RNS Viren III.

Picornavirus, Calicivirus, Rotavirus

Dr. Dóra Szabó

Institut für Medizinische Mikrobiologie

Semmelweis Universität

Picornaviridae

• Nukleinsäure lineare ss(+)RNA

• Kapsidtyp ikosaeder

• Virusgröße 22-30 nm

• Hülle nackt

Diagram von Picornavirus

• VP1, VP2, VP3, VP4

• 2 Protease

• RNS abhänginge RNS Polymarase

Der Replikationszyklus von Picornavirus

interne Ribosomen-Einstiegssegment

internal ribosome entry segment (IRES)

VP1

Receptoren:

ICAM-1 (Polioviren,

Coxsackie-viren,

Rhinoviren)

Immunglobulin

Superfamilie

CD-55 (Echoviren,

Entereoviren)

Gattung Art Serotypen

Enterovirus Poliovirus

Coxsackie A

Coxsackie B

ECHO-Virus

Neue Enteroviren

3

23

6

31

4

Rhinovirus Rhinovirus 1- 110

Cardiovirus 1

Aphthovirus Maul- und

Klauenseuche-Virus

7

Hepatovirus Hepatitis-A-virus 1

Enteroviren

Enteroviren-Übertragung

Humaner Stuhl

Abwasser

Wasserversorgung

MülldeponienHand

Schaltier

Die Pathogenese von Enteroviren

Antikörper

Hemmung

Primär Viremie:

Blutkreislauf

Secudär Viremie: Zielgewebe:

Haut Muskel Gehirn Hirnhäute Leber

Hand Maul-und

Klauenseuche

Herz

Polioviren

Polioviren

• Polioviren sind Verursacher der Poliomyelitis, Kinderlähmung

• Poliomyelitis ist eine akute Viruserkrankung der grauen Rückenmarkssubstanz, seltener des Gehirns mit Gefahr des

Atem/Kreislaufstillstandes.

• Lyzen der Motoneurons

Polioviren - Epidemiologie

• 1838 erstmals genannt vom deutschen Orthopäden Jacob Heine (1800-1879) (Heine-Medin Krankheit).

• 3 Serotypen: I., II., III.

– Typ I. (85%), Typ II. (3%) - Polioepidemie

– Typ III. – sporadische Fälle

• Specifische Antikörper gegen jeden

Serotyp, aber es gibt keine

Kreuzimmunisation.

Polioviren - Pathogenese

• Hochkontagiös, meist inapparent (98-99%)

• Fäkal-oral bzw. Tröpfchen

• Blut-Liquor-Schranke wird passiert – paralytische Lähmungen (mot. Vorderhornzellen)

• Inkubazionszeit: 1-2 Wochen (4 Wochen)

• Infektiosität: 6-8 Wochen, nach oraler Impfung: 6 Wochen

Polioviren - Klinik

• Inkubationszeit: 1-3 Woche (- 4 Wo)

• Initialstadium (minor illness):– Fieber, Kopf-, Halsschmerzen, Pharyngitis,

Tonsillitis, Durchfall und Erbrechen (1-3 Tage), dann meist Ende

• Präparalytisches Stadium (5-10%):– zweiter Fiebergipfel, abakterielle Menigitis,

Meningismus, Adynamie mit Areflexia, Tremor, Muskelschwäche (wenige Stunde- 3 Tage)Hyperästhesie

• Paralytisches Stadium (0,5-1%): 2-3 Tagespäter:– Morgenlähmungen, Eigenreflexe, schlaffe Paresen

Kleine dunkle gewinkelte FasernZeichen akuter Faseratrophie

bei Poliomyelitis

Fasertypgruppierung

Zeichen der Reinnervation bei

Poliomyelitis

Neurogene Schädigung; Poliomyelitis

extreme atrophische Muskelfasern; keine Reinnervation

nach abgelaufener Poliomyelitis

Neurogene Schädigung; Poliomyelitis

Polioviren - KlinikParalytisches Stadium (80%):

• Spinale Form– unt. Extremität-, Rumpf-, Interkostal-, Zwerchfellparesen mit ev.

peripherer Atemlähmung

• Bulbopontine Form (schwerste Form)– Bei Erwachsenen oder älteren Kindern

– Schlaffe Paresen der Extremitäten (vorwiegend proximal), auch Zwerchfell und Interkostal-muskulatur häufig Paresen des X., XI. und XII. Hirnnervs

• Enzephalitische Form– Bewusstseinstörungen, Kramanfällen, psychopatologischen

Wesensveränderungen

Postpoliomyelitis Syndrom:

• 20-30 Jahre nach der Infektion: Muskelschwund, Ermüdung, Schmerzen

Polioviren - Krankheitsfolgen• Mehr als 90% inapparent

• Mehr als 99% kleine Krankheit

– Weniger als 1%:Paralitische Form

Polioviren - Diagnostik

• Virusisolierung

– Zellkultur- Affennieren Zellkultur

Rachenspülwasser, Stuhl, Blut oder Liquor

• Serologische Untersuchung

– Antikörper KBR- oder neutralisierende

Antikörper

• 1954: Nobelpreis für Medizin und Physiologie an

John Franklin Enders,

Frederick Chapman Robbins und

Thomas Huckle Weller

für die Kultivierung des Poliovirus in verschiedenen

Geweben

Daraufhin war man weitgehend unabhängig von

Tierversuchen bei der Forschung nach einem

wirkungsvollen Medikament gegen die Polio

Unterstützung dieser Forschung mit

Forschungsgeldern der

National Foundation for Infantile

Paralysis.

(1938 gegründet vom US-

amerikanischen Präsidenten

Franklin Delano Roosevelt)

Polioviren – Therapie und Prophylaxe

• Therapie

– ausschließlich symptomatisch

– Langfristige Physiotherapie und orthopädische

Betreuung

• Prophylaxe:

– Schutzimpfung!!

– Impfung nach Sabin (Lebendimpfstoff, oral)

– Impfung nach Salk (Totimpfstoff, parenteral)

Jonas Edward Salk (1914-1995)

1954: Abtötung von Polioviren und Herstellung

eines so genannten Totimpfstoffs, der gegen

Poliotypen I., II. und III. wirkte.

Experimente mit dem Vakzin

an sich selbst und an seiner

Familie waren erfolgreich!

Poliomyelitis (Polio), Spinale Kinderlähmung

1955: Tests mit Salks Impfstoff von Thomas Francis – zu 90%

erfolgreich.

Polioviren

ECHO-Viren

ECHO-VirenECHO-Viren

– „enteric cytopathogenic human orphan”

– Innerhalb der Echovirusserotypen gibt es eine

beträchtliche Variabilität.

– Die aktuell zirkulierenden Serotypen unterscheiden

sich auf genomischer Ebene von den

Prototypstämmen, die in den 1950–60er Jahren

isoliert wurden.

Coxsackieviren, ECHO-Viren,

Enteroviren - Epidemiologie

• Epidemiologie

– Fäkal-oral durch Schmutz- und Schmierinfektionen

über Trinkwasser und kontaminierte Lebensmittel

• Pathogenese

– Lyse der Zielzellen

– Eintritt: Verdaaungstrakt, Vermehrung

– Vermehren oropharyngheal

– Viraemia nach verschiedene Organe

ECHO-Viren Krankheitsbild– Asymtomatisch (ca 95%)

– Aseptische Meningitis: alle Serotypen

– Enzephalitis, Ataxie, Guillain-Barré-Syndrom:

– Exantheme (maculopapulöse nichtjuckende Exantheme, die einem anfänglich unklaren fieberhaften Infekt folgen und von einer Pharyngitis begleitet werden können)

– Respirationstraktinfekte (u.a. Sommergrippe):

– Konjunktivitis

– Myalgie

– Myokarditis

– Transverse Myelitis

– Hand-Fuß-Mund-Erkrankung (selten)

– Hepatitis (selten)

– Uveitis (selten)

– Diarrhoe: alle Serotypen

– Neonatale Infektionen (Gefährdung durch nosokomiale Infektionen, die zu einer generalisierten Erkrankung mit Sepsis, akuter Myokarditis oder Perikarditis sowie Enzephalitis führen können)

ECHO-Viren Diagnostik

• Virusanzucht an Zellkultur

• VirusgenomnachweisPathogenese

– RT-PCR

• Serologie

– Nur IgM Anitkörper liefert Informationen

Coxsackie Viren

Geschichte

• 1947 wurde Coxsackievirus, aus dem Stuhl

Polioverdächter in der Stadt Coxsackie isoliert

zum ersten Mal identifiziert

• 1957 "Hand-, Fuß-und Klauenseuche" Krankheit

und zum ersten Mal dokumentiert.

• 1988 Epidemien sind aufgetreten

• 1994 war die größte Epidemie in Großbritannien

Die meisten der 952 Fälle waren Kinder

im Alter von 1-4

Coxsackieviren-Klinik

• Herpangina

• Kombiniertes „Hand und Fußexanthem mit Mundenanthem”

• Epidemische Pleurodynia-Bornholm-Krankheit

• Myocarditis, pericarditis

• Aseptische meningitis

• Akut heamorragische Konjuktuvitis

• Pancreatitis

• Poliomyelitis-ähnliche Erkrankungen

• Kardiale Erkrankungen

• Sommergrippe

Hand-Mund-Fuß-Krankheit

• Coxsackie-Virus A Typ 16 (auch A4-6 u. A9)

• vor allem bei Kindern unter 10 Jahren

• Klinik:

Stomatitis (oberflächliche Ulzerationen an

Pharynx, weichem Gaumen, Zunge und Gingiva)

makulopapulösem Exanthem an Händen u. Füßen,

das vesikulös wird.

• Therapie: Symptomatisch

Hand-Mund-Fuß-Krankheit

(Coxsackie virus A)

Hand-Mund-Fuß-Krankheit

(Coxsackie A Virus)

Hand-Mund-Fuß-Krankheit

• Hautausschlag

• Konjunctivitis• Herpangina

Herpangina

CoxsackeieVirus A Typ 4

• Kinder und junge Erwachsene

• Klinik: Vor allem an den vorderen Gaumenbögen

grauweiße, 1-2 mm große, papulovesikulöse

Eruptionen mit schmalen hyperämischen Randsäumen.

Auch weicher Gaumen, Uvula und Tonsillen könnenbefallen sein. Fieber, Kopf- und Halsschmerzen.

• Therapie: Symptomatisch

Meningitis Virale Myocarditis

Die Diagnose von Coxsackie Virus

• Die Diagnose wird auf der Grundlage der Geschichte

und eine körperliche Untersuchung gemacht

• Labortests sind verfügbar

Test Stuhl oder Fluiden aus der Rückseite der Kehle

• Serologie für bestimmte Antikörper

• PCR für die virale Nukleinsäure

• Tier

– Coxsackie Gruppe A – In den Mäusen flaccide Paralysis

– Coxsackie Gruppe B – In den Mäusen spastiche Paralysis.

• Die häufigsten bei jungen Menschen.

• Erwachsene können infiziert werden, aber

dies ist weit weniger verbreitet

• Die meisten Infektionen treten im Sommer

oder frühen Herbst, mit einem Spitzenwert

von August bis Oktober in der nördlichen

Hemisphäre auf.

Epidemiologie von Coxsackie Virus

Enteroviren

Enteroviren

Enteroviren Typen Krankheit

68 Pneumonie, Bronchitis

70 Akute hämorragische

Konjuctivitis

70,71 Lämmungen,

Meningo-encephalitis

71 Hand-Mund-Fuß-

Krankheit

Hepatitis A

Rhinovirus

Rhinoviruses

Rhinovirus Krankheiten

• häufigste Ursache der Erkältung

• Im Gegensatz zu den anderen

Picornaviren produzieren die Rhinoviren

lokalisierte Infektionen.

• Jeder Serotyp (> 115) unterscheidet sich

– nicht kreuzreaktiv

– wenig Cross-Schutz

• Zielzellen: Ziliare Nasale Epithelzellen

– Wegen der Infektion stellt sich die Bewegung

der Zilialen ab

– Zelldegeneration

Pathogenese von Rhinoviren

• Symptome treten 2 bis 4 Tage nach der Exposition auf und dauern etwa eine Woche. – Nasentröpfchen: wegen Bradykinin und

Histamin Produktion von infizierten Zellen

• lokalisierte Infektionen der Nasefür die meisten Fälle von Erkältung– IgA erscheint

• Es gibt kein Fieber.

• Im Gegensatz zu den anderen Enteroviren vermehren sie sich nicht im Magen-Darm System.

Pathogenese von Rhinoviren

• mehr Temperatur und Säure labiler als die Enteroviren. Optimale Temperatur ist 33°C.

• sind stabil zwischen 20-37°C

• die Übertragung erfolgt durch Kontakt mit Sekreten (z.B Luft, Hände, Türgriffe, unbelebte Objekte)

Aphtovirus

AphthovirenMaul-und Klauenseuche (MKS)

Aphthous Fieber

100 Tagen von

Maul-und Klauenseuche (MKS) BBC

Caliciviren

Caliciviridae

• Klassifikation der Caliciviridiae

– Kapsidoberfläche: calix, lat Kelch

– Nukleinsäure: lineare ss(+) RNS

– Kapsidtyp: Ikosaeder

– Virusgröße: 35-40 nm

– Hülle: nackt

• Gattung

– Norovirus

– Sapovirus

Norovirus

• Wurden erstmals in Stuhlproben

eines viralen Gastroenteritis -

Epidemie in Norwalk, Ohio, von

1968, durch Immunelektronen- Mikroskopie 1972 erstmals

morphologisch charakterisiert.

• Um den Zusammenhang zwischen dem gefundenen Virus

und einer Gastroenteritis-Erkrankung beweisen zu können,

wurde gereinigtes Stuhl-Ultrafiltrat (gewonnen aus

menschlichem Kot erkrankter Patienten) an Freiwillige oral

verabreicht, die anschließend ebenfalls erkrankten.

• Noroviren wurden bisher bei Menschen sowie bei Rindern,

Schweinen, Mäusen und Austern entdeckt.

• Erreger von epidemisch auftretenden akuter Gastroenteritis

stellen die bedeutendste Gruppe dar.

• Inkubationszeit von ca. 12-60h!!

• plötzlich auftretende Übelkeit

• Erbrechen, Durchfall (kein Blut!)

• Bauchkrämpfe und seltenes Fieber

• Bei Kindern und Jugendlichen tritt viel häufiger Erbrechen als

Durchfall auf, bei Erwachsenen überwiegt der Durchfall.

• Die Symptome halten meist nur von 24 bis 48 Stunden an.

Norovirus

• Laboratorische Diagnose

Keine Züchtung auf Zelllinien

Nur molekularischer Nachweis

-RT-PCR

Sequence Analysis

Stuhl – Virus Antigen Nachweis (Schnelltest)

• Therapie:

Symptomatisch - orale oder parenterale

Rehydratation

Caliciviren –Norovirus und Sapovirus

Noroviren

– Pandemie

– Epidemie

– Sehr anstreckend!!

• 20 Virionen sind genug

• 1 Millione Viren / 1 ml Stuhl

– 20% von Kindern Gastroenteritis

– 70-90% von nicht bakterischem Durchfall

– In geschlossenen Gebieten

– Winter Erbrechens Krankheit

– „demokratische” – in allen Altern

Sapoviren

– selten

– 5-10% von Kindern Gastroenteritis

(Krankenhaus)

– Hauptsächlich in Kindern

Rotaviren

Rheoviridea

• Klassifikation der Rheoviridea

Nukleinsäure lineare ds(±) RNS

Kapsidtyp ikosaeder

Virusgröße 60-80 nm

Hülle nackt

• Gattung

– Reovirus „respiratory enteric orphan” – Rhinitis,

Pharingitis, gastrointestinale Probleme

– Rotavirus

– Coltivirus und Orbivirus

• Colorado-Zeckenfiebervirus

Rotavirus

• 11 ds RNS

Serogruppe

Serotype

Rotavirus

• Häufgsiten Verursachern von Gastroenteritis

bei Kindern

• Weltweit bereitet

• Übertragung fäcal-orale

• Prävalenz 90% bis zum 3. Lebensjahr

• Nosocomiale Infektionen auf

Säuglingsstationen

•Direkt Zytotoxische Effekt

•NSP4 toxische Effekt

•Aktivizierung von Enterische

nervsystem

-Virus infiziert die Dünndarmzotten

Enterozyten, Krypten

-Zytolitisch

-Verkrürzung der Villi des Duodenums

Resorptionstörungen

Rotavirus -Klinik

• Klinik

– Inkubationszeit 1-3 Tage

– Wässrigen, farblosen-gelbbraunen Durchfällen

– Kein Blut

– Erbrechnen

– Fieber

• Extraintestinale Manifestation

– Atemsweg Infektionen

– ZNS

– Leber

Rotavirus

• Diagnostik:

– Direkt Virusnachweis im Stuhl (EM, PCR)

– Antigen-Antikörper Rapidtest

• Therapie

– Substitutions die Dehydrierung

• Prophylaxe

– Hygiene

– Rota Schutzimpfung – attenuiert Virus

– Mindestalter 6 Woche

– Schützt 85% vor einer schwereren

– Schützt 100% vor sehr schwerere

Rotaschutzimpfung

• Pentavalent

– G1,G2,G3,G4 und P1A[8]

• Von Rinder VP4, VP7

• Monovalent

– abgeschwächt G1P1A[8]

Vielen Dank für Ihre

Aufmerksamkeit!