(1700 MAMELI [Sola lettura] [modalità compatibilità])Presidente Prof. Valter Santilli
Nuove prospettive Nuove prospettive
Sergio Mameli U.O. Terapia del Dolore
Ospedale Oncologico - Cagliari
Non controllata dalle terapie farmacologiche attualmente disponibili.
FIBROMIALGIA
Politerapia
Ossitocina: basi fisiologiche
L’ossitocina è un nonapeptide sintetizzato nei neuroni dei nuclei Paraventricolare e Sovraottico dell’ipotalamo.
I neuroni magnocellulari proiettano alla neuroipofisi e nel circolo ipofisario viene rilasciata l’ossitocina
Fondamentale per il parto e per l’allattamento.
Adan RA, Van Leeuwen FW, Sonnemans MA, Brouns M, Hoffman G, Verbalis JG, Burbach JP. Rat oxytocin receptor in brain, pituitary, mammary gland, and uterus: partial sequence and immunocytochemical localization. Endocrinology. 1995; 136:4022-8.
Veinante P, Freund-Mercier MJ. Distribution of oxytocin- and vasopressin-binding sites in the rat extended amygdala: a histoautoradiographic study. J Comp Neurol. 1997; 383:305-25.
Gimpl G, Fahrenholz F. The oxytocin receptor system: structure, function, and regulation. Physiol Rev. 2001; 81:629-83. Sofroniew MW (1983) Vosopressin and oxytocin in the mammalian brain and spinal cord. Trends Neurosci. 6:467-472.
I neuroni parvocellulari del nucleo Paraventricolare proiettano ad aree coinvolte
Regolazione stato emotivo Controllo della motivazione
Comportamenti fisiologici (alimentazione, riproduzione)
I neuroni parvocellulari proiettano anche su strutture del midollo spinale:
• neuroni delle colonna intermedio-dorsali del simpatico
• neuroni delle corna dorsali
È stato dimostrato un effetto analgesicoanalgesicoanalgesicoanalgesico ed antinocicettivoantinocicettivoantinocicettivoantinocicettivoanalgesicoanalgesicoanalgesicoanalgesico ed antinocicettivoantinocicettivoantinocicettivoantinocicettivo
Dolore da low back pain
Pain Relief in maniera dose-dipendente con un effetto di 5 ore dopo una singola
somministrazione tramite il rilascio di oppioidi endogeni
Somministrazione di ossitocina
sopprimono la trasmissione delle fibre C e Aδ
Effetto reversibile tramite la somministrazione di un antagonista specifico dei recettori ossitocinergici
La stimolazione del nucleo Paraventricolare previene la long term potentiation dei long term potentiation dei neuroni delle corna dorsali
L’ossitocina è in grado di aumentare (e l’antagonista dei recettori dell’ossitocina di
diminuire) la concentrazione della Leu- Encefalina, β-endorfina e della dinorfina A1- 13 non solo nel midollo spinale ma anche
nella sostanza grigia periacqueduttale
Yang J (1994) Intratecal administration of oxytocin induces analgesia in low back pain involving the endogenous opiate peptide system. SPINE, 19: 867-871. Conds-Lara M, Rojas-Piloni G, Martínez-Lorenzana G, López Hidalgo M and Rodríguez-Jimnez J (2009) Hypothalamospinal oxytocinergic antinociception is mediated by GABAergic and opiate neurons that reduce A-delta and C fiber primary afferent excitation of spinal cord cells. Brain Res,1247: 38-49. DeLaTorre S, Rojas-Piloni G, Martínez-Lorenzana G, Rodríguez-Jiménez J, Villanueva L and Condés-Lara M (2009) Paraventricular oxytocinergic hypothalamic prevention or interruption of long term potentiation in dorsal horn nociceptive neurons: electrophysiological and behavioral evidence. Pain, 144: 320-328. Campbell P, Ophir AG and Phelps SM (2009) Central vasopressin and oxytocin receptor distributions in two species of singing mice. J Comp Neurol, 516: 321-333. Madrazo I, Franco-Bourland RE, León-Meza VM and Mena (1987) Intraventricular somatostatin-14, arginine vasopressin, and oxytocin: analgesic effect in a patient with intractable cancer pain. Appl Neurophysiol, 50: 427-31.
Iniezione di ossitocina
sostanza grigia periacqueduttale
sostanza grigia periacqueduttale
Somministrazione 300 µg di ossitocina nel terzo ventricolo
Paziente oncologica con dolore toracico farmacoresistentefarmacoresistente
Pain Relief quasi completo dopo 3 minuti per la durata di 77 minuti, senza effetti collaterali.
Nei pazienti fibromialgici è stato osservato una relazione negativa tra i
punteggi del dolore severo, depressione, stress, ansia e la concentrazione di stress, ansia e la concentrazione di
ossitocina a livello plasmatico.
passa la barriera ematoencefalica solo a dosi elevate
La somministrazione intranasale di ossitocina La somministrazione intranasale di ossitocina La somministrazione intranasale di ossitocina La somministrazione intranasale di ossitocina sotto forma di spray sotto forma di spray sotto forma di spray sotto forma di spray
aumenta la concentrazione nel liquido aumenta la concentrazione nel liquido aumenta la concentrazione nel liquido aumenta la concentrazione nel liquido aumenta la concentrazione nel liquido aumenta la concentrazione nel liquido aumenta la concentrazione nel liquido aumenta la concentrazione nel liquido cerebrospinalecerebrospinalecerebrospinalecerebrospinale
con minimi passaggi nella circolazione con minimi passaggi nella circolazione con minimi passaggi nella circolazione con minimi passaggi nella circolazione periferica e con pochi effetti collaterali periferica e con pochi effetti collaterali periferica e con pochi effetti collaterali periferica e con pochi effetti collaterali
sistemici sistemici sistemici sistemici Born J, Lange T, Kern W, McGregor GP, Bickel U and Fehm HL (2002) Sniffing neuropeptides: a transnasal approach to the human brain. Nat Neurosci, 5:514-516.
Studio pilota in doppio cieco e in crossover su 20 donne affette da
fibromialgia secondo i criteri diagnostici dell ’American College of diagnostici dell ’American College of
Rheumatology
Settimane di trattamento
Caratteristiche delle pazientiCaratteristiche delle pazientiCaratteristiche delle pazientiCaratteristiche delle pazienti
n=20 Età media: 53,3 ±±±± 1,4 anni 55%: in menopausa 85%: affette da dist. dell’umore e/o d’ansia 85%: affette da dist. dell’umore e/o d’ansia 100% assumevano farmaci antidolorifici
prescritti dal medico da banco
Ciascuna paziente ha assunto l’ossitocina somministrata sottoforma di spray nasale per 3 settimane e il placebo sempre somministrato sotto forma di spray nasale, per altre 3 settimane, distanziate da una settimana di wash out. settimana di wash out.
L’ordine del trattamento (placebo-ossitocina o ossitocina-placebo) è stato assegnato a random.
Le pazienti sono state sottoposte a regolari visite di controllo settimanali per l’intera durata del trattamento ed infine ad una visita di follow-up, una settimana dopo il termine del trattamento.
CRITERI DI INCLUSIONE 1) diagnosi attuale di fibromialgia secondo i criteri
diagnostici dell’American College of Rheumatology;
2) età compresa tra i 18 ed i 70 anni;
3) residenza per tutto il periodo dello studio in una località che consenta il rispetto delle visite programmate;
4) essere in grado di intendere e di volere, di comprendere gli scopi dello studio, fornire comportamenti adeguati alla sua realizzazione, concordare sul protocollo, sulla partecipazione allo studio e firmare un consenso informato.
CRITERI DI ESCLUSIONE 1) diagnosi di un altro disturbo che, in base al giudizio
medico, possa costituire un pericolo per la partecipazione della paziente allo studio o possa limitare la compliance;
2) per le donne in età fertile: stato di gravidanza, 2) per le donne in età fertile: stato di gravidanza, allattamento o mancato utilizzo di metodi contraccettivi (contraccettivi orali o depot, metodi di barriera come spirale o preservativo);
3) inizio di una terapia farmacologica da un periodo inferiore a 2 mesi.
Durante lo studio sono stati registrati i seguenti parametri:
•severità del dolore e conta dei tender point
•severità della sintomatologia ansiosa
•severità della sintomatologia depressiva
•effetti collaterali eventualmente insorti e loro severità
•pressione arteriosa, frequenza cardiaca e temperatura corporea
•data dell’ultima mestruazione
•cortisolemia
Sono state utilizzate le seguenti interviste diagnostiche e scale di valutazione: 1) l’intervista diagnostica per i disturbi mentali secondo il DSM-IV e l’ICD-10 Mini International Neuropsychiatric Interview tradotta in italiano dal Dott. Luciano Conti
2) Scheda per le reazioni avverse: quando presenti gli effetti collaterali verranno documentati anche attraverso una scala di gravità da 1 a 3
3) Spielberger Trait and State Anxiety Inventory: questionario validato per la valutazione dell’ansia di stato (STAI; © Giunti Editore S.p.A)di stato (STAI; © Giunti Editore S.p.A)
4) SF-12: questionario per la misura della qualità della vita
5) Global Assessment Functioning (DSM-IV-GAF)
6) Zung questionario per la severità della sintomatologia depressiva
7) Scala per la valutazione della severità del dolore Visual Analogue Scale of Pain Intensity (VASPI)
8) Scala per la valutazione della qualità del sonno
Caratteristiche socio-demografiche e cliniche delle 20 pazienti reclutate nello studio
Studio pilota in doppio cieco e in crossover
Studio pilota in doppio cieco e in crossover
Studio pilota in doppio cieco e in crossover
Studio pilota in doppio cieco e in crossover
5 spray/die 1° settimana
40 U.I. di ossitocin a per ml
1 spray=0,1 ml=4 U.I. o 8 µg di ossitocina
settimana
10 spray/die 2° e 3° settimana
L’ossitocina e il placebo sotto forma di spray nasale sono stati forniti dalla Defiante/Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
T=0
Consenso informato
somministrazion e
prec.
diari
Resa diari
Farmaci da banco assunti Farmaci da banco assunti Farmaci da banco assunti Farmaci da banco assunti per settimanaper settimanaper settimanaper settimana
4
5
6
I risultati delle elaborazioni I risultati delle elaborazioni I risultati delle elaborazioni I risultati delle elaborazioni parziali parziali parziali parziali non non non non forniscono al momento dati significativi.forniscono al momento dati significativi.forniscono al momento dati significativi.forniscono al momento dati significativi.
I risultati potrebbero essere inficiati dalla I risultati potrebbero essere inficiati dalla I risultati potrebbero essere inficiati dalla I risultati potrebbero essere inficiati dalla eseguità del campione e dalla posologia eseguità del campione e dalla posologia eseguità del campione e dalla posologia eseguità del campione e dalla posologia eseguità del campione e dalla posologia eseguità del campione e dalla posologia eseguità del campione e dalla posologia eseguità del campione e dalla posologia
del del del del neuroneuroneuroneuro----ormoneormoneormoneormone somministratosomministratosomministratosomministrato e dalla presenza di e dalla presenza di e dalla presenza di e dalla presenza di disturbi psichiatricidisturbi psichiatricidisturbi psichiatricidisturbi psichiatrici
presenti su alcune pazienti.presenti su alcune pazienti.presenti su alcune pazienti.presenti su alcune pazienti.
Benedetta Leuner, Julia M. Caponiti, and Elizabeth Gould Oxytocin Stimulates Adult Neurogenesis Even Under Conditions of Stress and Elevated Glucocorticoids HIPPOCAMPUS 22:861–868 (2012) Sarah L. Ferri, Loretta M. Flanagan-Cato Oxytocin and dendrite remodeling in the hypothalamus Hormones and Behavior 61 (2012) 251–258
I risultati positivi ottenuti I risultati positivi ottenuti I risultati positivi ottenuti I risultati positivi ottenuti anche con il anche con il anche con il anche con il placeboplaceboplaceboplacebo stanno a significare stanno a significare stanno a significare stanno a significare
l’effetto positivo della presa in caricol’effetto positivo della presa in caricol’effetto positivo della presa in caricol’effetto positivo della presa in caricol’effetto positivo della presa in caricol’effetto positivo della presa in caricol’effetto positivo della presa in caricol’effetto positivo della presa in carico di questi pazienti che spesso vengono di questi pazienti che spesso vengono di questi pazienti che spesso vengono di questi pazienti che spesso vengono
trascurati e incompresitrascurati e incompresitrascurati e incompresitrascurati e incompresi
- Analisi delle potenzialità della ossitocina
- Risultati delle sperimentazioni
-Sintomatologia soggettiva riferita
ci incoraggiano a proseguire lo studio - con un campione più numeroso
- con posologie diverse - con campione più omogeneo
alla ricerca di una possibile soluzione e un miglioramento della qualità di vita dei pazienti affetti da questa complessa
e invalidante patologia