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Spezielle Methoden der pharmazeutischen Chemie 1Handhabung von Metallorganika(für Diplomanden und Dissertanten im Fach Pharmazeutischen Chemie/Synthese)

Kapiteleinteilung:1. Geräte und Arbeitstechniken2. Lösungsmittel und Metallierungshilfsmittel3. Lithiumorganische Verbindungen4. Magnesiumorganische Verbindungen5. Kupferorganische Verbindungen6. Komplexe Hydride7. Palladiumorganische Verbindungen

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Lehrinhalte:• Vorstellung der in der modernen Arzneistoffsynthese gängigsten metallorganischen

Verbindungen und komplexen Hydride• Hinweise zur überaus vielfältigen Nutzbarkeit dieser präparativ wertvollen Reagenzien

in der Arzneistoffsynthese• Tips und Tricks zur praktischen Durchführung von Reaktionen mit metallorganischen

Verbindungen und komplexen Hydriden: Detailierte Diskussion von Fallbeispielen• Spezielle Arbeitstechniken zum Trocknen der Lösungsmittel und Metallierungshilfsmittel• Methoden zur Gehaltsbestimmung von metallorganischen Verbindungen und

komplexen Hydriden• Arbeiten mit metallorganischen Verbindungen in sehr kleinem oder sehr großem Maßstab• Sicherheitsaspekte beim Arbeiten mit metallorganischen Verbindungen

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Fallbeispiel 1:

Dieses bicyclische Lacton soll metalliert und mit Benzylbromid alkyliert werden.Eine derartige Reaktionssequenzen könnten Ihnen im Rahmen Ihrer Diplomarbeit zur Aufgabe gestellt werden. Die zur Durchführung dieses und anderer Fallbeispiele nötigen Kenntnisse sollen in dieser Vorlesung vermittelt werden.

O

O

LDAO

O- Li+

O

OBr

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Reagentien, Hilfsmittel und Lösungsmittel:1. Das bicyclische Lacton wird aus dem käuflichen Anhydrid durch Reduktion hergestellt;

es sollte für die Metallierungsreaktion natürlich in wasserfreier Form verwendet werden.

O

O

O

O

O1. NaBH4

2. HCl

2. Benzylbromid ist kommerziell erhältlich und sollte vor der Verwendung immer frisch destilliert werden.

3. LDA = Lithium-di-isopropylamid; muß immer frisch aus trockenem Diisopropylamin und n-Butyllithium hergestellt werden.

Li + N

H

+ N

Li

4. Als Lösungsmittel wird Tetrahydrofuran (= THF) verwendet. THF muß frisch getrocknet und peroxidfrei sein.

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Reaktionsbedingungen und Gerätschaft:1. Die Raumluft enthält neben dem inerten Stickstoff (78%) auch Sauerstoff (21%), CO2 (0.03%)

und Wasserdampf (je nach Luftfeuchtigkeit). Diese Bestandteile der Raumluft reagieren mit metallorganischen Reagentien. Daher werden Reaktionen mit metallorganischen Verbindungen stets unter Inertgasatmosphäre durchgeführt. Geeignet ist dafür Stickstoff. Vorteilhafter ist die Verwendung von Argon, da aufgrund der hohen Dichte (MG von Ar = 39.95 g/mol) sich ein schützender Argonpolster über der Reaktionsmischung bildet. Argon ist aber etwas teurer als Stickstoff. Zur Durchführung von metallorganischen Reaktionen muß daher eine Einrichtung vorhanden sein, welche die Schaffung und Aufrechterhaltung einer Schutzgasatmosphäre gewährleistet.

2. Die Apparatur zur Durchführung der Reaktion muß eine trockene Oberfläche besitzen und so konzipiert sein, das die benötigten Reagentien, Hilfsmittel und Lösungsmittel unter Luft und Feuchtigkeitsausschluß eingebracht werden können. Eine Versorgung mit Schutzgas muß vorhanden sein.Glasgeräte tragen an ihrer Oberfläche, wenn sie an feuchter Luft gelagert werden, einen Wasserfilm. Dieser muß möglichst effizient entfernt werden, da sonst eine Hydrolyse der metallorganischen Reagentien resultiert. Reagentien, Hilfsmittel und Lösungsmittel, die für Metallierungsreaktionen verwendet werden, sind fast immer hygroskopisch. Das bedeutet, daß beim Transfer stets eine Kontamination mit Feuchtigkeit droht; deshalb sollte der Transfer von einem Gefäß in ein Anderes immer unter Luft und Feuchtigkeitsausschluß durchgeführt werden.

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Stöchiometrie:Alle Reaktanden müssen in äquimolaren Verhältnis eingesetzt werden:• Überschüssiges Lacton oder Benzylbromid muß vom Endprodukt abgetrennt werden.• Überschüssiges n-Butyllithium bzw. LDA führt zu Nebenprodukten, die vom Endprodukt

abgetrennt werden müssen. Daher muß die Konzentration der verwendeten n-Butyllithium-Lösung genau bekannt sein. Die Konzentration kann durch Titration unter wasserfreien Bedingungen bestimmt werden.

Sicherheit:• Benzylbromid ist sehr stark tränenreizend (= Lachrimatory) und cancerogen-verdächtig.

Jeder Kontakt mit dieser Substanz sollte daher vermieden werden.=> Schutzbrille, Einmalhandschuhe, alle Arbeiten im Abzug !• n-Butyllithium ist ätzend, selbstentzündlich und feuergefährlich. =>Schutzbrille, Einmalhandschuhe, alle Arbeiten im Abzug, nie alleine Arbeiten !

Keine brennbaren Flüssigkeiten am gleichen Arbeitsplatz handhaben !

Nützlichkeit der Methode:Selbst wenn man bedenkt, daß für eine Reaktion mit metallorganischen Verbindungen aufwendige Vorarbeiten nötig sind, so kann man anhand dieses Beispiels doch erkennen, daß die darstellbaren Verbindungen ohne diese Reagentien nicht oder nur auf komplizierten Umwegen darstellbar wären.

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Fahrplan für die weiteren Vorlesungsstunden:1. Geräte und Arbeitstechniken2. Lösungsmittel und Metallierungshilfsmittel3. Metallorganischen Verbindungen und komplexe Hydride

Besonders berücksichtigt werden bei der Einzelbesprechung der Fallbeispiele:• Tips und Tricks zur praktischen Durchführung der Reaktionen• Arbeiten mit metallorganischen Verbindungen in sehr kleinem oder sehr großem Maßstab• Sicherheitsaspekte beim Arbeiten mit metallorganischen Verbindungen• Hinweise zur überaus vielfältigen Nutzbarkeit dieser präparativ wertvollen Reagenzien

in der Arzneistoffsynthese.

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Spezielle Methoden der pharmazeutischen Chemie 1Handhabung von Metallorganika(für Diplomanden und Dissertanten im Fach Pharmazeutischen Chemie/Synthese)

Kapiteleinteilung:1. Geräte und Arbeitstechniken2. Lösungsmittel und Metallierungshilfsmittel3. Lithiumorganische Verbindungen4. Magnesiumorganische Verbindungen5. Kupferorganische Verbindungen6. Komplexe Hydride7. Palladiumorganische Verbindungen

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Geräte und Arbeitstechniken:1. Gefäße für die Lagerung von metallorganischen Verbindungen2. Trocknung der Geräte3. Versorgung mit Schutzgas4. Reaktionsgefäße5. Transfer von Lösungen6. Transfer von Feststoffen7. Handhabung von Gasen8. Destillation9. Kristallisation

10. Trocknung von Ölen11. Gehaltsbestimmung

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1. Gefäße für die Lagerung von metallorganischen Verbindungen:• Aldrich SURE/SEAL-Flaschensystem (B)Nachteil: nach einmaligem Anstechen nie mehr wirklich dicht zu bekommen Grund: Septen zu spröde, zwischen Teflon und Metall-Kronenkappe keine DichtungVorteile: Septen aus chemisch inertem TeflonGlasflaschen dickwandig, z.T. mit Kunststoffummantelung=> hohe Sicherheit, für Langzeitlagerungbestens geeignetAlternative: Gefäße mit Gummi-Septen (A, C oder D)

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• Enghals-GlasflaschenNachteile: nach Gebrauch schwer zu reinigennicht für dicke Nadeln geeignet, da Septenfläche zu geringVorteil: geringe Diffusion, da geringe Septenoberfläche

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• Glasflaschen NS 1Nachteile: nicht für aggresive Verbindungen, die die Septen beschädigenstarke Diffusion, da hohe SeptenoberflächeVorteile: für dicke Nadeln geeignet, leicht zu reinigen

• Arzneiflaschen braunNachteil: Inhalt schlecht sichtbarVorteile: für dicke Nadeln geeignet, leicht zu reinigen, billig!! daher wegwerfbarin vielen Größen (50, 100, 200, 300, 500 ml ....) erhältlich

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• Rundkolben NS 4Nachteil: Septenfläche sehr groß, Septen für NS 4 sehr teuerAusweg: Zwischenstück NS 4 auf NS 1 dann kleines SeptumVorteile: in vielen Größen (50, 100, 250, 500, 1000 ml ....) verfügbarKolben sicher evakuierbarKolben passen auf Rotationsverdampfer => ideal zum Eindampfen von Lösungen => ideal zum Trocknen durch azeotrope Destillation=> ideal für große Substanzmengen

• Erlenmeyerkolben, Glasflaschen mit flachen BodenNachteil: Kolben nicht evakuierbarVorteil: selbstständig

• SpitzkolbenNachteil: nicht selbstständig, kippt leicht vom KorkringAusweg: Lagerung in BecherglasVorteil: Inhalt bis zum letzten Tropfen entnehmbar=> ideal für kleine Mengen, kostbare Substanzen

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• Schliffkolben mit aufgesetztem Hahn und T-StückNachteile: Nadel muß durch die Bohrung des Hahnkückens geführt werden=> nicht für dicke Nadeln geeignet=> Entnahme nur mit langen Nadeln möglichVorteile: Hahn und Septen trennen von Substanz von der AußenweltHahn schützt Septen vor der Substanz auch aggresive Substanzen können gelagert werden beschädigte Septen können getauscht werden => ideal für TiCl4, Me3SiCl, Säurechloride...

• AmpullenNachteile: beim unsachgemäßen Öffnen Bruchgefahrspezielle Arbeitstechnik zum Öffnen unter Feuchtigkeitsausschluß erforderlich=> H.C.Brown: Org. Synth. via Boranes, Kapitel 9, S. 237Vorteile:billigSubstanz kommt bei der Lagerung nur mit Glas in Kontakt=> ideal für sehr empfindliche und sehr aggresive Substanzen

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Spezielle Arbeitstechniken zum Öffnen von Ampullen unter Feuchtigkeitsausschluß:

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• SURE/PAC-ZylindersystemNachteile: teuer, technisch anspruchsvollVorteile:auch für große Mengen geeignet, sehr sicher (auch für den Versand großer Mengen geeignet)Quellen: Aldrich-Katalog (T-15 1996/97)

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Abfüllen aus Metallzylindern:

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2. Trocknung der Geräte:

Glasgeräte:Glasgeräte tragen an ihrer Oberfläche, wenn sie an feuchter Luft gelagert werden, einen Wasserfilm. Dieser muß möglichst effizient entfernt werden, da sonst eine Hydrolyse der metallorganischen Reagentien resultiert.Standardmethode: 1) Lagerung im Trockenschrank bei 150 °C für mindestens 1h 2) Auskühlenlassen im Exsiccator (ca. 10 min)3) Zusammenbau der Apparatur4) Evakuieren und befüllen mit Argon (3x)Verschärfte Methode:1) Lagerung im Trockenschrank bei 150 °C für mindestens 16h 2) Auskühlenlassen im Exsiccator (ca. 10 min)3) Zusammenbau der Apparatur4) Evakuieren und gleichzeitig mit dem Heißluftfön auf 150 °C erhitzen5) Mit Argon befüllen und evakuieren (2x)6) Mit Argon befüllen

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Rührmagnete:Rührmagnete aus Teflon sind anundfürsich wasserabweisend. Nach der Reinigung ist aber trotzdem Feuchtigkeit an der Oberfläche vorhaden. Da dieser Kunststoff thermisch sehr stabil ist, kann eine Trocknung bei 150 °C erfolgen. Standardmethode: 1) Lagerung im Trockenschrank bei 150 °C für mindestens 1h 2) Einbringen in das Reaktionsgefäß mit einer Pinzette oder einer Tiegelzange

=> nie mit den Fingern Anfassen 3) Auskühlenlassen im Exsiccator (ca . 10 min)4) Zusammenbau der Apparatur5) Evakuieren und befüllen mit Argon (3x)Verschärfte Methode:1) Lagerung im Trockenschrank bei 150 °C für mindestens 16h 2) Einbringen in das Reaktionsgefäß mit einer Pinzette oder einer Tiegelzange3) Zusammenbau der Apparatur4) sofort Evakuieren und gleichzeitig mit dem Heißluftfön auf 150 °C erhitzen5) Mit Argon befüllen und evakuieren (2x)6) Mit Argon befüllen

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Nadeln, Nadelheber:Nadeln und Nadelheber sind aus Edelstahl; dieses Material korrodiert rasch in Gegenwart von Resten metallorganischer Verbindungen, da diese zu LiOH, NaOH oder KOH hydrolysieren. ⇒Immer sofort nach Gebrauch reinigenStandardmethode:1) Mit Wasser, dann mit Aceton waschen2) Lagerung im Trockenschrank bei 150 °C für mindestens 1h

(frisch gereinigte von bereits getrockneten getrennt !!!)3) Mit Argon spülen (ca. 30 sec)

Kühler:Problematik:1) Intensiv-Kühler besitzen eine sehr große Oberfläche => Feuchtigkeitsverstecke !2) Liebig-Kühler besitzen nur eine kleine Oberfläche, kühlen aber schlecht3) Kühler sind meistens zu groß für die Lagerung im Trockenschrank und im ExsiccatorAusweg: 1) Kühlwasserschlange entleeren2) Trocken mit dem Heißluftfön3) Zusammenbau der Apparatur4) Evakuieren und auskühlen lassen5) Mit Argon befüllen und evakuieren (2x)6) Mit Argon befüllen

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Dreiweghähne, Tropftrichter:Problematik:Plastikteile der Hähne sind Wärmeempfindlich ! (Verschmoren bei 150 °C !)Ausweg: 1) Trocken mit dem Heißluftfön2) Zusammenbau der Apparatur3) Evakuieren und auskühlen lassen4) Plastikteile wieder montieren5) Mit Argon befüllen und evakuieren (2x)6) Mit Argon befüllen

Siliconschläuche für die Argonversorgung:Problematik:Silicon ist Wärmeempfindlich! Ausweg: 1) Nur für Argon verwenden !!!2) Mit der Apparatur evakuieren3) Mit Argon befüllen

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3. Versorgung mit Schutzgas:Im folgenden soll der Weg des Schutzgases von der Stahlflasche bis in den Absaugstutzen des Abzuges verfolgt werden.

• Gasflasche im GasdepotDruck: 10-200 barVolumen: 50l => ca. 10 m3 GasReinheit: 5.0 = 99.999%; Plus 99.996%Preis: Argon 5.0, 50 l, 30,00 Euro; N2 5.0, 50 l, 27,00 Euro.

• Druckminderer im GasdepotReduziert den Flaschendruck (10-200 bar) auf den Leitungsdruck (8-10 bar).

• Magnetventil der Gaswarnanalage im GasdepotWenn ein Gasmelder in einem der Labors zu wenig Sauerstoff in der Raumluft meldet, wird das Magnetventil automatisch geschlossen und die gesamte Argon und Stickstoffversorgung der versorgten Einheit unterbrochen !Regulärer Betrieb wird durch grüne Kontrolllampe im Gasdepot signalisiert

• Absperrhahn am Armaturenbrett des AbzugesHaupthahn zum Verbinden bzw. Trennen der Argonzufuhr im ArbeitsbereichEin und Aus-Stellung sollten immer markiert sein.

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• Druckminderer am Armaturenbrett des AbzugesReduziert den Leitungsdruck (8-10 bar) auf Arbeitsdruck (0.7-1.0 bar). Durch Drehen im Uhrzeigersinn wird der Druck erhöht.

• Feinregulationsventil im AbzugErlaubt die Regelung der Durchflußmenge, ohne den anliegenden Druck zu verändern .

Vorsicht wenn der Haupthahn geschlossen ist!

Beim Öffnen des Haupthahnes wird der Druck der am Druckminderer eingestellt ist und die Durchflußmenge die am Feinregulationsventil eingestellt ist augenblicklich verfügbar !Richtige Vorgangsweise:1) Feinregulationsventil schließen2) Druckminderer gegen den Uhrzeigersinn bis zum Anschlag drehen3) Haupthahn öffnen4) Druckminderer im Uhrzeigersinn drehen, bis gewünschter Druck anliegt5) Feinregulationsventil öffnen bis gewünschte Durchflußmenge erreicht

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• DurchflußmesserAm besten bewährt hat sich eine Sicherheitswaschflasche gefüllt mit Parafinöl.Ruhezustand: Die Durchflußmenge sollte mit dem Feinregulationsventil so eingestellt werden, daß maximal eine Blase/sec durchtritt. Füllen von evakuierten Geräten: Die Durchflußmenge sollte mit dem Feinregulationsventil kurzzeitig stark erhöht werden, damit ein rasches Auffüllen des Vakuums möglich wird.

• TrockenturmAm bestens geeignet ist eine Chromatographie-Säule (V ≈ 100 ml) gefüllt mit Molekularsieb für die Gastrocknung (4 Å, feine Körnung mit Blaugelperlen als Feuchtigkeitsindikator).

• Vorratsgefäß1) Dient zur Erhöhung des in der Argonanlage verfügbaren Volumens.2) Erleichtert das Füllen evakuierter Gefäße, da Argonreserve vorhanden ist.

Am bestens geeignet ist eine Woolf'sche Flasche oder ein großer Rundkolben. (V = 2-3 l).

• Verteilungsrechen Optimal sind 8-10 Anschlüsse via Hähne mit Teflonkücken.Der Verteilungsrechen sollte oberhalb der Apparaturen angebracht sein, da Argon dann in die Apparaturen fällt, leichtere Gase in den Verteilungsrechen aufsteigen und dort mit dem Argonstrom nach außen befördert werden.

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• ArgonnadelNadel die durch langen Schlauch mit dem Verteilungsrechen verbunden ist. Dient zum Druckausgleich in Vorratsgefäßen, die befüllt oder entleert werden.

• NadelspülstutzenSeptum, das direkt am Verteilungsrechen sitzt und ein Spülen der Nadeln mit Argon ermöglicht.

• Verbindungsschläuche für ApparaturenOptimal aus Silikon da leicht von den Apparaturen abziehbar.+ Sollten stets mit dem Verteilungsrechenverbunden bleiben + Dürfen nie in Glycerinbäder oder Wasserpfützen eintauchen + Dürfen nie mißbräuchlich als Kühlwasserschläuche dienen + Müssen immer vor Gebrauch evakuiert und dann mit Argon befüllt werden+ Immer Dichtigkeitsprobe durchführen!

Bei Nichtbeachtung droht Kontamination der gesamten Argonanlage !!

• Überdruckventil Tauchung (= Bubbler) gefüllt mit 40-80 mm Quecksilber zur Überdrucksicherung. Überschüssiges Schutzgas wird mit Schlauch zum Abzugstutzen des Abzuges geleitet.Es muß eine Vorrichtung vorhanden sein, die das Zurückziehen des Quecksilbers bei Unterdruck im System verhindert. (sunst is ma gstroft !!)

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Hohe Füllhöhe im Bubbler:Vorteil: guter Schutz der Metallierungsansätze von FeuchtigkeitNachteil: Lösungsmittelapparaturen kaum dicht zu halten; Siedepunkte erhöht

Niedrige Füllhöhe im Bubbler:Vorteil: Lösungsmittelapparaturen dicht zu halten; Siedepunkte wenig erhöhtNachteil: geringerer Schutz der Metallierungsansätze von Feuchtigkeit

• DruckanzeigeU-Rohrmanometer mit Quecksilber gefüllt, das den aktuellen Druck im System anzeigt.