Spiegeln sich die Zulassungsdaten in der klinischen ... · NOAKs bei Vorhofflimmern: Spiegeln sich die Zulassungsdaten in der klinischen Realität wider? Hendrik Bonnemeier Klinik

NOAKs bei Vorhofflimmern:

Spiegeln sich die Zulassungsdaten in

der klinischen Realität wider?

Hendrik Bonnemeier

Klinik für Innere Medizin III - Kardiologie, Angiologie, Intensivmedizin

Abteilung für Elektrophysiologie und Rhythmologie

UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Kiel

NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag


Randomisierte kontrollierte Studien

Prospektive Registerstudien

Einschlusskriterien

Ausschlusskriterien

Definierte Population

„Allcomers“

Retrospektive Datenbankanalysen

Markt-Analysen

Krankenkassendatenbanken


Bonnemeier H, et al. Curr Med Res Opin. 2011; 27: 995-1003

C

H

A2

D

S2

V

A

Sc

CHADS VASc >1

Piccini JP, et al. Eur Heart J 2012

Schlaganfallrisiko in den Normalbevölkerung mit VHF


1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151; 2. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883-891; 3. Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981-992; 4. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:2093-2104.

RE-LY1

Dabigatran

ROCKET AF2

Rivaroxaban

ARISTOTLE3

Apixaban

ENGAGE AF4

Edoxaban

Randomisiert (n) 18.113 14.264 18.201 21.105

Alter, Jahre 72 ± 9 73 [65-78] 70 [63-76] 72 [64-78]

Weiblich, % 37 40 35 38

Paroxysmal 32 18 15 25

VKA-naiv 50 38 43 41

Gabe von ASS 40 36 31 29

CHADS2

2

3-6

0-1



Die Therapie mit NOAK führt zu einer Reduktion von:

Haemorrhagischen Schlaganfällen (und einem starken Trend von ischämischen Schlaganfällen)

Gesamtsterblichkeit

Intracraniellen Hämorrhagien

Ruff CT et al, Lancet 2014;383:955–962

Pooled NOAK

(Ereignis)

Pooled Warfarin

(Ereignis)

RR

(95% CI) p-Wert

Effektivität

Ischämischer Schlaganfall 665/29,292 724/29,221 0.92 (0.83–1.02) 0.10

Haemorrhagischer Schlaganfall 130/29,292 263/29,221 0.49 (0.38–0.64) <0.0001

Myokardinfakt 413/29,292 432/29,221 0.97 (0.78–1.20) 0.77

Gesamtmortalität 2022/29,292 2245/29,221 0.90 (0.85–0.95) 0.0003

Sicherheit

Intracranielle Hämorhrragie 204/29,287 425/29,211 0.48 (0.39–0.59) <0.0001

Gastrointestinale Blutung 751/29,287 591/29,211 1.25 (1.01–1.55) 0.043

NOAC besser Warfarin besser

2 1 0.5 0.2


Dosisreduktion von NOAKs

Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Edoxaban

20mg 15mg 150mg 110mg 2x5mg 2x2,5mg 60mg 30mg


Rivaroxaban 20mg vs. 15mg

Edoxaban 60mg vs. 30mg

Apixaban 2x5mg vs. 2x2,5mg

Dabigatran 2x150mg vs. 2x110mg

Crea Cl < 50ml/min Crea Cl < 50ml/min Crea >1,5 mg/dl - / -

Gewicht < 60 kg Gewicht < 60 kg

Starker pGp-Inhibitor Alter > 80 Jahre

Indikationen zur Dosisreduktion: Hersteller

2/3

Kontraindikationen:

Rivaroxaban Edoxaban Apixaban Dabigatran

Crea Cl < 15ml/min Crea Cl < 15ml/min Crea Cl < 15ml/min Crea Cl < 30ml/min



100

0

40

20

60

80

Pati

en

ten

[%

]

Jun 2014–

Jun 2015

Kohorte 4

37,0

Jun 2013–

Jun 2014

Kohorte 3

26,3

Jun 2012–

Jun 2013

Kohorte 2

13,8

Mär 2010–

Jun 2012

Kohorte 1

4,2

■ Keine

■ TAH

■ FXa/DTI ± TAH

■ VKA ± TAH

57,4%

71,1%

Prospektive Patienten, Kohorte 1–4

VKA: Vitamin-K-Antagonist, VHF: Vorhofflimmern, TAH: Thrombozytenaggregationshemmer,

FXa: Faktor-Xa-Inhibitoren, DTI: Direkter Thrombininhibitor

Kakkar et al. ESC 2015 London. Postersession.

NOAKs


100

0

40

20

60

80

Pati

en

ten

[%

]

Jun 2014–

Jun 2015

Kohorte 4

37,0

Jun 2013–

Jun 2014

Kohorte 3

26,3

Jun 2012–

Jun 2013

Kohorte 2

13,8

Mär 2010–

Jun 2012

Kohorte 1

4,2

■ Keine

■ TAH

■ FXa/DTI ± TAH

■ VKA ± TAH

57,4%

71,1%





TAH


Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2011;364:806–817

Schlaganfall/SEE Major Blutungen

ASS bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern


100

0

40

20

60

80

Pati

en

ten

[%

]

Jun 2014–

Jun 2015

Kohorte 4

37,0

Jun 2013–

Jun 2014

Kohorte 3

26,3

Jun 2012–

Jun 2013

Kohorte 2

13,8

Mär 2010–

Jun 2012

Kohorte 1

4,2

■ Keine

■ TAH

■ FXa/DTI ± TAH

■ VKA ± TAH

57,4%

71,1%





VKA


Quelle: IMS Health LRx, Antithrombotika Markt D; nur GKV Patienten

Zunahme der Behandlungszahl mit NOAKs


Wallentin L. European Society of Cardiology Congress, Paris, France, 28 August 2011.

Warfarin Phenrocoumon Acenocoumarol

Zeit im Therapeutischen Fenster (%)


Wallentin Let al. Lancet 2010

Warfarin Phenrocoumon Acenocoumarol

Zeit im Therapeutischen Fenster (%)


Unabhängige Determinanten für adäquate TTR (>70%)


? WAR PHEN


Die Qualität der Antikoagulation (TTR) ist suboptimal* und unabhängig vom verwendeten VKA

INR: international normalized ratio, VKA: Vitamin-K-Antagonist , TTR: Time in therapeutic range = INR 2,0 - 3,0

Kohorte 1–3. n=28,624

*Nach den aktuellen ESC und DGK-Leitlinien ist eine TTR-Einstellung von <70% ein

Indikator für unzureichende Antikoagulation

1. Camm et al. Eur Heart J. 2012:33:2719-2747., 2. Haas S. et al. for TRI. Oral presentation ESC 2015: http://congress365.escardio.org/Session/16231


*Ischämischer Schlaganfall, TIA, ICB, MI

VKA: Vitamin-K-Antagonist; HR: hazard ratio; KI: Konfidenzintervall; TIA: transitorische ischämische Attacke; ICB: intrazerebrale Blutung; MI: Myokardinfarkt

Coleman CI et al. Int J Cardiol 203 (2016) 882–884

retrospektive Datenbankanalyse in deutschen Ambulanzen oder Notaufnahmen

unter Verwendung des IMS® Disease Analyzer (einer EPA-Longitudinaldatenbank)

Kaplan-Meier-Analyse / Propensity Score Matching-Methode

RELIEF

(v.a. Phenprocoumon)


INR-Selbstmessung INR-Messung in der Praxis

sicherer ?


Heneghan et al, Lancet 2012; 379: 322-334

Keine signifikante Reduktion schwerer Blutungen

Schwere Blutungen

11 Studien mit 6.417 Patienten,

Vergleich von VKA-Selbstmanagement mit normaler VKA-Therapie –

VKA-Selbstmanagement Metaanalyse


Schmiedl S et al. Dtsch Arztebl Int 2013


Curtze et al, AJ Neurology 2014

Retrospektive Studie in Helsinki, 1013 Patienten mit ICH, davon 13 % VKA-assoziiert

Mortalität nach 3 Monaten:

29 % bei nicht-VKA-assoziierter ICH

51 % bei VKA-assoziierter ICH

mit INR 2,0–3,0

61 % bei VKA-assoziierter ICH

mit INR > 3,0

OAK-assoziierte intrazerebrale Hämorraghien (ICH)



„Drugs don`t work in patients who don`t take them!“ C. Everett Kopp


Non-Compliance / Non-Adhärenz: Dosierungsfrequenz

0

0,5

1

1,5

2

2,5

once daily twice daily 3-4x/day

2.35 (95%CI, 1.01 – 5.45)

Wahrs

chein

lichkeit für

Co

mp

lian

ce

(o

dd

s r

atio

)

Weng FL, et al. JASN 2005 Dosierungsfrequenz

1.00

0.43 (95%CI, 0.22 – 0.86)


Vrijens B, et al., BMJ 2008


94

27 30

86

6

73 70

14

0

20

40

60

80

100

Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Warfarin

Perc

en

tage

Taking OAC once daily Taking OAC twice daily

Therapieadhärenz

Andrade JG et al, Can J Cardiol 2015; doi:0.1016/j.cjca.2015.09.023


Dabigatran

38% 150mg

62% 110mg

Quelle: IMS Health Darwin, RX SPAF and SPAF related 2015, Markt D, Antithrombotika

hohe Dosis niedrige Dosis

Ke

ine

Do

sis

red

uktio

n


100%


Niedrig-Dosis Dabigatran bei US NVAF Patienten

16%

84%

33%

67% Dabigatran 150 mg bid

Medicare patients:

N=134,414

Dabigatran 75 mg bid

Dabigatran 75 mg bid

(with chronic kidney disease)

Graham DJ et al, Circulation 2015;131:157–164


64% 20mg

36% 15mg

Apixaban

50% 5mg

50% 2,5mg

Rivaroxaban

100%

Dabigatran

38% 150mg

62% 110mg

Quelle: IMS Health Darwin, RX SPAF and SPAF related 2015, Markt D, Antithrombotika

hohe Dosis niedrige Dosis

21%

79%

5%

95%

Ke

ine

Do

sis

red

uktio

n





Schlaganfallprophylaxe -- Antikoagulation

Schlaganfallverhinderung

Blutungsvermeidung

Screened

(N=10,934)

1 patient

Did not take any rivaroxaban (n=1)

Enrolled

(N=6785)

Safety population

(N=6784)

Another dose

(n=35)#

Rivaroxaban 20 mg od

(n=5336)

Rivaroxaban 15 mg od

(n=1410)

4149 patients excluded*

Patient decision (n=1222)

Administrative reason (n=456)

Availability of drug (n=18)

Medical guidelines (n=399)

Price of drug (n=473)

Medical reasons (n=442)

Internal hospital guidelines (n=30)

Type of health insurance (n=183)

Other (n=1454)

1. Camm AJ et al, Eur Heart J 2015; doi: 10.1093/eurheartj/ehv466

Primary analysis population:

defined as all patients who

had taken at least one dose

of rivaroxaban

Major events, specifically

major bleeding, stroke, SE,

TIA and MI, adjudicated

centrally by an independent

CAC blinded to individual

patient data


0

1

2

0

1

2

CHADS2 Prior stroke#

XANTUS1 2.0 19%

ROCKET AF2 3.5 55%

0.8 0.7

1.9

1.7 1.7

1.9

Incid

en

ce

ra

te, %

/ye

ar*

Stroke/SE All stroke Death Stroke/SE All stroke Death

1. Camm AJ et al, Eur Heart J 2015; doi: 10.1093/eurheartj/ehv466; 2. Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891



Newly initiated on rivaroxaban or VKA meeting selection criteria

N=38,831

Rivaroxaban n=12,748

VKA n=26,083

Following propensity-score matching stratified by exposure

status, 11,411 VKA and 11,411 rivaroxaban users were

selected for analysis

Newly initiated on apixaban or VKA meeting selection criteria

N=18,591

Apixaban n=4332

VKA n=14,259

Following propensity-score matching, 4083 VKA and

4083 apixaban users were selected for analysis

Newly initiated on dabigatran or VKA meeting selection criteria

N=56,039

Dabigatran n=15,908

VKA n=40,131

Following propensity-score matching, 15,679 VKA and

15,679 dabigatran users were selected for analysis

Study design

Coleman CI, et al. Poster at ESC in Rom on 28.8.16



Favours NOAC

Favours warfarin

*p<0.05 vs warfarin 0,1 1 10

HR (95% CI)

Ischaemic stroke

Rivaroxaban vs warfarin 0.71 (0.47–1.07)

Apixaban vs warfarin 1.13 (0.49–2.63)

Dabigatran vs warfarin 0.87 (0.63–1.22)

ICH

Rivaroxaban vs warfarin* 0.53 (0.35–0.79)

Apixaban vs warfarin* 0.38 (0.17–0.88)


Ischaemic stroke and ICH






Favours NOAC

Favours warfarin

*p<0.05 vs warfarin 0,1 1 10

HR (95% CI)

Ischaemic stroke




ICH










Favours NOAC

Favours warfarin

*p<0.05 vs warfarin 0,1 1 10

HR (95% CI)

Ischaemic stroke




ICH









RELIEF study design1

German outpatients newly initiated on rivaroxaban or VKA (Jan 2012–Oct 2013) with a minimum follow-up of 360 days

Rivaroxaban VKA

After propensity score matching, 1039 VKA and 1039 rivaroxaban users were


*Patients with a min. 360-day follow-up were included in a pre-specified re-analysis (propensity score-matching only for selected confounders

deemed relevant [e.g. age, gender, CHA2DS2-VASc score]). The main analysis (not presented) included all patients with endpoints within one year

German outpatients newly initiated on apixaban or VKA (Jan 2013–Mar 2015) with a minimum follow-up of 360 days*

Apixaban VKA

After propensity score matching, 835 VKA and 835 apixaban users were


REASSESS study design2

Coleman CI, Antz M et al. Int J Cardiol 203 (2016) 882–884 Coleman CI, Antz M et al. Poster at ESC in Rom on 28.8.16

Eve

nts

(%

/ye

ar)

Coleman CI et al, Int J Cardiol 2016;203:882–884

#

*

RELIEF

3,68

1,58

0,29

1,97

0,69

0,10 0

1

2

3

4

Composite

endpoint

Ischaemic

stroke

Intracerebral

haemorrhage

VKA (N=1039)

Rivaroxaban (N=1039)


*p<0.05; #Composite of ischaemic stroke, TIA, MI, intracerebral haemorrhage or other non-traumatic ICH

Coleman CI et al, presented at ESC 2016

2,70

0,73

0,00

2,35

1,10

0,12 0

1

2

3

4

Composite

endpoint

Ischaemic

stroke

Intracerebral

haemorrhage

VKA (N=835)

Apixaban (N=835)

Eve

nts

(%

/ye

ar)

#

REASSESS


*p<0.05; #Composite of ischaemic stroke, TIA, MI, intracerebral haemorrhage or other non-traumatic ICH


0

1

2

3

4

0

1

2

3

4

CHADS2 Prior stroke#

XANTUS1 2.0 19%

ROCKET AF2 3.5 55%

Major bleeding ICH GI bleeding Major bleeding ICH GI bleeding

Incid

en

ce

ra

te, %

/ye

ar*

2.1

0.4

0.9

3.6

0.5

2.0

1. Camm AJ et al, Eur Heart J 2015; doi: 10.1093/eurheartj/ehv466; 2. Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891


4,0

0,0

1,0

2,0

3,0

Ere

ign

isra

ten

[%

pro

Jah

r]

ROCKET AF1

n = 7.131

3,6

Dresdner

NOAK Register2

n = 1.200

3,1

USA-

Beobachtungsstudie3

n = 39.052

2,9

XANTUS4

n = 6.784

2,1

Schwere Blutungen

* Dresdner NOAK-Register; Zeitraum Okt 2011 – Dez 2013 # aktuell laufende US-Pharmakovigilanzstudie basierend auf elektronischen Krankenakten. (Department of Defense healthcare system)

NOAK: Nicht Vitamin K abhängige orale Antikoagulanzien

#

1. Patel et al. N Engl J Med. 2011;365:883-91., 2. Beyer-Westendorf et al. Blood. 2014;124:955-62., 3. Camm et al. Eur Heart J 2015; doi: 10.1093/eurheartj/ehv466.


Zusammenfassung NOAKs sind heute etabliert – überlegene Sicherheit und Wirksamkeit im Praxisalltag bestätigt

Vitamin-K-Antagonisten nur noch Alternativtherapie

Leitlinien empfehlen NOAKs als „first-line“-Therapie

Real World Evidence: Apixaban und Dabigatran häufig unterdosiert NOAKs verbessern Prognose, Lebensqualität und Sicherheit

Spiegeln die Zulassungsdaten in der klinischen Realität wider?


ASS ist zur Schlaganfallprophylaxe bei VHF kontraindiziert

AK Apixa

Vielen Dank

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