Lechaperonenpra+que

autourd’uncasclinique

SYMPOSIUMAmicus Therapeu.cs

RÉUNIONDEPRINTEMPSDELASOCIÉTÉFRANÇAISE

POURL’ÉTUDEDESERREURSINNÉESDUMÉTABOLISMEBruxelles,18juin2018

INTERVENANT:Pr C. Goizet – CHU Pellegrin - Bordeaux

Lechaperonenpra+que:autourd’uncasclinique

CyrilGoizet,MD,PhDServicedeGénéCqueMédicale,CHUBordeaux

LaboratoireMRGM,INSERMU1211,UniversitéBordeauxBordeaux,France

SymposiumAMICUSTherapeuCcs,congrèsSFEIM,18/06/17,Bruxelles

DisclosureofpotenCalconflictsofinterestPrCyrilGoizetreceived:

•  ConsulCngfeesfromRaptor,Genzyme,SantheraandAmicus•  HonorariumfromTKT5S,Actelion,Genzyme,Biomarin,AmicusforparCcipaConin

anadvisoryboard•  HonorariaforlecturesfromGenzyme,ShireHGT,Raptor,Santhera,Amicus,

Biomarin•  FinancialsupportforresearchacCviCesfromShire,Genzyme,Biomarin,ANR,AFM,

ConseilRégionald’Aquitaine(CRA),AssociaConStrumpell-Lorrain(ASL)(2011-0135),thePôledecompéCCvitéProd’Innov,TKT5S,AssociaConcontrelesmaladiesmitochondriales(AMMi),AssociaConStrumpell-Lorrain(ASL),ConnaitrelesSyndromesCérébelleux(CSC),UnionNaConaledesAveuglesetDEficientsVisuels(UNADEV),PHRC,UniversityHospitalofBordeaux,RegistryoftheEuropeanHunCngtonDiseaseNetwork(EHDN)andEnroll-HD

•  InscripConsandtravelsforcongressesofPrCyrilGoizetwerefundedbyShire,Genzyme,Actelion,Takeda,Biomarin,Raptor,Amicus,Biogen

MaladiedeFabry(MF)

•  AccumulaCondeGb-3danslesCssus– Vaisseauxsanguins,reins,cœur,peau,systèmenerveux…

– Déficitenα-galA– Transmissionliéeàl’X

•  DiagnosCc– Biochimique– GénéCque

UnemaladiesystémiqueavecaleintemulC-organique

5

SymptômesXY>XX

Acroparesthésiesdouloureuses>60%chezlesenfants<10ans

Douleursabdominales50%Diarrhée25%

AngiokératomesTélangiectasies

AVCTroublescogni+fsLeucopathie

ProtéinurieInsuffisancerénale

Kystesrénaux

CornéeverCcilléeCataracte

Hypoacousie20%VerCgesvesCbulaires

Hypo/anhidroseIntoléranceàlachaleuretàl’effort

1.GermainDP.OrphanetJRareDis2010;5:30-2.SivleyMD.OptometVisSci2013;90:e63–e78-3.EngCMetal.JInheritMetabDis2007;30:1841924.EllawayC.TranslPediatr2016;5:37–42-5.IshiiSetal.BiochemJ2007;406:285–295-6.RozenfeldPA.IUBMBLife2009;61:1043–1050

CardiomyopathiehypertrophiqueTroublesdurythme

LestraitementsspécifiquesdelamaladiedeFabry

Enzymothérapiedesubs+tu+on:apportexogènepourtouslespa+ents

Moléculechaperon=Migalastat,restaura+ondel’ac+vitéendogène

chezlespa+entsavecmuta+onssensibles

AMM2001 AMM2016

ParenCG.TreaCnglysosomalstoragediseaseswithpharmacologicalchaperones:fromconcepttoclinics.EMBOMolMed.2009;Aug;1(5):268-79.

recombinantenzyme

IV

ChaperonePeros

Céline,néeen1981

•  DiagnosCcMFviaenquêtefamilialeen2015– Père+plusieursautresapparentésaleints– Douleurschroniques– MutaConc.337T>C,p.Phe113Leuhtz,exon2

•  Variantcardiaque,«late-onset»•  Migalastatsensible

– Biochimie•  AcCvitéenzymaCqueabaissée(14vs23nmol/h/mg)•  LysoGb3plasmaCque=0.6nmol/L

Céline,néeen1981

•  Douleurs– Dysesthésiesavecdéchargesélectriquesdanslesmains,crisesdequelquesjours,débutenfance

•  DéclenchéesparvariaConsdetempérature–  Paresthésiesdoigts+orteilsquoCdiens

•  DevenantgênantespouracCvitéprofessionnelle(ménages)– Douleursabdominales(chroniques+parcrises)

•  Hypohidrose•  Asthénie•  Biland’organesrassurant

DouleursetMaladiedeFabry

•  Signesd’aleinteduSN– Largementpartagéesparhommesetfemmesaleints

•  Signele+fréquent•  Signeaudébut+++(engénéraldurantles21èresdécennies)

•  MFclassiquevs.atypique(variants)

CaractérisCquesdesdouleurs

•  Débutdansl’enfance+++–  Tendanceàl’amélioraConàl’âgeadulte

•  Type–  “Acroparesthésies”=brûlures+++,picotements,piqûresd’aiguille,lancinantes,déchargesélectriques=douleursneuropathiques

–  Abdominales(gastrointesCnales):parfoisau1erplan– Musculosquele�ques

•  LocalisaCon–  DanslesmainsetlespiedsàirradiaConverslesracines

CaractérisCquesdesdouleurs

•  Typiquementépisodiqueavecdescrises– Facteursdéclenchants

Facteursdéclenchants

•  Stress•  Fièvre•  ConsommaCond’alcool•  ExposiConaufroid/chaud•  Exercicephysique•  DéshydrataCon•  FaCgue

CaractérisCquesdesdouleurs

•  Typiquementépisodiqueavecdescrises–  Facteursdéclenchants

•  +/-permanente/chronique•  Signesd’accompagnementpendantlescrises

–  Extrémitéspalesetgonflées–  Hypo/hyperhydrose–  ElévaCondelaVS

•  DiminuCondeséchellesdeQdVetdesinteracConssocialesetprofessionnelles

NeuropathiesàpeCtesfibres(NPF)

•  DéfiniCon=aleintesélecCvedespeCtesfibresnerveusessomaCquesetautonomes

Themistocleousetal,PractNeurol2014

Autresmécanismes

•  Hyperexcitabilité(sensibilisaCon)neuronalepériphériquenocicepCve–  Up-régulaCondescanauxsodium(Nav1.8)–  AugmentaConducourantCa2+lysoGb3-dépendant

•  SensibilisaConduSNC–  Connexionsneuronalesaveclesstructuresdelamémoire,faCgue,sommeil,etdel’humeur

•  AltéraCondelamodulaCondeladouleur•  Etatpsychologique

–  Dépression,anxiété

TraitementssymptomaCques

•  EvicCondesfacteursprécipitants•  Physiothérapie,kiné,relaxaCon,hypnose…•  SouCenpsychologique,suivipsychiatrique•  MédicamentsanC-douleursneurogènes

–  AnCdépresseurs:duloxeCne(Cymbalta®),venlafaxine(Effexor®),amitriptyline(Laroxyl®)

–  AnCépilepCques:pregabaline(Lyrica®),gabapenCne(NeuronCn®),carbamazepine(Tegretol®),diphenylhydantoine(Dihydan®),diazepam(Valium®)

•  Tldescrises

Céline,néeen1981

•  TlsymptomaCquedesdouleurs–  Carbamazépine:survenued’EIcutanés=toxidermie++,CIformelleetdéfiniCve

–  Débutpregabaline•  AugmentaConprogressiveavecbonneefficacitéettolérance•  MaisréappariCondouleursetparesthésiesaudébutdel’hiver2016àaugmentaConposo(500mg/j)

•  Parfaitementcontrôléesdepuis,ycomprisdouleursGI•  Histoirefamiliale

–  Pèreetoncleaveccardiopathiehypertrophiquesévère,tr.conducCon,microalbuminémie,cornéeverCcillée,douleurschroniques

•  SousERT–  Tante=asymptomaCqueà50ans

•  Jamaiseudedouleurs

Céline,néeen1981

•  TlspécifiqueMFdébutéenJuillet2017– Migalastat– DiminuConpregabalineàparCrdeNovembre2017

– ArrêttotalpregabalineenJanvier2018•  Aucunedouleur/gèneréapparue

94

50 52 54

7690

56

88

52

71

5064

7561

0102030405060708090

100

FabryDiseasein≥2OrganSystems

AngiokeratomaorCornealWhorling

CardiacInvolvement

CNSInvolvement NeuropathicPain RenalInvolvement GastrointesCnalInvolvment

Prop

orCo

nofPaC

ents,%

FACETS ATTRACT

ATTRACT&FACETSAAeintemulC-organiqueàl’inclusion

Nombredepa+entsrandomisés:FACETS(Hommesn=18,Femmesn=32)ATTRACT(Hommesn=23,Femmesn=33)

GermainD.etal;NEJM,2016.375,545-555HughesDA,etal.J.MedGenet2016Nov;0:1-9

ProporCondePaCentsavecunealeinteorganiqueàl’inclusion

Environ90%despa+entsprésententunea_eintemul+-organiqueàl’inclusion.Lesa_eintesrénales,cardiaquesetduSNCtouchent>50%despa+ents.PaCentsrépondantauxcritèresdemisesoustraitementselonlesrecommandaConspubliéesparl’EuropeanFabryWorkingGroup(Biegstraaten,Arngrimssonetal.2015).

ATTRACT&FACETSAugmentaCondel’acCvitéα-GAL

•  ChezlespaCentspréalablementtraitésparenzymothérapie(ATTRACT):acCvitémoyennedel’enzymemutéepassede13à37%del’acCvitédel’enzymesauvagesoituneaugmentaConmoyennede24%:

–  Pasd’augmentaConobservéesousTES.•  ChezlespaCentsnaïfsd’enzymothérapie(FACETS):acCvitémoyennedel’enzymemutéepasse

de1,6à15%del’acCvitédel’enzymesauvagesoituneaugmentaConde13%:–  Pasd’augmentaConobservéesousplacebo.

WT:wildtypeouenzymesauvage

Etudes Ac+vitéα-GAL BL M6 M12 M18

FACETS(n=14)

%WT 1,6 15,2 16,0 13,6 X8nmol/h/mg 0,4 3,3 3,5 3,0

ATTRACT(n=16)

%WT 13,0 39,1 39,6 37 X3nmol/h/mg 2,9 8,6 8,7 8,2

BenjaminERetal.,GeneCcsinMedicine:advanceonlinepublicaCon22September2016.EPAR2016

AcCvitédel’α-GALmutée,mesuréedanslescellulesmononucléesdusangpériphériquechezleshommes,expriméeenvaleurabsolueouen%

del’acCvitédel’enzymesauvage

Tauxplasma+quedelyso-Gb3(nmol/l)à6et12mois1

GermainD.etal;NEJM,2016.375,545-555.

ATTRACT&FACETSRéducCondulysoGb3plasmaCque

+0,60±2,4

-11,2±4,8

p=0,00332

+1,2±1,3

-15,5±6,2

5,0

-5,0

-10,0

-15,0

10,0

-20,0

0,0

-25,0

n=18

n=13

n=18

n=13

Baseline

Mois6

Mois12

p<0,00013

PlaceboàMigalastat(n=13)

MigalastatàMigalastat(n=18,18)

Placebo(n=13)Baseline M6 M12 M18

(n=32) (n=32)(n=31) (n=31)

-30

0

30

60

90

120

150

180

Varia

Conmoyen

neta

uxlyso-Gb 3plasm

aCqu

e(nmol/l)

(n=17) (n=17) (n=17) (n=15)

TES

Migalastat

Tauxplasma+quedelyso-Gb3(nmol/l)à18mois1

HughesDA,etal.J.MedGenet2016Nov101-9.

FACETS(paCentsnaïfsdeTES)

ATTRACT(paCentspréalablementtraitésparTES)

Varia+ondel’IMVGà18moischezlespa+entspréalablementtraitésparTES(moyenne3,4ans)

HughesDA,etal.J.MedGenet2016Nov101-9.

Critèresecondaire Evalua+oncentraliséeenaveugle-1examinateur

§VariaConmoyennejusqu’auMois18(mITT;mutaConssensibles.Lavariabilitédesmesuresrépétéesd’IMVGcentraliséesparCardiocoreestde5%.*Différencesta+s+quementsignifica+ve(p<0,05)baséesurdesICà95%.Fourche_enormaledel’IMVG(IndexdeMasseVentriculaireGauche):43-95g/m2(sexeféminin),49-115g/m2(sexemasculin).

BLn=16

M6n=16

M12n=14

M18n=13

VariaConmoyenne(ICà95%):§-2,0g/m2(-11,0;+7,0)

15,0

0,0

–15,0

IMVG(g/m2)-Moyennebaseline 92,9

TES

Varia

Conde

l'IM

VGdep

uislabaseline

(g/m

2 )

BLn=33

M6n=32

M12n=29

M18n=31

**

VariaConmoyenne(ICà95%):§-6,6g/m2(-11,0;-2,1)*

15,0

0,0

–15,0

IMVG(g/m2)-Moyennebaseline 95,3

Migalastat

Varia

Conde

l'IM

VGdep

uislabaseline

(g/m

2 )

ATTRACT

RéducConstaCsCquementsignificaCvedel'IMVGaprès18moisdetraitementparmigalastat§

0.0

-15.0

-30.0

15.0

-45.0

-60.0

Varia

Conmoyen

nedel’IMVG

dep

uisl’inclusion,(IC95%)

RéducCondel’IMVG,plusparCculièrementchezlespaCentsprésentantuneHVGàl’inclusion,quisepoursuitjusqu’à48mois

BLn=11

M6/12n=11

*M18/24n=9

M30/36n=4

M42/48n=4

Varia+onmoyennedel’IMVG(g/m2)depuisl’inclusion

*StaCsCquementsignificaCve(ICà95%nechevauchepaslezéro).Lesdifférencesdetailled’échanCllonsontduesauxsujetsn’ayantpasencorealeintlepointdemesureprévu,ouàdeséchographiescardiaquesmanquantes.Leséchographiesàbaselinedel’étuded’extension041ontservipourlesévaluaConsà18/24moisdansFACETS

-22,5*(-41,6;-3,4)

-30,02*(-57,9;-2,2)

-33,1*(-60,9;-5,4)

+1,7(+3,13;+3,63)

Evalua+oncentraliséeenaveugle-1examinateur

FACETS+041RéducCondel’IMVGsousmigalastatchezlespaCentsprésentantuneHVGiniCalemaintenueà48mois

Source:interimanalysiswithNov22015cut-off041data(submiledtoFDA).

IMVG(g/m2)Moyennebaseline

(ET)

138,9

Etudeextension041

Etude011

Felt-Rasmussenetal.Presentedat:12thAnnualWORLDSymposium™2017;February13-17,2017;SanDiego,CA.

EffetàlongtermedumigalastatsurleDFGecomparableàl’évoluConaucoursdutempsobservéechezlesadultesenbonnesantédeplusde40ans(̴-1ml/min/1,73m2/an).

Varia+onannuellemoyenneduDFGes+méetmesuréchezlespa+entstraitésparmigalastat

CritèresecondaireétudeATTRACT:30mois

0

-1

-2

-3

-4

-5

-1,7(-2,7;0,8)

n=31 -2,7(-4,8;0,7)

n=31

Varia

Conannu

ellem

oyen

ne

(mL/min/1,73m

2 )±ET

–0,3±0,66n=41

–1,5±1,33n=37

DFGmiohexolDFGeCKD-EPI

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0

0,5

CritèresecondaireétudeFACETS:24mois

DFGeCKD-EPI DFGmiohexolVa

riaCo

nannu

ellem

oyen

ne

(mL/min/1,73m

2 )±ET

GermaineD.etal;NEJM,2016.375,545-555.

ATTRACT&FACETSStabilisaCondelafoncConrénalesousmigalastat

SchiffmannR,ERA-EDTACongress,MadridJune5th2017.

54paCentsontcomplétél’étudeFACETSet48sontentrésdansl’étuded’extension041.

Varia+onannuellemoyenneduDFGeCKD-EPIentrebaselineet48mois

-2

-1,5

-1

-0,5

0

VariaCo

nannu

ellem

oyen

ne

(mL/min/1,73m

2)(9

5%IC)

–0,7(–1,83;0,46)n=41

Touslespa+ents FemmesHommes

VariaCo

nannu

ellem

oyen

ne

(mL/min/1,73m

2)(9

5%IC)

-2

-1,5

-1

-0,5

0

–1,06(–2,8;0,7)n=27

–0,5(–2,0;1,1)n=14

StabilisaCondelafoncConrénale,quelquesoitlesexeà48mois,aprèsuneexposiConmoyennede3,4ans(1,5ans-4,9ans).

FACETS+041Stabilisa(on de la fonc(on rénale sous migalastat à 48 mois

Pasdevaria+onsignifica+veduscorequelquesoitlegroupedetraitementaprès18mois/baseline

1,0

0,1

-1,9

-0,4

-3,0

-2,0

-1,0

0,0

1,0

2,0

PCS MCS

Varia

Conmoyen

ne

parrappo

rtàbaseline

ATTRACTScoreSF36etBPIstablessousmigalastat

HughesDAetal.JMedGenet.2017Apr;54(4):288-296.Supplementarymaterial.

SF36

Varia+onmoyenne/baseline(IC95%)

MIGALASTAT(n=31)

TES(n=16pourPCS;n=17pourMCS)a

PCS 0,96(−1;2.9) −1,92(−6.7;2.8)

MCS 0,08(−3.3;3.4) −0,41(−4.3;3.5)

aPaCentssansdonnéesmanquantes-Scorede0à100.DifférenceminimaleperCnente:2,5pointsScorede0à10-VariaConminimaleperCnentede1point.

Al’inclusion,lespa+entsontdesscoresmodérésquirestentstablesaprès18moisdansles2groupes

BPI

0.15

–0.2

-1,0

-0,5

0,0

0,5

1,0

Migalastat TES

Critèressecondaires

Varia

Conmoyen

ne

parrappo

rtàbaseline

FACETSAmélioraCondessignesdigesCfssousMigalastatà24m

•  >50%despaCentsprésentaientdessymptômesdigesCfsàl’inclusion.EchelleGSRS†à24mois

AmélioraConsignificaCvedesdiarrhéesetdesindigesConssurl’échelleGSRSà24moisd’autantplusmarquéequelespaCentsprésentaientdessymptômesdigesCfsàl’inclusion.

CeteffetpourraitavoiruneffetbénéfiquesurlaqualitédeviedespaCentssurlelongterme.

GermainD.etal;NEJM,2016.375,545-555.

-0,5*

-0,2

-0,4* -0,4

-0,2

-1,0

-0,6-0,5* -0,5

-0,2

-1,1

-0,9

-0,7

-0,5

-0,3

-0,1

0,1

Varia

Conmoyen

neà24mois/basle

ine

Migalastat–AllpaCents Migalastat–PaCentswithsymptomsatbaseline

Reflux(n=40,15)

Troublesdiges+fs(n=40,36)

Cons+pa+on(n=40,27)

Douleursabdominales(n=40,31)

Diarrhée(n=40,24)

Critèresecondaire

*DifférencestaCsCquementsignificaCve(p<0,05)baséesurdesICà95%,modèleANCOVA.†GSRS,GastrointesCnalSymptomRaCngScale:évaluelesaleintesdigesCvessur15symptômessuruneéchelle

Conclusion

•  Migalastat– 1erchaperonpourlamaladiedeFabry– EtudesFACETSetATTRACTposiCves=comparabilitéavecETS

– Effetscardiaques+++,rénaux,biochimiques– Effetssurlesdouleurs

•  Preuvedeconceptpourl’uClisaCondechaperonspharmacologiques– Etudesàlongtermeencours

*Non traités préalablement ETS ou n’ayant pas reçu de ETS depuis ≥ 6 mois avant la sélection

Sélec+on:•  Age16–74ans•  NaïfsdeETS†•  MutaConsensibleselonletestiniCal

•  DFG≥30mL/min/1,73m2

Migalastat150mg(x1/2j)n=34

Placebo(x1/2j)n=33

Migalastat150mg(x1/2j)

Migalastat150mg(x1/2j)

Période1:0–6moisControléeversusplacebo

Période2:7–12moisEnouvert

Période3:13–24moisExtensionenouvert

Randomisa+on1:1

Critère principal: Proportion de patients avec une reduction ≥50% des incusions de GL3 dans les capillaires rénaux à 6 mois

GermainD.etal;NEJM,2016

Etude041

•  ExtensionenouvertopConnelle150mgdemigalastat1/2j

Résultatsà24moispubliédansNEJM2016

L’analysedel’efficacité,horscritèreprincipal,estbaséesurlesdonnéesdespaCentsporteursdemutaConssensiblesmisesenévidenceparletestdéfiniCfHEKBPL:

RequalificaConde17paCentsporteursdemutaConsnonsensiblesontétéexclusdesanalysesd’efficacité

n=67

FACETS:MigalastatversusplacebochezlespaCentsnaïfsdeETS

TestiniCaldesensibilité

(cellulesHEK)

TestdéfiniCf:MigalastatAmenabilityAssay(MAA)

•  NonvalidéselonlesBPL

•  UClisépoursélecConnerlespaCentsinclusdanslesphases3

•  TestdéfiniCf(MAA)validéBPL•  AmélioraConducontrôlequalité,

rigueur,précisionetcohérencedutest

•  SurlabaseduMAA,requalifica+ond’environ15%despaCentsinclusdanslesphases3

•  Testvalidécliniquementetfiable:

•  100%derésultatsnégaCfspourlesmutaConsnonsensibles

•  95%derésultatsposiCfspourlesmutaConssensibles

ValidaConBPLparCROexterne

BenjaminERetal.GenetMed.2016

Testenpra+que

•  Aucunprélèvementnécessaire

•  DénominaConmutaConsuffisante

•  Adaptéhommes

etfemmes

www.galafoldamenabilitytable.com

Testdesensibilitéaumigalastat

*Pa+entsnaïfs:nontraitéspréalablementparenzymedesubs+tu+on(ETS)oun’ayantpasreçudeETSdepuis≥6moisavantlasélec+on

GermainDP,etal.NEnglJMed2016;375:545-55.

Etuded’extensionop+onnelle

Double-Aveugle

Placebo

•  TouslespaCents,n=34• MutaConssensiblesn=28

•  TouslespaCents,n=33• MutaConssensiblesn=22

Mois24

Extensionenouvert

•  TouslespaCents,n=31• MutaConssensiblesn=25

•  TouslespaCents,n=29• MutaConssensiblesn=19

Enouvert

•  TouslespaCents,n=34• MutaConssensiblesn=28

•  TouslespaCents,n=30• MutaConssensiblesn=20

•  67randomisés,•  PaCentsavecmutaConssensibles,n=50

Mois12

Biopsierénale

Mois6Baseline

Pa+entsayantcomplétél’étude•  TouspaCents,n=27•  MutaConssesnsibles,n=22

Pa+entsayantcomplétél’étude•  TouspaCents,n=27•  MutaConssesibles,n=19

Migalastat150mgQODMigalastat150mgQOD

Migalastat150mg(x1/2j)

Migalastat150mg(x1/2j)

Randomisa+on1:1

Critère principal Proportion de patients avec reduction ≥50% des

incusions de GL3 dans capillaires rénaux

BiopsierénaleBiopsierénale

FACETS:MigalastatversusplacebochezlespaCentsnaïfs *deETS

Nombremoyend’inclusionsparcapillairedel’intes++umrénal1

Baseline Mois6

+0,07±0,13

-0,25±0,10

-38%vs+14%;P=0,0082

Mois12

-0,33±0,15

+0,01±0,04

-58%;P=0,0143

0,4

0,0

-0,2

-0,4

0,2

PlaceboèMigalastat(n=17)

MigalastatèMigalastat(n=25,22)Placebo(n=20)

1mITT:touslespaCentsavecdesbiopsiesappariéesévaluablesetdesmutaConsdeGLAsensiblesselonletestdéfiniCfHEKBPL(n=45).1LesdonnéessontcorrigéesenfoncCondesvaleursiniCalesetreprésententlavariaConmoyenne±écart-typedelamoyenne(ETM)dunombremoyend’inclusionsdeGL3parcapillaireentrelabaselineet6moisdetraitementparmigalastatouplacebo.2Modèled’analysedelacovariance(ANCOVA)avecajustementdescovariablesenfoncCondesvaleursiniCalesetdefacteurspourlegroupedetraitement,etl’interacContraitement/valeuriniCale.LavaleurdePcorrespondantàladifférencedesmoindrescarrésentremigalastatetplaceboestdonnée.3VariaConsousplaceboselonMMMRentreM6etM12.2,3:différencesignificaCveversusplacebo

Analyse post-hoc à 6 mois & analyse pré-définie à 12 mois

FACETS:Migalastat réduit significativement le nombre d’inclusions de GL-3 au niveau renal chez les patients avec mutations sensibles

à 6 et 12 mois

GermainD.etal;NEJM,2016

Tauxplasma+quedelyso-Gb3(nmol/L)1

MigalastatèMigalastat(n=18,18)

5,0

-5,0

-10,0

-15,0

10,0

Baseline Mois6

+0,60±2,4

-11,2±4,8

P=0,00332

-20,0

0,0

Mois12

+1,2±1,3

P<0,00013

PlaceboèMigalastat(n=13)

-15,5±6,2

Placebo(n=13)

-25,0

Critères secondaires

1mITT:touslespaCentsavecmutaConsdeGLAsensiblesselonletestdéfiniCfHEKBPLetanalysedutauxdeLysoGb3(n=31).MéthodeANCOVA.Lesdonnéesàbaselineontéténormaliséesàzero2,3:différencesignificaCveversusplacebo

FACETS:Migalastat réduit significativement le taux de Lyso GB3 plasmatique chez les patients avec mutations sensibles à 6 et 12 mois

GermainD.etal;NEJM,2016

Ptsayantcomplétél’étude• TouspaCents,n=30• MutaConssensibles,n=30

Ptsayantcomplétél’étude• TouspaCents,n=12• MutaConssensibles,n=12

Mois18•  TouspaCents,n=34• Mutataionssensibles,n=32

Mois18•  TouspaCents,n=18

• MutaConssensibles,n=16

Enouvert

MigalMigalastat150mgx1/2j)

Enzymothérapiedesubs+tu+on(ETS)

• TouspaCents,n=36• MutaConssensiblesn=34

• Agalasidasealfaouagalasidasebeta• TouslespaCentsttraités,n=21• MutaConssensiblesn=19•  60randomisés

•  MutaConssensiblesn=56

Randomisa+on1.5:1

Baseline

Etuded’extensionop+onnelle

Migalastat150mg(x1/2j)

Extensionenouvert

•  TouspaCents,n=33•  MutaConssensiblesn=31

• TouspaCents,n=15• MutaConssensiblesn=15

Mois30Mois18

Migalastat150mg(x1/2j)

 HughesDA,etal.JMedGenet2017;54:288-96.

Critère principal:variaConannuellede•  DFGe-CKD-EPIà18mois•  DFGm-Iohexolà18mois•  ComparabilitédemigalastatetTESselondescritèrespredéfinis*

*Comparabilitépré-spécifiéesiunedifférencedevariaConannuellemoyenne<2,2ml/min/1,73m2etunchevauchement>50%desintervallesdeconfianceà95%

ATTRACT:Migalastatvs.ETSchezdespaCentspréalablementtraitésparETS

Hughes DA, et al. J. Med Genet 2016

Co-critères principaux

–  VariaConduDFGentrebaselineet18mois–  Lescritèrespré-définisdecomparabilitéontétéaleintspourDFGmiohexoletDFGeCKD-EPI

ChevauchementdesIC95%>50%ü Différenceentrelesmoyennes<2.2ü 4

2

0

–2

–4

–6

–8

–10Migalastat

n=34ETSn=18

∆–0.40 ∆–1.03

4

2

0

–2

–4

–6

–8

Migalastatn=34

ETSn=18

–10

∆–4.35∆–3.24

Popula+onmITT:pa+entsrandomisésavecmuta+onssensiblesetrecevantaumoinsunedosedetraitementetayantuneévalua+onàl’inclusionetpostinclusiondesDFGAnalyseANCOVA

DifférencedelavariaConmoyenneannuelleduDFGeCKD-Epi=+0,63

DifférencedelavariaConmoyenneannuelleduDFGm=-1,11

ChevauchementdesIC95%>50%ü Différenceentrelesmoyennes<2.2ü

Varia

+onan

nualiséeduDF

Ge(m

l/min/1,73

m2 )

Varia

+onan

nualiséeduDF

Gm(m

l/min/1,73

m2 )

ATTRACT:FoncConrénalestableetcomparableentremigalastatetETSà18mois

Critère secondaire

•  RéducConsignificaCvedel’IMVGsousmigalastatjusqu’au18émemoischezlespaCentspréalablementtraitésparETS(depuisenmoyenne3,4ans)

§Fourche_enormaledel’IMVG(IndexdeMasseVentriculaireGauche):43-95g/m2(sexeféminin),49-115g/m2(sexemasculin)

Migalastat ETS 15.0

0.0

–15.0

BLn=16

M6n=16

M12n=14

M18n=13

BLn=33

M6n=32

M12n=29

M18n=31

15.0

0.0

–15.0

**

Varia+onmoyenne(ICà95%):§-2,0g/m2(-11,0;+7,0)

Varia+onmoyenne(ICà95%):§-6,6g/m2(-11,0;-2,1)*

Varia

+onde

l'IM

VGdep

uislaba

selin

e(g/m

2 )

Varia

+onde

l'IM

VGdep

uislaba

selin

e(g/m

2 )

§VariaConmoyennejusqu’auMois18(mITT;mutaConssensibles).Lecturecentraliséeetenaveuglepar1examinateur,permelantdelimitélavariabilitéinter-individuelleLesmesuresrépétesdel’IMVGchezdespaCentsnonFabryontmisesenevidenceunevariabilitéd’environ0.3g/m2pourlemêmeexaminaesCméeentre4.5et6.3g/m2entredeuxexaminateurs.*Différencesta+s+quementsignifica+ve(p<0,05)baséesurdesICà95%

Hughes DA, et al. J. Med Genet 2016

ATTRACT:RéducConstaCsCquementsignificaCvedel'IMVGchezlespaCentstraitésparmigalastatjusqu’àM18

*Sta+s+quementsignifica+ve(ICà95%nechevauchepaslezéro)Lesdifférencesdetailled’échan+llonsontduesauxsujetsn’ayantpasencorea_eintlepointdemesureprévu,ouàdeséchographiescardiaquesmanquantes

Chan

geinLVM

ifromBaseline(g/m

2 )

Mean±95%

CI

Etude011Etudeextension041

BLn=44

M6/12n=36

*M18/24n=28

M30/36n=24

M42/48n=14

30.0

0.0

-15.0

-30.0

15.0

Variation moyenne de l’IMVG sur 48 mois (IC 95%): -13.4 g/m2 (-26.9; 0.02)

NB:Indexdemasseventriculairegauchenormalcomprisentre43-95g/m2(femmes)et49-115g/m2(hommes)Source : interim analysis with Nov 2 2015 cut-off 041 data (submitted to FDA)

Patients porteurs de mutations sensibles

RéducConstaCsCquementsignificaCvedel’IMVGà18/24moisparrapportàlabaselineUnetendancequisepoursuitjusqu’à48mois

-7,5*(-14.9,-0.06)

-7,8(-16,9;1,3)

-13,4(-26.9;0.02)

FACETS+041:réducCondel’IMVGquisepoursuitjusqu’à48mois-donnéesdel’étuded’extension

Germain DP, SFEIM Congress Brest June 12th 2017

•  54paCentsporteursdemutaConssensiblesontcomplétél’étudeFACETSetsontentrésdansl’étuded’extension041

•  ExposiConmoyenneaumigalastat:3,4ans(1,5ans-4,9ans)

Schiffmann R, ERA-EDTA Congress , Madrid June 5th 2017

-2

-1,5

-1

-0,5

0

–1,06(–2,8;0,7)n=27

–0,5(–2,0;1,1)n=14

FemmesHommes

-2

-1,5

-1

-0,5

0

Varia+o

nan

nuellem

oyen

ne(m

L/min/1,73m

2)

(95%

IC)

–0,7(–1,83;0,46)n=41

Touslespa+ents

Varia+onannuellemoyenneduDFGeCKD-EPIentreBaselineet48mois

FACETS+041:stabilisaCondelafoncConrénalesousMigalastatjusqu’à48mois-donnéesdel’étuded’extension

35

18

41

31

24 2216 16 16 16

21

6

33

20 20

27

713 13

27

0

10

20

30

40

50 Migalastat:Baseline–mois30Migalastat:Mois18-30(aprèsleswitchdespa+entssousTES)

FACETS ATTRACT

Effetssecondairesreliesautraitement(≥15%)FACETSetATTRACT

Pa+e

nts,%

Migalastat(0-6mois)Placebo(0-6mois)

•  Effets secondaires liés au migalastat la plupart légers à modérés et non pas nécessité d’intervention ou de prise en charge

autre que des soins courants

•  EII les plus fréquents : céphalées et nasopharyngites de fréquence comparable au placebo dans FACETS et aux ETS dans ATTRACT

•  2 EIG (fatigue et paresthésies; FACETS) ont été signalés comme pouvant être reliés au médicament de l’étude ; tous les deux survenus chez le même patient au cours de l’étude d’extension en ouvert, et tous deux résolus

•  Pas de décès

FACETS&ATTRACT:LemigalastatestgénéralementbientoléréchezlespaCentsporteursdemutaConssensibles

FACETS–posthocanalysisinmalespaCentswithclassicphenotypesandamenablemutaCons

AnnualizedRateofChangeFromBaseline/Month6toMonth24

ChangeinLVMiFromBaseline/Month6toMonth18/24

TheclassicphenotypewasdefinedasmulCorgansysteminvolvementandwhitebloodcellα-GalAacCvity<3%

BeneficialeffectsofmigalastatoneGFRCKD-EPI,mGFRiohexol,LVMi,lyso-Gb3,andGSRS-Dinbothmaleswiththeclassicphenotype,whoconsCtutethepopulaConwiththemostsensiCveandsevereformofFabrydisease,andthe“Other”subgroupconsisCngofmalepaCentswiththenon-classicphenotypeandfemalepaCents

GermainDPetal.Presentedatthe13thAnnualWORLDSymposium™;February13-17,2017;SanDiego,CA,USA

*DifférencestaCsCquementsignificaCve(p<0,05)baséesurdesICà95%§VariaConmoyennejusqu’auMois18(mITT;mutaConssensibles)

Pa+entsporteursdemuta+onssensibles

IMVGmoyenàlabaseline(g/m2)

(%anormal)

Varia+onmoyenne(ICà95%)entrelabaselineetMois18

(g/m2)

Tous(n=33) 95,3(39%)

-6,6*(-11,0;-2,1)

HVGàlabaseline(n=9F,4H) 116,7(100%)

-8,4(-15,7;2,6)

Critère secondaire

§Fourche_enormaledel’IMVG(IndexdeMasseVentriculaireGauche):43-95g/m2(sexeféminin),49-115g/m2(sexemasculin)

ChezlespaCentsmaintenussousETS,avecHVGiniCale:augmentaCondel’IMVGde4,5g/m2(-10,7;18,4)entrelabaselineetM18.ChezlespaCentsswitchéssousmigalastat,réducConde-8,4(95%:-15.7,2,6)àM18

ATTRACT:RéducCondel’IMVGchezlespaCentsavecuneHVGiniCalesousmigalastatjusqu’àM18§

Hughes DA, et al. J. Med Genet 2016

Accumulation de GL3 Mutant stabilisé de α-Gal A

Réticulum endoplasmique

Appareil de Golgi Lysosomes

Mutant instable de α-Gal A

Trafic augmenté

Migalastat

Diminution de la rétention dans le RE

Mutation

Site actif

Baisse du substrat

Mécanismed’acCondumigalastat