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Untersuchung zur Beteiligung des supplementär motorischen Kortex
an der Generierung ballistischer Handbewegungen
mittels der transkraniellen Magnetstimulation
Christian Löer
NEUROLOGISCHE KLINIK UND POLIKLINIK TECHNISCHE UNIVERSITÄT MÜNCHEN
KLINIKUM RECHTS DER ISAR (DIREKTOR: UNIV.- PROF. DR. B. CONRAD)
Untersuchung zur Beteiligung
des supplementär motorischen Kortex an der Generierung
ballistischer Handbewegungen
mittels der transkraniellen Magnetstimulation
Christian Löer
Vollständiger Abdruck der von der Fakultät für Medizin der Technischen Universität München zur Erlangung des akademischen Grades eines
Doktors der Medizin genehmigten Dissertation.
Vorsitzender: Univ.-Prof. Dr. D. Neumeier Prüfer der Dissertation:
1. Univ. Prof. Dr. B. Conrad 2. apl. Prof. Dr. A. Ceballos-Baumann
Die Dissertation wurde am 22.11.2004 bei der Technischen Universität München eingereicht und durch die Fakultät für Medizin am 11.05.2005 angenommen.
2
Meinen Eltern in Liebe und Dankbarkeit gewidmet
3
Inhaltsverzeichnis Seite
Abkürzungsverzeichnis 5
1. Einleitung 6
1.1 Transkranielle Magnetstimulation (TMS) 6
1.1.1 Historischer Hintergrund 6
1.1.2 Grundlagen 7
1.1.3 Anwendungsmöglichkeiten 10
1.2 Das supplementär motorische (Kortex-)Areal (SMA) 13
1.2.1 Neuroanatomie des SMA 13
1.2.2 TMS Untersuchungen zur Funktion des SMA 16
1.3 Fragestellung 17
2. Methode 19
2.1 Probandenkollektiv 19
2.2 Versuchsdurchführung 19
2.2.1 Experimentelles Design 19
2.2.2 Motorisches Paradigma: Ballistische Joystickbewegung 20
2.2.3 Repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) 22
2.3 Datenaufzeichnung und - analyse 26
2.4 Kontrollexperimente 29
2.4.1 Kontrollexperiment 1:
Einfluss einer rTMS über dem linken primärmotorischen
Handareal (M1Hand) auf frei gewählte Joystickbewegungen 29
2.4.2 Kontrollexperiment 2:
Effekte einer verzögerten rTMS über dem linken
primärmotorischen Handareal (M1Hand) auf vorgegebene
Joystickbewegungen 31
2.4.3 Kontrollexperiment 3:
Effekte einer rTMS über dem SMA auf die
kortikospinale Erregbarkeit des linken primärmotorischen
Handareals (M1Hand) 32
4
3. Ergebnisse 34
3.1 Hauptexperiment:
Effekte der frontozentralen rTMS auf ballistische
Joystickbewegungen 34
3.2 Kontrollexperimente 38
3.2.1 Kontrollexperiment 1:
Effekte einer rTMS über dem linken primärmotorischen
Handareal (M1Hand) auf frei gewählte Joystickbewegungen 38
3.2.2 Kontrollexperiment 2:
Effekte einer verzögerten 20 Hz rTMS über dem linken
primärmotorischen Handareal (M1Hand) auf vorgegebene
Joystickbewegungen 39
3.2.3 Kontrollexperiment 3:
Effekte einer rTMS über dem SMA auf die
kortikospinale Erregbarkeit des linken primärmotorischen
Handareals (M1Hand) 39
4. Diskussion 40
4.1 Methodische Betrachtungen zur transkraniellen
Stimulationstechnik des SMA 40
4.2 Effekt der rTMS auf ballistische Handbewegungen 43
4.3 Mögliche Ursachen für eine Beschleunigung ballistischer
Handbewegungen während einer TMS über dem SMA 44
4.4 Schlussfolgerung 49
5. Zusammenfassung 50
6. Literaturverzeichnis 52
7. Anhang 67
7.1 Abbildungsverzeichnis 67
7.2 Tabellenverzeichnis 70
7.3 Danksagung 72
7.4 Lebenslauf 73
5
Abkürzungsverzeichnis
BZ Bewegungszeit
EMG Elektromyographie
Hz Hertz
kHz Kilo Hertz
LQ Lateralisationsquotient
M. Musculus
Mm. Musculi
M1Hand primärmotorisches Handareal
MEP Motorisch evoziertes Potential
MEPs Motorisch evozierte Potentiale
mV Millivolt
MW Mittelwert
PC Personal Computer
RF Fehler der Bewegungsrichtung
rTMS Repetitive Transkranielle Magnetstimulation
RZ Reaktionszeit
SD Standardabweichung
SMA Supplementär motorisches (Kortex-)Areal
TMS Transkranielle Magnetstimulation
6
1. Einleitung
1.1 Transkranielle Magnetstimulation (TMS)
1.1.1 Historischer Hintergrund
Ende des neunzehnten Jahrhunderts wurde aufgrund von klinischen
Beobachtungen auf die Lokalisation der Hirnfunktionen in der grauen Substanz
des Gehirns geschlossen. So beschrieb im Jahre 1861 der französische Chirurg
und Anthropologe Pierre Paul Broca (1824-1880) das nach ihm benannte
Sprachzentrum im linken frontalen Operculum (13, S.330). Den
neurophysiologischen Nachweis funktioneller Repräsentationen im motorischen
Kortex erbrachten der Internist und Psychiater Julius Eduard Hitzig (1883-1907)
und der Zoologe Gustav Theodor Fritsch (1838-1891) erstmals 1870 in Berlin.
Am freipräparierten Hundegehirn lösten sie durch elektrische Stimulation des
motorischen Kortex Muskelbewegungen in der gegenüberliegenden
Körperhälfte aus. Sie präsentierten ihre Ergebnisse noch im selben Jahr in
ihrem Artikel „Über die elektrische Erregbarkeit des Großhirns“ (33, S.301).
Nachdem wenig später der britische Neurophysiologe David Ferrier (1843-
1928) die Ergebnisse von Fritsch und Hitzig durch Untersuchungen an Hunden
und Primaten bestätigt hatte (28, S.3), führte 1874 Bartholow die erste direkte
elektrische Reizung der menschlichen Gehirnrinde durch (6, S.305). Zu Beginn
des 20. Jahrhunderts wurde auf diesem Gebiet von Neurochirurgen weiter
geforscht und eine Methode zur direkten intraoperativen Elektrostimulation des
menschlichen Kortex entwickelt. Auf diese Art gewann man wichtige Hinweise
über die Lokalisation verschiedener Funktionen in der menschlichen
Großhirnrinde. Ein Beispiel ist das als „Homunculus“ bekannte topographische
Muster motorischer und sensomotorischer Repräsentationen der Zentralregion.
Die transkranielle Reizung des menschlichen motorischen Kortex wurde
erstmals im Jahr 1980 von Merton und Morton am Institute of Neurology in
London etabliert (66, S.227). Sie verwendeten dazu einen Hochvolt-Stimulator,
der direkt durch das intakte Schädeldach hindurch am wachen, gesunden, nicht
anästhesierten Menschen den primärmotorischen Kortex elektrisch erregte. Der
große elektrische Widerstand des Skalps und der Schädelkalotte machten
jedoch hohe Reizstärken notwendig. Dies wiederum führte zu heftigen
Kontraktionen der Kopfmuskulatur und zu einer starken Reizung trigeminaler
7
Schmerzrezeptoren, was das Verfahren sehr schmerzhaft machte. Zusätzlich
erforderte die elektrische Stimulation eine sorgfältige und genaue Platzierung
der Oberflächenelektroden (5, S.1107).
Bereits im Jahre 1895 induzierte d`Arsonval mit einem gepulsten Magnetfeld
sogenannte Magnetophosphene (sog. „illusorische“ Blitzlichter) in der Retina
und zeigte so, dass sich Neurone durch elektrische Felder stimulieren lassen,
die durch ein rasch wechselndes Magnetfeld induziert werden (8, S.207). Im
Jahr 1985 wurde von Barker et al. erstmals ein Magnetstimulator für die
transkranielle Kortexstimulation in London am Institute of Neurology vorgestellt
(5, S.1107). Mit dieser nicht-invasiven Methode ließ sich ein umschriebener
Bereich der menschlichen Gehirnrinde schmerzlos stimulieren (5, S.1107).
Wenige Jahre nach ihrer Einführung konnte sich die transkranielle magnetische
Kortexstimulation im klinischen Alltag als Routineverfahren zur
Funktionsdiagnostik der kortikospinalen Bahnen etablieren (68, S.151; 100,
S.467).
1.1.2 Grundlagen
Die Magnetstimulation am menschlichen Gehirn basiert auf dem Prinzip der
elektromagnetischen Induktion (5, S.1106; 118, S.35; Abb.1, S.9). Die
elektromagnetische Induktion besagt, dass in einem geschlossenem
elektrischen Leiter, der sich in einem Wechselmagnetfeld befindet, ein Strom
induziert wird. Die physikalische Formel für die Induktion lautet:
B=µ0µrH
B = magnetische Induktion [B] = T (Tesla) = Vs/m2
µ0 = magnetische Feldkonstante (4π/10)x10-6 Vs/Am
µr = relative Permeabilität, ein Tabellenwert, der fast
immer gleich 1 gesetzt werden kann
H = magnetische Feldstärke [H] = A/m
Bezogen auf dieses Modell, stellen die kortikalen Axone die elektrisch leitenden
Strukturen dar. Das Wechselmagnetfeld wird durch eine stromdurchflossene
Spule erzeugt. Um das erforderliche Magnetfeld zu generieren, wird ein
8
Kondensator geladen und abrupt über die Spule entladen. Auf diese Weise
entsteht für kurze Zeit (<1ms) (5, S.1106; 118, S.32) ein extrem hoher
Stromfluss in der Spule. Der Strom in der Spule induziert ein starkes
phasisches Magnetfeld, dass eine Feldstärke von maximal 2 Tesla erreichen
kann (5, S.1106; 33, S.301; 40, S.210; 118, S.49). Die Stärke des erzeugten
Magnetfeldes hängt von der Stromstärke, der Windungszahl und der
Spulengröße ab. Das erzeugte Magnetfeld in einer Zylinderspule lässt sich mit
folgender Formel berechnen:
H = (I x N)/I
H = magnetische Feldstärke [H] = A/m I = Stärke des durch die Spule fließenden Stromes [I] = A N = Windungszahl I = Länge der Spule [l] = m
Abhängig von der Änderungsgeschwindigkeit des Magnetfeldes, der absoluten
Stärke des Magnetfeldes und dem Abstand der Spule (und damit des
Magnetfelds) wird ein Stromfluss unterschiedlicher Größe in elektrisch leitenden
biologischen Strukturen z.B. in der Gehirnrinde oder dem Liquor cerebrospinalis
induziert (40, S.210).
Überschreitet der induzierte Gewebsstrom die Reizschwelle kortikaler Neurone,
wird in der Nervenzelle ein Aktionspotential ausgelöst. Im Gegensatz zur
transkraniellen elektrischen Kortexstimulation wird bei der transkraniellen
Magnetstimulation das induzierte Magnetfeld nicht durch die knöchernen
Schädelstrukturen abgeschwächt (Abb.1, S.9). Dadurch ist es möglich die
Gehirnrinde zu erregen ohne das an der Schädeloberfläche hohe Stromdichten
notwendig wären. Die hierbei durch die Haut und die anliegende Muskulatur
fließenden Ströme sind daher so gering, dass die transkranielle
Magnetstimulation nahezu schmerzfrei ist (118, S.27; 69, S.953; 40, S.211).
9
Abbildung 1 stellt das Prinzip der transkraniellen Magnetstimulation dar: Der Strompuls in der Stimulationsspule induziert ein phasisches Magnetfeld (graue Pfeile). Dieses durchdringt den Schädelknochen ohne Schwächung und induziert in der Gehirnrinde ein phasisches elektrisches Feld. Die TMS des primärmotorischen Kortex kann durch eine Erregung der kortikospinalen Bahnen eine Bewegung im Zielmuskel auslösen.
Experimente mit transkranieller Magnetstimulation des motorischen Kortex an
Affen haben gezeigt, dass selbst bei höchster Stimulationsintensität lediglich die
Gehirnrinde (graue Substanz), nicht jedoch tiefer gelegene Strukturen (weiße
Substanz, Basalganglien) erregt werden (11, S.780; 26, S.319). Die
Magnetfeldstärke fällt mit zunehmendem Abstand von der Spule exponentiell ab
(40, S.211; 100, S.467; 118, S.46). Das primärmotorische Beinareal liegt relativ
tief im Interhemisphärenspalt, während das primärmotorische Handareal relativ
oberflächlich im Bereich der Konvexität des Gehirns liegt. Der größere Abstand
zwischen der dem Schädel aufliegenden Magnetspule und dem
primärmotorischen Beinareal erklärt, warum zur Auslösung von Antworten in
Beinmuskeln in der Regel höhere Reizstärken erforderlich sind als zur
Auslösung von Handmuskelantworten.
Der die Spule durchfließende Strom ist dem im Gewebe induzierten Strom
gegenläufig. Dieses muss besonders bei einer zirkulären Spule bei
monophasischer Stimulationskonfiguration berücksichtigt werden, da je nach
10
Flussrichtung des Spulenstromes bevorzugt die rechte oder linke Hemisphäre
erregt wird. Fließt der Strom in der Spule von oben gesehen im Uhrzeigersinn,
wird v.a. die rechte Gehirnhälfte erregt. Fließt der Strom entgegen dem
Uhrzeigersinn, so wird bevorzugt die linke Gehirnhälfte erregt. Für einen
optimalen Stimulationseffekt über dem primärmotorischen Handareal ist eine
anterior-posteriore Stromrichtung am günstigsten (11, S.779; 70, S.38; 68,
S.151; 117, S.138).
Je größer der die Spule durchfließende Strom ist, desto stärker ist das
induzierte Magnetfeld und desto größer ist der im Gewebe induzierte Strom und
das motorisch evozierte Potential (41, S.220; 70, S.43). Die kleinen
(intrinsischen) Handmuskeln sind für Untersuchungen gut geeignet, da deren
Repräsentationsareal auf der Hemisphärenkonvexität lokalisiert ist. (67, S.77).
Bei der anodalen transkraniellen Stimulation des primärmotorischen Handareals
werden die Axone der schnell leitenden Betz`schen Riesenzellen der Area 4
nach Brodman direkt am Axonhügel oder am ersten Internodium erregt. Dies
induziert bei überschwelliger Reizung im Tractus kortikospinalis eine sog.
direkte Erregungswelle (engl. D-Wave) mit kurzer Latenz (40, S.212; 67, S.77).
Dagegen wird für die transkranielle Magnetstimulation angenommen, dass bei
niedrigen Stimulusintensitäten die kortikospinalen Neurone transsynaptisch
erregt werden und im Tractus kortikospinalis sog. indirekte Erregungswellen
(engl. I-Waves) mit längerer Latenz auslöst (67, S.77; 40, S.212; 41, S.220; 21,
S.101). Dafür sprechen auch die im Vergleich zur elektrischen Kortexstimulation
ca. 0,2 – 0,3 ms (9, S.54) längeren Latenzzeiten der Muskelantwortpotentiale
(8, S.207; 61, 228P). Erst bei höheren Reizstärken kann auch mit der
Magnetstimulation die gleiche Latenzzeit wie mit der elektrischen Reizung des
Kortex erreicht werden, da dann die kortikospinalen Neurone, wie bei der
elektrischen Reizung, auch direkt am Axonhügel aktiviert werden (8, S.207; 20,
S.662).
1.1.3 Anwendungsmöglichkeiten
Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) kann als Einzelpuls-, Doppelpuls-
oder repetitive TMS appliziert werden, um die neuronale Aktivität der
menschlichen Gehirnrinde nicht-invasiv zu modulieren (115, S.127; 49, S.5).
11
Hieraus ergeben sich eine Vielfalt von Möglichkeiten die menschliche
Gehirnfunktion zu erforschen (Tab.1, S.12).
Mit der Einzelpuls-TMS (engl.: single-pulse TMS) über dem primärmotorischen
Kortex können durch die Erregung kortikaler Neurone sog. „Positivphänomene“
bzw. „Reizeffekte“ hervorgerufen werden. So kann die TMS des visuellen
Kortex Phosphene evozieren (16, S.3269). Appliziert man einen Einzelreiz über
dem primärmotorischen Kortex, lassen sich bei Überschreiten der
Schwellenintensität motorisch evozierte Potentiale (MEPs) auslösen. Die
elektromyographische Aufzeichnung der MEPs wird routinemäßig in der
klinischen Funktionsdiagnostik zur Beurteilung des Funktionszustandes des
kortikospinalen motorischen Systems herangezogen (68, S.143; 40, S.209). Die
Analyse der MEPs ermöglicht eine Beurteilung der Erregbarkeit und
Leitfähigkeit (Konnektivität) zentraler- und peripher-motorischer Bahnen (67,
S.77; 37, S.491). Die Amplitude des MEP kann auch dazu herangezogen
werden, kontextabhängige Veränderungen im Erregbarkeitsniveau des
kortikospinalen Systems zu erfassen. So konnten Tokimura et al. 1996 mit der
Einzelpuls-TMS an Normalpersonen zeigen, dass lautes Lesen gleichzeitig die
kortikospinale Erregbarkeit im primärmotorischen Handareal erhöht (111,
S.628).
Die Einzelreiz-TMS interferiert mit der physiologischen Gehirnaktivität und kann
daher die Funktion des stimulierten Kortexareals passager stören. Daher eignet
sich die fokale TMS zur Untersuchung der funktionellen Bedeutung des
stimulierten Kortexareals bei der Ausführung einer Aufgabe (engl.: temporary
lesion approach) (115, S.125) und zur Untersuchung der zeitlichen Abläufe
kortikaler Verarbeitungsprozesse (engl.: mental chronometry) (35, S.373; 115,
S.125). So konnten beispielsweise Amassian et al. 1993 mittels Einzelreiz-TMS
über dem okzipitalen visuellen Kortex die visuelle Wahrnehmung sehr kurz
dargestellter Ziffern bei Normalpersonen signifikant behindern (3, S.317).
Daneben haben verschiedene TMS Studien die Einzelreiz-TMS, aber auch
kurze hochfrequente Reizserien genutzt, die Sprachproduktion passager zu
stören (104, S.473; 27, S.325).
Gelegentlich kann die TMS eine Hirnfunktionen sogar verbessern. 2001
konnten Oliveri et al. mittels der rTMS den visuellen Neglect bei Patienten mit
kortikalen Läsionen signifikant reduzieren, wenn eine repetitive TMS (rTMS)
über dem gesunden, parietalen Kortex appliziert wurde (78, S.1338). Ferner
12
konnten Topper et al. 1998 mit einer fokalen TMS über dem Wernicke Areal
sprachliche Leistungen fazilitieren. Man nimmt an, dass dieser Effekt durch eine
TMS-bedingte Voraktivierung von Spracharealen vermittelt wurde (112, S.371).
Tabelle 1
Methode funktionelles System Art der TMS 1. Untersuchung von dynamischen Änderungen funktioneller Repräsentationen 1.1 Mapping kortico-motorischer Repräsentationen Exekutives motorisches System Einzelpuls-TMS 1.2 Änderungen kortico-motorischer Excitabilität Exekutives motorisches System Einzel-/Doppelpuls-TMS 1.3 Reizschwellenänderungen bei Phosphenen Visuelles System Einzel-/Doppelpuls-TMS 2. Bestimmung der funktionellen Relevanz von gegenständlicher Reorganisation 2.1 Unterbrechung einer Hirnfunktiona großes, funktionelles Netzwerk Einzel-/Doppelpuls-TMS 2.2 Verbesserung einer Hirnfunktiona großes, funktionelles Netzwerk kurze rTMS-Reizserien 3. Förderung von gegenständlicher Plastizität mit rTMS 3.1 Konditionierung kortikaler Exzitabilität motorisches und visuelles System rTMS 3.2 Anhaltende Modulation einer Hirnfunktiona großes, funktionelles Netzwerk rTMS 3.3 Imaging rTMS-induzierter funktioneller Reorganisation großes, funktionelles Netzwerk rTMS a TMS ist in der Lage eine Vielzahl von Hirnfunktionen, incl. Wahrnehmung, motorische Kontrolle, Stimmung und Erkennungsfähigkeit zu modulieren (modifiziert nach Siebner et Rothwell, 2003). Tabelle 1 fasst die verschiedenen Anwendungen der TMS zur Erforschung des menschlichen Gehirns zusammen.
Unter Verwendung eines Konditionierungsparadigmas ermöglicht die
Doppelpuls-TMS (engl.: paired-pulse TMS) durch Applikation zweier Reize im
Abstand von wenigen Millisekunden die Quantifizierung der intrakortikalen
Inhibition und Fazilitation im primärmotorischen Kortex (52, S.501; 91, S.113).
Hierbei wird das Interstimulusintervall zwischen dem unterschwelligen
konditionierenden Stimulus und dem nachfolgenden überschwelligen
Teststimulus systematisch variiert und der konditionierende Effekt auf den
Teststimulus untersucht. Lange Interstimulusintervalle (11-25 ms) rufen eine
Fazilitation des durch den Teststimulus ausgelösten MEPs hervor (intrakortikale
Doppelpuls-Fazilitation), während kurze Interstimulusintervalle (1-5 ms) das
MEP inhibieren (intrakortikale Doppelpuls-Inhibition). Daraus lässt sich eine
sogenannte intrakortikale Erregbarkeitskurve ableiten (52, S.501).
Bei der repetitiven TMS (rTMS) werden Reizserien von mehr als zwei
Magnetstimuli mit einem konstanten Interstimulusintervall appliziert (101, S.1).
Hierbei kann die Reizfrequenz, die Reizintensität, die Stimulusform, die Anzahl
und die Dauer der applizierten Reizserien variiert werden. Je nachdem, ob die
13
Intensität der rTMS bei Reizung des primärmotorischen Kortex über oder unter
der motorischen Schwelle liegt, wird von überschwelliger oder unterschwelliger
rTMS gesprochen (101, S.1). Bei Frequenzen von über 1 Hz spricht man von
hochfrequenter rTMS, eine rTMS um 1 Hz wird als niedrigfrequente rTMS
bezeichnet (101, S.1). Die rTMS führt zu einem komplexen Erregungsmuster
exzitatorischer und inhibitorischer Neurone innerhalb des stimulierten Kortex,
die bislang nur ansatzweise verstanden werden. Aufgrund einer zeitlich-
räumlichen Summation der Einzelreize innerhalb einer Reizserie, ist die rTMS
im Vergleich zu einzelnen Magnetpulsen effizienter, um mit der Hirnfunktion im
stimulierten Kortexareal passager interferieren zu können (11, S.780; 115,
S.132). Deshalb wurde die rTMS eines Kortexareals erfolgreich angewendet um
eine „funktionelle Läsion“ zu induzieren, um die Sprachproduktion oder andere
komplexe motorische Abläufe passager zu stören (11, S.780; 36, S.1587; 27,
S.325; 10, S.1512).
1.2 Das supplementär motorische (Kortex-)Areal (SMA)
1.2.1 Neuroanatomie des SMA
Es ist schon lange bekannt, dass die elektrische Stimulation des mesialen
Anteils des frontalen Kortex rostral des primärmotorischen Beinareals bei Affen
Bewegungen hervorrufen kann. Penfield und Welch (1949,1951) prägten für
dieses Areal in Abgrenzung zum primärmotorischen Kortex den Begriff
„supplementär motorischer Kortex“ (83, S.184; 84, S.316). Von Woolsey et al.
1952 durchgeführte, elektrische Mikrostimulationsstudien bestätigten die
Unterteilung in ein primäres motorisches Areal und ein sekundäres motorisches
Areal, das supplementär motorische (Kortex-)Areal (SMA) (119, S.263). Es
zeigte sich zudem, dass das SMA, wie andere frontale motorische Kortexareale
auch, eine somatotopische Gliederung mit abgrenzbaren Repräsentationen der
einzelnen kontralateralen Körperteile aufweist (54, S.179). Die direkte
elektrische Kortexstimulation konnte das SMA wenige Zentimeter (2-4 cm)
anterior des Beinareals des primärmotorischen Kortex im Interhemisphärenspalt
lokalisieren (106, S.253).
In den neunziger Jahren des letzten Jahrhunderts konnten neurohistologische
Untersuchungen und Mikrostimulationsstudien übereinstimmend am Affen
14
zeigen, dass das SMA in mindestens zwei unterschiedliche Regionen unterteilt
werden kann (Abb.2, S.15): einen kaudalen Bereich, bezeichnet als F3 oder
SMA-proper und einen rostralen Bereich, bezeichnet als F6 oder prä-SMA (58,
S.114; 63, S.445; 109, S.13). Diese Zonen unterscheiden sich in ihrer
Konnektivität, Zytoarchitektur und der bewegungsassoziierten neuronalen
Aktivität (59, S.214; 86, S.283).
Der kaudale Anteil des SMA ist eher ein „exekutives“ motorisches Areal, dass
vorwiegend an der Bewegungsausführung beteiligt ist (107, S.782) und
monosynaptische Verbindungen zu den spinalen Motoneuronen aufweist (44,
S.667). Dagegen ist das prä-SMA mehr an übergeordneten „kognitiven“
Aspekten der motorischen Kontrolle beteiligt (106, S.260/261). Es verdichten
sich Hinweise, dass eine ähnliche rostro-kaudale Gliederung des SMA auch
beim Menschen besteht, wobei eine vertikale Linie durch die Commissura
anterior die ungefähre Grenze zwischen den beiden Subregionen des SMA
beschreibt (23, S.394; 102, S373; 42, S.618; 121, S.43; 106, S.254). Nach einer
neueren zytoarchitektonischen Untersuchung an menschlichen Hirngewebe
wird in dem SMA-proper nochmals in eine kaudale (SMAc) und rostrale (SMAr)
Subregion unterteilt (114, S.2199). Zudem ist noch das supplementär
motorische Augenfeld abzugrenzen.
Physiologische Studien an Affen ergaben, dass der kaudale Anteil des SMA
(SMA-proper; F3) an der Durchführung einfacher Bewegungen beteiligt ist und
direkte neuronale Verbindungen zu den spinalen Motoneuronen aufweist (106,
S.263; 109, S.14; 110, S.101; 62, S.81; 44, S.667; 25, S.667). Obwohl der
primärmotorische Kortex bei Affen den größten Anteil an Neuronen enthält,
15
Abbildung 2 stellt die mesiale (oben) und laterale (unten) Aufsicht auf das Makakengehirn dar: Zytoarchitektonische Einteilung des agranulären frontalen und posterioren parietalen Kortex nach Rizzolatti G. et al. 1998. Im Interhemisphärenspalt liegt rostral des primärmotorischen Beinareals (F1) das supplementär motorische Areal (SMA), bestehend aus dem rostralen prä-SMA (F6) und dem kaudalen SMA-proper (F3).
welche die Bewegungsparameter kodieren, sind auch in dem SMA derartige
Neurone nachweisbar (53, S.237; 1, S.177; 75, S.705). Die Annahme, dass das
kaudale SMA ein „exekutives“ frontales motorisches Kortexareal darstellt, steht
im Einklang mit funktionellen bildgebenden Studien am Menschen, die eine
konsistente Aktivierung des kaudalen SMA bei der Durchführung ballistischer
Handbewegungen zeigten (88, S.118; 15, S.1392; 64, S.1295; 102, S.373; 29,
S.2164). Ähnlich dem primärmotorischen Handareal korreliert das Ausmaß an
neuronaler Aktivität im kaudalen SMA eng mit Bewegungsparametern, wie z.B.
der Bewegungsgeschwindigkeit und der aufgewendeten Kraft (24, S.802).
Passend dazu konnte man mittels subdural gelegener Elektroden an Menschen
nachweisen, dass das unmittelbar vor Bewegungsbeginn auftretende
Bereitschaftspotential sowohl im primärmotorischen Handareal als auch im
SMA generiert wird (45, S.1017). Allerdings scheint ein intaktes SMA nicht die
unabdingbare Vorraussetzung für die Durchführung einfacher
Handbewegungen zu sein, da eine Inaktivierung des SMA durch Kühlung
einfache Bewegungen nicht wesentlich beeinträchtigte (96, S.61).
16
Das SMA ist jedoch nicht so sehr an der Steuerung einfacher Bewegungen
sondern vor allem beim Erlernen und bei der Kontrolle komplexer sequentieller
Bewegungen beteiligt (107, S.782; 76, S.2671; 14, S.1562). Hierbei leisten der
rostrale und kaudale Anteil des SMA unterschiedliche Beiträge zur motorischen
Kontrolle der Bewegungssequenz (65, S.2327; 99, S.2148). Eine wesentliche
Rolle des prä-SMA liegt in der “kognitiven” Kontrolle von Bewegungssequenzen
(108; S.413; 98, S.8694; 47, S.915). Auch bei der Koordination bimanueller
Bewegungen spielt das SMA eine wichtige Rolle (12, S.918;103, S.351).
1.2.2 TMS Untersuchungen zur Funktion des SMA
Mehrere Studien haben die TMS erfolgreich eingesetzt, um die funktionelle
Beteiligung des SMA an der motorischen Kontrolle von Augen-
Handbewegungen zu untersuchen (2, S.24; 3, S.317; 74, S.524; 73, S.166; 19,
S.818; 36, S.1587). Hierbei wurde die TMS verwendet, um eine passagere
funktionelle Läsion des SMA zu induzieren. Mit der Einzelreiz-TMS über dem
SMA gelang es, die Durchführung von geübten Sakkaden (74, S.524; 73,
S.166) oder Fingerbewegungssequenzen zu stören (2, S.24). Aufbauend auf
Untersuchungen von Amassian et al. 1991 konnten Gerloff et al. 1997 zeigen,
dass eine kurze über dem SMA applizierte Reizserie die Ausführung komplexer
Sequenzen von Fingerbewegungen beeinträchtigt (36, S.1587). Dabei störte die
Reizserie nicht unmittelbar die Bewegungen, die während der TMS ausgeführt
wurden, sondern nachfolgende Bewegungen. Diese Ergebnisse stimmen gut
mit tierexperimentellen Daten überein, die zeigen, dass das SMA vor allem an
der Planung bevorstehender Bewegungen innerhalb einer Sequenz beteiligt ist
(108, S.413). Zwei aktuelle TMS-Untersuchungen konnten die Bedeutung des
SMA an der Kontrolle bimanueller Bewegungen belegen (97, S.89; 105, S.309).
Die Studie von Steyvers et al. (Abb.3, S.18) konnte zeigen, dass eine kurze,
hochfrequente Reizserie über dem SMA die schnelle Ausführung
antiphasischer bimanueller Handbewegungen beeinträchtigt. Diese Studie
zeigte erstmals einen rostro-kaudalen Gradienten des Läsionseffekts. Die
maximale Interferenz fand sich 6 cm rostral des primärmotorischen Beinareals
im rostralen Anteil des SMA (Abb.3, S.18). Verwey et al. nutzten die rTMS um
eine länger anhaltende Funktionsänderung in dem SMA zu induzieren. Dadurch
17
ließ sich die motorische Kontrolle von Bewegungssequenzen modulieren (113,
S.1268).
1.3 Fragestellung
Bisherige Studien haben die frontozentrale TMS dafür verwendet, die Rolle des
SMA beim Erlernen und bei der Kontrolle komplexer Hand- und
Augenbewegungen zu erfassen (2, S.24; 74, S.524; 73, S.166; 19, S.818; 36,
S.1587). Welche Rolle das SMA dagegen bei der Durchführung von einfachen
Bewegungsabläufen an den oberen Extremitäten zukommt, wurde bislang nicht
untersucht. Die vorliegende Untersuchung verwendete eine kurze Reizserie
einer hochfrequenten rTMS, um die Funktion des SMA passager zu stören. Ziel
war es den passageren Läsionseffekt der rTMS zu nutzen, um die Beteiligung
des SMA an der Generierung ballistischer Bewegungen zu charakterisieren.
Hierzu wurde eine kurze hochfrequente rTMS während der Reaktionszeit
appliziert und der Einfluss der rTMS auf die Reaktionszeit, die Bewegungszeit
und den räumlichen Fehler untersucht. Weiterhin gingen wir der Frage nach, ob
der Interferenzeffekt der rTMS davon abhing, ob die Versuchsteilnehmer vor
Bewegungsbeginn bereits wussten, welche Bewegung sie ausführen sollten.
18
(A) Lokalisation des SMA zum primärmotorischen Beinareal.
(B) Zeitpunkt der rTMS über dem SMA während der Aufgabe.
(C) Unmittelbar nach dem Ende der rTMS nimmt die Phasenkopplung der Handbewegungen signifikant ab. Es zeigt sich ein rostro-kaudaler Gradient mit einem stärkeren „Läsionseffekt“ über den rostralen Anteilen des SMA. Abbildung 3 (A,B,C) stellt die Effekte einer rTMS (20 Hz, 0.5s, 120% der motorischen Schwelle für Handmuskeln) auf bimanuelle zyklische Handbewegungen dar. Nur die „aktive“ rTMS führte zu einer Abnahme der Phasenkopplung der Handbewegungen. Dieser Effekt war besonders stark ausgeprägt über dem rostralen SMA (6 cm rostral des primärmotorischen Beinareals), ** p < 0.001 (105).
19
2. Methode
2.1 Probandenkollektiv
Elf gesunde Probanden, sechs Männer und fünf Frauen, im Alter von 22 bis 33
Jahren (mittleres Alter: 27 Jahre) nahmen an der Studie teil. Nach dem
Edinburgh Händigkeitstest (77, S.99/109) waren zehn Probanden konsistente
Rechtshänder mit einem Lateralisationsquotienten (LQ) > 80. Ein Proband war
ein umgelernter Linkshänder mit einem LQ von 11. Bei keinem der
Versuchsteilnehmer gab es in der Vorgeschichte Hinweise auf das Vorliegen
einer neurologischen Erkrankung. Die Teilnehmer wurden vor dem Experiment
anhand eines standardisierten Aufklärungsbogens über mögliche Risiken
aufgeklärt und gaben schriftlich ihr Einverständnis zur geplanten Untersuchung.
Die Probanden waren naiv bezüglich der Fragestellung des Experimentes. Das
Forschungsvorhaben wurde von der Ethikkommission der Technischen
Universität München genehmigt.
2.2 Versuchsdurchführung
2.2.1 Experimentelles Design
Der Versuch gliederte sich in fünf konsekutive Untersuchungsblöcke (Abb.5a,
S.23). In jedem dieser Blöcke führten die Versuchsteilnehmer
Joystickbewegungen mit der rechten Hand aus. Ein Untersuchungsblock
bestand aus jeweils drei motorischen Aufgaben, die in fixer Reihenfolge von
den Probanden ausgeführt wurden (Abb.5b, S.23).
Der erste Untersuchungsblock diente dazu, die Probanden mit den Aufgaben
vertraut zu machen (Übungsblock) und um Lerneffekte während des
Experimentes zu minimieren. Dieser Übungsblock wurde von der weiteren
Datenanalyse ausgeschlossen. In den Untersuchungsblöcken 3 und 4 wurde
während der Reaktionszeit der Joystickbewegungen eine Reizserie von drei
biphasischen 20 Hz Stimuli zentromedial entweder über der Region des SMA
oder weiter rostral über dem mesialen präfrontalen Kortex appliziert (Abb.5a,
S.23). Die Details der rTMS werden in Kapitel 2.2.3 ausführlich beschrieben.
Die präfrontale rTMS Bedingung wurde in das experimentelle Design integriert,
20
um unspezifische Effekte der rTMS auf die Bewegungsausführung zu erfassen.
Um Ordnungseffekte zu vermeiden, wurde die Reihenfolge der rTMS
Bedingungen zwischen den Probanden ausbalanciert. In Block 2 und 5 des
Experimentes führten die Probanden die Joystickbewegungen ohne
gleichzeitige rTMS durch (Abb.5a, S.23). Allerdings wurde bei jedem
Durchgang eine zweite Stimulationsspule mit 100% Stimulationsintensität 10
cm über dem Vertex entladen, um eine mit den rTMS Blöcken vergleichbare
auditorische Stimulation zu induzieren.
2.2.2 Motorisches Paradigma: Ballistische Joystick-
bewegung
Die Probanden saßen bequem in einem Stuhl in einem abgedunkelten Raum
und trugen während der gesamten Untersuchung zum Lärmschutz
Ohrenstöpsel. Die Probanden wurden instruiert, nach dem Erscheinen eines
visuellen Startsignals den Joystick in eine von vier möglichen Richtungen zu
bewegen: nach rechts, links, oben oder unten. Die kürzeste Distanz zwischen
dem zentralen Ausgangspunkt und dem maximal möglichen Ausschlag des
Joysticks betrug 5 cm. Als Startsignal wurde ein 5 x 5 cm großes weißes
Quadrat auf einem PC-Bildschirm präsentiert. Der Abstand zwischen Bildschirm
und dem Gesicht des Probanden betrug 1 m. Das Startsignal erschien im Mittel
alle 3 Sekunden auf dem Bildschirm. Um eine Antizipation des
Bewegungszeitpunktes zu vermeiden, wurde das Intervall zwischen zwei
konsekutiven Startsignalen im Bereich von 2,5 bis 3,5 Sekunden variiert (Abb.4,
S.22).
Die Instruktion lautete: „Halte den Joystick mit den Fingerspitzen von Daumen
und Zeigefinger. Bewege den Joystick nach Erscheinen des weißen Quadrates
auf dem Bildschirm so schnell wie möglich in eine der vier möglichen
Richtungen. Hierbei muss der Joystick bis zum Anschlag ausgelenkt werden.
Kehre danach so schnell wie möglich zum Ausgangspunkt zurück. Führe die
Bewegungen nur mit der Hand und den Fingern, nicht jedoch mit dem Unter-
und Oberarm aus.“ Die Teilnehmer wurden aufgefordert, den Joystick mit einem
Präzisionsgriff, d.h. mit Daumen und Zeigefinger, zu halten und zu führen, um
so sicherzustellen, dass die Bewegungen der Finger und des Handgelenkes die
21
Hauptbewegungs-komponenten der Joystickbewegungen ausmachten (Abb.4,
S.22). Ferner wurden sie instruiert, während der Versuchsdurchführung eine
Markierung in Form eines roten Punktes, der in der Mitte des Bildschirmes
angebracht war, zu fixieren (Abb.4, S.22). Die Probanden wurden nicht dazu
aufgefordert, auf eine genaue Einhaltung der Bewegungsrichtung zu achten, da
dies die Geschwindigkeit der Bewegungsdurchführung reduziert hätte. Zudem
wurde durch die Federn des Joysticks sichergestellt, dass die Bewegungen
präferenziell in die vier vorgegebenen Richtungen ausgeführt wurden und der
Ausgangspunkt für die Joystickbewegungen während des gesamten
Experimentes der gleiche blieb.
Während die exekutive Komponente der drei Joystickaufgaben identisch war,
unterschieden sich die Aufgaben bzgl. der Selektion der Bewegungsrichtung
(Abb.5b, S.23). In der ersten Aufgabe (alternierende Joystickbewegungen in
fixer Reihenfolge, Aufgabe A) führten die Versuchsteilnehmer eine vorher
festgelegte Abfolge von Joystickbewegungen durch. Diese Sequenz bestand
aus 15 alternierenden Vor- und Rückbewegungen, gefolgt von 15 Rechts- und
Links-bewegungen. In der zweiten Aufgabe wurde die Bewegungsrichtung von
den Versuchsteilnehmern frei gewählt (frei gewählte Joystickbewegungen,
Aufgabe B).
Hierbei wurden die Teilnehmer instruiert, die Bewegungsrichtung bei jedem
Durchgang neu auszuwählen (zu „randomisieren“). Zudem durften die
Teilnehmer den Joystick maximal zweimal hintereinander in die gleiche
Richtung bewegen. Sowohl in der fixen Sequenz als auch in der randomisierten
Sequenz wussten die Probanden vor dem Erscheinen des Startsignals, in
welche Richtung sie den Joystick bewegen würden.
In der dritten Bedingung gab die Position des Startsignals auf dem Bildschirm
nicht nur den Zeitpunkt der Bewegung (wie in Aufgabe A und B), sondern auch
die erforderliche Bewegungsrichtung vor (extern vorgegebene Bewegung,
Aufgabe C). Erschien das Viereck oben auf dem Bildschirm, entsprach das
einer Joystickbewegung nach vorne. Ein Viereck am unteren Bildschirmrand
kodierte eine Rückbewegung. Eine Position des Vierecks links oder rechts am
Bildschirmrand entsprach einer Seitwärtsbewegung in die entsprechende
Richtung. In dieser Bewegungsbedingung gab das Startsignal also nicht nur
den Bewegungsbeginn (Wann?) vor, sondern auch das Bewegungsziel
(Wohin?).
22
Abbildung 4 stellt die Versuchsanordnung dar: Die Armschiene, um Armbewegungen zu vermeiden, der Joystick mit dem Präzisionsgriff, sowie der PC-Bildschirm und der auf ihn angebrachte rote Punkt, hier hellgrau abgebildet. Der Proband ergriff in Präzisions- oder Pinzettengriff den Joystick. Der Kopf des Probanden wurde fixiert. Der Proband fixierte den roten Punkt (hier hellgrau abgebildet) auf dem Bildschirm.
Deshalb handelt es sich bei dieser Aufgabe um eine extern definierte
Bewegung, im Gegensatz zu den intern (definierten) generierten Bewegungen
der Aufgaben A und B. Pro Untersuchungsblock und motorische Aufgabe
wurden jeweils 60 Joystickbewegungen in einer konstanten Reihenfolge
(Aufgabe A, gefolgt von Aufgabe B, gefolgt von Aufgabe C) durchgeführt.
2.2.3 Repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS)
Die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) wurde mit einem Mag-
Pro Magnetstimulator (Medtronic-Neuromuscular, Skovlunde, Dänemark)
durchgeführt.
Die rTMS bestand aus drei Pulsen mit einer Frequenz von 20 Hz. Die
Magnetstimuli wurden 50, 100 und 150 ms nach Erscheinen des Startsignals
appliziert. (Abb.8, S.28).
23
1 2 3 4 5
Abbildung 5a fasst den Versuch zusammen, der in fünf Untersuchungsblöcke gegliedert war. Der Übungsblock (Block 1) ging nicht in die Datenanalyse mit ein. In den Blöcken 3 und 4 wurde ein 20 Hz Dreierpuls über dem SMA (Block 3) und dem medialen präfrontalen Kortex (Block 4) während der Reaktionszeit appliziert.
A B C
FixeBewegungen
Frei gewählteBewegungen
VorgegebeneBewegungen
Festgelegte Abfolge(15 x v-h und 15 x r-l)
Selbst herausgesuchteBewegungsrichtung
Durch den PCvorgegebene
Bewegungsrichtung
Abbildung 5b stellt die drei motorischen Aufgaben eines jeden Untersuchungsblocks dar. In Aufgabe A (festgelegte alternierende Bewegungsfolge) bestand die Aufgabe aus alternierenden 15 Vor- und Rückbewegungen und 15 Rechts- und Linksbewegungen. Aufgabe B (frei gewählte Bewegungen) bestand aus 60 frei gewählten Joystickbewegungen in „randomisierter“ Reihenfolge. Aufgabe C (extern vorgegebene Bewegungen), bestand aus 60 von der jeweiligen Position des visuellen Stimulus vorgegebenen Bewegungen.
24
Die Pulsserie wurde von einem Master 8 Impulsgenerator (A.M.P.I., Jerusalem,
Israel) generiert. Die Stimulusintensität wurde in Prozent, bezogen auf die
maximal mögliche Ausgangsleistung des Magnetstimulators, ausgedrückt und
wurde bei jedem Teilnehmer an die individuelle motorische Ruheschwelle des
rechten, entspannten M. tibialis anterior angepasst.
Die Stimulationsintensitäten lagen innerhalb der für die rTMS publizierten
Sicherheitsgrenzen (48, S.422; 116, S.1).
Ähnlich der von Müri et al. 1994 gewählten Stimulationsspule (74, S.522; 73,
S.163), wurde eine runde, konzentrisch gewickelte Magnetstimulationsspule,
vom Typ MC 125 (Medtronic-Neuromuscular, Skovlunde, Dänemark), für die
Magnetstimulation des SMA benutzt (Abb.6, S.25). Die Spule hatte einen
Außendurchmesser von 12,5 cm und 13 Windungen. Das induzierte Magnetfeld
hatte eine Feldstärke von 1,4 Tesla. Der Spulenstrom war biphasisch mit einer
Impulslänge von 200 ms und einer initialen Anstiegszeit von 50 ms. Beide
Phasen des Strompulses hatten die gleiche Amplitude. Wenn man die Spule
von oben betrachtete, verlief die elektrische Stromrichtung der ersten Phase in
der Spule entgegen dem Uhrzeigersinn. Der Handgriff der Spule zeigte nach
rostral, parallel zur medianen Sagittallinie. Die Spulenebene war horizontal
ausgerichtet (Abb.6, S.25). Um konstante Stimulationsbedingungen sicherzustellen, wurde eine integrierte
Kopf-Spulen-Halterung verwendet (Abb.6, S.25). Diese bestand aus einem
Aluminiumgerüst, an dem die Kopfhalterung und Spulenhalterung mittels
Metallklemmen angebracht wurden. Die Kopfhalterung bestand aus einer
Hartplastikschale, in der der Hinterkopf des Probanden ruhte. Sie enthielt
gleichzeitig eine Haltevorrichtung für die Stimulationsspule. Der Kopf des
Probanden wurde durch ein Stirnband mittels Klettverschluss an der
Plastikschale fixiert. An dem gleichen Fixationsgestell war ein rechteckiger
Metallrahmen über dem Kopf des Probanden angebracht. An diesem wurde mit
flexiblen Metallklemmen die Stimulationsspule am Kopf in optimaler Position
gehalten (Abb.6, S.25). Die Position des Kopfbandes und der Stimulationsspule
wurde auf der Kopfhaut eingezeichnet. Sie wurde während der Untersuchung
laufend kontrolliert.
Zur Erhöhung der Fokalität der rTMS, wurde eine von Mortifee et al. 1994
beschriebene Technik angewandt. Sie bestand darin, dass nur das führende
25
Abbildung 6 stellt das Metallgestell dar, an welchem die Plastikschale zur Befestigung des Hinterkopfes der Probanden und die Halterung der Magnetstimulationsspule mittels Metallklemmen angebracht wurden. Dadurch konnten konstante Bedingungen während des Versuches sichergestellt werden. Die Abbildung zeigt die Spulenplatzierung für die mesiale präfrontale Kontroll-rTMS bei der nur der vordere Spulenrand dem Kopf auflag.
Segment der Spule, der sogenannte „Hot-Spot“, tangential dem Schädel auflag.
Auf diese Weise wurde der Kontaktbereich zwischen Schädel und Spule
reduziert (72, S.132). Eine ähnliche Technik wurde auch für die Stimulation des
visuellen Kortex in der Tiefe der interhemisphärischen Oberfläche verwendet
(17, S.5; 51, S.20; 7, S.421).
Die Stimulationsintensität und die Platzierung der Spule über dem SMA wurden
in Bezug auf das Beinareal des primärmotorischen Kortex individuell festgelegt.
Das Beinareal des primärmotorischen Kortex ist wenige Zentimeter (2-4 cm)
kaudal des SMA auf gleicher Höhe im Interhemisphärenspalt lokalisiert (30,
S.348; 29, S.2164). Daher geht man davon aus, dass eine
Stimulationsintensität, die eine konsistente motorische Antwort des entspannten
M. tibialis anterior hervorruft, auch ausreichend für die Stimulation der Neurone
in dem SMA ist (36, S.1595). Deshalb wurde in unserer Studie zunächst der
optimale Stimulationsort für eine Magnetstimulation des Beinareals bestimmt. In
einem zweiten Schritt wurde die motorische Schwelle des entspannten rechten
M. tibialis anterior nach den Richtlinien der International Federation of Clinical
Neurophysiology ermittelt (89, S.79). Diese Stimulationsintensität (100% der
26
motorischen Ruheschwelle des entspannten rechten M. tibialis anterior) wurde
für die Stimulation des SMA verwendet.
Nach Bestimmung des optimalen Stimulationsortes und der motorischen
Schwelle des Beinareals (engl. hot-spot), wurde die Rundspule in 1 cm
Schritten nach rostral verschoben, bis die 20 Hz rTMS keine
elektromyographischen Antworten mehr in den vorinnervierten Handmuskeln
(M. interosseus dorsalis I) beider Hände, noch in den M. tibialis anterior beider
Beine auslöste. Die so ermittelte kaudo-rostrale Distanz zwischen dem
optimalen Stimulationsort der Beinmuskeln und dem Stimulationsort des SMA,
lag bei den Probanden zwischen 4 und 5 cm.
Um unspezifische Effekte der frontozentralen rTMS abschätzen zu können,
wurde eine zusätzliche rTMS Bedingung (Kontrollbedingung) in das
experimentelle Design eingeführt. In der rTMS Kontrollbedingung wurde die
Magnetspule mit einer Neigung von 45 Grad in Richtung des Gesichtes gekippt
und nur die Spulenkante berührte den Kopf. Sie wurde 3 cm anterior des Fz
Punktes, gemäß dem internationalen 10-20-System für EEG
Elektrodenplatzierung, positioniert (Abb.6, S.25). Durch Kippung der
Magnetspule nach rostral, wurde auch eine Miterregung des rostralen SMA
Anteils während der präfrontalen rTMS ausgeschlossen. Abgesehen von der
Spulenposition, waren die übrigen Stimulationsvariablen (Intensität, Frequenz,
Timing) identisch mit denen der rTMS des SMA. Die präfrontale Kontroll-rTMS
hatte, wie die rTMS über dem SMA, eine Frequenz von 20 Hz und eine
Intensität von 100% der motorischen Ruheschwelle des rechten M. tibialis
anterior.
2.3 Datenaufzeichnung und - analyse
Die Datenaufzeichnung begann 100 ms vor Erscheinen des visuellen
Startsignals und dauerte 1,5 Sekunden (Abb.7, S.27). Für jeden
Bewegungsdurchgang wurden mit Hilfe des CED 1401 Analog-Digitalwandlers
auf 4 Kanälen folgende Variablen aufgezeichnet:
1. Triggerpuls (= Präsentationsbeginn des visuellen Go-Signals, Kanal 1).
2. Die sagittale Auslenkung des Joysticks (Kanal 2).
3. Die laterale Auslenkung des Joysticks (Kanal 3).
4. Das EMG des M. interosseus dorsalis I der rechten Hand (Kanal 4).
27
Die elektromyographische Aktivität (EMG) des rechten M. interosseus dorsalis I
wurde mit Hilfe von Ag-AgCI Oberflächenelektroden abgeleitet, verstärkt
(Toennies Myograph II, Jaeger-Toennies, Würzburg, Deutschland) und mit
einem Bandpassfilter (20-20000 Hz) gefiltert. Für jeden Durchgang wurde der
Zeitpunkt des visuellen Startsignals, die sagittalen (vorwärts und rückwärts) und
die lateralen Joystickbewegungen (links und rechts), sowie die EMG Aktivität
des rechten M. interosseus dorsalis I aufgezeichnet und digitalisiert.
mV5
-5
cm5
-5
cm5
-5
Abbildung 7 stellt die aufgezeichneten Werte und die entsprechenden Kanäle dar. Kanal 1 zeichneten den Triggerpuls auf, Kanal 2 die sagittalen und Kanal 3 die lateralen Joystickbewegungen. Der nicht dargestellte Kanal 4 zeichnete die EMG Aktivitäten des M. interosseus dorsalis I der rechten Hand auf.
Die Aufzeichnung erfolgte mit einer Frequenz von 5 kHz (CED 1401 Laboratory
Interface, Cambridge Electronic Design, Cambridge, UK) und wurde auf einem
Personalcomputer für die weitere Analyse gespeichert.
Die Daten wurden mit Hilfe des Analyseprogramms Spike 2 (Cambridge
Electronic Design, Cambridge, UK) ausgewertet. Es wurde in Spike 2 von Dipl.
Ing. H. Riescher eine halbautomatisierte Auswerteroutine programmiert. Für
jede Joystickbewegung wurde die Reaktionszeit (RZ), die Bewegungszeit (BZ)
und der Richtungsfehler (RF) berechnet (Abb.8, S. 28).
28
Abbildung 8 stellt die Werte dar, die mit Hilfe des Spike 2 Programms analysiert wurden. Für jede Joystickbewegung wurde die Reaktionszeit (RZ), die Bewegungszeit (BZ) und der Richtungsfehler (RF) berechnet.
Das Zeitintervall vom Bewegungsbeginn bis zum Anschlag des Joysticks,
entspricht der Bewegungszeit (BZ). Der Richtungsfehler (RF) wurde definiert als
das Verhältnis zwischen dem Ausmaß der Joystickbewegung senkrecht zur
korrekten Bewegungsrichtung und dem Ausmaß der Joystickbewegung parallel
zur korrekten Bewegungsrichtung; angegeben in Prozent (Abb.8, S.28). Die
EMG Daten wurden lediglich visuell auf das Vorhandensein von transkraniell
evozierten motorischen Potentialen im rechten M. interosseus dorsalis I
inspiziert.
Die statistische Analyse erfolgte mit der Software SPSS (Statistical Package for
the Social Science, Version 8, SPSS inc., Chicago, Ill, USA). Es wurde für jede
Joystickaufgabe eine zwei-faktorielle Varianzanalyse für Messwiederholungen
mit den Faktoren „Stimulationsbedingung“ und „Bewegungsrichtung“
durchgeführt. Wenn die Varianzanalyse einen signifikanten F-Wert für die
Untersuchungsbedingung erbrachte, wurde im Anschluss verbundene t-Tests
für gepaarte Stichproben durchgeführt. Um Lerneffekte während des
Experimentes nachzuweisen bzw. auszuschließen, wurde ein t-Test für
gepaarte Stichproben durchgeführt. Dieser verglich die Durchschnittswerte der
29
Untersuchungsblöcke (2 und 4), die vor und nach den beiden rTMS
Bedingungen durchgeführt wurden. Eine statistische Signifikanz wurde ab einen
p-Wert < 0,05 angenommen. Die Gruppenwerte wurden als Mittelwerte ±
einfache Standardabweichung angegeben.
2.4 Kontrollexperimente
In den folgenden Kontrollexperimenten entsprach der Versuchsaufbau, die
Datenaufzeichnung und die Datenanalyse dem Hauptexperiment. Jedoch
führten die Probanden lediglich Joystickbewegungen mit frei gewählter
Bewegungsrichtung durch. Die Kontrollexperimente wurden an
unterschiedlichen Tagen durchgeführt.
2.4.1 Kontrollexperiment 1: Einfluss einer rTMS über dem
linken primärmotorischen Handareal (M1Hand) auf frei
gewählte Joystickbewegungen
In Kontrollexperiment 1 testeten wir den Einfluss einer kurzen,
überschwelligen 20 Hz rTMS über dem linken primärmotorischen Handareal
(M1Hand) auf die Durchführung von frei gewählten Joystickbewegungsrichtungen
an zehn Probanden (5 weiblich und 5 männlich, Durchschnittsalter: 26 ± 4
Jahre). Sechs von ihnen hatten bereits am Hauptexperiment teilgenommen.
Für die rTMS benutzten wir eine achterförmige Magnetspule, vom Typ MC-B70
(Medtronic-Neuromuscular, Skovlunde, Dänemark), welche der Kopfhaut
tangential auflag. Der Spulengriff zeigte nach okzipital. Das Spulenzentrum
wurde über der Stelle positioniert, welche zu einer magnetisch evozierten
motorischen Antwort im rechten entspannten M. interosseus dorsalis I führte.
Die Stimulationsintensität betrug 90% der motorischen Ruheschwelle des
rechten M. interosseus dorsalis I. Diese Stimulationsintensität lag damit knapp
über der aktiven motorischen Schwelle. Diese war definiert als die Intensität, bei
welcher mehr als 5 von 10 Magnetstimuli eine magnetisch evozierte motorische
Antwort im isometrisch angespannten rechten M. interosseus dorsalis I
ausgelöst wurde.
30
Entsprechend dem Hauptexperiment wurde eine Kontroll-rTMS über dem
mesialen präfrontalen Kortex appliziert. Die achterförmige Spule wurde in einem
Winkel von 45 Grad nach vorne geneigt und nur die Kante der Spule berührte
die Kopfhaut. Die Kante war 3 cm vor dem Fz Punkt, nach dem internationalen
10-20-Systems für Elektrodenplatzierung, positioniert. Die Reihenfolge der
rTMS Bedingungen (M1-präfrontale rTMS) wurde unter den Probanden
randomisiert. Ein verbundener Student t-Test für gepaarte Stichproben wurde
angewandt um die kinematischen Kennwerte während überschwelliger rTMS
über dem linken M1Hand mit denen der Kontrollbedingung über dem mesialen
präfrontalen Kortex zu vergleichen (p<0,05).
In einem zweiten Kontrollexperiment testeten wir die Effekte von kurzen,
unterschwelligen 20 Hz rTMS Impulsen über dem linken M1Hand auf die
Durchführung von frei gewählten Joystickbewegungen an sieben Teilnehmern
(zwei männlich und fünf weiblich, Durchschnittsalter: 27 ± 4 Jahre). Bis auf die
Stimulationsintensität entsprachen die technischen Details dieses Experimentes
exakt dem vorhergehenden Kontrollexperiment. Ziel dieses Experimentes war
es zu prüfen, ob die im Hauptexperiment beobachteten Effekte der rTMS über
dem SMA auf eine unterschwellige Magnetstimulation des linken M1Hand
zurückgeführt werden können.
Wir applizierten, wie in den übrigen Experimenten, 3 Pulse einer 20 Hz rTMS.
Die Intensität lag jedoch 25% unter der motorischen Ruheschwelle des rechten
M. interosseus dorsalis I. Diese Stimulationsintensität löste keine MEPs in dem
isometrisch angespannten rechten M. interosseus dorsalis I aus, lag also unter
der aktiven motorischen Schwelle. Die Kontroll-rTMS über dem mesialen
präfrontalen Kortex war identisch mit der des vorhergehenden Experimentes.
Die Reihenfolge der rTMS Bedingungen wurde unter den Probanden
ausbalanciert. Ein verbundener Student t-Test für gepaarte Stichproben wurde
angewandt, um die erhaltenen Daten der unterschwelligen rTMS über dem
linken M1Hand mit denen der Kontrollbedingung über dem mesialen präfrontalen
Kortex vergleichen zu können (p<0,05).
31
2.4.2 Kontrollexperiment 2: Effekte einer verzögerten rTMS
über dem linken primärmotorischen Handareal
(M1Hand) auf vorgegebene Joystickbewegungen
Im Vergleich zu der visuell definierten Joystickbewegung (Aufgabe C) waren die
Reaktionszeiten der fixen und der frei gewählten Bedingungen (Aufgabe A und
B) ca. 100 ms kürzer. Das hatte zur Folge, dass die rTMS im Hauptexperiment
in Relation zum Bewegungsbeginn zu verschiedenen Zeiten appliziert wurde.
Ziel dieses Kontrollexperimentes war es deshalb zu klären, ob der Zeitpunkt der
rTMS-Applikation über dem SMA einen Einfluss auf die Reaktionszeiten hatte.
Unter Berücksichtigung der Zunahme der Reaktionszeiten um 100 ms bei den
vorgegebenen Bedingungen, wurde die rTMS bei diesem Experiment zusätzlich
um 100 ms verzögert, d.h. es wurde jeweils ein Magnetimpuls 150, 200 und 250
ms nach Erscheinen des visuellen Startsignals appliziert. Die Kontrollbedingung
über dem mesialen präfrontalen Kortex entsprach bis auf den veränderten
Zeitpunkt der rTMS denen der anderen Kontrollexperimente. Sieben Teilnehmer
(drei männlich und vier weiblich, Durchschnittsalter: 27 ± 3 Jahre) nahmen an
diesem Kontrollexperiment teil. Fünf der Teilnehmer hatten auch bereits am
Hauptexperiment teilgenommen. Alle übrigen technischen Details stimmten mit
denen des Hauptexperimentes überein. Die Reihenfolge der rTMS
Bedingungen wurde unter den Probanden ausbalanciert. Ein verbundener
Student t-Test für gepaarte Stichproben wurde angewandt, um die erhaltenen
Daten der verzögerten rTMS über dem linken M1Hand mit denen der
Kontrollbedingung über dem mesialen präfrontalen Kortex vergleichen zu
können (p<0,05).
32
2.4.3 Kontrollexperiment 3: Effekte einer rTMS über dem
SMA auf die kortikospinale Erregbarkeit des linken
primärmotorischen Handareals (M1Hand)
In einem weiteren Kontrollexperiment testeten wir die Effekte einer aus drei
Pulsen bestehenden 20 Hz rTMS über dem Bereich des SMA auf die Größe der
über dem linken M1Hand evozierten MEPs im rechten entspannten M.
interosseus dorsalis I. Vier Teilnehmer (drei männlich und eine weiblich,
Durchschnittsalter: 32 ± 4 Jahre) nahmen an diesem Kontrollexperiment teil.
Drei von ihnen hatten auch bereits am Hauptexperiment teilgenommen. Ziel
dieses Experimentes war es zu überprüfen, ob eine 20 Hz rTMS über dem SMA
zu einer unterschwelligen Zunahme der kortikospinalen Erregbarkeit führte. Wie
im Hauptexperiment wurde eine runde, konzentrisch gewickelte
Magnetstimulationsspule, vom Typ MC 125 (Medtronic-Neuromuscular,
Skovlunde, Dänemark), für die rTMS über dem SMA benutzt. Die
Spulenplatzierung und Schwellenbestimmung wurde entsprechend dem
Protokoll des Hauptexperimentes durchgeführt. Der Hot-Spot lag so je nach
Proband zwischen 4 und 5 cm rostral vom optimalen Stimulationsort der
Beinmuskeln. Zur Untersuchung der kortikospinalen Erregbarkeit des M1Hand
verwendeten wir eine kleine achterförmige Magnetspule, vom Typ B 55
(Medtronic-Neuromuscular, Skovlunde, Dänemark). Aufgrund Ihrer geringen
Größe konnte sie problemlos über dem M1Hand neben der Rundspule über dem
Schädel platziert werden. Dies ermöglichte konstante
Untersuchungsbedingungen während der Untersuchung. Die Platzierung und
Schwellenbestimmung der Spule über dem linken M1Hand entsprach den
Protokollen der vorausgegangenen Kontrollexperimente.
Bei der Durchführung des Experimentes hatten die Probanden keine
motorischen Aufgaben durchzuführen und saßen ruhig und entspannt im Stuhl.
Über die Rundspule applizierten wir eine 20 Hz rTMS mit drei Pulsen (50, 100
und 150 ms nach Drücken des Auslösers). Entsprechend dem Hauptexperiment
betrug die Stimulationsintensität 100% der Ruheschwelle des rechten M. tibialis
anterior des jeweiligen Probanden. Über dem linken M1Hand wurden in jedem
Durchgang mit der Achterspule ein Einzelpuls appliziert und der Zeitpunkt der
Stimulation in Relation zur SMA-Stimulation systematisch variiert. Die
33
Stimulationsintensität für die Einzelreiz-TMS des linken M1Hand betrug 110% der
motorischen Ruheschwelle des rechten M. interosseus dorsalis I. Folgende
Zeitpunkte wurden gewählt: 10 ms nach dem ersten Magnetimpuls, 10 ms nach
dem zweiten Magnetimpuls, sowie 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 100 ms
nach dem dritten Magnetstimulus der rTMS über dem SMA (Abb.9, S.33). Dies
erlaubte den Zeitverlauf der kortikospinalen Erregbarkeit während und nach der
rTMS über dem SMA zu erfassen. Die Abfolge der Stimulationsbedingungen
wurde pseudorandomisiert.
Abbildung 9 zeigt die Zeitpunkte der TMS über dem SMA und dem M1Hand. Über dem SMA wurden immer drei Stimuli einer 20Hz rTMS appliziert. Über dem M1Hand wurden in jedem Durchgang ein Einzelpuls appliziert und der Zeitpunkt der Stimulation in Relation zur SMA-Stimulation systematisch variiert, um Veränderungen der kortikospinalen Erregbarkeit über die Zeit zu erfassen.
Aufgezeichnet wurden die durch die Achterspule ausgelösten motorisch
evozierten Potentiale (MEPs) des rechten M. interosseus dorsalis I. Pro
experimentelle Bedingung wurden 10 MEPs aufgezeichnet. Die
Datenaufzeichnung und -analyse entsprach den anderen Experimenten . Die
Spitze-zu-Spitze Amplitude jedes einzelnen MEPs und die
Mittelwertberechnung für die einzelnen Stimulationsbedingungen erfolgte mit
der Nucurser-Freeware (Sobell Dept. of Motor Neuroscience and Movement
Disorders, Institute of Neurology, London, UK).
34
3. Ergebnisse
Die Teilnehmer bemerkten weder eine Störung bei der Durchführung der
motorischen Aufgaben durch die rTMS, noch berichteten sie über eine
Beeinträchtigung der Wahrnehmung des Startsignals durch den mit der rTMS
assoziierten Blinkreflex. Die Inspektion der EMG Aufzeichnungen ergaben,
dass weder die Stimulation des frontozentralen Kortex noch des rostralen
frontalen Kortex eine motorische Antwort im rechten M. tibialis anterior oder M.
interosseus dorsalis I während der Joystickbewegungen auslöste. Somit war die
applizierte rTMS unterschwellig in Bezug auf die Erregung kortikospinaler
Neurone im primärmotorischen Kortex M1Hand.
Bei den elf Teilnehmern des Hauptexperimentes betrug die motorische
Ruheschwelle des rechten M. tibialis anterior im Durchschnitt 68 ± 13 % der
maximal möglichen Stimulatorleistung. Die Ruheschwelle wurde als
Stimulationsintensität für die rTMS bei jedem Probanden festgelegt. Bei den
zehn Teilnehmern der Kontrollexperimente 1, 2 und 3 betrug die motorische
Ruheschwelle des rechten M. interosseus dorsalis I im Durchschnitt 46 ± 9 %
der maximalen Stimulatorleistung.
3.1 Hauptexperiment: Effekte der frontozentralen rTMS
auf ballistische Joystickbewegungen
Tabelle 2 (S.35) fasst die kinematischen Daten des Hauptexperimentes
zusammen. In den Aufgaben A und B zeigte die Varianzanalyse für
Messwiederholungen einen signifikanten Effekt auf die Bewegungszeit für den
Faktor „Kondition“. Diese war bedingt durch eine Abnahme der Bewegungszeit
während der Stimulation des SMA (Abb.10, S.36). Ein post-hoc t-Test zeigte
reduzierte Bewegungszeit für die frontozentrale rTMS, wenn die
Bewegungsrichtung in fixer Reihenfolge (p = 0,04) oder in frei gewählter
Reihenfolge (p = 0,001) durchgeführt wurde. Bei Aufgabe C, d. h. bei der
Aufgabe bei der die Bewegungsrichtung durch die Position des Startsignals auf
dem Bildschirm festgelegt wurde, ergab der post-hoc t-Test keine signifikante
Änderung der Bewegungszeit (Abb.10, S.36). Ferner fand sich kein
differentieller Effekt der rTMS auf eine bestimmte Bewegungsrichtung (Abb.11,
35
S.37). Die aufgabenspezifische rTMS-Bedingte Bewegungsbeschleunigung war
für alle Bewegungsrichtungen gleich stark angepasst.
Tabelle 2
Joystickbewegungen Ergebnisse der Aufgabendurchführung
Block 2 Block 3 Block 4 Block 5
ohne rTMS rTMS über der SMA präfrontale rTMS ohne rTMS
RZ BZ RF RZ BZ RF RZ BZ RF RZ BZ RF
(ms) (ms) (%) (ms) (ms) (%) (ms) (ms) (%) (ms) (ms) (%)
Fixe Bewegungen MW 207 74 9,9 194 67 10,1 194 72 9,8 206 73 8,9
SD ±43 ±22 ±5,2 ±28 ±20 ±5,2 ±24 ±21 ±5,6 ±36 ±21 ±5,0
Frei gewählte MW 211 72 9,7 198 64 9,6 202 71 9,2 217 72 9,4
Bewegungen SD ±31 ±21 ±5,8 ±34 ±17 ±4, ±31 ±22 ±5,0 ±39 ±23 ±5,3
Vorgegebne MW 294 70 10,9 293 69 10,3 302 70 11,1 285 69 9,9
Bewegungen SD ±29 ±15 ±5,4 ±37 ±16 ±4,6 ±29 ±18 ±5,6 ±37 ±24 ±3,7
RZ = Reaktionszeit, BZ = Bewegungszeit, RF = Fehler der Bewegungsrichtung Tabelle 2 fasst die kinematischen Werte der Untersuchungsblöcke und der drei verschiedenen motorischen Paradigmen zusammen. Block 1 entsprach dem Übungsblock und war von der weiteren Datenanalyse ausgeschlossen. Die Werte sind als Mittelwerte (MW) ± einfache Standardabweichung (SD) angegeben. Die fettgedruckten Werte kennzeichnen die Bewegungszeiten, die sich während der rTMS über der SMA signifikant geändert haben. RZ = Reaktionszeit, BZ = Bewegungszeit, RF = Fehler der Bewegungsrichtung.
Für Aufgabe B führten wir eine Korrelationsanalyse durch. Hierbei evaluierten
wir, ob eine lineare Beziehung zwischen der Bewegungszeit während der weiter
rostral applizierten Kontroll-rTMS über dem präfrontalen Kortex und der
Abnahme der Bewegungszeit während der Verum-rTMS über dem SMA
bestand. Es wurde die mittlere Bewegungszeit für jede Bewegungsrichtung und
jeden Probanden in die Korrelationsanalyse mit eingeschlossen. Es ergab sich
eine hoch signifikante negative Korrelation zwischen der Bewegungszeit
während der Kontroll-rTMS und der Abnahme der Bewegungszeit während der
Verum-rTMS (Spearman, r = -0,56; p = 0,0001) (Abb.12, S.37). Diese negative
Korrelation zeigt an, dass die rTMS induzierte Abnahme der Bewegungszeit um
so größer war, je langsamer die
36
1 2 3 41 2 3 4
*
90
80
70
60
501 2 3 4
Bew
egun
gsze
it (m
s)
Fixe Bewegungen Frei gewählte Bewegungen
*
Abbildung 10 stellt die Mittelwerte der Bewegungszeiten (BZ) der Untersuchungsblöcke dar. Die linke und die mittlere Grafik zeigen, dass bei den fixen und bei den frei gewählten Bewegungen die frontozentrale rTMS über dem SMA zu einer signifikanten Abnahme der Bewegungszeit führte (*). Die rechte Grafik zeigt, dass sich bei den vorgegebenen Bewegungen keine Änderungen der Bewegungszeiten ergaben. Die Fehlerbalken stellen die Standardabweichung dar (p<0,05; zweizeitiger t-Test).
Probanden den Joystick per se bewegten.
Ein statistischer Trend mit Abnahme der Reaktionszeit von 10 bis 15 ms zeigte
sich für alle Aufgaben im Vergleich der Blöcke 3 und 4 (mit rTMS) versus der
Blöcke 2 und 5 (ohne rTMS). Für Aufgabe C (frei gewählte Joystickbewegung)
war die Abnahme der Reaktionszeit nahezu signifikant (p = 0,06). Hinsichtlich
der Richtungsfehler zeigte sich für alle drei Aufgaben kein signifikanter Effekt
des Faktors „Kondition“ oder „Aufgabe“.
Der Student`s t-Test für gepaarte Stichproben zeigte keine signifikanten
Änderungen der Bewegungsparameter von Block 2 (vor rTMS) zu Block 5 (nach
rTMS). Das heißt es fanden sich keine Lerneffekte oder überdauernden Effekte
der rTMS auf die Exekution der Joystickbewegungen im Verlauf des
Experimentes.
37
Bewegungsrichtung
ms
Bew
egun
gsze
it (M
W+/
-SD
)
40
50
60
70
80
90
100
110
Rechts Links Rückwärts Vorwärts
Abbildung 11 stellt die Mittelwerte der Bewegungszeit aller Probanden für jede Bewegungsrichtung dar. Die offenen Kreise stehen für die Werte, die bei der rTMS über dem SMA ermittelt wurden. Die schwarzen Kreise stehen für die bei der Kontroll rTMS erhaltenen Werte. Es besteht für alle Richtungen eine vergleichbare Abnahme der Bewegungszeit. Die Fehlerbalken stellen die Standardabweichung dar.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
ms
r = -0.56(p = 0.0001)
VorwärtsRückwärtsRechtsLinks
10
0
-10
-20
-30
-4020 60 80 100 12040 140 ms
Bewegungszeit bei rTMS über dem mesialen präfrontalen Kortex
Rel
ativ
e Ä
nder
ung
der
Bew
egun
gsze
it be
i rTM
S ü
ber d
er S
MA
Abbildung 12 stellt die relative Änderung der Bewegungszeit aller vier Richtungen bei rTMS über dem SMA vs. der Bewegungszeit bei rTMS über dem mesialen präfrontalen Kortex dar. Die Regressionsgerade hat eine Steigung von r = – 0,56.
38
3.2 Kontrollexperimente
3.2.1 Kontrollexperiment 1: Effekte einer rTMS über dem
linken primärmotorischen Handareal (M1Hand) auf frei
gewählte Joystickbewegungen
Eine 20 Hz rTMS über dem linken M1Hand mit einer Intensität von 90% der
motorischen Ruheschwelle lag über der aktiven motorischen Schwelle und
induzierte deshalb ein bis drei MEPs von mindestens 0,1 mV Amplitude (von
Spitze-zu-Spitze) im rechten M. interosseus dorsalis I, da die rTMS in einem
aktiven motorischen Zustand (Greifen des Joysticks) appliziert wurde. Die
Untersuchungsteilnehmer gaben in der Durchführung der motorischen
Aufgaben eine leichte Beeinträchtigungen durch die mit der rTMS assoziierten
Muskelzuckungen an.
Verglichen mit der Kontroll-rTMS, führte die rTMS mit einer Intensität von 90%
der motorischen Ruheschwelle über dem linken M1Hand zu einer signifikanten
Zunahme der Bewegungszeit (75 ± 18 ms während der präfrontalen rTMS
versus 90 ± 30 ms während der überschwelligen rTMS über dem linken M1Hand;
p = 0.04). Zusätzlich führte sie zu einer mäßigen Zunahme der
Bewegungsrichtungsfehler (11,3 ± 8,4% während der Kontrolle versus 12,6 ±
7,8% der rTMS über dem linken M1Hand; p = 0.015). Bei der Reaktionszeit fand
sich kein Effekt (199 ± 15 ms unter Kontrolle versus 201 ± 20 ms bei der
überschwelligen rTMS über dem linken M1Hand).
Sieben Probanden führten die frei gewählte Bedingung bei einer 20 Hz rTMS
über dem linken M1Hand mit einer Stimulusintensität von 75% der motorischen
Ruheschwelle durch. Bei dieser Stimulationsintensität rief die rTMS keine MEPs
im rechten M. interosseus dorsalis I während der motorischen Aufgabe hervor.
Die Probanden bemerkten keine Interferenz der unterschwelligen rTMS über
dem linken M1Hand mit der Aufgabendurchführung. Beim Vergleich der
kinematischen Werte der rTMS des linken M1Hand und der Kontroll-rTMS des
mesialen präfrontalen Kortex ergaben sich zwischen den drei verschiedenen
Joystickaufgaben keine Differenzen. V.a. war die Bewegungszeit der beiden
Stimulationsbedingungen nahezu identisch ( 57 ± 12 ms bei präfrontaler rTMS
gegenüber 58 ± 10 ms bei unterschwelliger rTMS über dem linken M1Hand).
39
3.2.2 Kontrollexperiment 2: Effekte einer verzögerten 20 Hz
rTMS über dem linken primärmotorischen Handareal
(M1Hand) auf vorgegebene Joystickbewegungen
Wurde die rTMS verzögert über dem SMA, d.h. 150, 200 und 250 ms nach dem
visuellen Startsignal appliziert, bewirkte diese im Vergleich zur ebenfalls
verzögerten Kontroll-rTMS keine Änderungen der Bewegungszeit in Aufgabe C
(Bewegungszeit während der verzögerten rTMS über dem SMA = 65 ± 14 ms
gegenüber der Bewegungszeit während verzögerter rTMS über dem medialen
präfrontalen Kortex = 68 ± 12ms (p>0,1).
3.2.3 Kontrollexperiment 3: Effekte einer rTMS auf die
kortikospinale Erregbarkeit des linken
primärmotorischen Handareals (M1Hand)
Die 20 Hz Reizserien über dem SMA wurden wie im Hauptexperiment mit einer
Intensität von 100% der motorischen Ruheschwelle des entspannten rechten M.
tibialis anterior über dem linken M1Hand appliziert. Die ermittelten Amplituden
betrugen: 10 ms nach dem ersten Magnetimpuls = 1,106 mV, 10 ms nach dem
zweiten Magnetimpuls = 0,849, mV. Entsprechend 5 ms (0,87 mV), 10 ms (0,98
mV), 15 ms (1,05 mV), 25 ms (1,05 mV), 30 ms (0,93 mV), 40 ms (1,07 mV), 50
ms (1,07 mV), 100 ms (1,23 mV) nach dem dritten Magnetimpuls (Tab.3, S.40).
Somit zeigte sich deskriptiv keine wesentliche Modulation der MEP Amplitude
durch die konditionierenden Reizserien über dem SMA.
40
Tabelle 3 Ermittelte Amplitudenwerte bei Einzelreiz TMS des linken M1Hand
Stim.-Zeitpunkt der linken M1Hand in Bezug auf die rTMS über dem SMA
(ms) 10 60 5 10 15 20 25 30 40 50 60 100 nach dem 1.Impuls nach dem 2.Impuls nach dem 3.Impuls Amplitude 1,16 1,11 0,85 0,87 0,98 1,05 1,05 0,93 1,07 1,14 1,29 1,07 (mV) Tabelle 3 stellt die durch Einzelreiz-TMS des linken M1Hand ermittelten Amplitudenwerte (in mV) dar. Diese Einzelreize wurden 10 ms nach dem ersten Magnetimpuls, 10 ms nach dem zweiten Magnetimpuls, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60 und 100 ms nach dem dritten Magnetimpuls der 20 Hz Dreierpulse über dem SMA appliziert.
4. Diskussion
Diese Studie zeigt, dass eine über dem frontozentralen Kortex während der
Reaktionszeit applizierte 20 Hz rTMS, die Durchführung von extern
vorgegebenen Joystickbewegungen bei gesunden Probanden beschleunigen
kann. Dieses Ergebnis bestätigt und erweitert frühere Untersuchungen zur
Auswirkung einer frontozentralen TMS über dem SMA auf die Exekution von
Handbewegungen (2, S.24; 74, S.524; 73, S.164; 79, A329; 19, S.815; 36,
S.1587): Im Einklang mit den Voruntersuchungen zeigt die vorliegende Studie,
dass eine frontozentrale TMS die Exekution von Handbewegungen
beeinflussen kann. Darüber hinaus zeigen die vorliegenden Daten, dass eine
TMS über dem SMA nicht nur die Durchführung komplexer Handbewegungen
sondern auch die Ausführung einfacher ballistischer Handbewegungen
beeinflussen kann.
Bevor die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit im Einzelnen diskutiert werden,
werden zunächst allgemeine methodische Aspekte der frontozentralen TMS
diskutiert.
4.1 Methodische Betrachtungen zur transkraniellen
Stimulationstechnik des supplementär motorischen
Areals (SMA)
41
In Anlehnung an frühere TMS Studien (2, S.24; 74, S.524; 73, S.164; 79, A329;
19, S.815; 36, S.1587) wurden die Stimulationsintensität und die Platzierung
der Spule über dem SMA individuell bestimmt und der genaue Stimulationsort
funktionell in Bezug auf das primärmotorische Beinareal festgelegt. Diese
Methode zur Auffindung des SMA macht sich die Tatsache zu Nutze, dass das
SMA wenige Zentimeter (2-4 cm) anterior des Beinareals des
primärmotorischen Kortex lokalisiert ist (29, S.2164; 30, S.348). Daher wurde in
der vorliegenden Studie zunächst anhand der MEPs des M. tibialis anterior das
primärmotorische Beinareal funktionell lokalisiert und die Spule dann weiter
nach rostral verschoben, um das SMA zu stimulieren. Diese Vorgehensweise
hat sich in vorhergehenden Studien als eine reliable Lokalisationsmethode
erwiesen (2, S.20; 73, S.164; 36, S.1587). Da das SMA und das Beinareal auf
gleicher Höhe im Interhemisphärenspalt lokalisiert sind (29, S.2164; 30, S.348),
ist davon auszugehen, dass eine Stimulationsintensität, die eine konsistente
motorische Antwort des entspannten M. tibialis anterior hervorruft (100% der
motorischen Ruheschwelle des Beinareals) ausreichend ist, eine effektive
Stimulation der Neurone in dem SMA hervorzurufen (36, S.1587).
Ein wesentliches Problem für eine effiziente transkranielle Magnetstimulation
des SMA besteht darin, dass das SMA relativ weit entfernt von der
Schädeloberfläche liegt, da es im Interhemisphärenspalt lokalisiert ist. Da die
elektrische Felddichte mit zunehmendem Abstand von der Magnetspule
exponentiell abnimmt (4, S.15) ist eine relativ hohe Intensität für eine effektive
TMS des SMA erforderlich. Mit zunehmender Reizintensität nimmt jedoch die
Fokalität der Stimulation ab, d.h. benachbarte Kortexareale (insbesondere
mediale Anteile des dorsalen prämotorischen Kortex) werden effektiv
mitstimuliert und es besteht das Risiko, dass die Magnetstimulation auch das
M1Hand miterfasst. Zur Erhöhung der Fokalität der rTMS, wurde deshalb eine
von Mortifee et al. 1994 beschriebene „Hot-Spot“ Technik zur Stimulation des
SMA verwendet (72, S.132). Hierbei lag nur das führende Segment der Spule
(engl. „Hot-Spot“) tangential dem Schädel auf und somit wurde der Kontakt
zwischen Schädel und Spule deutlich reduziert. Durch leichte Kippung nach
rostral konnte eine begleitende Erregung der Neurone des primärmotorischen
Kortex, insbesondere der Neurone in dem linken M1Hand, d.h. eine
Erregungsausbreitung zum primärmotorischen Kortex minimiert werden.
42
Zur Vermeidung einer Erregungsausbreitung in Richtung M1Hand war es nötig,
den „Hot-Spot“ der Spule allerdings 4 cm rostral des primärmotorischen
Beinareals zu positionieren. Der Teil des kaudalen SMA, in dem die
Bewegungen der oberen Extremitäten repräsentiert sind, ist etwa 2 bis 4 cm
anterior des primärmotorischen Beinareals lokalisiert (29, S.2164; 30, S.348;
32, S.3656). Somit lag die Spulenposition in der vorliegenden Arbeit an der
Grenze zwischen rostraler und kaudaler SMA. Angesichts der hohen
Stimulationsintensität ist davon auszugehen, dass in der vorliegenden
Untersuchung zwar eine präferentielle Stimulation des rostralen SMA erfolgte,
aber auch Anteile des kaudalen SMA mitstimuliert wurden.
Da die effektive Feldstärke eines induzierten Magnetfeldes exponentiell mit der
Eindringtiefe in das Gehirn abnimmt (90, S.47), ist es sehr unwahrscheinlich,
dass die von uns verwendete Stimulationsintensität zu einer effektiven
Stimulation des in der Tiefe des Interhemisphärenspaltes gelegenen
motorischen Anteil des cingulären Kortex geführt hat (36, S.1591). Soll aber ein
Areal in der Tiefe des Interhemisphärenspaltes, wie z.B. das SMA oder der
primär visuelle Kortex, durch ein Magnetstimulation effektiv erreicht werden,
muss das induzierte Magnetfeld die zwischen Spule und Zielbereich gelegenen
kortikalen Bereiche passieren (2, S.4). Eine effektive Magnetstimulation des
SMA ist daher immer mit einer simultanen Reizung der beiden medialen Anteile
des prämotorischen Kortex, d.h. mit medialen Teilen der an der
Hemisphärenoberfläche gelegenen Gyrus frontalis medialis und superior,
verbunden. Aufgrund der physikalischen Eigenschaften der TMS wurden die
medialen Teile des dorsalen prämotorischen Kortex von der Stimulation
miterfasst, da diese zwischen der Spule und des SMA liegen. Dies ist ein
prinzipielles Problem der transkraniellen Magnetstimulation des SMA, die somit
immer eine kombinierte SMA-dorsal prämotorische Stimulation ist (2, S.24/25).
Arbeiten zur fokalen elektrischen Stimulation der menschlichen
Kortexoberfläche mittels subduraler Elektroden konnten zeigen, dass sich das
SMA gelegentlich bis zur medialen Hemisphärenoberfläche des Frontallappens
erstrecken kann (54, S.179). Aufgrund der physikalischen Eigenschaften der
rTMS ist davon auszugehen, dass diese Oberflächenanteile des SMA an der
Hemisphärenoberfläche ebenfalls effektiv stimuliert wurden.
43
4.2 Effekt der repetitiven TMS auf ballistische
Handbewegungen
Die Beobachtung, dass eine aus drei Pulsen bestehende 20 Hz rTMS über dem
medialen frontozentralen Kortex zu einer Beschleunigung unilateraler
ballistischer Joystickbewegungen führt, ist ein Indiz dafür, dass das SMA bei
gesunden Probanden aktiv an der Initiierung und Ausführung einfacher
ballistischer Handbewegungen beteiligt ist. Ein Pendant zu der TMS Induzierten
„Extraaktivierung“ in gesunden Probanden, stellen Patienten mit Morbus
Parkinson dar, da bei diesen Patienten die Initiierung und Durchführung
einfacher ballistischer Bewegungen beeinträchtigt ist (85, S.151; 50, S.749; 56,
S.283). Diese Patienten zeigen im Vergleich zu einer Kontrollgruppe eine
konsistente Minderaktivierung im Bereich des SMA, des anterioren cingulären
Kortex und des dorsolateralen präfrontalen Kortex während der Durchführung
extern getriggerter, frei gewählter Joystickbewegungen. Einhergehend mit einer
klinischen Besserung der Handfunktion wird die bewegungsbedingte
Aktivierung des SMA nach Gabe dopaminerger Medikation bei Morbus
Parkinson zumindest partiell normalisiert (94, S.394; 39, S.558).
Die Ergebnisse der Kontrollexperimente zeigen, dass die Beschleunigung der
Handbewegung nicht durch eine direkte Erregung des M1Hand hervorgerufen
wurde, da eine direkte Stimulation des M1Hand zu einer unterschiedlichen
Interaktion mit der Bewegungsausführung führte. So induzierte eine
überschwellige rTMS über dem M1Hand eine deutliche Störung und
Verlangsamung des Bewegungsablaufes. Eine unterschwellige rTMS hatte
dagegen keinen Effekt auf die Bewegungsausführung.
Der Vergleich der Bewegungsausführung während der SMA-Stimulation mit der
Bewegungsausführung während der präfrontalen Kontroll-rTMS zeigt zudem,
dass die Beschleunigung der Bewegungszeit bei frontozentraler rTMS nicht
einem unspezifischen rTMS Effekt zu zuschreiben ist. Im Gegensatz zu dem
selektiven Effekt der SMA-Stimulation auf die Bewegungszeit muss die
Abnahme der Reaktionszeit einer unspezifischen intersensorischen Fazilitierung
zugeschrieben werden, da sich eine vergleichbare Reduktion der Reaktionszeit
auch unter der Kontroll-rTMS über dem präfrontalen Kortex fand. Eine
44
Verkürzung der Reaktionszeit aufgrund einer intersensorischen Fazilitierung
durch die TMS ist ein gut beschriebenes Phänomen, welches bei
Verhaltensstudien berücksichtigt werden muss (95, S.165).
Die durch die rTMS ausgeübte Verkürzung der Bewegungszeit war relativ
gering ausgeprägt (ca. 10 ms). Dies lag vermutlich an einem „Deckeneffekt“, da
gesunde Probanden das SMA im Gegensatz zu Probanden mit Morbus
Parkinson effektiv (nahezu maximal) aktivieren und so die rTMS nur eine relativ
geringfügige zusätzliche Verkürzung der Bewegungszeit bewirken konnte.
Diese Annahme wird durch die vorliegenden Daten gestützt. Erstens, waren die
Bewegungszeiten bereits extrem kurz (<100 ms). Dies lag daran, dass bei der
Joystickaufgabe die Bewegung aktiv durch den Anschlag an dem Gehäuse
abgebremst wurde und somit eigentlich nur der initiale Anteil
(Beschleunigungsphase) der ballistischen Bewegung untersucht wurde.
Zweitens, fanden wir eine positive Korrelation zwischen der Bewegungszeit
während der präfrontalen Kontroll-rTMS und dem Ausmaß an
Bewegungsbeschleunigung durch die Verum-rTMS über dem frontozentralen
Kortex. Mit anderen Worten, Probanden mit primär langsameren
Bewegungszeiten wurden durch die rTMS über dem SMA deutlich stärker in
Ihrer Bewegungsausführung beeinflusst als Probanden, die „a priori“ die
Bewegungen sehr schnell ausführten. Es ist daher davon auszugehen, dass
eine frontozentrale rTMS bei Personen mit primär verlangsamten
Bewegungszeiten, z.B. bei älteren Personen oder Patienten mit Morbus
Parkinson, zu einer deutlicheren Bewegungsbeschleunigung durch eine
frontozentrale 20 Hz rTMS führen wird.
4.3 Mögliche Ursachen für eine Beschleunigung
ballistischer Handbewegungen während einer TMS
über dem SMA
Durch die transkranielle Magnetstimulation wird eine hochgradig synchronisierte
externe Aktivierung kortikaler Neurone (s. Kapitel 1.1.2) hervorgerufen. Die
durch die TMS ausgelöste Erregung kortikaler Zellverbände hat in Abhängigkeit
vom stimulierten Kortexareal unterschiedliche funktionelle Auswirkungen (8,
S.207). So können durch die TMS „Positivphänomene“ bzw. „Reizeffekte“
45
ausgelöst werden. Beispielsweise treten bei Stimulation des visuellen Kortex
„illusorische“ Blitzlichter (sog. Phosphene) auf (16, S.3269). Appliziert man die
Magnetstimulation über dem Motorkortex, äußern sich die Reizeffekte in Form
von motorisch evozierten Potentialen (MEPs), die man sich in der Diagnostik
von Erkrankungen des kortikospinalen motorischen Systems zunutze macht
(68, S.143; 92, S.97). Ferner nutzt man die durch die TMS ausgelösten
Reizeffekte zur Untersuchung der kortikalen Exzitabilität bei Patienten mit
Bewegungsstörungen und Epilepsien (18, S.209).
Neben den „Positivphänomenen“, bewirkt die artifizielle, hochgradig
synchronisierte Erregung kortikaler Neurone auch eine passagere Störung der
physiologischen neuronalen Signalübermittlung im stimulierten Kortex, die
mehrere Zehntel von Millisekunden anhält. Die TMS ist damit in der Lage eine
vorübergehende Funktionsstörung des stimulierten Kortex hervorzurufen und so
zu einer „virtuellen Läsion“ bzw. einem „negativen“ Effekt zu führen (115,
S.127). Daher werden in neuropsychologischen Studien entweder einzelne
Pulse oder kurze Serien einer repetitiven TMS (rTMS) appliziert, um kognitive,
sensorische oder motorische Hirnfunktionen zu verzögern, zu hemmen oder zu
unterbrechen (49, S.2/3; 115, S.127). Das Interferenzmuster der fokalen TMS
über einem definierten Kortexareal mit der Durchführung einer definierten
Aufgabe (kognitiven, sensorischen oder motorischen Hirnleistung) erlaubt
Rückschlüsse über die funktionelle Relevanz des stimulierten Kortex. In Hinblick
auf die Funktion des SMA konnten TMS Studien zeigen, dass eine
frontozentrale TMS über dem SMA das Erlernen und die
Bewegungsausführung komplexer Hand- und Augenbewegungen signifikant
stören kann (2, S.24/25; 74, S.521; 73, S.163; 19, S.815; 36, S.1587).
Im Gegensatz zu diesen Studien, in denen eine TMS eine Störung des
Bewegungsablaufes induzierte, führte in der vorliegenden Arbeit eine kurze
Serie einer 20 Hz rTMS über dem medialen frontozentralen Kortex zu einer
signifikanten Beschleunigung der ballistischen Joystickbewegungen, also zu
einer „Verbesserung“ der motorischen Leistung. Dieser Befund bestätigt, dass
eine TMS nicht zwangsläufig zu einer „virtuellen Läsion“ bzw. einem „negativen“
Effekt führen muss, sondern auch zu einer Funktionsverbesserung, also zu
einem „positiven“ Effekt führen kann (112, S.371).
46
Die Richtung der TMS-induzierten Interferenz mit der untersuchten
Gehirnfunktion (Funktionsstörung oder -verbesserung) hängt von mehreren
Faktoren ab:
1. Der Stimulationszeitpunkt und die Stimulationsintensität der TMS haben
einen wesentlichen Einfluss auf das durch die TMS Induzierte Interferenzmuster
(38, S.1098; 115, S.127; 112, S.371). Wird beispielsweise die TMS während
eines „kritischen“ Zeitpunkts über dem Zielareal appliziert, kann dies zu einer
Störung oder gar Unterbrechung der kognitiven Funktion führen und damit die
Aus- oder Durchführung der gestellten Aufgaben beeinflussen (93, S.656; 115,
S.127). Wird die TMS dagegen kurz vor oder nach der Durchführung einer
(kognitiven) Aufgabe appliziert, kann die TMS zu einer Verbesserung der
Hirnleistung und damit zu einem „positiven“ Effekt führen (112, S.371).
2. Die Interaktion der TMS ist ebenfalls abhängig von der Komplexität, d. h.
dem Schwierigkeitsgrad der Aufgabe. So wird eine TMS eher eine
Funktionsstörung während der Ausführung einer komplexen motorischen
Aufgabe hervorrufen. Dagegen wird eine TMS während einer einfachen
Aufgabe eher zu einer Verbesserung der Performance führen. In der
vorliegenden Studie wird eine sehr einfache, hochgradig überlernte, ballistische
Bewegung als motorische Aufgabe verwendet, was im Gegensatz zu früheren
Studien, welche komplexe motorische Programme untersuchten, zu einer
Funktionsverbesserung durch die TMS führte.
3. Die Interaktion der TMS mit der Performance hängt auch von der
funktionellen Bedeutung des zu stimulierenden Areals für die untersuchte
Gehirnfunktion ab. Ist das stimulierte Gehirnareal für die untersuchte
Gehirnleistung essentiell, dann wird die TMS präferentiell eine Verzögerung
oder eine Unterbrechung der Performance hervorrufen. Da das SMA bei der
Durchführung der ballistischen Joystickbewegungen in der vorliegenden Studie
keine essentielle Bedeutung zukommt (87, S.205), ist weniger mit einer
Verschlechterung der Durchführung ballistischer Joystickbewegungen zu
rechnen als bei der Stimulation des M1Hand.
Der beschleunigende Effekt der mesialen frontozentralen rTMS erreichte eine
Signifikanz in den Aufgaben A (fixe Bewegungsrichtung) und B (frei gewählte
Bewegungsrichtung). Im Gegensatz dazu hatte die rTMS keinen modulierenden
47
Effekt auf die motorische Performance während der Aufgabe C (extern
vorgegebene Bewegungsrichtung). In Aufgabe C war die mittlere Reaktionszeit
im Vergleich zu den anderen Aufgaben verlängert, da das motorische
Programm in Abhängigkeit vom visuellen Signal erst nach Erscheinen des Go-
Signals selektiert wurde. Da im Hauptexperiment der Zeitpunkt der rTMS nicht
an die verlängerten Reaktionszeiten angepasst wurde, untersuchte
Kontrollexperiment 2 die Effekte einer verzögerten rTMS über dem linken
M1Hand auf die Performance visuell vorgegebener Joystickbewegungsrichtungen
(Aufgabe C; s. Kapitel 2.4.2). Auch nach Anpassung des
Stimulationszeitpunktes an die verlängerte Reaktionszeit zeigte sich kein
konsistenter Effekt der rTMS über dem SMA auf die Performance visuell
vorgegebener Joystickbewegungsrichtungen, so dass der fehlende Effekt der
TMS auf visuell determinierte Bewegungen im Hauptexperiment nicht durch
Unterschiede im Timing der Stimulation bedingt ist.
Vielmehr ist anzunehmen, dass die unterschiedliche Sensitivität der Aufgaben
in Bezug auf die rTMS induzierte Interferenz auf Unterschiede in der
Bewegungsplanung zwischen den Aufgaben beruht. Die Probanden hatten sich
in den Aufgaben A und B bereits vor dem Erscheinen des Startsignals für die
nächste Bewegungsrichtung entschieden und warteten nur noch auf das
Erscheinen des Startsignals. Der Zeitpunkt des Erscheinens des Startsignals
war zudem relativ vorhersehbar, da das Intervall zwischen zwei Startsignalen
nur zwischen 2,5 und 3,5 Sekunden variierte. Dagegen mussten die Probanden
bei Aufgabe C sowohl auf das Erscheinen des Startsignals als auch auf die
Vorgabe der Bewegungsrichtung, die durch die Position des Startsignals codiert
wurde, warten. Die Ableitung bewegungsassoziierter kortikaler Potentiale zeigt,
dass das SMA an der Vorbereitung von Handbewegungen beteiligt ist. Es kann
daher davon ausgegangen werden, dass das SMA in den Aufgaben A und B
zum Zeitpunkt der Stimulation aufgrund der höheren neuronalen Aktivität eine
höhere Exzitabilität aufwies. In diesem Zustand erhöhter kortikaler Erregbarkeit
des SMA rief die TMS (bei gleicher Stimulusintensität) eine stärkere neuronale
Erregung in dem SMA hervor und führte daher zu einer größeren
Bewegungsbeschleunigung. Diese Annahme wird durch funktionelle cerebrale
Bildgebungsstudien an gesunden Probanden unterstützt, die eine Zunahme der
neuronalen Nettoaktivität des SMA in der Zeit der Vorbereitung von
motorischen Aufgaben nachweisen konnten (87, S.205; 23, S.393; 81, S.113).
48
Die vorliegenden Daten unterstreichen die Bedeutung der aktuellen kortikalen
Erregbarkeit zum Zeitpunkt der Stimulation für den durch die TMS induzierten
Stimulationseffekt und zeigen eine gute Übereinstimmung mit den
Charakteristika der TMS des primärmotorischen Kortex. So führt eine
willkürliche Kontraktion eines Handmuskels zu einer erhöhten Erregbarkeit des
kortikospinalen Systems und somit zu einer drastischen Zunahme der durch die
TMS des kontralateralen M1Hand evozierten Antwort im kontrahierten Muskel.
In der Zusammenschau besteht hinreichend Evidenz dafür, dass eine effektive
Stimulation des SMA zur Beschleunigung der Joystickbewegungen geführt hat.
Es lässt sich jedoch nicht genau definieren, wie die Bewegungsbeschleunigung
im motorischen Netzwerk durch die effektive TMS des SMA induziert wurde. Es
lassen sich hier verschiedene Mechanismen anführen:
1. Die Bewegungsbeschleunigung wurde durch eine Exzitation der von dem
SMA-proper zum Rückenmark ziehenden kortikospinalen Bahnen
hervorgerufen. Dies führte zu einer Verstärkung und Zunahme der
Synchronisation der vom frontalen motorischen Kortex generierten,
kortikospinalen motorischen Impulse. Das Fehlen einer elektromyographischen
Muskelantwort während der SMA-Stimulation wiederspricht nicht dieser
Hypothese, da die Exzitation kortikospinaler Fasern am Muskel unterschwellig
geblieben sein kann. Diese Annahme wird durch die Ergebnisse von
Untersuchungen gestützt, die an Patienten mittels subdural gelegener
Elektroden eine elektrische Stimulation des SMA durchführten. Die verwendete
Intensität lag hierbei unter der motorischen Schwelle und führte bei den
Patienten nur zu einem subjektiven Gefühl des Bewegungsdranges (32,
S.3656; 31, S.177; 55, S.87).
2. Die Bewegungsbeschleunigung wurde durch eine Exzitation kortiko-kortikaler
Fasern, die das SMA mit anderen motorischen Zentren, insbesondere dem
M1Hand, verbinden, induziert. Diese Annahme wird durch anatomische
Untersuchungen an Affen gestützt. Es ergaben sich hierbei zahlreiche kortiko-
kortikale Verbindungen zwischen dem kaudalen SMA und dem somatotopisch
korrespondierenden Teil des M1Hand (59, S.214; 58, S.114). Auch eine
kombinierte PET/TMS Studie über intrazerebrale Konnektivität beim Menschen
konnte zeigen, dass die rTMS auch zu einer funktionellen Aktivierung entfernter
49
kortikaler Bereiche durch kortiko-kortikale Verbindungen führen kann (82,
S.3178). Es ist denkbar, dass die Aktivierung der das M1Hand und das SMA
verbindenden kortiko-kortikalen Fasern durch Fazilitierung zur Freigabe der
motorischen Impulse von dem M1Hand führte, oder zu einer ansteigenden
Synchronisation der absteigenden kortikospinalen Impulse.
3. Die Bewegungsbeschleunigung ist durch einen disinhibitorischen Nettoeffekt
der rTMS auf den rostralen Teil des SMA bedingt. Mehreren Studien konnten
mittels subduraler elektrischer Stimulation inhibitorische Effekte (einen
Bewegungsarrest) während willkürlicher Bewegungen hervorrufen (57, S.229;
54, S.179; 120, S.165). Dieses mesiale „negative motorische Areal“ liegt im
rostralen Anteil des SMA (54, S.179; 31, S.177; 46, S.153; 47, S.915; 120,
S.165). Die an Patienten mit Epilepsie invasiv erhobenen Befunde stimmen gut
mit nicht-invasiven funktionellen Bildgebungsstudien an gesunden Probanden
überein, die eine Beteiligung des rostralen Anteils des SMA an der Planung,
Initiierung, zeitlichen Abstimmung und Inhibition von Bewegungen belegen (23,
S.393; 102, S.373; 47, S.632; 22, S.3065; 60, S.271).
Da der erste Magnetstimulus 50 ms nach Erscheinen des Startsignals appliziert
wurde, ist es denkbar, dass die kurze rTMS Serie in der Lage waren die
inhibitorische Aktivität des rostralen Anteils des SMA zu unterbrechen und
dadurch die Freisetzung des motorischen Programms zu beschleunigen.
4.4 Schlussfolgerung
Die Untersuchung zeigt, dass kurze Serien einer hochfrequenten fokalen rTMS
ein geeignetes Werkzeug darstellen, zentrale motorische Kontrollmechanismen
von Handbewegungen nicht-invasiv zu untersuchen. Der beschleunigende
Effekt einer frontozentralen rTMS auf ballistische Handbewegungen belegt,
dass neben dem primärmotorischen Kortex auch das SMA an der Initiierung
und Durchführung einfacher ballistischer Handbewegungen beteiligt ist. Das
beobachtete Interferenzmuster lässt sich am ehesten dadurch erklären, dass
das SMA besonders bei der Initiierung und Durchführung willkürlicher
Bewegungsprogramme, die nicht durch Umweltreize definiert sind, mitwirkt. Das
SMA scheint im Gegensatz zum M1Hand nicht essentiell für die Initiierung und
Durchführung einfacher ballistischer Handbewegungen zu sein, ist aber an der
50
Geschwindigkeitskontrolle beteiligt. Die Untersuchungsergebnisse stimmen gut
mit der allgemein akzeptierten Annahme überein, dass die bei Patienten mit
Morbus Parkinson beobachtete Bradykinese auf eine Minderaktivierung des
SMA zurückzuführen ist.
5. Zusammenfassung
Die vorliegende Arbeit untersuchte die Auswirkung einer frontozentralen TMS
über dem SMA auf die Exekution von ballistischen Handbewegungen. Elf
gesunde Probanden führten visuell getriggerte Joystickbewegungen mit der
rechten Hand in eine von vier möglichen Bewegungsrichtungen durch. Das
Experiment gliederte sich in drei Untersuchungsblöcke, die sich bezüglich der
Vorgabe der Bewegungsrichtung unterschieden. In Block A (fixe Bewegungen)
führten die Probanden eine festgelegte Reihenfolge von alternierenden
Joystickbewegungen durch. In Block B (frei gewählte Bewegungen) wählten die
Probanden die Richtung der Joystickbewegung selbst aus. In Block C
(vorgegebenen Richtung) wurde die Bewegungsrichtung extern durch die
Position des visuellen Startsignals auf dem PC-Bildschirm vorgegeben. 50, 100
und 150 ms nach Erscheinen des Startsignals wurde eine biphasischer
Magnetimpuls entweder über dem mesialen präfrontalen Kortex
(Kontrollbedingung) oder über dem mesialen frontozentralen Kortex (Verum-
Bedingung) appliziert. Die Stimulationsintensität wurde bei jedem Probanden
individuell bestimmt und betrug 100% der motorischen Ruheschwelle des
rechten entspannten M. tibialis anterior. In jedem Untersuchungsblock führten
die Probanden 60 Joystickbewegungen mit maximaler Geschwindigkeit aus.
Für jede Bewegung wurden Reaktionszeit, Bewegungszeit und Richtungsfehler
aufgezeichnet. Im Vergleich zur Kontrollbedingung führte die frontozentrale
rTMS in den Aufgaben A und B zu einer signifikanten Abnahme der
Bewegungszeit, nicht dagegen in Aufgabe C. Allerdings war die mittlere
Reaktionszeit in Aufgabe C im Vergleich zu den anderen Aufgaben verlängert,
da das motorische Programm in Abhängigkeit vom visuellen Signal erst nach
Erscheinen des Go-Signals selektiert werden konnte. Obwohl in einem
Kontrollexperiment der Zeitpunkt der rTMS an die verlängerte Reaktionszeit
angepasst wurde, zeigte sich auch dann kein konsistenter Effekt der rTMS über
51
dem SMA auf die Bewegungszeit visuell vorgegebener
Joystickbewegungsrichtungen. Somit war der fehlende Effekt der TMS auf
visuell determinierte Bewegungen im Hauptexperiment nicht durch den
unterschiedlichen Zeitpunkt der Stimulation bedingt. Weitere
Kontrollexperimente belegten, dass die Beschleunigung der Handbewegung
nicht durch eine direkte Erregung des M1Hand hervorgerufen wurde, da eine
direkte Stimulation des M1Hand zu einer unterschiedlichen Interaktion mit der
Bewegungsausführung führte. Eine überschwellige rTMS über dem M1Hand
induzierte eine deutliche Störung und Verlangsamung des Bewegungsablaufs.
Eine unterschwellige rTMS hatte dagegen keinen Effekt auf die
Bewegungsausführung.
Diese Ergebnisse lassen die Schlussfolgerung zu, dass eine kurze 20 Hz rTMS
über dem SMA, die während der Reaktionszeit appliziert wird, bei gesunden
Probanden zu einer Beschleunigung von Bewegungsdurchführungen führt.
Diese Ergebnisse unterstützen die Annahme, dass dem SMA eine
entscheidende Rolle bei der Initiierung von ballistischen Handbewegungen
zukommt.
52
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67
7. Anhang
7.1 Abbildungsverzeichnis
Abb. 1: S. 9: Darstellung der transkraniellen Magnet-
stimulation: Der Strompuls in der Stimulationsspule
induziert ein phasisches Magnetfeld (graue Pfeile).
Dieses durchdringt den Schädelknochen ohne
Schwächung und induziert in der Gehirnrinde ein
phasisches elektrisches Feld. Die TMS des
primärmotorischen Kortex kann durch eine Erregung
der kortikospinalen Bahnen eine Bewegung im
Zielmuskel auslösen.
Abb.2: S.15: Darstellung der mesialen (oben) und lateralen
(unten) Aufsicht auf das Makakengehirn:
Zytoarchitektonische Einteilung des agranulären
frontalen und posterioren parietalen Kortex nach
Rizzolatti G. et al. 1998. Im Interhemisphärenspalt
liegt rostral des primär-motorischen Beinareals (F1)
das supplementär motorische Areal (SMA), bestehend
aus dem rostralen prä-SMA (F6) und dem kaudalen
SMA-proper (F3).
Abb.3: S.18: Darstellung der Effekte einer rTMS (20 Hz, 0.5s,
120% der motorischen Schwelle für Handmuskeln) auf
bimanuelle zyklische Handbewegungen. Nur die
„aktive“ rTMS führte zu einer Abnahme der
Phasenkopplung der Handbewegungen. Dieser Effekt
war besonders stark ausgeprägt über dem rostralen
SMA (6 cm rostral des primärmotorischen Beinareals),
**p<0.001.(105, S.310).
Abb.4: S.22: Darstellung der Versuchsanordnung: Die
Armschiene, um Armbewegungen zu vermeiden, der
68
Joystick mit dem Präzisionsgriff, sowie der PC-
Bildschirm und der auf ihn angebrachte rote Punkt,
hier hellgrau abgebildet. Der Proband ergriff in
Präzisions- oder Pinzettengriff den Joystick. Der Kopf
des Probanden wurde fixiert. Der Proband fixierte den
roten Punkt (hier hellgrau abgebildet) auf dem
Bildschirm.
Abb.5a: S.23: Zusammenfassung des Versuchs: Der
Übungsblock (Block 1) ging nicht in die Datenanalyse
mit ein. In den Blöcken 3 und 4 wurde ein 20 Hz
Dreierpuls über dem SMA (Block 3) und dem
medialen präfrontalen Kortex (Block 4) während der
Reaktionszeit appliziert. Block 2 und 5 fanden nur mit
einer akustisch wahrnehmbaren rTMS statt.
Abb.5b: S.23: Die 3 verschiedenen motorischen Paradigmen
eines jeden Untersuchungsblocks: In Aufgabe A, der
fixen Abfolge, bestand die Aufgabe aus
alternierenden 15 Vor- und Rückbewegungen und 15
Rechts- und Linksbewegungen. Aufgabe B, der frei
gewählten Bewegungen, bestand aus 60 frei
gewählten Joystickbewegungsrichtungen. Aufgabe C,
der extern vorgegebenen Bewegungen, bestand aus
60 vom PC vorgegebenen Bewegungsrichtungen.
Abb.6: S.25: Darstellung des Metallgestell, an welchem die
Plastikschale zur Befestigung des Hinterkopfes der
Probanden und die Halterung der
Magnetstimulationsspule mittels Metallklemmen
angebracht wurden. Dadurch konnten konstante
Bedingungen während des Versuches sichergestellt
werden. Die Abbildung zeigt die Spulenplatzierung für
die mesiale präfrontale Kontroll-rTMS.
69
Abb.7: S.27: Darstellung der aufgezeichneten Werte und die
entsprechenden Kanäle. Kanal 1 zeichneten den
Triggerpuls auf, Kanal 2 die sagittalen und Kanal 3
die lateralen Joystickbewegungen. Der nicht
dargestellte Kanal 4 zeichnete die EMG Aktivitäten
des M. interosseus dorsalis I der rechten Hand auf.
Abb.8: S.28: Darstellung der Werte, die mit Hilfe des Spike 2
Programms analysiert wurden. Für jede
Joystickbewegung wurde die Reaktionszeit (RZ), die
Bewegungszeit (BZ) und der Fehler der
Bewegungsrichtung (RF) berechnet.
Abb.9: S.33: Stellt die Zeitpunkte der TMS über dem SMA
und dem M1Hand dar. Über dem SMA wurden immer
drei Stimuli einer 20Hz rTMS appliziert. Über dem
M1Hand wurde in jedem Durchgang ein Einzelpuls
appliziert und der Zeitpunkt der Stimulation in Relation
zur SMA-Stimulation systematisch variiert, um
Veränderungen der kortikospinalen Erregbarkeit über
die Zeit zu erfassen.
Abb.10: S.36: Darstellung der Mittelwerte der Bewegungszeit
(BZ) der Untersuchungsblöcke. Die linke und die
mittlere Grafik zeigen, dass bei den fixen und bei den
frei gewählten Bewegungen die frontozentrale rTMS
über dem SMA zu einer signifikanten Abnahme der
Bewegungszeit führte (*). Die rechte Grafik zeigt, dass
sich bei den vorgegebenen Bewegungen keine
Änderungen der Bewegungszeiten ergaben. Die
Fehlerbalken stellen die Standardabweichung dar
(p<0,05; zweizeitiger t-Test).
Abb.11: S.37: Mittelwerte der Bewegungszeit aller Probanden
für jede Bewegungsrichtung: Die offenen Kreise stehen
70
für die Werte, die bei der rTMS über dem SMA ermittelt
wurden. Die schwarzen Kreise stehen für die bei der
Kontroll rTMS erhaltenen Werte. Es besteht für alle
Richtungen eine vergleichbare Abnahme der
Bewegungszeit. Die Fehlerbalken stellen die
Standardabweichung dar.
Abb.12: S.37: Darstellung der relativen Änderung der
Bewegungszeit aller vier Richtungen bei rTMS über
dem SMA vs. der Bewegungszeit bei rTMS über dem
mesialen präfrontalen Kortex: Die Regressionsgerade
hat eine Steigung von r = – 0,56.
7.2 Tabellenverzeichnis
Tab.1: S.12: Zusammenfassung der verschiedenen
Anwendungen der TMS zur Erforschung des
menschlichen Gehirns.
Tab.2: S.35: Zusammenfassung der kinematischen Werte der
Untersuchungsblöcke und der drei verschiedenen
motorischen Paradigmen: Block 1 entsprach dem
Übungsblock und war von der weiteren Datenanalyse
ausgeschlossen. Die Werte sind als Mittelwerte (MW) ±
einfache Standardabweichung (SD) angegeben. Die
fettgedruckten Werte kennzeichnen die
Bewegungszeiten, die sich während der rTMS über
dem SMA signifikant geändert haben. RZ =
Reaktionszeit, BZ = Bewegungszeit, RF = Fehler der
Bewegungsrichtung.
Tab.3: S.40: Darstellung der durch die Einzelreiz TMS des
linken M1Hand ermittelten Amplitudenwerte (in mV).
Diese Einzelreize wurden 10 ms nach dem ersten
71
Magnetimpuls, 10 ms nach dem zweiten Magnetimpuls,
5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60 und 100 ms nach dem
dritten Magnetimpuls der 20 Hz Dreierpulse über dem
SMA appliziert.
72
7.3 Danksagung
An dieser Stelle möchte ich all denjenigen danken, die zum gelingen dieser
Arbeit beigetragen haben.
Besonders Herrn PD Dr. med. H.R. Siebner, der es mir ermöglichte, in seinem
Labor diese Dissertation zu erstellen, möchte ich für seine stets hervorragende
wissenschaftliche Betreuung und unablässigen Hilfestellung danken. Mit seinem
steten Ansporn und Vertrauen, das er in mich gesetzt hat, hat er entscheidend
zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen.
Frau Dr. med. C. Rossmeier möchte ich für die Unterstützung bei der
Durchführung der Versuche danken.
Herrn Dipl. Ing. H. Riescher möchte ich für die Hilfestellung und Software-
Programmierung zur Durchführung und Auswertung der Versuche danken.
Darüber hinaus gilt mein Dank Herrn Univ.- Prof. Dr. med. B. Conrad dafür,
dass ich in seiner Klinik diese Dissertation erstellen durfte.
73
7.4 Lebenslauf
Persönliche Daten
Name: Christian Löer
Geburtsdatum: 10.02.1971
Geburtsort: Rheine
Eltern: Dr. med. W.F. Löer
Majda Holzrichter, geb. Jagodanovic
Staatsangehörigkeit: deutsch
Schulausbildung
1978 - 1983 Grundschule Schloß Hamborn, Paderborn
1984 - 1991 Staatliches Aufbaugymnasium, Schwäbisch
Gmünd
Juli 1991 Abitur
Studium
1993 - 1995 Medizinstudium (vorklinischer Abschnitt),
Philipps Universität, Marburg
Mai 1995 Physikum
August 1996 1. Staatsexamen
Mai 1999 2. Staatsexamen
Mai 2000 3. Staatsexamen
Ärztliche Tätigkeit
2000-2001 Arzt im Praktikum in der Klinik und Poliklinik
für Neurologie, Klinikum rechts der Isar
(Direktor Univ.- Prof. Dr. med. B. Conrad)
Seit 01.02.02 Assistenzarzt in der Klinik und Poliklinik für
Neurologie, Klinikum rechts der Isar (Direktor
Univ.-Prof. Dr. med. B. Conrad)
