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ÜberschriftUpdateGerinnungsdiagnostik 2014
T. Lang
33. Allander Gerinnungsrunde 16. Oktober 2014
Gerinnungsambulanz SüdheideMüdener Str. 729362 Hohne b. Celle© 2014, L
ang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Neulich in der Gerinnungsambulanz …….
Im Herbst 2012 Überweisung von 61-jähriger Patientin von Chirurgen an die Gerinnungsambulanz zum
„Thrombophiliescreening“
propter chirurgisch sanierter Perianalthrombose;
Bisherige Vorerkrankungen: KEINEBisherige Med.: NSAR
Aber: Kniegelenksbeschwerdengeplante Knie-TEP re
Hb 11,5 mg/dL (12 – 16)
Hct 35 % (36 – 45)
APTT 39,9 sec (<35)
Quick 119 % (75 – 120)
Fgn 177 mg/dL (150 – 400)
.... restliches Blutbild und Klinische Chemie unauff.
Case Report© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
DD – verlängerte APTT
Xa Va
IIa
Fibrinogen
XIIa
XIa
VIIIa
IXa
APTT
„Intrinsischer Aktivator“(z.B. Phospholipide)
Anti-Xa• NMH• Rivaroxaban
(Xarelto®)• Apixaban
(Eliquis®)
Thrombininhibitor:• Dabigatran (Pradaxa®)
VIIaQuick
„Extrinsischer Aktivator“(Tissue Factor)
OAK„1972“
DD für APTTFaktor XII MangelFaktor XI MangelFaktor VIII oder IX MangelFaktor X oder V MangelFaktor II MangelFibrinogenmangelAnti Xa HemmerDabigatranOAKAntiphospholipid-AK
Analytik© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Sidestep ……. DD: verlängerte APTT
Antiphospholipid-AK(APL-AK)
= Antikörper gegen Phospholipide und phospholipidbindende Proteine
z.B.: Antikardiolipin-AK (ACl-AK);ß2- Glykoprotein-I-AK (ß2GPI-AK)
führen i.d.R. zu
Thrombosen !
zuvor noch eine kurze Visite im Labor .....
Case Report
FXII-Aktivitätunauffällig
Lupus-Anticoagulansnegativ
APL-AK (ELISA: ACl-AK, ß2-GPI-AK)negativ
PTV*geringe Verkürzung der APTT
*PTV = Plasma-Tausch-Versuch
© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Und nun .......
KEINE Ursache für die Thrombose gefunden ...
... ALLES OK ?
... die gering APTT ein„Schönheitsfehler“ ?
Case Report
worauf warten wir noch
(„PRIVAT-Patientin !“) ...
... ab in den OP ?
© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Neulich .... eine rein „erfundene Situation“
Case Report© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Blutungsanamnese = „Bester Screeningtest“
Koscielny et al. Clin Appl Thromosis/Hemostasis 2004; 10(3): 195-204
Prädiktiver Wert von APTT/Quick < 5%
APTT Verlängerungen oft OHNE Blutungsneigung(z.B. Antiphospholipide, Faktor XII-Mangel)
.... die Bedeutung der APTT .... oft überschätzt wird
Blutungsanamnese© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Klinischer Hinweis:Die StandardisierteBlutungsanamnesekann auch zur Ab-
schätzung des BlutungsrisikosVOR einer geplanten ANTI-KOAGULATION durchgeführtwerden !
„Standardisierte
Blutungsanamnese“
hat einen negativen
prädiktiven Wert von
> 95% !
Blutungsanamnese
Blutungsanamnese = „Bester Screeningtest“
Koscielny et al. Clin Appl Thromosis/Hemostasis 2004; 10(3): 195-204
© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Diagnostik des vWS
Rodeghiero et al. J Thromb Haemost 2005; 3: 2619
• 84 Patienten mit gesicherten vWS, 42 Träger der Mutation und 215 matched Kontrollen
Blutungsanamnese© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Diagnostik des vWS
Rodeghiero et al. J Thromb Haemost 2005; 3: 2619
Blutungsanamnese© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Diagnostik des vWS: Blutungsanamnese
• cut off > 3 (Männer) und > 5 (Frauen)• „Kardinalsymptome“: Hämatome, Nachblutung bei Operationen• bei positiver Blutungsanamnese ggf. Fahndung nach anderen
Gerinnungsstörungen
Die Stärke der Blutungsanamnese liegt vor allen Dingen im Ausschluss einer Gerinnungsstörung !
Blutungsanamnese© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Die Nase blutet fürchterlich,Der Hausarzt denkt: Was kümmert´s mich !
Frei nach Wilhelm Busch
Diagnostik des vWS: Blutungsanamnese
Gut evaluierte und standardiesierteBlutungsanamnesen/Algorithmen
JEDOCH:„Schlecht standardisierte“ Menschen (Patienten/Ärtze)
HERAUSFORDERUNG:Umgang mit dem „Fehlerhaften“
„Wenn ich mir die Ausschlußkriterien von manchen Studien ansehen, wundere ich mich oft, dass es überhaupt noch Patienten gibt, welche in die Studie passen !
I. Pabinger (GTH-Kurs, Hannover)
Blutungsanamnese© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Pfanner et al. Anaesthesist 2007; 56: 606-11
... zurück zur Patientin
Nachblutung beim Zahnarzt
Starke Regelblutung
Nachblutung und Hämatom nach Arthroskopie
Klinischer Hinweis:„Kardinalfrage“ bei Hypermenorrhoe:
„Würden Sie sich trauenwährend Ihrer Tage eineweiße Hose zu tragen ?“
Case Report© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Augenblick mal .......
Zuweisung duch den CHIRURGEN nach OPERATIVER Sanierung einer perianalen THROMBOSE ...
... zur Abklärung einer THROMBOPHILIE ???
Tel. mit Chirurgen :
„ .... jetzt wo Sie mich fragen – ich habe die Nähte doch relativ eng gesetzt !“
....... das passt doch nicht zur Blutungsanamnese !
Case Report© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Zurück zur Patientin .....
FVIII 13 % (>50)
die übrigen intrinsischen Faktoren unauffällig !
DD zu FVIII-Mangel
Hämophilie A ?X-Chormosomal rezisivKonduktorin meist höherer Spiegel
FVIII Hemmkörper ?Möglich – aber PTV unauffällig
FVIII-Mangel Ursache der postoperativen Blutungsneigung ?FVIII-Aktivität 5-15% milde HämophilieFVIII-Aktivität 1-5% mittelschwere HämophilieFVIII-Aktivität <1% schwere Hämophilie
Cave:Intraoperative Blutverluste können bei
„subhämophiler Aktivität von Faktoren“
rasch zu einer Koagulopathie führen
Case Report© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Von Willebrand Syndrom - Geschichte
Historie
1926: Erik von Willebrand (1870-1949)
5-jähriges Mädchen auf den Aalandinseln (“Nasenbluterinsel”)
1971: kausale Klärung durchZimmermann et al
© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Physiologie
Pathophysiologie
Lenting et al. Thromb Haemost 2010; 104: 449
ADAMTS13:(a disintegrin-like and metalloprotease with repeated thrombospondin domains)
© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Physiologie
Pathophysiologie
Syntheseort:Endothelzellen (Weible-Palade Bodies), Megakaryozyten (Alpha-Granula)Struktur:Untereinheit 2050 AS; Multimer: 10.000 kDa, ca. 1µm Länge
Castaman Curr Opin Hematol 2013; 20(5): 424
© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Physiologie
Pathophysiologie
Je nach Mutation unterschiedliche „Kompartimente“
einzelnoder in
Kombination betroffen
Heterogenes Bild bezüglich
KLINIKund
LABORBEFUND
Synthese Storage Sekretion
Clearance
„Schutz“ des FVIII
Interaktion mitdem Subendothel
Interaktion mit den
„Processing“(ADAMTS13)
Thrombozyten
© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Pathophysiologie: „auf die RICHTIGE Bindung kommt es an“
Pathophysiologie
Othman et al. Semin Thromb Hemost 2013; 39: 663
von Willebrand Faktor Thrombozyt (GPIb-Komplex)
Verminderte Bindung• Typ 1• Typ 2A• Typ 2M
Erhöhte Bindung• Typ 2B
Verminderte Bindung• Bernard-Soulier Syndrom
Erhöhte Bindung• Platelet Type vWS
© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
von Willebrand Syndrom: PFA100/200®
PFA-100 ®
Diagnostik© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014 Diagnostik
von Willebrand Syndrom: PFA100®
Favaloro et al. Sem Thromb Haem 2008:34(8): 709-733
NRR (sec)C/ADP
NRR (sec)C/EPI
vWDTotal (n)
vWDC/ADP
vWDC/EPI
47-150 59-197 605 552/64086,3%
653/72690,0%
2B
40/4393,0%
2N
0/30%
2M
40/4197,6%
2A
42/42100%
2A+B+M
131/13597,0%
AVWS
11/11100%
C/Epi > C/CollTyp 2N wird nicht erfaßtPFA100 > Bleeding Time
Typ 2N Defekt in der Bindung von Faktor VIII
© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014 Diagnostik
Stellenwert von PFA100/200® in der Ambulanz
Wertvoller Screening Testdurchaus in der Ambulanz sinnvoll
KEINE DD der Art der Störung der Primären Hämoastase:vWS, Thrombozytopatie, ASS, ADP-Rezeptor AntagonistenCave: KEINE DD zwischen den Typen des vWS
Cave: „Blinde Therapie“ bei vWS u.U. riskant, da bestimmte Therapieformen bei bestimmten Typen des vWS KONTRAINDIZIERT !
© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Veränderung der elek-trischen Leitfähigkeit durch Anlagerung der Thrombozyten
ASS/ADP-Rezeptor-Antagonisten: Multiplate®
Diagnostik© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Zeit (min)
Agg
rega
tion
(AU
C)
Gesunder Proband ASS ASS + Clopidogrel
ASS/ADP-Rezeptor-Antagonisten: Multiplate®
Diagnostik© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
ASS/ADP-Rezeptor-Antagonisten: ROTEM®-Platelet
Diagnostik© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
ASS-pos. Einnahme: n=16ASS-neg. Einnahme: n=57
0
20
40
60
80
100
120
140
160
0 20 40 60 80 100 120 140 160
AR
ATE
M (R
OT
EM
®pl
atel
et)
ASPI-TEST (Multiplate®)
ASS positiv (n=10)
ASS negativ (n=44)
z.B. Cut-Off bei AUC 30Eigene Daten unpublished
ASS: Multiplate® vs. ROTEM®-Platelet
Diagnostik© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014 Diagnostik
Stellenwert von Multiplate®/ROTEM®-Platelet in der Ambulanz
Wertvoller Screening Test bez. ASS und ADP-Rezeptor-Antagonistendurchaus in der Ambulanz sinnvoll
VWS und Thrombozytopathien werden nur bedingt erfaßt (kein Ausschluss oder Sicherung möglich)
Cave: Sowohl bei PFA100/200® als auch bei Multiplate ®
/ROTEM-Platelet ® sind normale Thrombozytenzahlen und normaler Hct notwendig !
© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Sidestep: ASS und NSAR ?
Pathophysiologie
Catella-Lawson et al. N Eng J Med 2001; 345(25): 1809-17
© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014 Diagnostik
vWF-Antigen (VWF:Ag)„immunologischer Test“ mit POLYvalenten AK und „Mikropartikel“
Problem:vWF = „Akutphasenprotein“, vWF in SS erhöht
Bestätigung nur in „infektfreier stabiler Phase“ möglichu.U. wiederholte Testung notwendig !
Mikropartikel
Antikörper
vWF
„Agglutination“ undTrübung durch vWF
Diagnostik des vWS: vWF:Ag
© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014 Diagnostik
Diagnostik des vWS: vWF:RCo
Methode 1Funktioneller Test mit Testthrombozyten und Ristocetin (Antibiotikum)
es wird Ristocetin-Bindung zwischen Thrombozyten und vWF erfaßt (im Berichdes GP Ib-Rezeptor)
Aber: Andere „Funktionelle Defekte“ (z.B. Bindung an Kollagen) können NICHT erfaßt werden
Thrombozyt
Ristocetin
© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014 Diagnostik
Diagnostik des vWS: vWF:RCo
Methode 2„immunologischer Test“ mit MONOvalenten AK und „Mikropartikel“
ELISA: Bindung des vWF direkt am den isolierten GPIb Rezeptor
Ratio: vWF:Rco / vWF:Ag wenn < 0,6 V.a. vWS Typ 2
© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
von Willebrand Syndrom: RIPA
Ristocetin-Induced Platelet Aggregation Thrombozytenaggregometrie mit PRP und PPP
• Low-Dose Ristocetin: Typ 2B, PT-vWS• „Mix-Versuche“ möglich: PRP Patient + PPP Kontrolle (DD: Bernard-Soulier
Syndrom, Platelet Type vWS); PRP Kontrolle + PPP Patient (DD: Typ 2B)
RPR
Photo-diode
Infrarot
RPR nach Aggregation
© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Diagnostik des vWS
Diagnostik
• Collagen Bindungstest (vWF:CB)
• Multimeranalyse
• FVIII Bindungskapazität
• vWF Propeptide (Clearance)
• ADAMTS13: Aktivität/Antigen
© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
FACIT für den Klinischen Alltag
Diagnostik
Bei POSITIVER Blutungsanamneseund/oder
nicht erklärbaren pathologischen Ergebnis in• PFA 100/200• Multiplate® vs. ROTEM®-Plateletsollte aufgrund der möglich KLINISCHEN KONSEQUENZEN eine Abklärung in einer Gerinnungsambulanz erfolgen
... und – in eigener Sache – der Haemosateologe möchte auch Leben ....
© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Sidestep: vWF und Antiphospholipide
Pathophysiologie
Hulstein et al. Blood 2007; 110: 1483
PRP nativ (Kontrolle)
+ ß2-GPI
+ ß2-GPI + LAC neg ß2-GPI-AK
+ ß2-GPI + LAC pos ß2-GPI-AK
PRP von 2 gesunden Probanden (Inset); 3-fach Messung
© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014 Pathophysiologie
Hulstein et al. Blood 2007; 110: 1483de Laat et al. Blood 2009; 114: 3656
• ß2 Glykoprotein I (3000 nMol/L) vs. vWF (40 nMol/L)• ß2-Glykoprotein I führt zu einer „Öffnung“ des vWF + gleichzeitig
Bindung des ß2-Glykoproteins an den vWF • ß2-GPI-AK verhindern die Bindung des ß2-Glykoprotein I an den vWF
OHNE dass jedoch die Konformationsveränderung des vWF verhindert wird
• mit dem Alter erhöht sich der Anteil des vWF überproprotional im Vergleich zum ß2-Glykoprotein I
• SMILE Studie: > 60järigen deutliche Assoziation zwischen verminderter Ratio (ß2-Glykoprotein I / vWF) und kardiovaskulären Ereignis
Sidestep: vWF und Antiphospholipide
© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
„Caplacizumab“ - .... ein Neues Antikoagulans ?
Antikoagulans ?
Bartunek et al. J of Cardiovasc Trans Res 2013; 6: 355
„Nanobody“ welcher sich an die A1 Domäne des vWF bindet und die Interaktion zwischen Thrombozyten und vWF verhindert
© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Mögliche Indikationen:• Alternatives Antikoagulans statt thrombozytenaggregationshemmer• vWS Typ 2• Platelet-Type VWS
• Deutlicher Nachweis in der Thrombozytenaggregometrie (Ristocetin)• rasche Clearnce über die Nieren von ungebundenen Caplacizumab• derzeit Phase II Studie bei „high risc“ Patienten mit PCI (versus abciximab)
„Caplacizumab“ - .... ein Neues Antikoagulans ?
Antikoagulans ?© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Zurück zur Patientin .....
FVIII 13 % (>50)
die übrigen intrinsischen Faktoren unauffällig !
Case Report
vWF Ag 15 % (>65)
vWF Act 12 % (>65)
PFA100 ADP 268 sec (68-121)
PFA100 Epi 244 sec (84-160)
© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Tiede et al. Thromb Res 2012; 130: S2
„Erworbenes vWS“
Erworbenes vWS© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
„Erworbenes vWS“
Tiede et al. Thromb Res 2012; 130: S2
• 1 erw. vWS/30-40 Gerinnungsstörungen
• Hämatologische Erkrankungen, Klappendefekte, Autoimmunerkrankungen, HypothyreoseThrombozytose
• vermehrte Bindung, vermehrte Proteolyse, verminderte Synthese
• HOHES Blutungsrisiko bei Eingriffen !
Gründliche Blutungsanamnese bzw. Testung bei Patienten mit schwerer Grunderkrankung vor „Major surgery“ !
Erworbenes vWS© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Zurück zur Patientin .....
Multiples Myelom IgG/kappa
Fraglicher Amyloidnachweis, jedoch OHNE Nachweis einer Organmanifestation
derzeit keine Chemotherapie geplant
vermutlich erworbenes vWS
Mitte April Freigabe zur geplanten Knie TEP
Case Report© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Der Albtraum: Präexistente Coagulopathie und TIC
„ChirurgischeBlutung“
„Prä
exis
tent
eK
oagu
lopa
thie
“
„Erworbenekoagulopathische
Blutung“
TherapeutischerAlgorithmus© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
Zurück zur Patientin .....
Tag Zeit E/kg KG Einheiten abs. Gesamtmenge in IE
2h prä-OP 45 3000 3000
12h post-OP 20:00 40 2500 2500
1.-5.d post-OP 08:00 + 20.00 30 2000 20000
6.- 14.d post-OP 08:00 40 2500 22500
15.-20.d post-OP 08:00 30 2000 12000
Vor Subst. 1h 2h 8h
vWF Act 0 % 59 % 62 % 8% (>65%)vWF Ag 12 % 144 % 155 % 28 % (>65%)
PFA100 ADP 209 sec 173 sec 300 sec 300 sec (68-121 sec)PFA100 Epi 300 sec 300 sec 183 sec 282 sec (84-160 sec)
„Recovery“ nach der Gabe von 2000 IE Haemate®
„Substitutionsplan“ für Knie-TEP
Case Report© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
... eine zufriedene Patientin !
Sondern einen echten „handschriftlicher“ Brief ....
• KEIN e-mail• KEIN SMS• KEIN FAX• KEIN „WhatsApp“• KEIN Facebookeintrag• KEIN Twitter• ........
Case Report
Abb1:„echtes Telefon“(KEIN iPhone ... !)
© 2014, Lang Thomas
33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014
PFA100 in AbulanzClopidogrl/ASS – Rotem Platelet und MultiplateProblem: BlutungsanamneseAufrollen über Case
Th-Algorithmus – Weber Arbeit
Antikoagulation unter Blutungsneigung:Welche Antikoagulation wann und wie lange (Wiweise Heparin/ASS – NSARMedi bei Blutungsneigung absetzenRahmenbedingung bei Blutungsnerigung präoperativ
45min
© 2014, Lang Thomas