Das erworbene von-Willebrand-Syndrom · von-Willebrand-Faktor (vWF) be-zeichnet, die Grundlage zum Ver-ständnis der durch von Willebrand beschriebenen Blutungserkrankung geschaffen

www.vascularcare.de Originalbeitrag VC-online 2012 C. Sucker. © SOCIO-MEDICO Verlag

Das erworbene von-Willebrand-Syndrom

CHRISTOPH SUCKER , LABOMED GERINNUNGSZENTRUM BERLIN

Als Begleitphänomen bei hämatologischen Systemerkrankungen (myelo-

proliferative Erkrankungen, lymphoproliferative Erkrankungen), kardiovaskulären

Erkrankungen mit hohen Scherkräften, malignen Tumoren, Hypothyreose und

Autoimmunerkrankungen wie dem systemischen Lupus erythematodes sowie

unter Applikation verschiedener Medikamente kann es zu erworbenen Verände-

rungen des von-Willebrand-Faktors (vWF) kommen. Die Pathogenese ist hetero-

gen und vielschichtig; bedeutsam sind insbesondere ein vermehrter Abbau und

eine vermehrte Proteolyse des vWF, eine Adsorption des vWF und eine vermin-

derte Synthese.

Die in der Labordiagnostik beobachteten Veränderungen können klinisch

symptomlos sein, so dass häufig eine erhebliche Diskrepanz zwischen auffälli-

gem Laborbefund und fehlender Blutungsneigung besteht. In manchen Fällen

können jedoch betroffene Patienten eine erhebliche Blutungsneigung aufweisen.

Der Begriff des „erworbenen von-Willebrand-Syndroms“ sollte nach Auffassung

des Autors nur dann verwendet werden, wenn neben detektierbaren Funktions-

störungen des vWF auch eine relevant gesteigerte Blutungsneigung ohne alter-

native Erklärung vorliegt. Die Möglichkeit eines erworbenen von-Willebrand-

Syndroms (vWS) sollte dann differenzialdiagnostisch berücksichtigt werden,

wenn bei Patienten mit prädisponierenden Grunderkrankungen eine erworbene

Blutungsneigung beobachtet wird. Andererseits sollte bei Nachweis einer erwor-

benen vWS nach einer möglicherweise assoziierten Grunderkrankung gefahndet

werden.


Grundlagen

Im Jahr 1926 berichtete der Internist

ERIK ADOLF VON WILLEBRAND über die

Blutungsneigung in einer Großfamilie

auf den Åland-Inseln, einer Insel-

gruppe am Eingang des Bottnischen

Meerbusens zwischen Schweden

und Finnland. Über mehrere Genera-

tionen wiesen zahlreiche weibliche

und männliche Familienmitglieder

Zeichen einer gesteigerten Blu-

tungsneigung auf [40]. Aufgrund sei-

ner klinische Beobachtungen, insbe-

sondere der im Gegensatz zur Hä-

mophilie fehlenden Geschlechtsbin-

dung und des unterschiedlichen Blu-

tungstyps mit Überwiegen von

Schleimhautblutungen, grenzte von

Willebrand das beschriebene Krank-

heitsbild von der Hämophilie ab und

bezeichnete es als „hereditäre Pseu-

dohämophilie“. Gemeinsam mit dem

Leipziger Hämatologen RUDOLF JÜR-

GENS stellte VON WILLEBRAND weitere

Untersuchungen über das später

nach dem Erstbeschreiber als „von-

Willebrand-Syndrom“ bezeichnete

Krankheitsbild an; als Ursache ver-

muteten beide irrtümlich einen

thrombozytären Defekt.

Die tatsächliche Ursache des von-

Willebrand-Syndroms blieb lange

Zeit unklar. Erst in den 1970er Jah-

ren wurde durch Entdeckung und

Charakterisierung eines plasmati-

schen Adhäsivproteins, heute als

von-Willebrand-Faktor (vWF) be-

zeichnet, die Grundlage zum Ver-

ständnis der durch von Willebrand

beschriebenen Blutungserkrankung

geschaffen. Beim von-Willebrand-

Faktor handelt es sich um ein aus

identischen Monomeren aufgebautes

Protein-Multimer. Die Monomere be-

stehen aus 2.050 Aminosäuren und

weisen Bindungsstellen für Kollagen,

Thrombozyten und Gerinnungsfaktor

VIII auf (Abb. 1).


Abbildung 1: Monomer des von-Willebrand-Faktors mit Bindungsstellen für Kollagen, thrombozytäre Rezep-

toren für die Thrombozytenadhäsion (GP Ib-Bindungsstelle) sowie für die Thrombozytenaggregation (GP IIb-

IIIa-Bindungsstelle).

Die Monomere des vWF werden

physiologischerweise zu großen

Makromolekülen mit einem Moleku-

largewicht von 10-20 MegaDalton

multimerisiert. Die großen Multimere

des von-Willebrand-Faktors weisen

durch eine Vielzahl von Bindungs-

stellen für Komponenten der Hämos-

tase eine besonders große hämo-

statische Kompetenz auf und sind

daher für die Funktion des vWF in

der primären Hämostase entschei-

dend.

Unter physiologischen Bedingungen

initiiert der vWF bei einer Gefäßver-

letzung die Adhäsion von Thrombo-

zyten: Durch die Gefäßverletzung

kommt es zu einer Endothelläsion,

was zu einer Exposition der

subendothelialen Matrix gegenüber

dem zirkulierenden Blut führt. Der

vWF bindet an subendotheliales Kol-


lagen und erfährt hierdurch eine

Konformationsänderung, was eine

Bindung von Thrombozyten an vWF,

vermittelt durch den thrombozytären

Rezeptorkomplex Glykoprotein (GP)

Ib-V-IX, ermöglicht. Durch Interaktion

des vWF mit der Kollagenmatrix ei-

nerseits und mit der Bindungsdomä-

ne auf dem thrombozytären Re-

zeptorkomplex Glykoprotein (GP) Ib-

V-IX anderseits wird somit die

Thrombozytenadhäsion am Ort der

Endothelläsion initiiert. Die noch

schwache initiale Adhäsion wird

nachfolgend durch Interaktion weite-

rer thrombozytärer Rezeptoren, ins-

besondere der Kollagenrezeptoren

GP Ia-IIa und GP VI, mit der

subendothelialen Matrix stabilisiert.

Neben seiner Bedeutung bei der

Thrombozytenadhäsion kann der

vWF durch Interaktion mit thrombo-

zytären Aggregationsrezeptoren (GP

IIb-IIIa) eine Aggregation von

Thrombozyten vermitteln.

Auch in der plasmatischen Hämosta-

se kommt dem vWF eine wichtige

Funktion zu: Er stellt den Carrier für

Gerinnungsfaktor VIII dar, den er

spezifisch über eine Faktor VIII-

Bindungsregion bindet. Durch die

Bindung an vWF wird Faktor VIII

stabilisiert und vor einer vorzeitigen

Proteolyse durch aktiviertes Protein

C geschützt.

Das nach seinem Erstbeschreiber

benannte von-Willebrand-Syndrom

(vWS) ist durch Verminderung (Typ

1), ein großes Spektrum funktioneller

Defekte (Typ 2) oder, in seltenen

Fällen, Fehlen des vWF (Typ 3) be-

dingt [27]. Durch Beeinträchtigung

von Thrombozytenadhäsion und

Thrombozytenaggregation sowie

Störung des Faktor VIII-Transportes

mit konsekutiv reduzierter Faktor-

VIII-Aktivität und gestörter Fibrin-

bildung kommt es bei betroffenen

Patienten zu einer vermehrten Blu-

tungsneigung oder erhöhten Blu-

tungsgefährdung. Unter den Blu-

tungssymptomen dominieren muko-


kutane Blutungen, insbesondere

Epistaxis und Menorrhagie, außer-

dem treten Hautblutungen auf. Die

Patienten sind zudem gefährdet

durch Blutungskomplikationen bei

operativen und zahnärztlichen Ein-

griffen sowie bei Traumata. Aufgrund

der zahlreichen verschiedenen De-

fekte und deren unterschiedlicher

Ausprägung ist die Blutungsneigung

von Patienten äußerst variabel und

interindividuell verschieden.

Das genetisch bedingte vWS wird

heute als häufigster genetisch de-

terminierter Gerinnungsdefekt ange-

sehen. Trotz gewisser Unklarheiten

über die Häufigkeit der Erkrankung

wird heute davon ausgegangen,

dass ca. 0,5 bis 1% der Bevölkerung

ein vWS aufweisen; somit ist alleine

in Deutschland mit ca. 400.000 bis

500.000 Betroffenen zu rechnen. Im

Jahr 1968 berichteten SIMONE et al.

erstmalig über ein erworbenes vWS

bei einem Kind mit systemischem

Lupus erythematodes [30]. Nach

dieser Erstbeschreibung wurde seit-

her über zahlreiche Fälle von erwor-

benem vWS berichtet, die insbeson-

dere bei Patienten mit prädisponie-

renden Grunderkrankungen auftre-

ten. In dieser Arbeit soll ein aktueller

Überblick über dieses klinisch und

pathophysiologisch vielschichtige

und heterogene Krankheitsbild ver-

mittelt werden. Hierbei wird über das

erworbene vWS im Rahmen der ver-

schiedenen zugrundeliegenden

Krankheitsbilder berichtet und auf

Pathogenese, Diagnostik und Thera-

pie eingegangen.

Das erworbene von-Willebrand-

Syndrom

Das erworbene vWS ist ein

pathophysiologisch heterogenes

Krankheitsbild, welches durch er-

worbene Defekte des vWF bei primär

Gerinnungsgesunden hervorgerufen

wird und mit einer erworbenen Blu-

tungsneigung einhergeht [35].


Über die Inzidenz und Prävalenz der

Erkrankung sind heute keine guten

Daten verfügbar. Das erworbene

von-Willebrand-Syndrom tritt in der

Regel nicht bei Gesunden auf, son-

dern ist fast ausschließlich bei Indivi-

duen mit einer prädisponierenden

Grunderkrankung oder einer Medika-

tion, die zu einer Beeinträchtigung

der Funktion des vWF führt, assozi-

iert. Aufgrund der Daten aus einem

eingerichteten internationalen Regis-

ter und aus der Literatur ist bekannt,

dass das erworbene vWS bevorzugt

bei hämatologischen Systemerkran-

kungen (myeloproliferative Erkran-

kungen [MPS], lymphoproliferative

Erkrankungen [LPS]), soliden Tumo-

ren, kardialen Vitien und Autoim-

munerkrankungen auftritt. Unter den

sonstigen Ursachen des erworbenen

vWS dominieren medikamentös-

induzierte Formen der Erkrankung,

die inzwischen in Zusammenhang

mit zahlreichen Medikamenten be-

schrieben wurden. Einen Überblick

über die Häufigkeitsverteilung des

erworbenen vWS nach FEDERICI et

al. [[11]) zeigt Abbildung 2.


Abbildung 2: Ätiologie des erworbenen von-Willebrand-Syndroms: Häufigkeitsverteilungen gemäß Interna-

tionalem Register (n = 186) und Literaturdaten (n = 266).

Die Pathogenese des erworbenen

vWS ist heterogen und nicht zuletzt

von der zugrundliegenden Erkran-

kung abhängig. Eine entscheidende

Bedeutung haben vermehrte

Proteolyse des vWF, funktionelle

Beeinträchtigung des vWF, abnorme

Adsorption des vWF an (maligne)

Zellen und gestörte Synthese des

vWF (Abb. 3). Betont werden muss,

dass bei einem einzelnen Patienten

verschiedene Pathomechanismen

gleichzeitig vorliegen können, welche

für die Entstehung des erworbenen

vWS ursächlich sind.

0

10

20

30

40

50

60Häufigkeit(%)

Ätiologie des erworbenen von‐Willebrand‐Syndroms

Register

Literatur


Abbildung 3: Pathogenese des erworbenen vWS unter Berücksichtigung der Ätiologie.

Nachfolgend wird auf das erworbene

vWS bei verschiedenen Krankheits-

bildern, insbesondere hämatologi-

schen Systemerkrankungen, kardia-

len Vitien, Autoimmunerkrankungen,

malignen Tumoren und Hypothyreo-

se eingegangen.


Erworbenes von-Willebrand-

Syndrom bei hämatologischen

Systemerkrankungen

Myeloproliferative Erkrankungen

Unter dem Oberbegriff der

myeloproliferativen Erkrankungen

(MPS) werden Polyzythämia vera

(PV), essenzielle Thrombozythämie

(ET), Osteomyelofibrose (OMF) und

chronisch-myeloische Leukämie

(CML) subsumiert. Diese Erkrankun-

gen sind durch die Proliferation ver-

schiedener Zellreihen gekennzeich-

net und können ineinander überge-

hen [38].

Gemäß Register- und Literaturdaten

stellen myeloproliferative Erkrankun-

gen die führende Ursache des er-

worbenen vWS dar, 30 bis 48% aller

Fälle des erworbenen vWS finden

sich somit in Assoziation mit der

Gruppe dieser Erkrankungen [11];

besonders sind hierbei Patienten mit

essenzieller Thrombozythämie (ET)

und Polyzythämia vera (PV) betrof-

fen.

Pathophysiologisch steht das erwor-

bene vWS bei myeloproliferativen

Erkrankungen fast immer im Zu-

sammenhang mit einer ausgepräg-

ten Thrombozytose [12]. Da die

Thrombozytose insbesondere bei der

essenziellen Thrombozythämie das

Kardinalsymptom darstellt, ist diese

die häufigste myeloproliferative Er-

krankung, die mit einem erworbenen

vWS assoziiert ist.

Die Pathophysiologie des erworbe-

nen vWS bei Thrombozythämie bzw.

ausgeprägter Thrombozytose ist

heute gut bekannt: Bereits unter

physiologischen Bedingungen wer-

den die Multimere des vWF durch

thrombozytäre Proteasen, so ge-

nannte Calpaine, gespalten. Diese

Spaltung wird bei normaler

Thrombozytenzahl vollständig kom-

pensiert, so dass kein Verlust der

hochmolekularen Multimere nach-

gewiesen werden kann. Bei Auftre-


ten einer Thrombozytose läuft die

Spaltung der großen Multimere des

vWF verstärkt ab, so dass der Abbau

nicht mehr kompensiert werden

kann. Es resultiert dann ein Verlust

der hochmolekularen Multimere, ent-

sprechend einem erworbenen vWS

Typ 2A [19].

Patienten mit myeloproliferativen

Erkrankungen sind insbesondere

durch thrombotische Komplikationen

gefährdet. Allerdings kann es bei

einer starken Thrombozytose mit

einer Thrombozytenzahl von über

1.000.000/µl zu einer so starken

Spaltung des vWF kommen, dass

die Thromboseneigung aufgrund des

genannten Pathomechanismus in

eine Blutungsneigung umschlägt

[19]. Die Blutungsneigung der Pati-

enten kann dann auch dadurch ver-

stärkt werden, dass zur Basisthera-

pie der myeloproliferativen Erkran-

kungen auch eine Hemmung der

Thrombozytenfunktion mit Aspirin

durchgeführt wird, was die Blutungs-

neigung bei erworbenem vWS weiter

fördern kann [38]. Daher sollte bei

einer extremen Thrombozytose mit

Blutungsneigung differenzialdiagnos-

tisch an ein erworbenes vWS ge-

dacht und eine entsprechende Ab-

klärung veranlasst werden; bei

Nachweis eines entsprechenden De-

fekts ist unter Nutzen-Risiko-

Abwägung über die Gabe bzw. Fort-

führung der Aspirinmedikation zu

entscheiden. Bei Überwiegen einer

Blutungsgefährdung ist zu überle-

gen, die Aspirinmedikation auszuset-

zen bzw. erst dann zu beginnen,

wenn durch eine gewisse Reduktion

der Thrombozytose das erworbene

vWS wieder effektiv therapiert und

die Blutungsneigung bzw. Blutungs-

gefährdung somit minimiert wurde

[22].

Entscheidende Maßnahme bei ei-

nem erworbenen vWS mit Blutungs-

neigung im Rahmen einer

myeloproliferativen Erkrankung ist

die Kontrolle der erhöhten


Thrombozytenzahl. Hierzu wird eine

zytoreduktive Therapie, in erster Li-

nie mit Hydroxyharnstoff oder

Annagrelide, durchgeführt [37, 38].

Lymphoproliferative Erkrankun-

gen

Lymphoproliferative Erkrankungen

(LPS) sind durch eine abnorme

klonale Proliferation von Lymphozy-

ten gekennzeichnet. Hierzu zählen

B-Zell- und T-Zell-Erkrankungen,

insbesondere Lymphome und Leu-

kämien.

Das erworbene von-Willebrand-

Syndrom im Rahmen lympho-

proliferativer Erkrankungen ist zu-

meist durch eine Störung der Funkti-

on des vWF durch Immunglobuline

bedingt, die im Rahmen der B-Zell-

Erkrankungen häufig stark vermehrt

gebildet werden [37]. Diese Antikör-

per können die Funktion des vWF

stören und somit ein erworbenes

von-Willebrand-Syndrom hervorru-

fen. Aufgrund dieses patho-

physiologischen Mechanismus ist gut

verständlich, dass bei myelo-

proliferativen Erkrankungen das er-

worbene vWS zumeist beim multip-

len Myelom (Plasmozytom), der mo-

noklonalen Gammopathie unklarer

Signifikanz (MGUS) sowie bei

lymphoplasmozytoiden Lymphomen

(Morbus Waldenström) beobachtet

wird [11].


Syndrom bei kardialen Vitien

Aortenklappenstenose

Aufgrund der publizierten Daten und

der Daten des internationalen Regis-

ters für das erworbene vWS ist da-

von auszugehen, dass ca. 10 bis

20% der Fälle des erworbenen vWS

bei kardialen Vitien auftreten [11].


Prinzipiell kann diese Form des er-

worbenen vWS bei allen kardialen

Vitien, welche mit erhöhten Scher-

kräften einhergehen, vorkommen

[35]. Allerdings wurde die ganz

überwiegende Anzahl der Fälle des

erworbenen vWS bei kardialen Vitien

mit der Aortenklappenstenose in Zu-

sammenhang gebracht [34, 39].

Der pathophysiologische Mechanis-

mus, durch den kardiale Vitien zu

einem erworbenen vWS führen, ist

heute gut etabliert: Nach dem allge-

mein akzeptierten Konzept sind für

die Entstehung des erworbenen vWS

hier die erhöhten Scherkräfte ursäch-

lich, welche bei der Aorten-

klappenstenose mit zunehmender

Reduktion der Klappenöffnungsflä-

che auftreten und welche durch den

transvalvulären Druckgradienten er-

fasst und quantifiziert werden kön-

nen [39]. Diese erhöhten Scherkräfte

führen bei der Passage des vWF

durch die stenosierte Aortenklappe

zu einer Konformationsänderung des

vWF von einer globulären in eine

gestreckte Konformation. Dies wie-

derum bedingt die Exposition einer

spezifischen physiologischen Spal-

tungsstelle in der A2-Domäne des

vWF, was das Protein anfällig für

eine proteolytische Spaltung durch

die „von-Willebrand-Faktor-Cleaving-

Protease“, ADAMTS 13, macht. Die

vermehrte Spaltung des vWF führt

zu einem Verlust bzw. einer deutli-

chen Verminderung der hämo-

statisch entscheidenden hochmole-

kularen Multimere des vWF; diese

erworbene Veränderung kann in et-

wa einem hereditären vWS Typ 2A

entsprechen, bei welchem die gro-

ßen Multimere des vWF aufgrund

eines genetischen Defektes vermin-

dert sind.

Wie wir in früheren Untersuchungen

in Übereinstimmung mit anderen Au-

toren zeigen konnten, findet sich ei-

ne Verminderung der großen

Multimere des vWF bei 80 bis 90%

der Patienten mit hämodynamisch-


relevanter Aortenklappenstenose

[34, 39]. Bemerkenswert ist, dass

diese Veränderungen häufig nur

durch die Multimeranalyse des vWF

nachweisbar sind, aber durch die

Bestimmung konventioneller von-

Willebrand-Parameter (Konzentrati-

on, Aktivität, Ratio Aktivi-

tät/Konzentration) zumeist nicht er-

fasst werden [36]. Eine Verlängerung

der Verschlusszeiten im Platelet

Function Analyzer (PFA-100) findet

sich bei Patienten mit Aorten-

klappenstenose häufig und kann in

einer entsprechenden Konstellation

auf eine Alteration der von-

Willebrand-Faktor-Multimere hinwei-

sen [36].

Bei der hohen Prävalenz der be-

schriebenen Multimerveränderungen

des vWF bei hämodynamisch rele-

vanter Aortenklappenstenose stellt

sich die Frage, inwieweit dieser er-

worbene Scherkraft-induzierte Defekt

zu einer gesteigerten Blutungsnei-

gung führt. Bei betroffenen Patienten

ist auffällig, dass nur selten eine

vermehrte Blutungsneigung im Alltag

besteht [34]. Auch im Rahmen ope-

rativer Eingriffe, insbesondere beim

Aortenklappenersatz, weisen betrof-

fene Patienten nicht regelhaft eine

vermehrte Blutungsneigung auf. So-

mit ist eine deutliche Diskrepanz

zwischen Prävalenz der Multimer-

veränderungen einerseits und Auftre-

ten einer Blutungsneigung anderer-

seits auffällig. Aus diesem Grund

sind bei Patienten mit Aorten-

klappenstenose und Scherkraft-

induzierten Veränderungen der

Multimere des von-Willebrand-

Faktors zur Prophylaxe oder Thera-

pie von Blutungen zumeist keine

spezifischen therapeutischen Maß-

nahmen erforderlich.

Bei entsprechendem bekanntem De-

fekt und Auftreten einer

(perioperativen) Blutungsneigung

scheint nach Auffassung des Autors

bei Fehlen von Kontraindikationen

eine Applikation von Desmopressin


und/oder vWF-haltigen Faktoren-

konzentraten vertretbar, um zu ver-

suchen, durch endogene Freisetzung

bzw. zuvor funktionell intakten vWS

den Scherkraft-induzierten Gerin-

nungsdefekt zu kompensieren. Aller-

dings ist dieses Vorgehen bisher

nicht durch größere Studien abgesi-

chert und bedarf einer weiteren Klä-

rung.

Sonstige kardiale Vitien

Da das erworbene von-Willebrand-

Syndrom bei kardialen Vitien durch

die erhöhten Scherkräfte hervorgeru-

fen wird, kommt dieser erworbene

Gerinnungsdefekt nicht nur bei der

Aortenklappenstenose vor. So wurde

auch bei kongenitalen kardialen

Vitien mit erhöhten Scherkräften wie

offenem Ductus arteriosus Botalli

[25] und anderen kongenitalen kar-

dialen Defekten [14] über ein erwor-

benes vWS berichtet. Bei einer Un-

tersuchung von 49 Kindern mit kar-

dialen Vitien wiesen 12% Kriterien

eines erworbenen vWS auf; bei Feh-

len einer Blutungsneigung wurde

diesen Laborbefunden allerdings

keine klinische Relevanz beigemes-

sen [2]. Interessant ist auch die Be-

obachtung, dass bei Patienten nach

Klappenersatz – insbesondere bei

paravalvulärem Leck – ein erworbe-

nes vWS auftreten kann [24]; dieser

Defekt sollte bedacht werden, wenn

bei betroffenen Patienten unter Anti-

koagulation eine vermehrte Blu-

tungsneigung ohne befriedigende

alternative Erklärung auftritt. Auch

nach Implantation von Kunstherzen

und kardialen „Assist-Devices“ wurde

über einen Verlust der großen

Multimere des vWF berichtet, wobei

sich der Defekt nach Explantation

wieder zurückgebildete [16]. In einer

kürzlich publizierten Studie zeigte

sich, dass eine Gabe von

vWF/Faktor VIII-haltigen Faktoren-

konzentraten die Blutungsneigung

der Patienten mit „Assist-Devices“

deutlich reduzierte und diese Thera-

pie bei Auftreten einer Blutungsnei-


gung bei solchen Patienten unter

Berücksichtigen möglicher thrombo-

tischer Komplikationen eingesetzt

werden kann [5].

Zusammenfassend ist heute gesi-

chert, dass bei vielen Patienten mit

angeborenen oder erworbenen kar-

dialen Defekten mit erhöhten Scher-

kräften ein Verlust der hochmoleku-

laren Multimere des plasmatischen

vWF resultieren kann. Eine Blu-

tungsneigung betroffener Patienten

wird nicht regelhaft beobachtet, al-

lerdings sollte ein erworbenes vWS

differenzialdiagnostisch berücksich-

tigt werden, wenn bei solchen Pati-

enten eine Blutungsneigung ohne

befriedigende alternative Erklärung

auftritt. In manchen Fällen kann bei

symptomatischen Patienten die Blu-

tungsneigung durch Gabe vWF/Fak-

tor-VIII-haltiger Faktorenkonzentrate

reduziert und das Blutungsrisiko im

Rahmen von Eingriffen minimiert

werden.


Syndrom bei soliden Tumoren

In seltenen Fällen wurde auch bei

soliden Tumoren über das Auftreten

eines erworbenen vWS berichtet.

Aus der Literatur und den verfügba-

ren Registerdaten geht hervor, dass

etwa 5% der Fälle des erworbenen

vWS bei Patienten mit soliden Tumo-

ren beobachtet werden [11].

In der Literatur finden sich insbeson-

dere zahlreiche Berichte über das

Tumor-assoziierte erworbene vWS

bei Patienten mit Nephroblastom

bzw. Wilms-Tumor [23, 28]; eine

kausale Assoziation wird dadurch

belegt, dass es nach erfolgreicher

Tumortherapie zu einer Rückbildung

des Gerinnungsdefekts kommt [28].

In einer größeren Serie von 50 Pati-

enten mit Wilms-Tumor wurde ein

erworbenes vWS bei 8% der Betrof-

fenen nachgewiesen [4]. Wenngleich

die Blutungsneigung bei den Patien-

ten zumeist gering ist, wurde in Ein-

zelfällen eine schwere Blutungsnei-


gung beschrieben, welche eine in-

tensive Therapie erforderte [3]. Somit

sollte bei Patienten mit Wilms-Tumor

und unerklärlicher Blutungsneigung

differenzialdiagnostisch an das Vor-

liegen eines erworbenen vWS ge-

dacht werden. Bei schweren Blutun-

gen wäre ein Therapieversuch durch

Desmopressin, welches zu einer

Freisetzung endogenen vWF führt,

oder eine Substitution von vWF bei

Nachweis eines erworbenen vWS zu

überlegen.

Auch bei anderen Tumoren, wie et-

wa MALT-Lymphom ([26] und Os-

teosarkom [1] wurde über ein erwor-

benes vWS berichtet. Pathogenese,

Epidemiologie und klinische Rele-

vanz sind derzeit nicht bekannt. Als

Konsequenz sollte auch bei erwor-

bener Blutungsneigung im Rahmen

maligner Tumoren ohne alternative

Erklärung differenzialdiagnostisch an

ein mögliches erworbenes vWS ge-

dacht und eine entsprechende Ab-

klärung herbeigeführt werden.


Syndrom bei Hypothyreose

Es wird angenommen, dass ca. 2 bis

5% der Patienten mit einer Hypothy-

reose eine Verminderung des von-

Willebrand-Faktors im Sinne eines

milden erworbenen von-Willebrand-

Syndroms Typ 1 aufweisen. Als Ur-

sache wird eine verminderte Synthe-

se des von-Willebrand-Faktors im

Rahmen der Hypothyreose ange-

nommen [13]. Durch Substitution

einer Hypothyreose mit L-Thyroxin

kann eine Normalisierung der von-

Willebrand-Parameter und somit eine

Rückmeldung des erworbenen vWS

erreicht werden [6, 9].

Die klinische Relevanz der vermin-

derten Synthese des vWF bei Hypo-

thyreose ist umstritten. Während sich

in einer Studie lediglich eine geringe

und klinisch irrelevante Reduktion

der Konzentration des vWF zeigte

[17], fanden andere Autoren bei be-

troffenen Patienten eine ausgeprägte

und klinisch relevante Reduktion des


vWF und nahmen diesen Defekt als

Hauptursache der vermehrten Blu-

tungsneigung bei Patienten mit

Hypothyreose an [18].

Eine abschließende Bewertung der

Relevanz des verminderten vWF bei

Hypothyreose in Hinblick auf die Blu-

tungsneigung ist derzeit aufgrund

widersprüchlicher Publikationen nicht

möglich. Eine Blutungsneigung bei

Hypothyreose ist insgesamt selten.

Bei Auftreten von Blutungssympto-

men bei Patienten mit manifester

Hypothyreose sollte differenzialdiag-

nostisch an ein erworbenes vWS

gedacht und eine entsprechende

Diagnostik initiiert werden. Anderer-

seits sollte bei Patienten mit leichter

Verminderung der von-Willebrand-

Parameter differenzialdiagnostisch

an das Vorliegen einer Hypothyreose

gedacht werden [6].

Hinsichtlich der Therapie des erwor-

benen vWS im Rahmen der Hypo-

thyreose wurde ein gutes Anspre-

chen mit Anstieg der vWF-Parameter

auf Gabe von Desmopressin be-

schrieben; zudem können zur The-

rapie mukokutaner Blutungen

Antifibrinolytika eingesetzt werden.

Die effektive Substitution einer Hypo-

thyreose führt bei betroffenen Patien-

ten zur Normalisierung der vWF-

Parameter und zur Rückbildung der

Blutungssymptome und stellt somit

die Therapie der Wahl dar [20].


Syndrom bei Autoimmuner-

krankungen

Über das erworbene von-Willebrand-

Syndrom wurde erstmals durch SI-

MONE et al. im Jahre 1968 bei einem

Kind mit systemischen Lupus

erythematodes (SLE) berichtet [30].

Seither finden sich in der Literatur

wiederholte Berichte über das er-

worbene vWS bei SLE und anderen

Autoimmunerkrankungen.

Als Ursache erwiesen sich Autoanti-

körper, die gegen den Komplex aus


vWF und Faktor VIII gerichtet sind

und über eine beschleunigte Elimina-

tion zu einer Verminderung von vWF

und Faktor VIII führen. Betroffene

Patienten weisen eine Verlängerung

der aPTT, eine verminderte

Ristocetin-induzierte Plättchen-

aggregation (RIPA) sowie eine Ver-

minderung der großen Multimere des

vWF in der Multimeranalyse auf. Bei

Blutungsneigung ist eine Therapie

durch Applikation monoklonaler Im-

munglobuline (i.v.IG) zu erwägen,

die durch Blockade des retikuloendo-

thelialen Systems (RES) die Elimina-

tion des vWF reduzieren; das An-

sprechen der Blutungsneigung auf

die Gabe von Desmopressin oder

Faktorenkonzentraten wird hingegen

als zumeist schlecht beschrieben.

Durch eine adäquate immunsupp-

ressive Therapie der Autoimmuner-

krankung kann mit bestenfalls mit

einer Rückbildung des erworbenen

vWS gerechnet werden [20].

Medikamentös-induziertes er-

worbenes von-Willebrand-Syn-

drom

Erworbene Veränderungen des von-

Willebrand-Faktors wurden in Zu-

sammenhang mit der Applikation

verschiedener Pharmaka beschrie-

ben. Am bekanntesten sind Altera-

tionen der von-Willebrand-Parameter

durch eine Applikation des Plasma-

exapanders Hydroxyäthylstärke

(HAES), die durch eine Präzipitation

des von-Willebrand-Faktors hervor-

gerufen werden. Durch die Applikati-

on von HAES kommt es zu einem

signifikanten Abfall der Konzentration

und Aktivität des vWF, begleitet von

einer Verlängerung der Verschluss-

zeiten von Epinephrin/Kollagen- und

ADP/Kollagen-Kartuschen im Pla-

telet Function Analyzer (PFA) als

Ausdruck einer relevanten Beein-

trächtigung der primären Hämostase

[7].

Des Weiteren finden sich auch unter

Therapie mit dem Antiepileptikum


Valproinsäure neben anderen Ver-

änderungen wie Hypofibrinogenämie

und Thrombozytopenie auch gehäuft

Berichte über das Auftreten eines

erworbenen vWS. SERDAROGLU et al.

[29] untersuchten Veränderungen

von Gerinnungsparametern bei 29

Kindern mit Epilepsie, die

Valproinsäure über einen Zeitraum

von mindestens sechs Monaten er-

hielten; bei 20,7 % der Betroffenen

wurde eine Verminderung der Aktivi-

tät des vWF nachgewiesen [29].

Hingegen fanden sich in einer ande-

ren Untersuchung unter Therapie mit

Valproinsäure zwar signifikante Ver-

minderungen von Fibrinogen und

Thrombozytenzahlen, allerdings kei-

ne Veränderungen im Sinne eines

erworbenen vWS. Aufgrund der ge-

ringen bis fehlenden Blutungsnei-

gung kamen die Autoren kamen zu

dem Schluss, dass die leichten beo-

bachteten Veränderungen des von-

Willebrand-Faktors unter Medikation

mit Valproinsäure keine hinreichende

Begründung für die Blutungsneigung

bei einigen therapierten Kindern dar-

stellen [8].

Zu zahlreichen anderen Medikamen-

ten, wie etwa Cephalosporinen [15],

existieren Einzelfallberichte die Ver-

änderungen der vWF-Parameter be-

schreiben; die Pathogenese dieser

Veränderungen ist größtenteils un-

bekannt. Die klinische Relevanz ist

wahrscheinlich gering, zumal Blu-

tungskomplikationen bei entspre-

chend therapierten Patienten nur

selten vorkommen und dann zumeist

nur mild ausgeprägt sind.


Fazit zur Diagnostik und Thera-

pie

Zur Diagnostik des erworbenen vWS

sind eine Bestimmung von Konzent-

ration und Aktivität des von-

Willebrand-Faktors erforderlich. Eine

relevante Einschränkung der Funkti-

on des vWF spiegelt sich häufig in

einer Verlängerung der Verschluss-

zeiten im Platelet Function Analyzer

(PFA) wider. Der beim erworbenen

vWS häufig nachweisbare Verlust

bzw. die Reduktion der hochmoleku-

laren Multimere lässt sich meist nur

durch elektrophoretische Auftren-

nung in der sogenannten Multimer-

analyse nachweisen. Dieser Defekt

entgeht somit häufig der konventio-

nellen Diagnostik, da Konzentration

und Aktivität des vWF sowie Relation

von Aktivität zu Konzentration unauf-

fällig sein.

Daher empfiehlt sich bei unauffälliger

Routinediagnostik bei prädisponier-

ten Individuen mit auffälliger Blu-

tungsanamnese ggf. die Durchfüh-

rung einer Multimeranalyse [35, 37].

Die Therapie des erworbenen vWS

ist von der Ätiologie der Erkrankung

abhängig. Die effektive kausale The-

rapie der zugrundeliegenden Erkran-

kung stellt die Therapie der Wahl

dar, etwa die Therapie einer hämato-

logischen Systemerkrankung, die

Resektion eines Tumors, die Substi-

tution einer Hypothyreose und die

immunsuppressive Therapie einer

Autoimmunerkrankung. Zur Sym-

ptomkontrolle, also zur Prophylaxe

oder Therapie von Blutungen, kann

versucht werden, eine Freisetzung

von vWF durch Gabe von

Desmopressin zu induzieren oder

eine Substitution mit vWF-haltigen

Faktorenkonzentraten versucht wer-

den; in vielen Fällen ist allerdings mit

einem verringerten Ansprechen zu

rechnen, da auch der freigesetzte

oder zugeführte vWF durch Abbau,

Proteolyse oder Adsorption rasch

aus der Zirkulation eliminiert wird.

Daher werden in vielen Fällen im-


munsuppressive Maßnahmen oder

Blockades des retikuloendothelialen

Systems (RES) durch intravenöse

Applikation von Immunglobulinen

(i.v.IG) erforderlich, um Blutungen zu

verhindern oder adäquat zu therapie-

ren. Insgesamt ist die Therapie des

erworbenen von-Willebrand-Syn-

droms heute unzureichend standar-

disiert, hier sind noch erhebliche An-

strengungen erforderlich [37].


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Wir danken dem Autor!

Korrespondenzadresse:

Priv.-Doz. Dr. med. habil. Christoph Sucker

LaboMed Gerinnungszentrum Berlin

Tauentzienstrasse 7 b/c

10789 Berlin

E-Mail: [email protected]

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Das erworbene von-Willebrand-Syndrom · von-Willebrand-Faktor (vWF) be-zeichnet, die Grundlage zum Ver-ständnis der durch von Willebrand beschriebenen Blutungserkrankung geschaffen