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04.12.2014
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Wirkspektren wichtiger Antibiotikagruppen
Ivo SchmeroldVormals Institut für Pharmakologie und ToxikologieDepartment für Biomedizinische Wissenschaften
Veterinärmedizinische Universität Wien
Fortbildungsveranstaltung
„HAPO-Zusatzqualifikation“
Österreichische TierärztekammerWien, 29.11.2014
1
Antimikrobielle Wirkstoffklassen für die Behandlung von Nutztieren
• Sulfonamide/Diamino-pyrimidin-Derivate
• Penicilline
• Cephalosporine
• Fluorchinolone
• Makrolide
• Fenicole
• Tetracycline
• Pleuromutiline
• Lincosamide
• Aminoglycoside
• Novobiocin
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Angriffspunkte antibiotischer Wirkstoffe
ß-Laktam-AB
DNA RNA
Protein
TH4-Fols.-
Synthese
Sulfonam.
Trimetopr.Gyrase-Hemmer
Nitrofurane
NitroimidazoleAminoglykoside
Tetrazykline
Amphenicole
Makrolide
Lincosamide
Zellwand
Zellmembran
Ansa-mycine
Weiße Unterlegung/dünne Umrahmung: bakterizide Wirkung
Dunkle Unterlegung/dicke Umrahmung: bakteriostatische Wirkung
3
• β-Lactam-Antibiotica
• Penicilline
• Cephalosporine
• Monobactame
• Carbapeneme
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3
β-Lactam-Antibiotica
• Penicilline• Benzylpenicillin
• Ampicillin
• Amoxycillin
• Carbapeneme
• Monobactame
• Cephalosporine• Cefacetril
• Ceftiofur
• Cefquinom
• Cefovecin
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Eigenschaften der6-Aminopenicillansäure (I)
• in wässrigem Milieu pH-abhängig instabil, bes. im sauren Bereich
• Nach Spaltung des beta-Lactamringes Ausbildung einer weiteren COO-Gruppe = Penicilloinsäure, Säureamidbildung (=kovalente Bindung) mit Proteinen möglich (immunogenes Penicilloat-Protein-Konjugat), Allergisierung
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Eigenschaften der 6-Aminopenicillansäure (II)
• COOH-Gruppe am Thiazolring: Salzbildung Na+, K+, Esterbildung mit Basen
• Struktur des Substituenten an der Aminogruppe der6-Aminopenicillansäure bestimmt pharmakokinetischeEigenschaften (pH-Stabilität, Wirkungsdauer) und Breite des Wirkungsspektrums
• Resistenzproblem: bakterielle Penicillinasen(β-Lactamasen) spalten β-Lactamring (wie saurer pH)
• Stabilisierung durch sperrige Seitengruppen möglich: sterische Hinderung (Methicillin)
7
Durch Substitution können die Eigenschaften des Penicillins geändert werden:
• Wirkungsmaßstab ist die Eigenschaft des natürlichen Penicillins: Benzylpenicillin
• Biosynthetische Abwandlung durch Zugabe von Precursor zu Nährmedium der Pencillin-Schimmelpilze
• Säurestabilität: orale Penicilline (Penicillin V) • Penicillinaseresistenz: Staphylokokken wirksam
(Oxacillin, Methicillin) • Breitband-Penicilline: Wirksamkeit im gramneg.
Spektrum (Ampicillin)• Depot-Penicilline: 24 h bis Wochen wirksame Spiegel
(Procain-, Benzathin-, Clemizol-Salze)
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Wirkungsmechanismus der Penicilline
• bactericid durch Hemmung der Zellwandbiosynthese; sekundäre Baktericidie gegenüber proliferierenden Keimen! Osmotisch bedingter Zelltod.
• Penicillin-empfindliches Element der Zellwand: Murein (Peptidoglycan). Murein-Synthese wird gestört.
• Angriffspunkt: Transpeptidasen, Carboxypeptidasen• Transpeptidasen sind für die Bakterienzellwandsynthese
erforderlich (auch Murein, Glycin und N-Acetylglucosamin)
• wenn Proliferationsphase gehemmt wird (durch bakteriostatische AB) kann Penicillin nicht wirken
• Eukaryonten haben keine biochemische Struktur, welche der Bakterienzellwand gleicht, daher unempfindlich
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Angriffsorte der β-Lactam-AB
• Hemmung der Transpeptidase aufgrund einer Strukturanalogie mit terminalen D-Alanyl-D-Alanin, an welches das Enzym bindet, um D-Alanin abzuspalten
• Penicillin besetzt die Bindungsstelle am Enzym für die Aminosäureverknüpfung (irreversible Hemmung)
• dadurch Störung der Quervernetzung der Polysaccharidketten des Mureins
• Interaktion mit weiteren Penicillin-bindenden Proteinen:
z. B. Carboxypeptidase, Endopeptidase
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Transpeptidasenhemmungdurch Penicillin
11Modifiziert nach: Mutschler Arzneimittelwirkungen, WVG, 2013
Neben-/Wechselwirkungen der Penicilline
• allergische Reaktion
• Neurotoxizität (hohe Dosen erforderlich)
• Hyperkaliämien nach hoch dosierten Gaben von K-Salzen der Penicilline
• Wirkungsabschwächung mit Bakteriostatika-Kombinationen
• galenische Inkombatibilitäten(z.B. mit Sulfonamiden)
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Penicilline
• Benzylpenicillin und Salze
• Isoxazolylpenicilline
• Aminopenicilline
• Phenoxypenicilline
• Carboxypenicilline
• Acylamino-Ureidopenicilline
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Penicillingruppen (I)
• Benzylpenicillin
• Depot-Penicilline
• Procain-Penicillin G
• Clemizol-Penicillin G
• Benzathin-Penicillin G
• Oralpenicilline
• Phenoxypenicilline (z.B. Penicillin V)
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Penicillingruppen (II)
• Breitband-Penicilline• Aminopenicilline
• Ampicillin, Amoxicillin
• Acyl-Aminopenicilline• Mezlocillin (ähnl. Spektrum Ampicillin), Azlocillin
(Pseudomonas aeruginosa)
• Neuere Penicilline• Piperacillin, Apalcillin (Pseudomonas aeruginosa),
Säure-, Penicillinase-labil
• Carboxypenicilline
• Penicillinase-stabile Penicilline• Isoxazolylpenicilline
• z.B. Methicillin, Oxacillin, Cloxacillin15
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CH3
CH3
CH3COOH
NH
C
O
O
NN
O
S
Oxacillin
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Wirkort der ß-Lactamasen
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Penicillin G und seine Salze (II)
• natürlich vorkommend (Penicillium notatum)• Seitenkette: Phenylessigsäure• K+-, Na+-, Procain-, Benzathin-Salze• Säurelabil• Anreicherung in der Niere;
Gewebespiegel < Blutspiegel• kurze HWZ: 40 min (Mensch)• Verteilungsvolumen: 0,3 - 0,5 l/kg• Blut-Hirnschranke wird nur bei Menigitiden
überschritten
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Antibiotikagruppe: Penicilline
20
Beispiele Applikation Wirkspektrum
BeispieleBemerkung
Penicillin G(Benzyl-P.)
Parenteral, intramammär
Grampositive Keime; Streptokokkken,Pneumokokken, Pasteurella multocida,
Corynebakterium, Actinomyces, Fusobakterien,
Unsicher: St.
aureus, E. coli
Proteus, Listerien, Clostridien
Penethamat-hydrojodid
i.m. Streptokokken,Staphylokokken(keine β-Laktamasbildner)
Parenterale Mastitis-Therapie
Procain-Benzylpenicillin
i.m., s.c., intramammär
wie Penicillin G Procainsalz des Benzylpenicillins; Depotwirkung
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Phenoxypenicilline (Oralpenicillin)
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Wirkstoff-
Beispiele
Applikation Wirkspektrum
BeispieleBemerkung
Phenoxy-methylpenicillin
p.o. Grampositiv;
Clostridium
perfringens
Enteritis - Huhn
Pheneticillin, Propicillin, Azidocillin
Keine Veterinärarznei-spezialitätenzugelassen
Isoxazolylpenicilline(Penicillinase-feste Penicilline)
22
Beispiele Applikation Wirkspektrum
BeispieleBemerkung
Cloxacillin i.u., intramammär, Augensalbe
β-Laktamase-
positive
Staphylokokken,A. pyogenes
Mastitiden, Trockenstehperiode;Kombinations-präparate mit Ampicillin
Oxacillin
Dicloxacillin
Keine Vet.-Arzneispezialitätzugelassen
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AminopenicillineBreitspektrumpenicilline
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Beispiele Applikation Wirkspektrum
BeispieleBemerkung
Ampicillin p.o. (nicht Wdk. undPfd.), i.m., s.c., i.u., intramammär
grampositive
und –negative
Keime
Resistent: Pseudomonas
aeruginosa,
Klebsiellen, Proteus-Stämme
Amoxicillin p.o. (nicht Wdk. undPfd.)
grampositive
und –negative
Keime
Β-Lactamasen-
bildner
Resistent: Pseudomonas
aeruginosa,
Klebsiellen, Proteus-Stämme;Kombinationspräpa-rate mit Clavulanäure
Acylaminopenicilline/Ureidopenicilline
24
Beispiele Applikation Wirkspektrum
BeispieleBemerkung
Azlocillin Pseudomonas
aeruginose,
Enterobakterien, Enterokokken
Keine Vet.-Arzneispezialitätzugelassen
Mezlocillin, Piperacillin
In Österreich nicht auf dem Markt
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Weitere β-Lactam-Antibiotica
• Monobactam-Antibiotica• Aztreonam
β-Lactamase-stabil, gegen fast alle gramneg. Keime wirksam, nicht wirksam gegen grampos. Bakterien und Anaerobier
• Carbapeneme• Imipenem
β-Lactamase-stabil, empfindlich gegen renale Dipeptidasen, Wirksamkeit im gramneg. und gram-pos. Bereich
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Imipenem
Aztreonam26
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Cephalosporine
• Naturprodukte (Cephalosporium acremonium, (Streptomyces-Arten) bzw. synthetische Substanzen (Latamofex)
• besitzen wie Penicilline einen β-Lactamring• an diesen ist ein Thiazolidinring ankondensiert:
7-Aminocephalosporansäure• 7-Aminocephalosporansäure ist Säure- und
Penicillinase-stabil• aber Cephalosporinase-empfindlich• Wirkmechanismus: bakterizid, Hemmung der
bakteriellen Zellwandsynthese durch Acylierung der Transaminopeptidase (ähnl. wie Penicilline)
27
CH OCOCH2 3
2
COOH
H N
O
S
Grundstruktur der Cephalosporine:7-Aminocephalosporansäure
(mit einem Dihydrothiazinring (6gliedriger Ring) und einem β-Lactam-Ring)
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Einteilung der Cephalosporine (I)
• Parenteral wirksam, ß-Lactamase-labil(Penicillinase-stabil)– z.B. Cefalotin, Cefacetril, Cephaloridin, Cefazolin,
Cefotiam
• Parenteral wirksam, erhöhte ß-Lactamasen-stabilität– z.B. Cefoperazon, Cefotaxim, Cefsulodin, Ceftiofur,
Cefquinom
• Oral wirksam, ß-Lactamase-labil– z.B. Cephalexin, Cephaclor, Cefradin, Cefadroxil
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Einteilung der Cephalosporine (II)
1. Generation: Cefacetril, Cephalotin, Cefazolin (oral), Cephalexin (oral), Cefadroxil (oral)
• Empfindlich: Staph. aureus, Streptokokken, Corynebacterium spp., E. coli, Klebsiellen, Haemophilus, Pasteurella, Salmonellen
• Resistent: Pseudomonas spp., Bacteroides spp., Enterobacter spp.
2. Generation: Cefalozin, Cefotiam, Cefuroxim, Cefoxitin• bessere Wirksamkeit im gramneg. Bereich
3. Generation: Ceftiofur, Cefoperazon, Latamofex, Ceftriaxon
• breites grampos. Spektrum, Pseudomonas-Aktivität
4. Generation: Cefquinom
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Cephalosporine: Indikationen
• 1. Generation: Infektionen mit Penicillin-sensiblen und -resistenten Staphylokokken, grampositive Kokken, E. coli
• 2. Generation: zusätzlich Klebsiellen, Anaerobier
• 3. und 4. Generation: Enterobacteriaceae (auch mit Pseudomonas aeruginosa)
• Cefalexin: 25 mg/kg KM, 2 x tgl., 3 Wo. (Hautinfektionen)
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Neue Cephalosporine
• Ceftiofur
• Cefquinom
Indikation:
• Erkrankungen des Respirationstraktes bei Rindern (Pasteurellen)
• Mastitiden(75 mg/Euterviertel)
• Cefovecin
• Hautinfektionen, Wundinfektrionen, Harnwegsinfektionen
bei Hund, Katze
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Antibiotikagruppe: Cephalosporine (I)
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Beispiele Applikation Wirkspektrum
BeispieleBemerkung
Parenterale Cephalosporine mit geringer β-Laktamasenstabilität
CefalotinCefaloridinCeftiotamCefazolin intramammär Grampos., -negativ
Keine Vet.-Arzneispezialität in Ö auf dem Markt
Oral anwendbare Cephalosporine
CefalexinCefadroxil
Cefaclor
Cefradin
oral, intramammär Streptokokken, Staphylokokken,Β-Laktamasenpos.Staphylokokken
Hautinfektionen beim Hd.,
Humanarzneispez.
Keine Zulassung in Österreich
Cephalosporine (II)
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Beispiele Applikation Wirkspektrum
BeispieleBemerkung
Parenterale Cephalosporine mit erhöhter β-Laktamasenstabilität
CefotaximCefoxitin
Cefsulodin
Enterobakterien,E. coli, Klebsiellen,Proteus
Pseudomonaden
Humanarzneispez.
Cefaperazon intramammär Streptokokken, Staphylokokken,E. coli
Nicht in Österreich zugelassen;Mastitis-Wirkstoff
Cefacetril intramammär GrampositiveKokken, E. coli,
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Cephalosporine (III)
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Beispiele Applikation Wirkspektrum
BeispieleBemerkung
Parenterale Cephalosporine mit erhöhter β-Laktamasenstabilität (grampositv und
gramnegativ) (Fortsetzung)
Ceftiofur (3. Gen.) i.m. Rd.: Mannheimia haemolytica, Pasteurella
multocida, Histophilus somni,
Fusobacterium necrophorum, Bacteroides
melaninogenicus.
Schw.: Actinobacillus pleuropneumoniae,
Pasteurella multocida und/oder
Streptococcus suis
Cephalosporine (IV)
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Beispiele Applikation Wirkspektrum
BeispieleBemerkung
Parenterale Cephalosporine mit erhöhter β-Laktamasenstabilität (grampositv und
gramnegativ) (Fortsetzung)
Cefquinom (4. Gen.) i.m., intramammär Rd.: Mannheimia haemolytica, Pasteurella
multocida, Histophilus somni,
Fusobacterium necrophorum, Bacteroides
Melaninogenicus, E. coli.
Schw.: Actinobacillus pleuropneumoniae,
Pasteurella multocida, Streptococcus suis,
Staphylococcus spp., Streptococcus spp
Β-Laktamasenstabil
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Aminoglykoside
• Dihydrostreptomycin
• Gentamicin
• Kanamycin
Grundstruktur der Aminoglykoside
Streptomycin
Aminoglykosid-Antibiotica
• Streptomyces-Arten: -> ...ycin
• Micromonospora-Arten: -> ...icin
• basische Oligosaccharide (Aminozucker)
• pKa 7,2 – 8,8
• Wirkmechanismus: baktericid, Fehlsteuerung der Proteinsynthese, „nonsense-Proteine"
• Aufnahme in die Bakterienzelle über sauerstoffabhängigen Transportmechanismus und passive Diffusion
• Wirkspektrum: gramnegative Erreger (Streptomycin)
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Aminoglykosid-Antibiotica
• Resistenz:
• R-faktoriell
• Acetyl-, Adenyl-, Phosphorylierung: Verhinderung des Transportes in Bakterium
• one-step-Typ (Streptomycin),
• multiple-step-Typ (Gentamicin, Sisomicin, Netilmicin)
39
Aminoglykosid-Antibiotica
• Nebenwirkung• Nephrotoxizität (cave Katze)• Ototoxizität• Kumulation in den Haarzellen des Innenohrs
und proximalen Tubuluszellen der Niere• neuromuskuläre Blockade
• Wechselwirkung• mit Schleifendiuretika• Chemotherapeutika (Cephalosporine)• Ether, Muskelrelaxantien
• GA: Vorschäden der Nieren, des Innenohrs
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Antibiotikagruppe: Aminoglykoside (I)
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Beispiele Applikation Wirkspektrum
BeispieleBemerkung
Wirkspektrum grundsätzlich breit (gramnegativ, z.T. grampositiv)
StreptomycinDihydrostreptomycin
i.m., intramammär
Kombinationspräparate β-Laktam-AB:grampositive Erreger
Kaum Wirkung gegen Streptokokken
Kanamycin i.m., i.v., s.c., intramammär
Brucellen, Salmonellen, Klebsiellen, Shigellen, E.
coli, Proteus vulgaris,
Staphylokokken, Arcanobacterium
pyogenes
Reserve-AB (Nephrotoxizität,Innenohrschädigung)
Gentamicin s.c., i.v., p.o., Augentropfen
Pseudomonas
aeruginosa, E. coli,
Pseudomonas, Klebsiellen, Proteus
Aminoglycoside (II)
42
Beispiele Applikation Wirkspektrum
BeispieleBemerkung
Neomycin i.m., oral, intramammär(Kombination mit Lincomycin)
ähnl. Kanamycin Sensibilisierungs-gefahr (Salben,Puder)
Apramycin p.o. E. coli Zulassung nur für Schw.
Amikacin E. coli, Proteus-,
Klebsiella-,
Staphylokokken-
Arten
Keine Vet.-Arzneispezialität in Österreich
SpektinomycinNetilmicin, Sisomycin, Tobramycin
Keine Vet.-Arzneispezialität in Österreich
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Tetracycline
• Chlortetracyclin
• Oxytetracyclin
Gewinnung aus Streptomyces-Arten
4 linear kondensierte6er-Ringe
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Tetracycline Wirkungsmechanismus
• gelangen über ein spezifisches Transportprotein in die Bakterienzelle
• Bakteriostatischer Typ
• Bindung an 70S-Ribosom
• Tetracycline hemmen Proteinbiosynthese am gleichen Ort wie Aminoglycoside; Bindung der Aminoacyl-t-RNA an A-Ort wird gehemmt
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Tetracycline: Resistenz
• primär resistent:• Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa
• plasmidvermittelte Mehrfachresistenz• Streptokokken, Salmonellen, Pasteurellen, E.
coli
• Aktive Ausschleusung von Wirkstoff
• Penetrationsverminderung in Bakterium
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Tetracycline: Nebenwirkungen
• Pfd, Rd, Hd.: Kreislaufstörungen bei schneller i.v.-Injektion
• lokale Irritationen bei i.m.-Injektionen
• gastrointestinale Störungen (Pfd. besonders empfindlich)
• Leberdegeneration (bei Überdosierung)
• Photodermatitis
• Verfärbung von Röhrenknochen, Zahnschmelz
• Beeinträchtigung des Immunsystems
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Minocyclin, Doxycyclin
Neuere Tetracycline:
• Doxycyclin:• erhöhte Wirksamkeit gegenüber St. aureus;
auch tetracyclin- und penicillin-resistenteStämme werden im Wachstum gehemmt
• Minocyclin: kein TAM
• Tigecyclin• Tetracyclin-Derivat (Glycylcyclin-Klasse)• Keine Zulassung in Veterinärmedizin
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Antibiotikagruppe: Tetracycline
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Beispiele Applikation Wirkspektrum
BeispieleBemerkung
Chlortetracyclin
Oxytetracyclin
Tetracyclin
p.o., parenteral, intrauterin
i.m., s.c.;„long-acting“-Formulierungen
i.u., p.o.
grampositive und –negative , aerobe und anaerobe Erreger; Staphylokokken,Streptokokken, Bacillus anthracis,
Clostridien, Listerien, E. coli, Leptospiren Mykoplasmen, Chlamydien, Ricketsien
Doxycylclin p.o. Hd., Ktz.: Streptokokken, Staphylokokken, Corynebakterium, Pasteurella, Bordetella, Acinetobacter, Mycoplasma, Bacteroides, Clostridium perfringens, Mycoplasma
hyodysenteriae, Mycoplasma
gallisepticum
Die Chloramphenicol-Gruppe
Chloramphenicol
Thiamphenicol
Florphenicol
C C CH2R´R
NH C CHCl2
O
H
HOH
R = SO2CH
3; R´= OH
R = NO2; R´= OH
R = SO2CH
3; R´= F
)(
50
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Chloramphenicol-Gruppe: Wirkungsmechanismus
• Lipophil, Liquor cerebrospinalis, Kammerwasser• Bakteriostatisch• Hemmung der Proteinsynthese (50S ribosomale
Untereinheit)• Renale Ausscheidung als Glucuronid (cave Katze,
Ausscheidung zu 25% als Muttersubstanz) • gegen Vielzahl grampositiver und gramnegativer Keime
wirksam (unwirksam gegen Borrelien, Klebsiellen, Pseudomonas aeruginosa)
• Florfenicol: wirksam gegen Histophilus somni,Arcanobacterium pyogenes (bovine respiratorische Erkrankungen)
51
Chloramphenicol
• Resistenz:
• R-Plasmidvermittelt
• Acetylierung der OH-Gruppen
• Resistenz vergesellschaftet mit Resistenz gegen Tetracycline, Aminoglycoside, Aminopenicilline
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Florfenicol
• neueres synthetisches Breitbandantibiotikum
• Indikation: Rindergrippe-Komplex
• Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica
• lipophil
• breites Wirkspektrum
• Wirkmechanismus: wie Chloramphenicol; bakteriostatisch
• günstige Resistenzsituation
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Antibiotikagruppe: Fenicole
55
Beispiele Applikation Wirkspektrum
BeispieleBemerkung
Chloramphenicol Hd.: i.m., s.c., i.v., lokal
Tauben p.o.
Keine Anwendung
bei Lebensmittel
liefernden Tieren
grampositive,
-negative Erreger,
Rickettsien, Chlamydien, Mykoplasmen, Leptospiren, Bacteroides
Resistenzen bei Stap. aureus, E. coli, Klebsiellen, Proteus, Salmonellen,Shigellen.Resistent: Pseudomonas
aeruginosa,
Mykobakterien
Florfenicol i.m. Rd.: Pasteurella spp., Haemophilus spp., Arcanobact. pyogenes
Schw.: Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurellen, Mykoplasma hyopneumoniae
Thiamphenicol ähnlichChloramphenicol
Keine Zulassung in Österreich
Macrolid-Antibiotica: Resistenz
• Resistenzmechanismen:
• Methylierung des Bindungsortes am Ribosom,
• Mono-, Dimethylierung an rRNA
• Inaktivierung der Makrolide
• Esterasen, Phosphotransferasen, Nucleotidyltransferasen
• Ausschleusung aus Bakterienzelle
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Macrolid-Antibiotica: Pharmakodynamik, Pharmakokinetik
• enterale Resorption meist gut (Stoff-abhängig)
• Wirkstoffanreicherung in Makrophagen, Granulozyten, Monozyten
• 3 - 10fache Konzentrierung in einigen Geweben (Lunge, Leber, Milchdrüse) gegenüber Blutserum
• Verteilungsvolumen meist über 1 l/kg
• Elimination überwiegend durch Biotransformation und Ausscheidung über Galle
57
Macrolid-Antibiotica:Neben-, Wechselwirkungen, Gegenanzeigen
• lokale Gewebeirritationen
• orale Verabreichung an Pfd., Kan., und Hamster kann zu schwerer Typhlocolitis führen
• gleichzeitige Anwendung von Ionophoren mit Macroliden ist eine absolute Gegenanzeige
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Macrolid-Antibiotica
• Erythromycin
• Tylosin
• Tylvalosin
• Spiramycin
• Tilmicosin
• Kitasamycin
• Tulathromycin
• Gamithromycin
• Tildipirosin
• Roxithromycin (HM)
• Clarithromycin (HM)Erythromycin
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Macrolid-Antibiotica: Wirkungsmechanismus
• Lipophile Substanzen, 14-16gliedriger Lactonring, mit Zuckern verknüpft
• Erythromycin (1952, Streptomyces erythreus)
• Später synthetische Macrolide
• Translationshemmer
• Hemmung der Peptidyl-Transferase(Elongationsstörung)
• Bakteriostatischer Typ
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Macrolid-Antibiotica: Wirkungsspektrum
• grampositive und
• einige gramnegative (Haemophilus, Anaerobier) Keime
• Chlamydien, Mykoplasmen
• unwirksam gegen Enterobakterien
61
Macrolid-Antibiotica: Resistenz
• Resistenzmechanismen:
• Methylierung des Bindungsortes am Ribosom,
• Mono-, Dimethylierung an rRNA
• Inaktivierung der Makrolide
• Esterasen, Phosphotransferasen, Nucleotidyltransferasen
• Ausschleusung aus Bakterienzelle
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Macrolid-Antibiotica: Pharmakodynamik, Pharmakokinetik
• enterale Resorption meist gut (Stoff-abhängig)
• Wirkstoffanreicherung in Makrophagen, Granulozyten, Monozyten
• 3 - 10fache Konzentrierung in einigen Geweben (Lunge, Leber, Milchdrüse) gegenüber Blutserum
• Verteilungsvolumen meist über 1 l/kg
• Elimination überwiegend durch Biotransformation und Ausscheidung über Galle
63
Macrolid-Antibiotica:Neben-, Wechselwirkungen, Gegenanzeigen
• lokale Gewebeirritationen
• orale Verabreichung an Pfd., Kan., und Hamster kann zu schwerer Typhlocolitis führen
• gleichzeitige Anwendung von Ionophoren mit Macroliden ist eine absolute Gegenanzeige
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Antibiotikagruppe: Makrolide (I)
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Beispiele Applikation Wirkspektrum
BeispieleBemerkung
Erythromycin p.o., i.m., intramammär
Grampositive Keime,
gramnegative Kokken, Mykoplasmen
Tylosin p.o., s.c., i.m. ähnl. Erythromycin
Tylvalosin p.o. Mycoplasma
hyopneumoniae,
Lawsonia intracellularis,
Brachyspira
hyodysenteriae
Makrolide (II)
66
Beispiele Applikation Wirkspektrum
BeispieleBemerkung
Spiramycin p.o. ähnl. Erythromycin Keine Zulassung für Lebensmittel liefernde Tiere
Tilmicosin p.o., s.c. Actinobacillus
pleuropneumoniae,
Mycoplasma hyopneumoniae,
Pasteurella multocida,
Mannheimia haemolytica
Bei Selbstinjektion Arzt aufsuchen
Tulathromycin Actinobacillus
pleuropneumoniae,
Mycoplasma hyopneumoniae,
Haemophilus parasuis,
Pasteurella multocida,
Mannheimia haemolytica,
Histophilus somni,
Mycoplasma bovis
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Makrolide (III)
67
Beispiele Applikation Wirkspektrum
BeispieleBemerkung
Gamithromycin Pasteurella
multocida,
Mannheimia
haemolytica,
Histophilus somni,
Lincosamide (I)
• Lincomycin
• Clindamycin
• Pirlimycin (intramammäre Anwendung)
• Pharmakodynamik: ähnl. Macroliden
• Wirkspektrum: grampos. Bakterien, anaerobe gramneg. Bakterien
• Kreuzresistenzen zwischen beiden Substanzen
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Lincosamide (II)
• Pharmakokinetik:
• Lipophile Substanzen
• Vert.Vol. > 1 l/kg
• Hohe Konzentrationen in Knochen, Weichteilgeweben, Haut, Lunge, Synovia
• Clindamycin oral besser bioverfügbar, höhere Bindung an Plasmaproteine als Lincomycin, Anreicherung in Leukozyten
• Biliäre (Lincocmycin) und renale Ausscheidung (demethylierter, oxidierter Metabolite)
• Passage der Blut-Milch-Schranke69
Lincosamide (IV)
• Nebenwirkungen
• Typhlocolitis (Pfd., Kan., Hamster), Clostridium difficile
• Aborte, Diarrhoen bei Rd. und Schf.
• GA
• Kreuzresistenz zwischen Lincomycin und Clindamycin
• Schwere Nieren- und Lebererkrankungen verlängern Elimination
• WW:
• Periphere Muskelrelaxantien (Wirkungsverstärkung)
• Zahlreiche chemische Inkompatibilitäten
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Antibiotikagruppe: Lincosamide
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Beispiele Applikation Wirkspektrum
BeispieleBemerkung
Lincomycin p.o., parent.,
Intramammär(Komb. mit Neomycin)
grampositive Kokken, gramnegative Anaerobier, Mykoplasmen
Kontraindikation:Pfd., Kan., Ham.
Clindamycin p.o. (Hd.) Staphylokokken,Streptokokken, Bacteriodaceae, Fusobacterium
necroforum,
Clostridieum
perfringens
Bei Resistenzen/Aller-gien gegen β-Laktam-AB.
Pirlimycin intramammär Staphylokokken,Streptokokken (Str.
agalactiae, Str.
dysgalactiae, Str.
uberis)
Kontraindikation:E. coli
Sulfonamide
• wichtige Chemotherapeutika-Gruppe in der Veterinärmedizin
• wirksam gegen Bakterien und Protozoen
• Oftmals kombiniert mit Dihydrofolsäurereduktase-Hemmern vom Diaminopyrimidin-Typ („potenzierte Sulfonamide“)
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Sulfonamide: Geschichtliches
• 1935 "Prontosil" (Domagk);erstes Chemotherapeutikum gegen bakterielle Infektionen (Streptokokken)
• Prontosil (Farbstoff Sulfachrysoidin, ein "pro drug") bildet im Organismus die aktive Komponente Sulfanilamid
• Sulfanilamid: Basis-Substanz der Sulfonamide
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Durch Reduktion entsteht aus Prontosil Sulfanilamid
Sulfanilamid bildet die strukturelle Basis der Sulfonamide
+
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Sulfonamide: Wirkungsmechanismus (I)
• Substratkonkurrenz zur p-Aminobenzoesäure
• p-Aminobenzoesäure ist notwendig zur bakteriellen Biosynthese der Folsäure
• Folsäuremangel führt zu DNA-Synthesestörung
• Störung des Wachstums, Bakteriostase
• Wirkung nur auf proliferierende Keime
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Sulfonamide: Wirkungsmechanismus (II)
• kompetitive Hemmung der Dihydropteroinsäuresynthese(Dihydropteroinsäure-Synthetase)
• Wirkung nur bei folsäure-synthetisierenden Bakterien
• Folsäure (-derivate) wichtig für die Übertragung von C-1-Einheiten
• Hemmung der Biosynthese von Purinbasen, Methionin, Glycin, N-Formylmethionyl-tRNA
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„Struktur-Ähnlichkeit“ von Folsäure und Sulfanilamid. Der p-Aminobenzoesäure-Anteil ist grau unterlegt.
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Sulfonamide:Grundsätzliches zur Anwendung (I)
• Sulfonamide müssen als "Stoß" in hoher Dosierung gegeben werden, damit hohe Blutspiegel erreicht werden und die kompetitive Verdrängung tatsächlich abläuft.
• Initialdosis im oberen Dosisbereich, wenn möglich i.v.. Erhaltungsdosen i.m., s.c. oder p.o.
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Sulfonamide:Grundsätzliches zur Anwendung (II)
• Sulfonamide wirken nur bakteriostatisch und nicht bakterizid; PAB für Bakterien als Wuchsstoff notwendig, werden aber durch einen Mangel nicht abgetötet.
• Sulfonamide wirken am besten während der schnellen Wuchsphase der Bakterien zu Beginn der Infektion
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Diaminopyrimidine
• Trimethoprim
• Baquiloprim
• Diaveridin
• Ormethoprim
• Aditoprim (HWZ 7 h, Färse)
• Tetroxoprim (H.M.)
• Pyrimethamin (Antiprotozoenmittel)
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Diaminopyrimidine
• klinische Bedeutung in Kombination mit Sulfonamiden
• potenzierte Sulfonamide
• Trimethoprim, Baquiloprim, Diaveridin
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Trimethoprim: Wirkungsmechanismus
• bakteriostatisch
• spezifische Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase
• Hemmung der Synthese der Tetrahydrofolsäure
• relative geringe Toxizität beruht auf der um 10er-Potenzen größeren Affinität zum bakteriellen Enzym als zum entsprechenden Enzym der Säugetiere und des Menschen.
83
Trimethoprim-Sulfonamid-Kombinationen
• Wirkung:
Sequentialblockade des Folsäurestoffwechsels
• Hemmung der Dihydrofolsäuresynthese durch Sulfonamid
• Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase durch Trimethoprim
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Trimethoprim
Diaveridin
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Trimethoprim-Sulfonamid-Kombinationen
• Potenzierung (Wirkungsverstärkung)
• verzögerte Resistenzentwicklung
• verbreitertes Wirkungsspektrum
Optimales VerhältnisTrim. : Sulfonam. = 1 : 20 - 100 (in vitro)
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Antibiotikagruppe: Sulfonamide (I)
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Beispiele Applikation Wirkspektrum
BeispieleBemerkung
SulfadimidinSulfadiazinSulfaclozinSulfadoxin…
i.m., i.v., s.c., oral, Grampositive und –negative Keime: E.
coli, Shigella-Arten, Klebsiella-Arten, Proteus vulgaris, Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica,
Staphylokokken, Streptokokken, Pneumokokken, Salmonellen-Arten, Brucella-Arten, Clostridien, Listeria monocytogenes, Bordetellen, Haemophilus, Haemophilus-Arten.
Chlamydien, Kokzidien, Toxoplasmen
Kombination von Sulfonamiden mit Trimethoprim
Sulfadoxin/Trim.Sulfadiazin/Trim.Sulfamethoxazol/Trim.
i.m., i.v., s.c., oral siehe oben Sequentialblockadeder Folsäuresynthese
Nitrofurane (I)
• Synthetische Chemotherapeutica• Breites Spektrum einschl. Protozoen
(Trichomonaden); bakteriostatisch
• Nitrofurazon (Nitrofural)• Nitrofurantoin
• Pharmakodynamik:• Reduktion der 5-Nitrogruppe durch mikrobielle
Nitroreduktasen führen vermutlich zur Entstehung reaktiver Sauerstoffradikale
• Antimikrobielle Wirksamkeit durch Reaktion mit Proteinen und DNA
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Nitrofurane
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Nitrofurane (II)
• Pharmakokinetik:• Nitrofurantoin: gute orale Bioverfügbarkeit (Hd.), • Renale Ausscheidung der Muttersubstanz
(„Hohlraumantibiotikum“)
• AG:• Nitrofurantoin: Akute, chronische Harnwegsinfektionen
(einschl. Pseudomonaden, Proteus spp.)• Nitrofurazon: äußerliche Anwendung
• NW:• Gastrointestinale Störungen; Mutagenität,
Cancerogenität; spermicide Wirkung (cave: männl. Zuchttiere)
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Nitroimidazole (I)
• Synthetische Chemotherapeutica• Wirkung gegen anaerobe, mikroaerobe
Erreger und Protozoen (Trichomonaden, Histomonaden, Giardia)
• Metronidazol• Dimetridazol• Ronidazol (obsoleter Futterzusatzstoff)• Ipronidazol (obsoleter Futterzusatzstoff;
Histomoniasis bei Truthühnern)
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Nitroimidazole (II)
• Pharmakodynamik: • Nitroreduktion der Nitrogruppe (in Position 5 des
Imidazolrings; ähnlich Nitrofurane)
• Genotoxisches und cancerogenes Potential
• Baktericide Wirkung
• Pharmakokinetik:• Gute orale Bioverfügbarkeit, gute Verteilung in die
Gewebe
• Ausscheidung vorwiegend renal (oxidierte Metabolite, z.T. aktive Intermediate)
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Nitrofurane und Nitroimidazole
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Beispiele Applikation Wirkspektrum
BeispieleBemerkung
Nitrofurane:Furazolidon
p.o.: z.B. imTrinkwasser zur Behandlung von E.
coli-Infektionen von Brieftauben
Grampositiv und –
negative Keime, teilweise Trichomondaden, Kokzidien
Verbot bei Lebensmittel liefernden Tieren; keine Zulassung in Österreich
Nitroimidazole:Dimetridazol,Ronidazol,MetronidazolCarnidazol
Metronidazol p.o.
Anaerobe Erreger,
Protozoen
Metronidazol:Kombinationspräparat mit Spiramycin in Ö zugelassen
Verbot bei Lebensmittel liefernden Tieren; keine Zulassung in Österreich
Hd.: Stomatididen, Gingitividen
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Gyrase-Hemmer
• Naphtyridingruppe
• Nalidixinsäure
• Oxolinsäure
• Pipemidsäure
• Cinoxacin
• Enoxacin
• Chinolingruppe
• Enrofloxacin
• Ciprofloxacin
• Marbofloxacin
• Ibafloxacin
• Difloxacin
• Sarafloxacin
• Norfloxacin
• Orbifloxacin
• Ofloxacin
• Rosoxacin95
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Einteilung der Gyrase-Hemmer
• Gruppe I: Norfloxacin, Perfloxacin• Orale Fluorchinone, Harnwegsinfektionen, kein TAM
zugelassen
• Gruppe II: Enoxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin, Danofloxacin, Difloxacin, Enrofloxacin, Marbofloxacin
• Gruppe III: Levofloxacin• HM, grampos. Erreger, Mykoplasmen, Legionellen,
Chlamydien
• Gruppe IV: Trovafloxacin• HM, Anaerobier
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Gyrase-Hemmer (Fluorchinolone) Wirkungsmechanismus
• Hemmung der prokaryontischen Gyrase, ein Tetramer aus 2 A- und B-Untereinheiten
• Hemmung der DNA-Replikation, -Transkription, -Reparatur und -Rekombination
• baktericid
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Wirkungsweise der Gyrase
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Gyrase-Hemmer (Fluorchinolone) Wirkspektrum
• breites Spektrum, grampositive und gramnegative Erreger (Staphylokokken, Streptokokken, Pseudomonaden, Enterobacteriaceae)
• Chlamydien, Mykoplasmen
• Hefen und Pilze resistent
• Resistenz:
• nimmt zu
• Ein-Schritt-Muster(Nalidixinsäure
• Mehrschrittmuster (Fluochinolone)
• chromosomal
• Parallelresistenz
• Modifikation der Gyrase
• St. aureus, Campylobacter jejuni, E. coli, Salmonellen, Proteus spp. Enterokokken, Streptokokken, Mikrokokken
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Gyrase-Hemmer (Fluorchinolone)
• Neben-, Wechselwirkungen
• Experimentell: Nieren-, Hepato-, Spermatotoxizität
• Klinisch: Chondrotoxizität (Mg-Chelatbildung)
• gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Inappetenz)
• Photosensibilisierung, Exantheme
• Störungen der Hämatopoese
• Kontraindikationen
• wachsende Hunde und Katzen (1 Jahr)
• vorbestehende Gelenkschäden
• cave trächtige und säugende Tiere
• zentrale Anfallsleiden
101
Gyrasehemmer (Fluorchinolone) (I)
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Beispiele Applikation Wirkspektrum
BeispieleBemerkung
Enrofloxacin, p.o., s.c., grampositive und
-negative Erreger;Rd., Hu., Pu, Schw.: E.
coli, Salmonella spp., Pasteurella spp., Haemophilus spp., Mycoplamen;Hd., Ktz.: Staphylokokken
Difloxacin p.o., parenteral grampositive und
-negative Erreger, Mykoplasmen; E. coli,
Myc. gallisepticum, P.
multocida, E. coli, Staph.
Intermedius, Proteus, Mannheimia haemolytica
Hn., Pu.: Resp.-TraktHd.: Harnweg, Resp.-Trakt, Weichteilinfekte,Resp.-Trakt
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Gyrasehemmer (Fluorchinolone) (II)
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Beispiele Applikation Wirkspektrum
BeispieleBemerkung
Marbofloxacin p.o., parenteral, vergleichbar Enrofloxacin
Hd., Ktz.: Haut, Weichteilinfektionen, Resp.-Trakt
Rd., Schw.: Resp.-Trakt, MMA-Syntdrom; Kälberdurchfall
Danofloxacin vergleichbar Enrofloxacin
Rd., Schw.: Resp.-Trakt, Gastroenteritiden
Ibafloxacin, Orbifloxacin
E. coli, Proteus
mirabilis
Hd.: Haut-, Harn-,Atemweg
Polypeptidantibiotica
• Polymyxin B
• Colistin
• Bacitracin und
• Tyrothricin• Keine TAM-Zulassung in
Österreich;
• grampos. Erreger
• Dermatica
• Lutschtabletten
• Verzweigte, cyclischeDekapeptide
• Amphotere Verbindungen
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Polypeptide:Wirkungsmechanismus, Spektrum
• Erhöhung der Permeabilität von Zellmembranen (Reaktion mit Phospholipiden)
• Bakteriocider Typ
• Gramnegative Bakterien
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Polypeptide:Pharmakokinetik, Indikation, Nebenwirkungen
• Geringe orale Bioverfügbarkeit
• HWZ: 4 – 5 Std.
• Elimination renal, wenig Metabolismus
• AG: gramneg. multiresistente Bakterien: E. coli, Salmonellen, Pseudomonaden, Klebsiellen
• Resistenz: chromosomal; niedrig
• NW: Neurotoxizität, Muskelrelaxation, Parästhesien, Ataxien, Nephrotoxizität
• GA: potenziell nephro- und neurotoxische Substanzen; Nierenfunktionsstörungen!
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Antibiotikagruppe: Polypeptide
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Beispiele Applikation Wirkspektrum
BeispieleBemerkung
Colistin(Polymyxin E)
p.o., i.m., gramnegative
Erreger; Salmonellen, E. coli, Pseudomonas, Klebsiellen
Polymyxin B lokal(Ohrentropfen)
gramnegative
Erreger
Keine Anwendung bei Lebensmittel liefernden Tieren
Bacitracin, Tyrothricin
lokal (Dermatologie)
grampositive
Erreger
Keine Vet.-Arzneispezialitätzugelassen
Die Pleuromutilin-Gruppe (I)
• Tiamulin
• Valnemulin
• Pharmakodynamik
• Hemmung der Proteinsynthese
• Bakteriostatische Wirkung
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Institut für Pharmakologie
Tiamulin
Die Pleuromutilin-Gruppe (II)
• Pharmakokinetik: • Sehr gute orale Bioverfügbarkeit• Biliäre (faekale) Ausscheidung der (oxidierten)
Metabolite
• NW: • Erytheme (Tiamulin)
• WW:• Tiamulin mit Ionophoren (Monensin, Salinomycin)• 5 Tage Abstand vor und nach Valnemulinbehandlung
keine Ionophor-Applikation• Schwerwiegend; Muskelschwäche, Paraplegien,
Herzrhythmusstörungen; Todesfälle
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Institut für Pharmakologie
Die Pleuromutilin-Gruppe (IV)
• AG:
• Valnemulin: Schweine-Dysenterie, enzootische Pneumonie
• Cave: nordeuropäische Schweinerassen; Bewegungsstörungen, Hyperthermie, Todesfälle
• Tiamulin: Dysenterie, Mykoplasmose (Huhn), enzootische Pneumonie
• GA: Kaninchen
Pleuromutilingruppe
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Beispiele Applikation Wirkspektrum
BeispieleBemerkung
Tiamulin p.o., i.m. grampositive und
–negative Erreger;Mykoplasmen, Brachyspira
hyodysenteriae,
Streptokokken, Staphylokokken, Pasteurellen, Treponemen, Leptospiren, Arcanobacterien
Valnemulin p.o. Mykoplasma
hypneumoniae, Brachyspira
hyodysenteriae, B.
pilosicole, Lawsonia
intracellularis
Pulver, Arzneimittelvor-mischeung
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Fusidinsäure
• Isolation aus Fusidium coccimeum
• Steroidstruktur
• Bakteriostatisch; Störung der Proteinsynthese
• Besondere Wirkung gegen Staphylokokken
• Gute Gewebeverteilung (Knochen)
• AG: Osteomyelitis, Haut-, Wundinfektionen (Hd., Ktz.); Konjunktivitis
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Novobiocin
• Gewonnen aus Streptomyces sphaeroides und Str. niveus
• Störung der DNA- und RNA-Synthese; Membrandefekte
• Wirksam gegen grampos. Erreger (Staphylokokken)
• Kleines Verteilungsvolumen, Eiweißbindung 90%
• AG: Tonsillitis, Pharyngitis, Pyodermien (Hd.)
• NW: Hepatotoxizität, gastro-intestinale Störungen, Leukopenien
• In Österreich kein Präparat auf dem Markt
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Ansamycin-Gruppe: Rifamycine
• Aus Streptomyces mediterranéese gewonnen• Baktericid; Hemmung der DNA-abhängigen RNA-
Polymerase
• Rifamycin SV (gegen grampos. Bakterien)• Rifacin (gegen grampos. Bakterien)• Rifamycin (gegen grampos. Bakterien; R.-equi-Infektionen des
Fohlens)• Rifamid (gegen grampos. Bakterien)
• Rifaximin (Mastitis, Rd.; in Österreich zugelassen)
• Rifampicin (gegen Mykobakterien, M. tuberculosis)
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Fusidinsäure - Novobiocin -Ansamycingruppe
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Beispiele Applikation Wirkspektrum
BeispieleBemerkung
Fusidinsäure p.o., lokal grampositive Keime,Staphylokokken
Augeninfektion, Pyodermien (Hd.)
Novobiocin p.o. grampositive Kokken Keine Zulassung in Österreich
Rifamycin SV, Rifamycin, Rifamidin
Rifampicin
Rifaximin intramammär
grampositive Keime
Mykobakterien (Msch)Rhodococcus equi
grampositive Keime
(Streptococcus spp.,Staphylococcus spp., Corynebacterium spp.), gramnegative (E. coli)
Trockensteller bei Penicillin-Resistenz; nach Erreger-identifikation
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• Ich danke für Ihre Aufmerksamkeit
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