Jg. ~3. Heft 7 G.W. KO:aTfNG und H. HOLZJI~NN: Zur Hydroxvprolin-Ausseheidung im Ham yon Hautkranken 361 1. April 1965 .

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Prof. Dr. E. FRICK Universit~itsnervenklinik

Mtinchen 15, Nul~baumstral~e 7

Zur Hydroxyprolin-Ausscheidung im Harn von Hautkranken* Von

G. W. KORirING und t=[. HOLZ~[ANN

Aus der Hautktinik der Johannes Gutenberg-Universi/it /~Iainz (Direktor: £rof. Dr. reed. G. W. KOa~NG)

In der Aminosgurenzusammensetzung des Kollagens nimmt die Aminos/~ure Hydroxyproliu einen hervor- ragenden Anteil ein, w/~hrend sie demgegenfiber in anderen Gewebeproteinen nur in unwesentliehen Quanten vorkommt (Einzelheiten s. bei BUDDECXE; DULL UIld I-IENNEMA!'~- sowie WOESSNEE). Mithin kann die Bestimmung des Hydroxyprolins, gemessen an seiner Ausseheidung im Urin, zur 0rientierung tiber den Kollagenstoffweehsel herangezogen werden. Dies ist selbst an experimentellen EntzfindnngsrnodeIien mJglich (G~IES and L~NDNEl~). Allerdings bleibt zu berficksichtigen, dal~ die tIydroxyprolin-Ausscheidung (HPA) altersabh/~ngig ist (EJi~Et~IcJ~, BUDDECXE, and I~UFF-LIcIITENSTEIN, I:~AVENNI U. Mitarb.), wobei im allgemeinen verstarkte Wachstumsperioden, wie etwa die Zeit der Pubertat und der frfihen Adoleszenz (JoNEs, BEt~G'~N, KITTNE~ and PIC~IAN), weniger regelm/igig aueh die Periode einer Gravidit~t (KLEIn), deutliehe Gipfel aufweisen.

AuBerdem sind, soweit bisher zu erkennen, be- sondere Steigernngen der HPA im Urin bei Osteo- porose (LE~zI u. Mitarb., RUEEGN~ U. Mitarb.), bei Vitamin D-Mangelraehitis (KLEIN und CUaTISS), bei Hyperparathyreoidismus and Pagetseher Krankheit des Knochens (DULL u n d HENNENAN, ]~OSENKI~ANTZ

u. Mitarb., D i e , soN, BENOIT U. Mitarb., KLEIN U. Mitarb.) und ferner bei Verbrennungen (KLEIN, Cu~- T~SS und DAvis) zu verzeichnen. Demgegen/iber soll die HPA im Urin bei Patienten mit Muskelerkran- kungen im wesentliehen entweder im Normbereich liegen odor verringert sein (K~s~cJ~ u. Mitarb.). Beim Ehlers-Danlos-Syndrom vermiBten WECHSLEn und FISHE~ Abweichungen der HPA. Bei der progressiven Sklerodermie stellten RODN~ und CA3~AI~ATA bei 12 yon 16 erwachsenen Kranken Normalwerte lest, w£hrend bei drei Patienten dieser Beobachtungsreihe, yon denen zwei eine besonders rapide Verlaufsweise zeigten, eine AusscheidungserhJhung voEag. Ledig- lieh bei einer 50]£hrigen Sklerodermiekranken mit einem krankheitsbedingten Malabsorptionssyndrorn war eine verringerte HPA fin t Iarn vorhanden. RoD- N ~ ~ und C A ~ a ~ kommen deshalb zum Sehlusse, dab bei der progressiven SkIerodermie nut wahrend einer Phase besonders besehleunigter Kollagenhyper- plasie mit einer ErhJhung der HPA fin Urin zu rechnen ist. Sehtie2lieh tassen sich tierexperimentell aueh beim Skorbut des Meersehweinchens und beim akuten Lathyrismus der Ratte HPA-Veranderungen, und zwar Erniedrigungen im ersten Falle und beaehtliehe

* Herrn Prof. Dr. Dr. Dr. H. A. GOTT~ON zum 75. Ge- burtstag am 10. 3. 1965.

KHn. Wsehr., 43. gahrg.

Vermehrungen im zweiten Falle, beobachten (MA~- TIN, MEI~GENHAGEN lind PEOCKOP). Zusammengeno m- men ~ird man~ somit naeh bisherigem Wissen in einer Vermehrung der HPA vornehmlich einen Hinweis auf einen vermehrten Auf- und Abbau der Kollagenvor- stufen bei Hemmung der Kollagenreifung anzunehmen haben (STonER), was den yon uns aufgrund eigener Untersuehungen entwiekelten Vorstellungen fiber den Einftul~ des Lathyrismus auf die einzelnen Kollagen- vorstufen entsprieht ( K o r u n a , HOLZMANN und Ki~HN). Dementspreehend ist fibrigens auch beim Marfan- Syndrom, das ja yon einigen Autoren dem Modell des experimentellen Lathyrismus pathogenetiseh nahe gruppiert wird, bei einigen F£11en eine vermehrte HPA im H a m festgestellt worden (SJOERDSMA, DAWDS0~, UDENFI~IEND und MITO~IA).

Ausgehend yon diesen bisher im Sehrifttum nieder- gelegten Hinweisen auf die diagnostische und progno- stische Bedeutung der HPA wurden in den letzten 12 Monaten an tier Universit/~ts-Hautklinik Mainz bei 12d Kranlcen /143 Hydroxyprolin- Bestimmungen dureh- geffihrt, fiber die naehfolgend kurz beriehtet wird.

M etlwd i lc Vor dem Sammeln des Urins zur Hydroxyprolin-Bestim-

mung wurde 3 Tage eine fleisch-, fisch- und gelatinefreie DiEt eingehalten, darauf yore 3. zum 4. Tage Sammein des 24-Std-Urins. Konnten die Bestimmungen nicht sofort dureh- gefiihrt werden, wurde eine bestimmte Urinmenge fittriert und tiefgefroren. Mehrere Nsehunters..uehungen in Zeitabst~nden bis zu 4 Wochen ergaben keine Anderung der Urin-Bestim- mungswerte. Die Hydroxyprolin-Bestimmuug setbst wurde zun~ehst sowohl nach der Methode von STEGE~IAI~IN - als auch nach der yon P~oeKor und UOENHE~D durchgeffihrt, letztere im iibrigen ohne F~llung der Pigmente. Ein Vergleich beider Methoden ergab, dal3 sich die MeSwerte in der Reihenfolge imlerhs,tb der Gruppen weitgehend entsprachen, die absoluten Betr~ge jedoch unterschiedlich sind, wobei die Werte der Methode nach STEGE~AJrN hJhere I~esultate lieferten. Die durchschnittliche Differenz ergibt 3,8. Die Standardabwei- ehung ist 0,96, woruus sieh der t-Wert yon 3,93 errechnet.

Fiir die naehfolgende Auswertung wurden aIs im Norm- bereich befindlich Gesamt-Hydroxyprolinwerte zwischen 1.4,9 bis 33 mg/24.Std.Urin bezeichnet. Da aber - - wie schon be- font - - beide Bestimmungsmethoden sich in ihren ResuItaten weitgehend entsprachen, wurde im weiteren Verlauf der Unter- suchungen der weniger aufwendigen Methode nach STEGE~ANN der Vorzug gegeben.

Die Originalmethode nach STEGE~A~N wurde indes wie iolgt abgewandelt durchgefiihrt:

1. Nach der IIydrolyse wurde die Verdiinnung a.u.f pH 6 eingestellt, da so auch nach eigener Beobaehtung in Uberein- stimmung mit STEGE~ANlg die grJl~ten Me~werte zu erfassen sind.

2. Die Stand~rdlJsnng zur Hersteliung der Eiehkm~e wurde auf 0,5---t,0 und 2,0 y/2 ml verdiinnt, du der Normal- wert des Hydroxyprolins im Ham relativ niech'ig ist.

25

362 G.W. I{OlCTING und H. Ho~z~A~: Zur I-Iydroxyprolin-Ausscheidung im Ham yon Hautkranken Klinische Wochenschrift

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Abb. 1. Bes~immung der AltersabbX4ngtgkei~ nach der Regressio~tsanalyse

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Will man nun die Ergebnisse im Zusammenhang mit den bdden untersuehten, jeweils vorhandenen Hau~krankheiten betraehten, so gibt Abb. 2 unter Au/sehli~sselung nach notgedrungen nosologiseh grSBe- ren Krankhei tsgruppen hierfiber Auskunft. Was die Psoriasis vulgaris angeht, nm mit hgufigen g a u t k r a n k . heiten zn beginnen, so linden sich, wit Abb. 2 zeigt, bei 23 Schuppenfleehten-Kranken neun MeBwerte fiber, 14 in und 1 unter der Norm, welch letzterer eine Psoriasis pustulosa yon 24: Jahren betraf, wghrend die neun ErhShungen mit einer Ausnahme durehweg erythrodermisehe (4) oder ar~hropathische (3) Sender- formen better. Eine yon diesen stellte eine seit dem vierten Lebensjahr persistierende ery~hroclermisehe und arthropathisehe Maximalvariante dar, bei welcher der HPA-Wer t yon 85 rag/24 Std-Urin allerdings such dureh die gleiehzeitig vorhandene Osteoporose und

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I Abb. 2. Aufsehlfisselung der ttPA-Werte nach gr(igeren Krankheitsgruppen

Ferner wurden sgmtliehe L6stmgen filtriert, nachdem die Reagensglgser aus dem Wasserbad genommen und abgekiihI~ waren, da sonst oft Trfibungen durch Perchlorate entstanden Im tIinblick auf gewisse theore~ische Vorstellungen fiber die Pathogenese einiger yon uns untersuchter ttautkrankheits- zus~nde, wurde ferner gezielt ausgeseh]ossen, da~ e~waige Tryptophan- oder Indolbeimengungen (vgt. hierzu ST~G~MA~I~-) im Untersuchungssubstrat yon Belang flit den gefundenen Hydroxyprolin-MeBwer~ sein k6nnten.

Ergebnisse und Besprechung

Uberblickt man die aus unserer 124 Patienten um- fassendea Untersuehungsreihe vorliegenden 143 HPA- Werte im Urin, so liegen zlmgchst einmal 52 MeI~werte ( = 36,4%) yon 44 Hautkranken ( = 35,6%) fiber den vorangehend genannten Normgrenzen. Da - - wie eingangs erwghnt - - yon verschiedenen Autoren eine Altersabhdngigkeit der H P A ira Urin behauptet wird, sei bemerk~, dab sleh diese Angaben in unserem Beob- aehtungsgut insofern best~tigen lgi~t (s. Abb. 1), a]s zwischen 10--19 Jahren die Altersabh~nggikeit der H P A gesicher~ ist (r = - - 0 , 5 5 ; b = - - 1 , 6 ) .

Der t-Wer~ zwischen 10--19 gahren betr~gt 3,3 (P < 0,01). Zwisehen 20--79 Jahren is~ der t-Wert 1,7, d. h. der Regressions- koeifizien~ is~ nich~ gesichert und yon Null verschieden.

~ach der Covari~nzanalyse wurde geprtif$, ob die Re- gressionskoeffizienten der beiden Geraden sieh unterscheiden, was gesicher~ is~ (:P< 0,01) ~.

Osteomalaeie bedingt sein kann. Indessen fanden sieh ferner vier yon den neun HPA-ErhShungen bei Psoriasis vulgaris .Kranken unter 20 Jahren. Trotz der Kleinheit der Zahl ist somit naeh den bisherigen Bestimmungsergebnissen an insgesamt 23 Psoriatikern anzunehmen, dal3 erhShte Hydroxyprotinurien prak- tisch nur bei mesenehymal oder ausdehnungsmgi~ig gesteigerten Psoriasisformen vorkommen, ghnlieh wie des Yon KORTINO uncl KAFFARNIK bezfiglieh des Vor- kommens der Serumharnsgure-ErhShungen bei Psoria- tikern ies~gestellt werden konnte.

Ans dem Formenkreis der Ekzeme (s. Abb. 2) liegen 13 Untersuchungen vor, yon denen sich sechs HPA- Werte fiber und keiner unter der Norm befinden. Eine besondere Beziehung zu den einzelnen Ekzemunteffor- men war ebenso wenig erkennbar wie zur Ausdehnung, da such bei umschriebenen Erscheinungsbildern, wie , ,Handekzem" o.g., ErhShungen festzustellen waren. Bei den untersuchten vier Allergosen (Urticaria etc.) lagen die V~Terte im Normbereieh (s. Abb. 2), bzw. fend sich nur eine ErhShung bei einer chronisehen Urticaria. Bei sechs Kranken mit aktinischen Dermatosen (Abb. 2)

1 Fiir die statistisehe Beratung danken wir Herrn Dr. Du- ])~cx (Lehrstuhl ftir Medizinisehe Sfatis~k und Dokumenta- tion, Mainz, Direktor: Prof. Dr. Dr. S. KoLI~).

Jg. 43, Heft 7 G, W. KORTINO u n d H. HOLZI~IANN: Zur H y d r o x y p r o l i n - A u s s c h e i d u n g im H a r n von H a u t k r a n k e n 363 L April 2965

wares1 zwar dig Werte yon drei Patienten fiber die Norm erh6ht, jedoeh war sine Kranke mit Hydroa vacciniformia und I tPA-Werten yon 94/112/135 mg/ 24 Std-Urin erst 11 Jahre alt. Bei vier F/illen yon Por- phyria cutanea tarda, bei denen s/~mtlieh beaehtliehe. Leberdysfunktionen bestanden, dig ja ihrerseits nicht selten mit St6rungen der Desaminierungsfunktion und demgem/tl~ mit Amino-Acidurien gekoppelt sind (vgl. KOnTL~ and N~ZL~TZOW), land sich nut bei einem Patienten sine (m/~13ige) Erh6hung der t tPA. Aueh bei Hautblasenkranken anderer Genese, n£mlieh zwei Pemphigus vulgaris-Kranken, ergab sich nut bei einer 14j~hrigen Pat ient ia sine Erh6hung der t IPA auf 48,2 mg/24-Std-Urin, wi~hrend bei einem 63j£hrigen Pa- t ienten im gleiehfalts floriden Blasenstadium die t tPA nur 19,6 mg/24-Std-Urfl~ betrug.

Bei banalen (z.B. Ae~m vulgaris) wie spezi/ischen (z.B. Tbe. curls) ,,Hautentziindungen" waren bei 13 Untersuchten /ihnhcherweise auff/~llige ErhShungen nur im j~gendlichen Alter anzutreffen.

Aueh bei den ,,Kollagenossn", unter denen 26 lk[elL wefts yon 22 Kranken mit progressiver SMerodermie, Dermatomyositis, Lupus erythematodes aeutus, zu- sammengefagt sind, bewegt sieh etwa die H£1fte der Mel3werte (62%) im Normbereich und nut ~/a (bzw. 23%) oberhalb desselben. Im besonderen war aueh nut bei einem yon den sechs Kranken aus der Sklero- dermiegruppe sine mgBig erhShte I tPA festzustellen, und zwar bei einem Patienten mit Scleroedema adul- forum Busc~KE. Es bestiitigt sich also auchin unserem Beobachtungsgut die Feststellung yon l~o~A~w und C~ngA~ATA, wonaeh selbst bei den Massisehen Kolla- genkrankheiten eme Erh6hung der HPA im IIarn, die nach dem eiagangs Ausgeffihrten durehaus als Indi- cator des Kollagenstoffwechsels gelten soll, offenbar nur im Stadium eines besonders rapids vor sich gehen- den Kollagenumbaues erfaBbar ist. Dieses ,,Versagen" bzw. stumme Verhalten der I tPA bei Kranken mit progressiver Sklerodermie erseheint um so eigen. artiger, Ms doeh andererseits bei chemiseher Analyse des sklerodermiseh ver/inderten Kollagens setbst sogar in Sp£tstadien beachthehe Versehiebungen der Kolla- genfraktion festzustellen sind (KonTING, HOLZMANN und Kff~¢, 196~). Mithin kann, ganz abgesehen yon dem EinfluB des Lebensalters und der damit ver- kntipften Waehstumsaktivit/it oder -ruhe, die HPA zur nosologisehen Erfassung oder gar zum diagnosti- sehen AusschluB klassischer Bindegewebskrankheiten, bei denen ~ wie oben ausgeffihrt - - mit anderer Me- thodik die klinisch bereits augeafNligen Kollagenver- ~nderungen exakt naehweisbar sind, als alMniges Kri- terium nicht herangezogen werden.

~ n l i c h e s grit fOx die Gmppe der Gefiifikrankheiten, bei der yon 15 Untersuchten nur drei MeBwerte auBer- halb der Norm lagen.

Bezfiglieh der tI6he der tLPA bei Tumorkranken sei Ms Beispiel das Melanom herangezogen: Bei 24 Bestimmungen yon 15 Melanom-Patienten ~iesen sieben Kranke erhShte und aeht Kranke normale Aus- scheidungswerte auf. Wie Tabelle 1 naehweist, lassen sich bei Patienten mit ~e lanom allenfalls sine Tendenz zu einer ErhShung der HPA einige Tage naeh der sehul- gerecht dreidimensional nach Tiers und Seite etwa 5 em im Gesunden durchgeffihrten Exzision feststellen, ferner eine ~hnliehe ErhShungsneigung der HPA bei Vorliegen yon Uleerationen als Folgezustand einer

Tabelle I. Hydroxyl)rolb~-Werte im Urin (in rag~24 Skl) bei 15 Melanomkranken.

MeBwerte yon gMehen Patienten sind durch Striche ver- einigt

unter 14, 9 mg

14,0 Vor der Operation

Nach der Operation

P~Sntgenuleus

Metastasen

Naehuntersuehung

_ _ 1 3 , 6 - - -

] I

l i ,9--33 mg fiber 33 mg (Norm)

24,0 271,0 37,0

32,0 - - 34,0 63,0/55,0

" 10,0/29,0----33,5

--17,9 I 18,0

28,~ 25,0 24,9

32,0[21,4

52,0 51,3

a7,2/3s,3

durchgeftihrten R6ntgentherapie, wghrend die Mela- nomkrankheit selbst, und zwar sogar im generahsieren- den Stadium, nieht zu Vergnderungen der HPA zu ffihren scheint (Tabelle 1). Vermutheh spiegeln sich in den oben erwghnten Ver/iaderungen der HPA bei Melanom-Kranken nach der t~6ntgentherapie nur unspezifische ErhShungen der HPA wieder, wie man sie aueh sonst, vor allem in Wundextrakten selbst, naeh Operationen im Stadium der Wundheilung beobachtet hat (PEAcocx, GUSC~L~A~n und ~rlLHA~SO~).

Im ganzen genommen spreehen mithin aueh unsere Ergebnisse dafiir, dab dureh Messung der Hydroxy- prolin-Ausseheidung (HPA) ira Urin in erster Linie Vorg/~nge der , ,Knoehendynamik", wie es C~AnVAT, Pacovsx¥ und Duovsx¥ treffend bezeiehnen, erfagt werden. Das war an dem bier mltgeteilten Beob- aehtungsgut einerseits allgemein an der aueh yon uns zu best/~tigenden Abh£ngigkeit der HPA yon Lebens- alter bzw. Perioden gesteigerten Knoehenwaehstums und zum aaderen kasuistiseh bei einer ausgepragt a.rthropathiseh und osteoma, Iaciseh komplizierten Pso- riasis vulgaris-K_ranken erkennbar. Weniger eindeutig seheint hingegen - - allenfalls noah bei der 23 Patienten umfassenden Psoriasis-Beobaehtungsreihe - - auch sine Abhangigkeit der HPA yon der Ausdehnungsflgehe des Hautkrankheitszustandes gegeben zu sein. Auf jeden Fall ist naeh unseren Untersuehungsergebnissen die t tPA eine weitaus bedeutsamere Aussage ffir das 0ste- oidkollagen als fox das Bindegewebskollagen, da selbst bei Bindegewebssystemerkrankungen, und so im be- sonderen beim Formenl~eis der SMerodermie keine fiberzufNligen Abweiehungen der I tPA yon der Norm zu erfassen waren, was mit den bereits eingangs ange- ffihrten Befunden fiber die t IPA bei progressiver Sklerodermie dureh RO~)gAN und CAMMa~TA (s. aueh ~{~-TI~'~'G ) fibereinstimmf.

Von vergleiehenden Untersuehungen des I-Iydroxyprolin- Gehalts bei tIautkranken fin Blutserum wurde im iibrigen Ab- stand genommen, da dahingehende Un%ersuehungen z.B. bei Silikosekranken (BA~a?¢~, FRITZE und KALLW~IT) noch mehr als ~iir die HPA im Urin die Abh~ngigkeit des Hydro- xyprolinspiegels im Serum. yon alimenK4ren Bedingungen o.~. nahelegen, w~hrend andererseits naeh den Untersuehungen yon LI~EWEra, Em~LIeH uM BIeK~L fiir die tIPA im Urin sine gewisse Unabhi~ngigkeit veto jeweiligen Fliissigkeitshaus- halt infolge des Riiekresorptionsmeehanismus der Amino- s~uren vorzuliegen scheint.

25*

364 R. BAETHXE und B. Mg~LE~a: Wirkung yon Phenacetin im chronischen Versuch an Ratten Klinische Wochenschrift

Somi t sin.d, obschon die Aminos/~ure H y d r o x y - pro[in den charak te r i s t i sehen Repr f i sen tan ten des Aminosgurespek t rums des Kol lagens dars te l l t , dia- gnost isehe In fo rma t ionen aus der H P A im Ur in zur Kennze iehnung yon Hautkrankhei t szus t / inde~t selbst yore A u s m a g einer Kol lagenbete i l igung, wie er bei B indegewebssys t emerk rankungen vorl iegt , Ifieht zu erwar ten . Auch soll ten naeh unseren Ergebnissen, u m im Einzelfal l einen auBerhalb des Normalbere ichs i iegenden I t P A - W e r t im Ur in anf e inen H a u t k r a n k - he i t szus tand selbst zu beziehen, Abh/ ingigkei ten yon lebensa l te rsgem~gen Wachs tumsphasen , yon Knoehen- k r ankhe i t en und vermut [ ich auch W u M h e f l u n g s v o r - g/~ngen oder , , en~f ind l iehen" Bes t rah lungsfo lgen je- weils ber / ieks ieht ig t werden. Auf de r anderen Seite zeigen unsere Un te r suehungen in a l lgemeinkl iniseher I t ins ieh t , dab bei de r B e s t i m m u n g der U r i n - H P A bei K n o c h e n k r a n k h e i t e n e twaig gleichzeit ig vo rhandene gau tk rankhe i t s zns t /~nde yon ve rmut l i chem Beglei t- cha rak t e r flip die be s t immten U r i n - H P A - W e r t e ohne wesent l ichen Belang sind.

Zusammen]c~ssung. Bei 124 H a u t k r a n k e n wurden 143 H y d r o x y p r o [ i n - B e s t i m m u n g e n im Ur in naeh der Methode yon S T E G E ~ A ~ durehgef i ihr t . Die e rha l t enen Ergebnisse [ieBen wohI eine s ta t i s t i sch zu s ichernde Altersabh/~ngigkeit , n icht aber eine fiberzuf/~llige Beziehung zu be s t immten H a u t k r a n k h e i t s g r u p p e n er- kennen. Ledigl ich innerha lb der Psor ias is -Beobaeh- tungsre ihe war eine gewisse Abhi~ngigkeit v o n d e r F1/ ichenausdehnung der Hau tve r / i nde rungen ange- deute t , w/ihrend bei dem Formenkre i s der Bindegewebs- s y s t emerk rankungen nur bei sechs yon 22 P a t i e n t e n eine Erh6hung der Hydroxypro l i n -Aussehe idung im Urin zu erfassen war. Die im Einzelfa l l grSBte Urin- Hydroxypro l i naus sehe idnng im Erwaehsenena l t e r fand sieh bei einer a r t h ropa th i s ehen und os teomalae ischen Psor ias i s -Kranken . Mi th in i s t d ie H y d r o x y p r o l i n - Ausscheidung im Ur in wei taus eher eine I n f o r m a t i o n ffir das Os teo id-Kol lagen nnd seine D y n a m i k als f/ ir das Bindegewebskol lagen.

Summary. In the urine of 124 skin-patients 134 estima- tions of the hydroxyproline-content were performed, Stege- mann's method being applied. Through the findings showed a statistically significant dependance of age, on the other side no correlation to certain skin-diseases was to be detected. At all only among the Psoriasis-group there was a certain alliance of hydroxyproline-excretion to the expansion of the skin changings, whereas in the group of co]lagenoses only in 6 of 22 patients a raised hydroxyproline-level in urine was found. The adult case who showed the highest hydroxyproline level in urine was a psoriatic female with arthropathy and osteoma- lacia. Thus under this point of view the measuring of hydroxy-

proline in urine affords by far nmre information concerning the collagenmetabolism of osteoid than of connective tissue.

* F/it die tcehnisehe Assistenz bei der Durchffihrung diescr Arbeit sind wit Fraulein I~O~ID FEm~I~Eg, MTA dcr Klinik, dankbar.

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Anschri]t: Prof. Dr. G. W. XOnTING u. Dr. H. tIo~zMANN -Univ.-Hantklinlk 65 MMnz, Langenbeckstr. 1

Untersuchungen zur embryotoxischen Wirkung yon Phenacetin im chronisehen Versuch an Ratten*

Von

R. BAETtIEE u n d B. MfTLLEX

Aus dem Pharmakologischen Insti~ut der Universi$~i,t GS~ingen (Direktor: Prof. Dr. L. LE:~DI,E)

Phenaeethu wurde noch vor wenigen J a h r e n Ms , ,unser wer tvol l s tes A n t i p y r e t i e u m " bezeichnet (MsL- LE~). Es is t sei ther auf Grund der Ber iehte fiber Nierenseh~digungen nach exzess ivem Abusus anal-

* Uber die Versuchsergebnlsse wurde in der Medizinischen Gesellschaft, G6ttingen am I1.2 .65 kurz berichtet.

get ischer Kombinat ionspr /~para te , z. ]3. des Saridons, zunehmend irn MiBkredi t ge ra ten (SPi~HLEa u. ZOL- LI~GE~ 1953; ZOLLI~GEa 1955; S ~ R E 1958; Mo~sc~t- LIN 1964; S A ~ E u. ROGAL 1964). Gleichzei t ig wurde e rneut vor der Verwendung phenace t inha] t iger K inde r - z/~pfehen bei Neugeborenen und S/~uglingen gewarnt ,