Zur Kenntnis des hlbumosesilbers 669

104. C. Mannich und K. Curtaz:

Zur Kenntnis des Albumosesilbers.

(hus dem Pharmazeutischen Institut der UniversitEt Frankfurt a. M.)

Eingcgangen am 23. Oktober 192.5.

Bei der Prufung auf Wert und Reinheit werden die Arzneimittel kolIoider Natur recht stiefinutterlich behandelt. Insbesondere hat man dem 2 e r t e i 1 u n g s g r a d bisher sehr wenig Aufmerksamkcit gesclienkt. Nach unsern heutigen Anschauungen ist der kolloide Zw stand bekanntlich an einen gewissen Zerteilungsgrad gebunden: in kolloiden Losungcn haben wir TeilchengrijiSen von etwa 1-100 ,up (1 millionstel bis 1 zehntausendstel mm). Bei noch feincrer Dispersion sprechen wir von echten Losungen, in denen wir Aufteilung bis zu Einzelmolekulen bzw. Ionen annehmen; geht die GroDe der Teilchen uber 100 ,up hinaus, so beginnen die Losungen abzusetzen, wir kommen in das Gebiet der Suspensionen.

Es ist nun keineswegs gleichgultig, ob in einem kolloiden Arzneis mittel die Einzelteilchen kleiner oder grofier sind. Bei einer Ver, kleinerung der Einzelteilchep nimmt zudem die Oberflache enorm zu. Zwei Sorten von Argentum proteinicum, die bcide vorschriftsmafiig Solo Silber enthalten, konnten therapeutisch sehr verschieden sein, wenn in dem einen Praparate das Silber in sehr feiner, in dem andern in groberer Dispersion vorhanden wiire. Das hat U t z berits vor Jahresfrist ganz richtig ausgefiihrtl). Er untersuchte verschiedenc Handelssorten von Albumosesilber und hat dabei auch den Zerteilungsgrad des Silbers berucksichtigt. Er Stus dierte das Verhalten der Losungen bei der Ultrafiltration und f a n d d a b e i e i n e n g e w a l t i g e n U n t e r s c h i e d z w i s c h e n P r o t a r g o l e i n e r a e i t s u n d a l l e n E r s a t z p r a p a r a t e n a n d r c r s e i t s. Eine 2O/oige Protargollosung ging mit dunkelbrauncr Farbc durch ein 0 s t w a 1 d sches Spontanultrafilter, die Losungen der Ersatzpraparate filtrierten dagegen ganz oder fast farblos. U t z ers klart das damit, dafi wohl das Protargol, nicht aber die andern PrL parate die feinen Poren seines Ultrafilters zu passieren vermochte, und er schlieDt daraus, daD im Protargol eine wesentlich feinere Zer. teilung des Silbers vorliegt als bei den andern Sorten. Wenn der Befund von U t z richtig ware, so hatten wir unter dem Namen Argentum proteinicum allerdings ganz verschiedene Praparate im Verkehr, und eine grundliche Sichtung ware schleunigst geboten. Wir haben uns daher, veranlafit durch die Arbeit von U t z , mit dem Zerteilungsgrad des Silbers im Argentum proteinicum befafit, sind aber zu andern Ergebnissen gekommen.

Wenn man im pharmazeutischen Laboratorium kolloidchemischc Untersuchungen ausfuhren will, so wird man auf wesentliche Teile --____

1) Pharm. Ztg. 757-760 (1924).

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dcs dcm Kolloidchemiker zur Verfiigung stehenden Rustzcugs vers zichten mussen, insbesondere auf das Ultramikroskop. Man wird versuchen mussen, mit einfachen Hilfsmitteln, etwa der Dialyse, der Ultraiiltration, mit Flockungsreaktionen und mit Koagulationserscheis nungen auszukommen. Ganz richtig hat daher U t z bei seinen Untersuchungen die Ultrafiltration herangezogen, aber seine Methodc ist gar zu primitiv. Er fertigte sein Ultrafilter nach einer Vorschrift von O s t w a l d an, die kurz darin besteht, daB man auf ein an: gefeuchtetes, in einen Trichter gesetztes glattes Filter Collodium giefit, es durch Drehen des Trichters auf dem Papier verteilt und dann wieder ausgiei3t. Eine gleichmaf3ige Impragriation des Filters ist auf diese Weise nicht moglich, und so wird die Durchlassigkeit des Filters immer von den Stellen schwachster Impragnation bestimmt. Wir haben uns, genau nach der Vorschrift von U t z , derartige Ultra: filter hergcstellt und 2O/oige Losungen von sechs verschiedenen Sorten Albuinosesilber dadurch filtriert. S a m t 1 i c h e Losungen gingen rnit brauner Farbe durch. Nach unserer Ansicht lassen sich mit solchen Filtern vergleichende Untersuchungen nicht durchfiihren. Jeder Analytiker wird etwas anderes finden, da die Filter nicht gleichmafiig herzustellen sind.

Wir haben daher als Ultrafilter C o 1 1 o d i u m m e m b r a n e n benutzt, wie sie der eine von uns (M.) bereits fur nahrungsmitteb chemische und toxikologische Zwecke empfohlen hat2). Wir waren dabei bestrebt, die Dichte der Filter so zu wahlen, da8 Filtration (wos bei der osmotische Druck uberwunden werden muD!) noch ohne Ans wendung einer Saugvorrichtung erfolgt. Es erwies sich als zweckc maBig, fur die Ultrafiltration von 1/40/oigen Losungen von Albumoses silber Membranen zu verwenden, die auf den Kubikzentimeter etwa 1.5 mg Collodiumwolle enthalten. Sie sind einerseits genugend durcha Iassig, um in 15 Stunden etwa 10 ccm Filtrat zu liefern, andrerseits noch fest genug, dal3 man sie bei einiger Sorgfalt handhaben kann, ohne daIj sie zerreifien. Die Darstellung der Filter geschieht fol: gendermafien:

Man tariert eine durch Aufstreichen von etwas Seifenspiritus mit einer hauchdunnen Seifenschicht uberzogene Glasplatte von 16 cm Durchmasser (200 qcm Flache) und bringt sie dann (mit Hilfe eines Nivelliergestells) in genau wagerechte Lage. Man verdunnt sodann 7.5 ccm 4O/oiges Collodium (DAB. V) mit einer Mischung von 1 Teil Alkohol und 10 Teilen Ather auf 23 ccm, wartet bis die Flussigkeit frei von Luftblasen ist und gieiSt sie dann auf die Glasplatte. Man la& etwa 7 Minuten bei Zimmertemperatur liegen und bringt, wenn das Collodium ziemlich trocken geworden ist, die Platte auf die Tariers wage. Man wartet, bis die Collodiumlosung auf 2 g verdunstet ist, und legt die Platte etwa eine halbe Stunde in Wasser. Dann zieht man die Collodiummembran vorsichtig ah. Bis zur Benutzung lafit man sie in Wasser liegen. Lal3t man das Collodium weiter als bis auf 2 g

2) Zeitschr. f . Unters. d. Nahrungs: und Gcnuam. 40, 1 (1920). - Bcr. d. Deutsch. Pharm. Gcs. 30, 348 (1920).

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eintrocknen, so werden die Filter weniger durchlassig. An sehr heiBen Tagen, wenn der Ather in kiirzester Zeit verdampft, lasscn sich keine gleichmaaigen Ultrafilter herstellen.

Zur Vornahme einer Ultrafiltration legt man in einen Trichter yon etwa 14 cm oberem Durchmesser eine kleine Porzellansiebplatte (4 cm Durchmcsser; ein Porzellanscherben wurdc auch genugen) hin: cin, die lediglich das Reifien des Filters verhindern soll; dann bringt man vorsichtig die nassc Collodiummembran - ohne sie zu falten - in den Trichter. Man giei3t 100 ccm der zu filtrierenden Flussigkeit auf, bedeckt den Trichter und stellt beiseite. Vom Filtrat verwirft man die ersten 2 ccm, die in 2-3 Stunden durchgehen, da sie durch das aus dcm feuchten Filter stammendi Wasser verdunnt sind.

Unterwirft man l/ao/0ige Losungen von Albumosesilber in der be: schriebenen Weise der Ultrafiltration, so werden in 15 Stundcn etwa 10 ccm Filtrat erhalten. Die Filtrate sind farblos, nicht weil das Albumosesilber vollstandig zuruckgehalten wird, sondern weil der Farbstoff von der Collodiummembran adsorbiert wird. Am Licht ver: farben sich die Filtrate rasch, wir haben sie daher in dunklen Glasern aufgefangen.

D i e U l t r a f i l t r a t e e n t h i e l t e n b e i a l l e n s e c h s u n t e r s u c h t c n S o r t e n v o n A 1 b urn o s c s i 1 b e r s o w o h 1 S i l b e r a l s a u c h e i w e i f i a r t i g e S t o f f e .

Das Silber ist am einfachsten mit Schwefelwasserstoff nach: zuweisen und kann ,durch die dabei auftretende Braunfarbung kolo; rimetrisch annahernd bestimmt werden. Wir haben zu dem Zweck dunne Silbernitratlosungen bekannten Gehalts, die als Schutzkolloid 2 O / 0 Gummi arabicum enthielten als Vergleichsliisungen benutzt. Der S i l b e r g e h a l t i m U l t r a f i l t r a t w a r r c g e l m a f i i g ge5 r i n g e r , a l s i n d e r a u f g e g o s s e n e n L o s u n g von Argentum proteinicum. Die 'Konzentration des Silbers in den Ultrafiltraten be: trug lO-4O0/o derjenigen der unfiltrierten Losung, so daf3 60-90°/~ des Silbers zuruckgehalten worden waren. Ein Teil des Silberverlustes ist wohl auf Adsorption durch die Collodiummembran zuriickz~~fiihren~). Die Unterschiede im Silbergehalt der einzelnen Ultrafiltrate liegen wohl aufierhalb der Fehlergrenze der Methode, sie sind aber nicht so bedeutend, dafi man behauptcn konnte, der Zerteilungsgrad des Silbers sei bei den einzelnen Handelssorten wesentlich verschieden. Insbesondere das Protargol steht . mit 2.5'10 bei der Ultrafiltration durchgegangenem Silber gerade in der Mitte der untersuchten sechs Praparate. Im Gegensatz zu U t z finden wir mithin, d a f i d a s P r o t a r g o l i m Z e r t e i l u n g s g r a d d e s S i l b e r s k e i n e S o n d e r s t e 1 l u n g e i n n i m m t.

Zum Nachweis von eiweifiartigen Stoffen im Ultrafiltrat haben wir Kaliumquecksilbcrjodid, Tannin und Aussalzen mit Ammonium5 sulfat herangezogen. Die mit Salzsaure schwach angesauerte, durch entstehendes Silberchlorid opalisierend getrubte Flussigkeit gab in allcn Fallen mit Kaliumquccksilberjodid eine Trubung oder Fallung,

3) C . M a n n i c h und G r e t e W i p p e r l i n g , Bcr. d. Deutsch. Pharm. Ges. 30, 3.57 (1920).

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die zum Teil allerdings aus Silberjodid bestehen durfte. Auch durch Gerbsaure wurden alle Ultrafiltrate deutlich getrubt oder gefallt. Am meisten bewahrte sich Sattigen mit Ammonsulfat, wodurch regelmafiig eine Ausflockung von Albumose stattfand. Gewisse Unterschiede zwischen den einzelnen Handelssorten waren zwar vorhanden, aber eine Ausnahmestellung fur Protargol ergab sich wieder nicht.

U l t r a f i l t r a t i o n v o n j e 100 c c m I/a0/0iger A l b u m o s e 3 s i l b e r l i i s u n g e n d u r c h C o 110 d i u m m e m b r a n e r t .

(7.5 ccm 4O/oiges Collodium auf 200 qcm Flache.) 1. P r o t a r g o 1. Nach 13 Stunden 7 ccm farbloses Filtrat.

Mit H,S: Gelbfarbung; durchgegangenes Silber 2j0/,. Mit HC1: Opalisierende Triibung. Mit K,HgJ4: Leichte Ausflockung, gelb. Mit Tannin: Mit (NH4),S04: Deutliche Abscheidung von Flocken.

Geringe Triibung, spiiter Bodensatz.

2. A r g e n t u m p r o t e i n i c u m ,,H". Nach 15 Stunden 10ccm

Mit H,S: Schwache Gelbfarbung; durchgegangenes Silber 2 0 0 / * Mit HCI: Leichte Opalescenz. Mit K2HgJ4: Geringe flockige Fallung. Mit Tannin: Leichte Triibung, spater Bodensatz. Mit (NH4),S04: Deutliche Abscheidung von Flocken.

farbloses Filtrat.

3. A r g e n t u m p r o t e i n i c u m ,,M". Nach 15 Stunden 10 ccm

Mit H2S: Gelbfarbung; durchgegangenes Silber 40°/,. Mit HC1: Deutliche Opalescenz. Mit K,HgJ,: Starke gelbe Triibung. Mit Tannin: Triibung. Mit (NH4),S04: Mal3ige Ausflockung.

f arbloses Filtrat.

4. A r g e n t u m p r o t e i n i c u m ,,G". In 15 Stunden 9 ccm

lMit H2S: Schwache Gelbfarbung; durchgegangenes Silber 15"/,,. Mit HCl: Geringe Opalesccnz. Mit K2HgJ4: Sofort blaBgelbe Fallung. Mit Tannin: Allmahlich schwache Fdlung. Mit (NH,),SO,: Abscheidung von Flocken.

farbloses Filtrat.

5. A r g e n t u m p r o t e i n i c u m ,,H und M". In 15 Stunden 9 ccm farbloses Filtrat.

Mit H2S: Gelbfarbung; durchgcgangeiics Silber 350/,. Mit HCI: Opalisierende Triibung. Mit K,HgJ4: Starke gelbe Triibung. Mit Tannin: Trubung. Mit (NH4),S04: Geringe Ausflockung.

Zur Kenntnis des Albumosesilbers 673

6. A r g e n t u m p r o t e i n i c u m ,,B". In 15 Stunden 9 ccm

Mit H,S: Sehr schwache Gelbfarbung ; durchgegangenes Silber Mit HC1: Kaum wahrnehmbare Triibung. Mit KzHgJ4: Nur gelbe Trubung. Mit Tannin: Ganz schwache Triibung. Mit (NH4),S04: Sehr geringe Ausflockung.

farbloses Filtrat.

Ferner haben wir unsere sechs Sorten Argentum proteinicum auch noch durch Di,alysierversuche vergleichend gepruft. Wir benutzten dazu Dialysierhiilsen aus Pergament (S c h 1 e i c h e r und S c h u 1 l), wie sie fur die A b d e r h a 1 d e n sche Reaktion verwandt werden. Die Dialysierhulsen wurden mit 15 ccm Wasser beschickt und - leicht beschwert - in Becherglaser von 3.3 cm Durchmesser einc gestellt, in denen sich eine 2O/oige Losung von Albumosesilber (etwa 40 ccm) befand. Die auBere Losung und das in der Dialysierhiilse befindliche Wasser wurden,auf gleiche Hohe gebracht. Nach 2 Tagen wurde der Inhalt der Hulse, der sich (infolge des osmotischen Druckes der umgebenden Losung) regelmafiig um 3 - 4 ccm vermindert hatte, auf Silber und Eiweifistoffe gepruft. A u c h d u r c h d i e s e v i e 1 d i c h t e r e M e m b r a n w a r e n b e i a l l e n 6 P r a p a r a t e n s o w o h l S i l b e r a l s a u c h A l b u m o s e h i n d u r c h g e w a n s d e r t. Die Silberkonzentration im Inhalt der Hulsen schwankte zwischen 1 : 3300 und 1 : 8000, fur Protargol lag sie bei 1 : 5000. Wie weit die Unterschiede durch verschiedene Durchlassigkeit der Dialysierhulsen bedingt sind, ist schwer zu sagen. Sicher ist aber, dai3 das P r o t a r g o l s i c h b e i d e n D i a l y s i e r v e r s u c h e n n i c h t w e s e n t l i c h a n d e r s v e r h a l t a l s d i e E r s a t z 5 p r a p a r a t e.

D i a l y s e v o n . j e 40 c c m 2O/Oiger A l b u m o s e s i l b e r l o s u n g g e g e n 15 c c m W a s s e r ( in P e r g a m e n t h u l s e ) ; D a u e r

2 T a g e .

1. P r o t a r g o l . Inhalt der Hulse 11 ccm farblose Fliissigkeit. Mit H,S: Braunfarbung; Silberkonzentration 1 : 5ooO. Mit Tannin: Schwache Fallung. Mit (NH4),S04: Deutliche Faillung.

2. A r g e n t u m p r o t e i n i c u m ,,IT'. Inhalt der Hiilse 11 ccm schwach gelbliche Fliissigkeit.

Mit H,S: Braunfarbung; Silberkonzentration 1 : 3300. Mit Tannin: Deutliche Fallung. Mit (NH4),S04: Deutliche Fallung.

3. A r g e n t u m p r o t e i n i c u m ,,M". Inhalt der Hiilse 12 ccm farblose Flussigkeit.

Mit H,S: Braunfarbung; Silberkonzentration 1 : 5OOO. Mit Tannin: Schwache Fallung. Mit (NH4),S04: Deutlichc Fillung.

Archiv und Berichte 1925. 43

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4. A r g e n t u m p r o t e i n i c u m ,,G". Inhalt der Hiilse 11 ccm schwach gelbliche Flussigkeit.

Mit H,S: Stqrke Gelbfarbung; Silberkonzentration 1 : 6000. Mit Tannin: Starke Fallung. Mit (NH&S04: Starke Fallung.

5. A r g e n t u m p r o t e i n i c u m ,,H und M'. Inhalt der Hulse 12 ccm farblose Flussigkeit.

Mit H,S: Braunfarbung; Silberkonzentration 1 : 3300. Mit Tannin: Triibung. Mit (NH4)2S04: MaISige Fallung.

6. A r g e n t u m p r o t e i n i c u m ,,B". Inhalt der Hiilse 12 ccm schwach gelbliche Flussigkeit.

Mit H2S: Gelbfarbung; Silberkonzcntration 1 : 8000. Mit Tannin: Schwache Fallung. Mit (NH4),S04: Ziemlich starke Fallung.

Wenn auch nicht im Zerteilungsgrade des Silbers, so unterscheidet sich doch das Protargol von den ubrigen Praparaten in einem andern Punkte: es ist namlich (bis auf Spuren) vollig loslich. Das waren die andern Sorten zu unserer Uberraschung nicht. Wir haben die unlos: lichen Bestandteile durch Zentrifugieren der Losungen isoliert und gewogen. Ihre Menge schwankte zwischen 0.12 und 1.4(!) O/O. Es scheint erforderlich, auf klare Loslichkeit mehr zu achten.

U n l o s l i c h e B e s t a n d t e i 1 e i n A 1 b u m o s e s i 1 b e r. 1. Protargol ., . . . . . . . . Spuren 2. Argent. protein. ,,H" . . . . 0.24"/0 3. Argent. protein. ,,M" . . . . 0.15°/0 4. Argent. protein. ,,G" . 1.400/io 5. Argent. protein. ,,H unh M" . 0.120i0 6. Argent. protein. ,,B" . . . . 0.150/0.

Aus den vorstehenden Feststellungen ergibt sich, dai5 der Zer: teilungsgrad des Silbers in den handelsublichen Sorten von Argenturn proteinicum ein ahnlicher ist und daO das Protargol in dieser Hinsicht keine Sonderstellung einnimmt, wie behauptet worden ist. Wichtiger aber als dieses Ergebnis scheint zu sein, da8 es moglich gewesen ist, mit Hilfe einer so einfachen Methodik die Frage mit genugender Klarheit zu entscheiden. Die hier angewandten Formen der Ultra5 filtration und der Dialyse sind so einfach - auch bezuglich der Apparatur -, da8 Analytiker von sehr verschiedener experimenteller Schulung danach werden gleichmafiig arbeiten konnen. Das berechtigt zu der Hoffnung, daO bei weiterer Verbesserung der Methodik es moglich sein wird, kiinftig auch die kolloidchemische Seite bei der Prufung der Arzneimittel zu berucksichtigen. Jedes weitere Hilfss mittel, den Wert oder Unwert eines Praparates zu erkennen, mul!, uns aber willkommen sein.