copy AMK
MVZ
Koblenz-Mittelrhein
1552013
Optimierte Risikobeurteilung
in der Zervixkarzinom-Vorsorge
durch HPV Testung
Andreas M Kaufmann
Gynaumlkologische Tumor Immunologie
Gynaumlkologie
Chariteacute Campus Benjamin Franklin
Berlin Germany
andreaskaufmanncharitede GTICBF
copy AMK
Beispiel bdquo02ldquo 33 Jahre regelm Zytolog Krebsvorsorge 2 cm Tumor
HPV18 positiv
copy AMK
Krebsneuerkrankungen in Deutschland in 2004
Position Krebsart bei Frauen
1 Brustkrebs
2 Darmkrebs
3 Lungenkrebs
4 Gebaumlrmutterkoumlrperkrebs
5 Ovarialkrebs
6 Magenkrebs
7 malignes Melanom der Haut
8 Harnblasenkrebs
9 Pankreaskrebs
10 Gebaumlrmutterhalskrebs
abnormale Zellen im Mikroskop
Die Krebsvorsorge (ldquoFruumlherkennung)
PAP Abstrich
Bei positivem Befund
genaue Abklaumlrung
Beobachtung
chirurgische Entfernung
bull ZytologieHistologie
bull HPV Genotypisierung
bull Progressionsmarker ()
bull Kolposkopie
Zervixkarzinom ndash Vorsorge in Deutschland Trends der Inzidenz und Mortalitaumlt bei Gebaumlrmutterhalskrebs
Erfolgreichstes Krebspraumlventionsprogramm
hellipaberhellip
Recommendation
Regularly
screened
Cervical Cancer
Mortality 1000004
(0-64 yrs)
Cervical Cancer
Incidence 1000004
(0-64 yrs)
Age Range
(Years)
Intervals
Belgium1 25-64 3 58 22 84 Denmark2 23-59 3 75 33 114 England2 20-64 3 to 5 83 22 77 Finland2 30-60 5 93 12 36 France2 25-65 3 69 20 87
Germany2 20-85 1 50 26 101
Italy2 25-64 3 53-74 15 74 Netherlands2 30-60 5 77 15 67 Spain23 20-64 3 to 5 496 16 69 Sweden2 23-60 3 83 22 74 Switzerland5 18-69 3 50 12 80
1 van Ballegooijen et al Eur J Cancer 2000 362177ndash2188 2 Anttila et al Br J Cancer 200491935ndash941 3 Luengo Matos et al Aten Primaria 200433229ndash236 4 Ferlay et al editors
Globocan 2002 Cancer incidence mortality and prevalence worldwide version 20 IARC Cancer-Base No5 Lyon IARC Press 2004 5 Schweizerische Aumlrtzezeitung 2004 852305-2301)
Personal Communication Dr Richter
Screening Programs in Europe and the morbi-mortality due to
cervical cancer
Gruumlnde
bull Zu wenige Frauen nehmen teil (ca 50)
bull Die falschen Frauen nehmen teil
bull Sie nehmen nicht regelmaumlssig teil
bull Die Gynaumlkologen sind schlecht informiert
bull Die Abstriche werden bdquoblindldquo genommen kein Kolposkop
bull Therapie wird aufgeschoben
copy AMK
in Deutschland (2004) ca 6200 Neuerkrankungen und 2000 Todesfaumllle wird
heutzutage im Durchschnitt bei Frauen im Alter von 52 Jahren diagnostiziert
zu Beginn der 80er Jahre wurden DNA-Sequenzen bestimmter HPV-Typen
erstmals in Zervixkarzinombiopsien nachgewiesen
gt95 aller Zervixkarzinome stehen in Zusammenhang mit persistierenden
Infektionen die durch die bdquohigh riskldquo HPV-Typen 16 18 31 33 45 und 56
verursacht werden
zwei virale Proteine die durch die E6- und E7-Gene kodiert werden spielen
eine besondere Rolle in der Transformation von HPV-infizierten Zellen
75 aller Frauen stecken sich im Verlauf ihres Lebens mit HPV an
die Infektion verlaumluft in den meisten Faumlllen ohne Beschwerden
hervorzurufen und klingt in 90 der Faumllle spontan ab
bei Frauen mit einer chronischen HPV-Infektion werden haumlufig
Krebsvorstufen festgestellt die sich aber nicht zwangslaumlufig zu einem
malignen Tumor entwickeln muumlssen
Fakten
copy AMK
Humane Papillomaviren
55 nm HPV Partikel
(120000 stel mm)
Papillomaviridae
PV in jeder Wirbeltierspezies
gt150 Humane PV Typen
cutanemucosale Typen
ca 20 bdquohoch-Risikoldquo HPV
in 997 Gebaumlrmutterhalskrebs
Proben nachweisbar
ca 18 bdquoniedrig-Risikoldquo HPV
in 90 Feigwarzen nachweisbar
ds zirkulaumlres DNA Genom 8 kb
copy AMK
virale Onkogene in allen
infizierten Zellen exprimiert
=gt zytotoxische T-Zellen virale Kapsidproteine
L1 aumlusserlich exponiert typspezifisch
L2 innenliegend kreuzneutralisierend
=gt neutralisierende Antikoumlrper
bull 151 komplett klassifizierte HPV-Typen
bull infizieren mehrschichtige Platten-
-epithelien von Haut u Schleimhaut
bull bei Menschen Nicht-humanen Saumlugetieren Voumlgeln Reptilien
bull PV sind wirts-spezifisch
Alpha GenitaleMucosale HPV-Typen
High (HR)- und Low-Risk (LR)-Typen
HPV16
HPV18 HPV26
HPV31 HPV33
HPV35
HPV39
HPV45 HPV51
HPV52
HPV53
HPV56
HPV58
HPV59
HPV66
HPV68
HPV73
HPV82
1000 3000 5000 7000 bp
E2
E6 E4
L2
NCR
E7
E1
L1
E5
dsDNA
De Villiers 2004 Munoz 2003 Bernard 2010
wwwncbinlmnihgovTaxonomyBrowser
HPV16 ist um 1 log-Stufe houmlher karzinogen
Karzinogenitaumlts-Gruppen
1 karzinogen fuumlr Menschen
2A vermutliche karzinogen fuumlr Menschen
2B moumlglicherweise karzinogen fuumlr Menschen
3 nicht klassifizierbar bezuumlgliche der Karzinogenitaumlt fuumlr Menschen
A review of human carcinogens
International Agency for Research on Cancer
Lancet Oncology 10 2009
HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut
bdquoLow-riskldquo-HPV-Typen
(HPV6 11 et al)
bull Condylomata acuminata
in Deutschland
ca 400000 - 500000 Faumlllea
in gt90 der Faumllle induziert durch
HPV6 11
bull Larynxpapillome
HPV6 11
bdquoHigh-riskldquo-HPV-Typen
(HPV16 18 et al)
bull gt99 der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Faumlllea
fatal ca 1700 CIN23 ca 150000 - 300000a
140000 Konisationen
bull 35-50 der Penis- Vagina- u Vulvakarzinome
bull 90 der Analkarzinome
bull 20- gt70 der Oropharyngealen Karzinome (insbes Tonsillenkarzinome)
copy AMK
Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt
Alter Jahre 15 20 22
HPV Infektion ( n = 100 )
40 55
spontane Regression
natuumlrliche Immunitaumlt
CIN
n = 80
n = 20 CA
n = 1-2 (5)
(praumlmaligne Laumlsion
Persistenz Progression)
HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie
Krebsfruumlherkennung
8-18 Monate
Infektion
ImmunselektionEvasion
copy AMK
Entstehung des Zervixkarzinoms
Normales Epithel
HPV-Infektion
Chronische HPV-Infektion
CIN III
KREBS
Sexualverhalten
Alter STD
Immundefizienz
HPV-Typ
Geburtenzahl
Rauchen
HPV-Typ + Last
Alter
Immunodefizienz
Geburtenzahl Pille
Rauchen 10-25
31-80
Integration
von HPV-DNA
Genetische
Faktoren
10-40
gt 7 Jahre
CIN I CIN II
Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg
bei HPV1618+
bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger
bull Progressionerisiko houmlher
copy AMK copy AMK
70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit
mit mukosalen HPV
nie infiziert
zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)
akute GWDysplasie
Koutsky et al 1997
kolposkopisch gefundene subklinische Infektion
subklinische Infektion (PCR)
copy AMK
HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark
0
10
20
30
40
50
60
15-1
8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58
60-6
2
66-6
875
+
HR
LR
u
nte
rsuch
ter
Fra
uen
Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005
Alter
HPV positiv
33 nach 2 Jahren
60 nach 5 Jahren
copy AMK copy AMK
Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen
(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-
Kohortenstudie in Bogotaacute
Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16
Persistent Infections with HPV Increase with Age
Castle et al JID 191 (2005)
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter
Pe
rsis
ten
ce
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
10
20
30
40
50
60
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
10
20
30
40
50
60
0
10
20
30
40
50
60
50
60
Mean persistence 56 years
copy AMK copy AMK
HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe
bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA
Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28
Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da
ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)
ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz
mittels Selbstabnahme-Set zu Hause
plus Fragebogen zum Sexualverhalten
via Post zuruumlck zum RKI
- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute
- Fragebogen
Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)
Yvonne Delereacute FG 33
Self Sampler Delphi Screener
Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)
HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16
Unveroumlffentlichte Vorabauswertung
Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion
Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen
identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen
0
5
10
15
20
25
30
16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68
HPV Genotypisierungstest
Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF
Veroumlffentlichung in Vorbereitung
Aber HPV16 ca 50 in CxCa
HPV18 ca 20 in CxCa
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
18
HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
51
16
56
54
16 52
18
70
39
5368
16grzw
51
16
LR
LR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
copy AMK
Beispiel bdquo02ldquo 33 Jahre regelm Zytolog Krebsvorsorge 2 cm Tumor
HPV18 positiv
copy AMK
Krebsneuerkrankungen in Deutschland in 2004
Position Krebsart bei Frauen
1 Brustkrebs
2 Darmkrebs
3 Lungenkrebs
4 Gebaumlrmutterkoumlrperkrebs
5 Ovarialkrebs
6 Magenkrebs
7 malignes Melanom der Haut
8 Harnblasenkrebs
9 Pankreaskrebs
10 Gebaumlrmutterhalskrebs
abnormale Zellen im Mikroskop
Die Krebsvorsorge (ldquoFruumlherkennung)
PAP Abstrich
Bei positivem Befund
genaue Abklaumlrung
Beobachtung
chirurgische Entfernung
bull ZytologieHistologie
bull HPV Genotypisierung
bull Progressionsmarker ()
bull Kolposkopie
Zervixkarzinom ndash Vorsorge in Deutschland Trends der Inzidenz und Mortalitaumlt bei Gebaumlrmutterhalskrebs
Erfolgreichstes Krebspraumlventionsprogramm
hellipaberhellip
Recommendation
Regularly
screened
Cervical Cancer
Mortality 1000004
(0-64 yrs)
Cervical Cancer
Incidence 1000004
(0-64 yrs)
Age Range
(Years)
Intervals
Belgium1 25-64 3 58 22 84 Denmark2 23-59 3 75 33 114 England2 20-64 3 to 5 83 22 77 Finland2 30-60 5 93 12 36 France2 25-65 3 69 20 87
Germany2 20-85 1 50 26 101
Italy2 25-64 3 53-74 15 74 Netherlands2 30-60 5 77 15 67 Spain23 20-64 3 to 5 496 16 69 Sweden2 23-60 3 83 22 74 Switzerland5 18-69 3 50 12 80
1 van Ballegooijen et al Eur J Cancer 2000 362177ndash2188 2 Anttila et al Br J Cancer 200491935ndash941 3 Luengo Matos et al Aten Primaria 200433229ndash236 4 Ferlay et al editors
Globocan 2002 Cancer incidence mortality and prevalence worldwide version 20 IARC Cancer-Base No5 Lyon IARC Press 2004 5 Schweizerische Aumlrtzezeitung 2004 852305-2301)
Personal Communication Dr Richter
Screening Programs in Europe and the morbi-mortality due to
cervical cancer
Gruumlnde
bull Zu wenige Frauen nehmen teil (ca 50)
bull Die falschen Frauen nehmen teil
bull Sie nehmen nicht regelmaumlssig teil
bull Die Gynaumlkologen sind schlecht informiert
bull Die Abstriche werden bdquoblindldquo genommen kein Kolposkop
bull Therapie wird aufgeschoben
copy AMK
in Deutschland (2004) ca 6200 Neuerkrankungen und 2000 Todesfaumllle wird
heutzutage im Durchschnitt bei Frauen im Alter von 52 Jahren diagnostiziert
zu Beginn der 80er Jahre wurden DNA-Sequenzen bestimmter HPV-Typen
erstmals in Zervixkarzinombiopsien nachgewiesen
gt95 aller Zervixkarzinome stehen in Zusammenhang mit persistierenden
Infektionen die durch die bdquohigh riskldquo HPV-Typen 16 18 31 33 45 und 56
verursacht werden
zwei virale Proteine die durch die E6- und E7-Gene kodiert werden spielen
eine besondere Rolle in der Transformation von HPV-infizierten Zellen
75 aller Frauen stecken sich im Verlauf ihres Lebens mit HPV an
die Infektion verlaumluft in den meisten Faumlllen ohne Beschwerden
hervorzurufen und klingt in 90 der Faumllle spontan ab
bei Frauen mit einer chronischen HPV-Infektion werden haumlufig
Krebsvorstufen festgestellt die sich aber nicht zwangslaumlufig zu einem
malignen Tumor entwickeln muumlssen
Fakten
copy AMK
Humane Papillomaviren
55 nm HPV Partikel
(120000 stel mm)
Papillomaviridae
PV in jeder Wirbeltierspezies
gt150 Humane PV Typen
cutanemucosale Typen
ca 20 bdquohoch-Risikoldquo HPV
in 997 Gebaumlrmutterhalskrebs
Proben nachweisbar
ca 18 bdquoniedrig-Risikoldquo HPV
in 90 Feigwarzen nachweisbar
ds zirkulaumlres DNA Genom 8 kb
copy AMK
virale Onkogene in allen
infizierten Zellen exprimiert
=gt zytotoxische T-Zellen virale Kapsidproteine
L1 aumlusserlich exponiert typspezifisch
L2 innenliegend kreuzneutralisierend
=gt neutralisierende Antikoumlrper
bull 151 komplett klassifizierte HPV-Typen
bull infizieren mehrschichtige Platten-
-epithelien von Haut u Schleimhaut
bull bei Menschen Nicht-humanen Saumlugetieren Voumlgeln Reptilien
bull PV sind wirts-spezifisch
Alpha GenitaleMucosale HPV-Typen
High (HR)- und Low-Risk (LR)-Typen
HPV16
HPV18 HPV26
HPV31 HPV33
HPV35
HPV39
HPV45 HPV51
HPV52
HPV53
HPV56
HPV58
HPV59
HPV66
HPV68
HPV73
HPV82
1000 3000 5000 7000 bp
E2
E6 E4
L2
NCR
E7
E1
L1
E5
dsDNA
De Villiers 2004 Munoz 2003 Bernard 2010
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HPV16 ist um 1 log-Stufe houmlher karzinogen
Karzinogenitaumlts-Gruppen
1 karzinogen fuumlr Menschen
2A vermutliche karzinogen fuumlr Menschen
2B moumlglicherweise karzinogen fuumlr Menschen
3 nicht klassifizierbar bezuumlgliche der Karzinogenitaumlt fuumlr Menschen
A review of human carcinogens
International Agency for Research on Cancer
Lancet Oncology 10 2009
HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut
bdquoLow-riskldquo-HPV-Typen
(HPV6 11 et al)
bull Condylomata acuminata
in Deutschland
ca 400000 - 500000 Faumlllea
in gt90 der Faumllle induziert durch
HPV6 11
bull Larynxpapillome
HPV6 11
bdquoHigh-riskldquo-HPV-Typen
(HPV16 18 et al)
bull gt99 der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Faumlllea
fatal ca 1700 CIN23 ca 150000 - 300000a
140000 Konisationen
bull 35-50 der Penis- Vagina- u Vulvakarzinome
bull 90 der Analkarzinome
bull 20- gt70 der Oropharyngealen Karzinome (insbes Tonsillenkarzinome)
copy AMK
Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt
Alter Jahre 15 20 22
HPV Infektion ( n = 100 )
40 55
spontane Regression
natuumlrliche Immunitaumlt
CIN
n = 80
n = 20 CA
n = 1-2 (5)
(praumlmaligne Laumlsion
Persistenz Progression)
HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie
Krebsfruumlherkennung
8-18 Monate
Infektion
ImmunselektionEvasion
copy AMK
Entstehung des Zervixkarzinoms
Normales Epithel
HPV-Infektion
Chronische HPV-Infektion
CIN III
KREBS
Sexualverhalten
Alter STD
Immundefizienz
HPV-Typ
Geburtenzahl
Rauchen
HPV-Typ + Last
Alter
Immunodefizienz
Geburtenzahl Pille
Rauchen 10-25
31-80
Integration
von HPV-DNA
Genetische
Faktoren
10-40
gt 7 Jahre
CIN I CIN II
Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg
bei HPV1618+
bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger
bull Progressionerisiko houmlher
copy AMK copy AMK
70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit
mit mukosalen HPV
nie infiziert
zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)
akute GWDysplasie
Koutsky et al 1997
kolposkopisch gefundene subklinische Infektion
subklinische Infektion (PCR)
copy AMK
HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark
0
10
20
30
40
50
60
15-1
8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58
60-6
2
66-6
875
+
HR
LR
u
nte
rsuch
ter
Fra
uen
Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005
Alter
HPV positiv
33 nach 2 Jahren
60 nach 5 Jahren
copy AMK copy AMK
Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen
(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-
Kohortenstudie in Bogotaacute
Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16
Persistent Infections with HPV Increase with Age
Castle et al JID 191 (2005)
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter
Pe
rsis
ten
ce
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
10
20
30
40
50
60
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
10
20
30
40
50
60
0
10
20
30
40
50
60
50
60
Mean persistence 56 years
copy AMK copy AMK
HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe
bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA
Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28
Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da
ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)
ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz
mittels Selbstabnahme-Set zu Hause
plus Fragebogen zum Sexualverhalten
via Post zuruumlck zum RKI
- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute
- Fragebogen
Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)
Yvonne Delereacute FG 33
Self Sampler Delphi Screener
Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)
HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16
Unveroumlffentlichte Vorabauswertung
Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion
Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen
identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen
0
5
10
15
20
25
30
16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68
HPV Genotypisierungstest
Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF
Veroumlffentlichung in Vorbereitung
Aber HPV16 ca 50 in CxCa
HPV18 ca 20 in CxCa
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
18
HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
51
16
56
54
16 52
18
70
39
5368
16grzw
51
16
LR
LR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
copy AMK
Krebsneuerkrankungen in Deutschland in 2004
Position Krebsart bei Frauen
1 Brustkrebs
2 Darmkrebs
3 Lungenkrebs
4 Gebaumlrmutterkoumlrperkrebs
5 Ovarialkrebs
6 Magenkrebs
7 malignes Melanom der Haut
8 Harnblasenkrebs
9 Pankreaskrebs
10 Gebaumlrmutterhalskrebs
abnormale Zellen im Mikroskop
Die Krebsvorsorge (ldquoFruumlherkennung)
PAP Abstrich
Bei positivem Befund
genaue Abklaumlrung
Beobachtung
chirurgische Entfernung
bull ZytologieHistologie
bull HPV Genotypisierung
bull Progressionsmarker ()
bull Kolposkopie
Zervixkarzinom ndash Vorsorge in Deutschland Trends der Inzidenz und Mortalitaumlt bei Gebaumlrmutterhalskrebs
Erfolgreichstes Krebspraumlventionsprogramm
hellipaberhellip
Recommendation
Regularly
screened
Cervical Cancer
Mortality 1000004
(0-64 yrs)
Cervical Cancer
Incidence 1000004
(0-64 yrs)
Age Range
(Years)
Intervals
Belgium1 25-64 3 58 22 84 Denmark2 23-59 3 75 33 114 England2 20-64 3 to 5 83 22 77 Finland2 30-60 5 93 12 36 France2 25-65 3 69 20 87
Germany2 20-85 1 50 26 101
Italy2 25-64 3 53-74 15 74 Netherlands2 30-60 5 77 15 67 Spain23 20-64 3 to 5 496 16 69 Sweden2 23-60 3 83 22 74 Switzerland5 18-69 3 50 12 80
1 van Ballegooijen et al Eur J Cancer 2000 362177ndash2188 2 Anttila et al Br J Cancer 200491935ndash941 3 Luengo Matos et al Aten Primaria 200433229ndash236 4 Ferlay et al editors
Globocan 2002 Cancer incidence mortality and prevalence worldwide version 20 IARC Cancer-Base No5 Lyon IARC Press 2004 5 Schweizerische Aumlrtzezeitung 2004 852305-2301)
Personal Communication Dr Richter
Screening Programs in Europe and the morbi-mortality due to
cervical cancer
Gruumlnde
bull Zu wenige Frauen nehmen teil (ca 50)
bull Die falschen Frauen nehmen teil
bull Sie nehmen nicht regelmaumlssig teil
bull Die Gynaumlkologen sind schlecht informiert
bull Die Abstriche werden bdquoblindldquo genommen kein Kolposkop
bull Therapie wird aufgeschoben
copy AMK
in Deutschland (2004) ca 6200 Neuerkrankungen und 2000 Todesfaumllle wird
heutzutage im Durchschnitt bei Frauen im Alter von 52 Jahren diagnostiziert
zu Beginn der 80er Jahre wurden DNA-Sequenzen bestimmter HPV-Typen
erstmals in Zervixkarzinombiopsien nachgewiesen
gt95 aller Zervixkarzinome stehen in Zusammenhang mit persistierenden
Infektionen die durch die bdquohigh riskldquo HPV-Typen 16 18 31 33 45 und 56
verursacht werden
zwei virale Proteine die durch die E6- und E7-Gene kodiert werden spielen
eine besondere Rolle in der Transformation von HPV-infizierten Zellen
75 aller Frauen stecken sich im Verlauf ihres Lebens mit HPV an
die Infektion verlaumluft in den meisten Faumlllen ohne Beschwerden
hervorzurufen und klingt in 90 der Faumllle spontan ab
bei Frauen mit einer chronischen HPV-Infektion werden haumlufig
Krebsvorstufen festgestellt die sich aber nicht zwangslaumlufig zu einem
malignen Tumor entwickeln muumlssen
Fakten
copy AMK
Humane Papillomaviren
55 nm HPV Partikel
(120000 stel mm)
Papillomaviridae
PV in jeder Wirbeltierspezies
gt150 Humane PV Typen
cutanemucosale Typen
ca 20 bdquohoch-Risikoldquo HPV
in 997 Gebaumlrmutterhalskrebs
Proben nachweisbar
ca 18 bdquoniedrig-Risikoldquo HPV
in 90 Feigwarzen nachweisbar
ds zirkulaumlres DNA Genom 8 kb
copy AMK
virale Onkogene in allen
infizierten Zellen exprimiert
=gt zytotoxische T-Zellen virale Kapsidproteine
L1 aumlusserlich exponiert typspezifisch
L2 innenliegend kreuzneutralisierend
=gt neutralisierende Antikoumlrper
bull 151 komplett klassifizierte HPV-Typen
bull infizieren mehrschichtige Platten-
-epithelien von Haut u Schleimhaut
bull bei Menschen Nicht-humanen Saumlugetieren Voumlgeln Reptilien
bull PV sind wirts-spezifisch
Alpha GenitaleMucosale HPV-Typen
High (HR)- und Low-Risk (LR)-Typen
HPV16
HPV18 HPV26
HPV31 HPV33
HPV35
HPV39
HPV45 HPV51
HPV52
HPV53
HPV56
HPV58
HPV59
HPV66
HPV68
HPV73
HPV82
1000 3000 5000 7000 bp
E2
E6 E4
L2
NCR
E7
E1
L1
E5
dsDNA
De Villiers 2004 Munoz 2003 Bernard 2010
wwwncbinlmnihgovTaxonomyBrowser
HPV16 ist um 1 log-Stufe houmlher karzinogen
Karzinogenitaumlts-Gruppen
1 karzinogen fuumlr Menschen
2A vermutliche karzinogen fuumlr Menschen
2B moumlglicherweise karzinogen fuumlr Menschen
3 nicht klassifizierbar bezuumlgliche der Karzinogenitaumlt fuumlr Menschen
A review of human carcinogens
International Agency for Research on Cancer
Lancet Oncology 10 2009
HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut
bdquoLow-riskldquo-HPV-Typen
(HPV6 11 et al)
bull Condylomata acuminata
in Deutschland
ca 400000 - 500000 Faumlllea
in gt90 der Faumllle induziert durch
HPV6 11
bull Larynxpapillome
HPV6 11
bdquoHigh-riskldquo-HPV-Typen
(HPV16 18 et al)
bull gt99 der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Faumlllea
fatal ca 1700 CIN23 ca 150000 - 300000a
140000 Konisationen
bull 35-50 der Penis- Vagina- u Vulvakarzinome
bull 90 der Analkarzinome
bull 20- gt70 der Oropharyngealen Karzinome (insbes Tonsillenkarzinome)
copy AMK
Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt
Alter Jahre 15 20 22
HPV Infektion ( n = 100 )
40 55
spontane Regression
natuumlrliche Immunitaumlt
CIN
n = 80
n = 20 CA
n = 1-2 (5)
(praumlmaligne Laumlsion
Persistenz Progression)
HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie
Krebsfruumlherkennung
8-18 Monate
Infektion
ImmunselektionEvasion
copy AMK
Entstehung des Zervixkarzinoms
Normales Epithel
HPV-Infektion
Chronische HPV-Infektion
CIN III
KREBS
Sexualverhalten
Alter STD
Immundefizienz
HPV-Typ
Geburtenzahl
Rauchen
HPV-Typ + Last
Alter
Immunodefizienz
Geburtenzahl Pille
Rauchen 10-25
31-80
Integration
von HPV-DNA
Genetische
Faktoren
10-40
gt 7 Jahre
CIN I CIN II
Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg
bei HPV1618+
bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger
bull Progressionerisiko houmlher
copy AMK copy AMK
70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit
mit mukosalen HPV
nie infiziert
zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)
akute GWDysplasie
Koutsky et al 1997
kolposkopisch gefundene subklinische Infektion
subklinische Infektion (PCR)
copy AMK
HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark
0
10
20
30
40
50
60
15-1
8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58
60-6
2
66-6
875
+
HR
LR
u
nte
rsuch
ter
Fra
uen
Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005
Alter
HPV positiv
33 nach 2 Jahren
60 nach 5 Jahren
copy AMK copy AMK
Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen
(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-
Kohortenstudie in Bogotaacute
Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16
Persistent Infections with HPV Increase with Age
Castle et al JID 191 (2005)
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter
Pe
rsis
ten
ce
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
10
20
30
40
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60
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
10
20
30
40
50
60
0
10
20
30
40
50
60
50
60
Mean persistence 56 years
copy AMK copy AMK
HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe
bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA
Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28
Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da
ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)
ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz
mittels Selbstabnahme-Set zu Hause
plus Fragebogen zum Sexualverhalten
via Post zuruumlck zum RKI
- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute
- Fragebogen
Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)
Yvonne Delereacute FG 33
Self Sampler Delphi Screener
Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)
HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16
Unveroumlffentlichte Vorabauswertung
Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion
Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen
identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen
0
5
10
15
20
25
30
16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68
HPV Genotypisierungstest
Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF
Veroumlffentlichung in Vorbereitung
Aber HPV16 ca 50 in CxCa
HPV18 ca 20 in CxCa
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
18
HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
51
16
56
54
16 52
18
70
39
5368
16grzw
51
16
LR
LR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
abnormale Zellen im Mikroskop
Die Krebsvorsorge (ldquoFruumlherkennung)
PAP Abstrich
Bei positivem Befund
genaue Abklaumlrung
Beobachtung
chirurgische Entfernung
bull ZytologieHistologie
bull HPV Genotypisierung
bull Progressionsmarker ()
bull Kolposkopie
Zervixkarzinom ndash Vorsorge in Deutschland Trends der Inzidenz und Mortalitaumlt bei Gebaumlrmutterhalskrebs
Erfolgreichstes Krebspraumlventionsprogramm
hellipaberhellip
Recommendation
Regularly
screened
Cervical Cancer
Mortality 1000004
(0-64 yrs)
Cervical Cancer
Incidence 1000004
(0-64 yrs)
Age Range
(Years)
Intervals
Belgium1 25-64 3 58 22 84 Denmark2 23-59 3 75 33 114 England2 20-64 3 to 5 83 22 77 Finland2 30-60 5 93 12 36 France2 25-65 3 69 20 87
Germany2 20-85 1 50 26 101
Italy2 25-64 3 53-74 15 74 Netherlands2 30-60 5 77 15 67 Spain23 20-64 3 to 5 496 16 69 Sweden2 23-60 3 83 22 74 Switzerland5 18-69 3 50 12 80
1 van Ballegooijen et al Eur J Cancer 2000 362177ndash2188 2 Anttila et al Br J Cancer 200491935ndash941 3 Luengo Matos et al Aten Primaria 200433229ndash236 4 Ferlay et al editors
Globocan 2002 Cancer incidence mortality and prevalence worldwide version 20 IARC Cancer-Base No5 Lyon IARC Press 2004 5 Schweizerische Aumlrtzezeitung 2004 852305-2301)
Personal Communication Dr Richter
Screening Programs in Europe and the morbi-mortality due to
cervical cancer
Gruumlnde
bull Zu wenige Frauen nehmen teil (ca 50)
bull Die falschen Frauen nehmen teil
bull Sie nehmen nicht regelmaumlssig teil
bull Die Gynaumlkologen sind schlecht informiert
bull Die Abstriche werden bdquoblindldquo genommen kein Kolposkop
bull Therapie wird aufgeschoben
copy AMK
in Deutschland (2004) ca 6200 Neuerkrankungen und 2000 Todesfaumllle wird
heutzutage im Durchschnitt bei Frauen im Alter von 52 Jahren diagnostiziert
zu Beginn der 80er Jahre wurden DNA-Sequenzen bestimmter HPV-Typen
erstmals in Zervixkarzinombiopsien nachgewiesen
gt95 aller Zervixkarzinome stehen in Zusammenhang mit persistierenden
Infektionen die durch die bdquohigh riskldquo HPV-Typen 16 18 31 33 45 und 56
verursacht werden
zwei virale Proteine die durch die E6- und E7-Gene kodiert werden spielen
eine besondere Rolle in der Transformation von HPV-infizierten Zellen
75 aller Frauen stecken sich im Verlauf ihres Lebens mit HPV an
die Infektion verlaumluft in den meisten Faumlllen ohne Beschwerden
hervorzurufen und klingt in 90 der Faumllle spontan ab
bei Frauen mit einer chronischen HPV-Infektion werden haumlufig
Krebsvorstufen festgestellt die sich aber nicht zwangslaumlufig zu einem
malignen Tumor entwickeln muumlssen
Fakten
copy AMK
Humane Papillomaviren
55 nm HPV Partikel
(120000 stel mm)
Papillomaviridae
PV in jeder Wirbeltierspezies
gt150 Humane PV Typen
cutanemucosale Typen
ca 20 bdquohoch-Risikoldquo HPV
in 997 Gebaumlrmutterhalskrebs
Proben nachweisbar
ca 18 bdquoniedrig-Risikoldquo HPV
in 90 Feigwarzen nachweisbar
ds zirkulaumlres DNA Genom 8 kb
copy AMK
virale Onkogene in allen
infizierten Zellen exprimiert
=gt zytotoxische T-Zellen virale Kapsidproteine
L1 aumlusserlich exponiert typspezifisch
L2 innenliegend kreuzneutralisierend
=gt neutralisierende Antikoumlrper
bull 151 komplett klassifizierte HPV-Typen
bull infizieren mehrschichtige Platten-
-epithelien von Haut u Schleimhaut
bull bei Menschen Nicht-humanen Saumlugetieren Voumlgeln Reptilien
bull PV sind wirts-spezifisch
Alpha GenitaleMucosale HPV-Typen
High (HR)- und Low-Risk (LR)-Typen
HPV16
HPV18 HPV26
HPV31 HPV33
HPV35
HPV39
HPV45 HPV51
HPV52
HPV53
HPV56
HPV58
HPV59
HPV66
HPV68
HPV73
HPV82
1000 3000 5000 7000 bp
E2
E6 E4
L2
NCR
E7
E1
L1
E5
dsDNA
De Villiers 2004 Munoz 2003 Bernard 2010
wwwncbinlmnihgovTaxonomyBrowser
HPV16 ist um 1 log-Stufe houmlher karzinogen
Karzinogenitaumlts-Gruppen
1 karzinogen fuumlr Menschen
2A vermutliche karzinogen fuumlr Menschen
2B moumlglicherweise karzinogen fuumlr Menschen
3 nicht klassifizierbar bezuumlgliche der Karzinogenitaumlt fuumlr Menschen
A review of human carcinogens
International Agency for Research on Cancer
Lancet Oncology 10 2009
HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut
bdquoLow-riskldquo-HPV-Typen
(HPV6 11 et al)
bull Condylomata acuminata
in Deutschland
ca 400000 - 500000 Faumlllea
in gt90 der Faumllle induziert durch
HPV6 11
bull Larynxpapillome
HPV6 11
bdquoHigh-riskldquo-HPV-Typen
(HPV16 18 et al)
bull gt99 der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Faumlllea
fatal ca 1700 CIN23 ca 150000 - 300000a
140000 Konisationen
bull 35-50 der Penis- Vagina- u Vulvakarzinome
bull 90 der Analkarzinome
bull 20- gt70 der Oropharyngealen Karzinome (insbes Tonsillenkarzinome)
copy AMK
Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt
Alter Jahre 15 20 22
HPV Infektion ( n = 100 )
40 55
spontane Regression
natuumlrliche Immunitaumlt
CIN
n = 80
n = 20 CA
n = 1-2 (5)
(praumlmaligne Laumlsion
Persistenz Progression)
HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie
Krebsfruumlherkennung
8-18 Monate
Infektion
ImmunselektionEvasion
copy AMK
Entstehung des Zervixkarzinoms
Normales Epithel
HPV-Infektion
Chronische HPV-Infektion
CIN III
KREBS
Sexualverhalten
Alter STD
Immundefizienz
HPV-Typ
Geburtenzahl
Rauchen
HPV-Typ + Last
Alter
Immunodefizienz
Geburtenzahl Pille
Rauchen 10-25
31-80
Integration
von HPV-DNA
Genetische
Faktoren
10-40
gt 7 Jahre
CIN I CIN II
Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg
bei HPV1618+
bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger
bull Progressionerisiko houmlher
copy AMK copy AMK
70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit
mit mukosalen HPV
nie infiziert
zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)
akute GWDysplasie
Koutsky et al 1997
kolposkopisch gefundene subklinische Infektion
subklinische Infektion (PCR)
copy AMK
HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark
0
10
20
30
40
50
60
15-1
8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58
60-6
2
66-6
875
+
HR
LR
u
nte
rsuch
ter
Fra
uen
Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005
Alter
HPV positiv
33 nach 2 Jahren
60 nach 5 Jahren
copy AMK copy AMK
Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen
(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-
Kohortenstudie in Bogotaacute
Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16
Persistent Infections with HPV Increase with Age
Castle et al JID 191 (2005)
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter
Pe
rsis
ten
ce
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
10
20
30
40
50
60
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
10
20
30
40
50
60
0
10
20
30
40
50
60
50
60
Mean persistence 56 years
copy AMK copy AMK
HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe
bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA
Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28
Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da
ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)
ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz
mittels Selbstabnahme-Set zu Hause
plus Fragebogen zum Sexualverhalten
via Post zuruumlck zum RKI
- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute
- Fragebogen
Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)
Yvonne Delereacute FG 33
Self Sampler Delphi Screener
Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)
HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16
Unveroumlffentlichte Vorabauswertung
Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion
Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen
identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen
0
5
10
15
20
25
30
16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68
HPV Genotypisierungstest
Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF
Veroumlffentlichung in Vorbereitung
Aber HPV16 ca 50 in CxCa
HPV18 ca 20 in CxCa
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
18
HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
51
16
56
54
16 52
18
70
39
5368
16grzw
51
16
LR
LR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
Zervixkarzinom ndash Vorsorge in Deutschland Trends der Inzidenz und Mortalitaumlt bei Gebaumlrmutterhalskrebs
Erfolgreichstes Krebspraumlventionsprogramm
hellipaberhellip
Recommendation
Regularly
screened
Cervical Cancer
Mortality 1000004
(0-64 yrs)
Cervical Cancer
Incidence 1000004
(0-64 yrs)
Age Range
(Years)
Intervals
Belgium1 25-64 3 58 22 84 Denmark2 23-59 3 75 33 114 England2 20-64 3 to 5 83 22 77 Finland2 30-60 5 93 12 36 France2 25-65 3 69 20 87
Germany2 20-85 1 50 26 101
Italy2 25-64 3 53-74 15 74 Netherlands2 30-60 5 77 15 67 Spain23 20-64 3 to 5 496 16 69 Sweden2 23-60 3 83 22 74 Switzerland5 18-69 3 50 12 80
1 van Ballegooijen et al Eur J Cancer 2000 362177ndash2188 2 Anttila et al Br J Cancer 200491935ndash941 3 Luengo Matos et al Aten Primaria 200433229ndash236 4 Ferlay et al editors
Globocan 2002 Cancer incidence mortality and prevalence worldwide version 20 IARC Cancer-Base No5 Lyon IARC Press 2004 5 Schweizerische Aumlrtzezeitung 2004 852305-2301)
Personal Communication Dr Richter
Screening Programs in Europe and the morbi-mortality due to
cervical cancer
Gruumlnde
bull Zu wenige Frauen nehmen teil (ca 50)
bull Die falschen Frauen nehmen teil
bull Sie nehmen nicht regelmaumlssig teil
bull Die Gynaumlkologen sind schlecht informiert
bull Die Abstriche werden bdquoblindldquo genommen kein Kolposkop
bull Therapie wird aufgeschoben
copy AMK
in Deutschland (2004) ca 6200 Neuerkrankungen und 2000 Todesfaumllle wird
heutzutage im Durchschnitt bei Frauen im Alter von 52 Jahren diagnostiziert
zu Beginn der 80er Jahre wurden DNA-Sequenzen bestimmter HPV-Typen
erstmals in Zervixkarzinombiopsien nachgewiesen
gt95 aller Zervixkarzinome stehen in Zusammenhang mit persistierenden
Infektionen die durch die bdquohigh riskldquo HPV-Typen 16 18 31 33 45 und 56
verursacht werden
zwei virale Proteine die durch die E6- und E7-Gene kodiert werden spielen
eine besondere Rolle in der Transformation von HPV-infizierten Zellen
75 aller Frauen stecken sich im Verlauf ihres Lebens mit HPV an
die Infektion verlaumluft in den meisten Faumlllen ohne Beschwerden
hervorzurufen und klingt in 90 der Faumllle spontan ab
bei Frauen mit einer chronischen HPV-Infektion werden haumlufig
Krebsvorstufen festgestellt die sich aber nicht zwangslaumlufig zu einem
malignen Tumor entwickeln muumlssen
Fakten
copy AMK
Humane Papillomaviren
55 nm HPV Partikel
(120000 stel mm)
Papillomaviridae
PV in jeder Wirbeltierspezies
gt150 Humane PV Typen
cutanemucosale Typen
ca 20 bdquohoch-Risikoldquo HPV
in 997 Gebaumlrmutterhalskrebs
Proben nachweisbar
ca 18 bdquoniedrig-Risikoldquo HPV
in 90 Feigwarzen nachweisbar
ds zirkulaumlres DNA Genom 8 kb
copy AMK
virale Onkogene in allen
infizierten Zellen exprimiert
=gt zytotoxische T-Zellen virale Kapsidproteine
L1 aumlusserlich exponiert typspezifisch
L2 innenliegend kreuzneutralisierend
=gt neutralisierende Antikoumlrper
bull 151 komplett klassifizierte HPV-Typen
bull infizieren mehrschichtige Platten-
-epithelien von Haut u Schleimhaut
bull bei Menschen Nicht-humanen Saumlugetieren Voumlgeln Reptilien
bull PV sind wirts-spezifisch
Alpha GenitaleMucosale HPV-Typen
High (HR)- und Low-Risk (LR)-Typen
HPV16
HPV18 HPV26
HPV31 HPV33
HPV35
HPV39
HPV45 HPV51
HPV52
HPV53
HPV56
HPV58
HPV59
HPV66
HPV68
HPV73
HPV82
1000 3000 5000 7000 bp
E2
E6 E4
L2
NCR
E7
E1
L1
E5
dsDNA
De Villiers 2004 Munoz 2003 Bernard 2010
wwwncbinlmnihgovTaxonomyBrowser
HPV16 ist um 1 log-Stufe houmlher karzinogen
Karzinogenitaumlts-Gruppen
1 karzinogen fuumlr Menschen
2A vermutliche karzinogen fuumlr Menschen
2B moumlglicherweise karzinogen fuumlr Menschen
3 nicht klassifizierbar bezuumlgliche der Karzinogenitaumlt fuumlr Menschen
A review of human carcinogens
International Agency for Research on Cancer
Lancet Oncology 10 2009
HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut
bdquoLow-riskldquo-HPV-Typen
(HPV6 11 et al)
bull Condylomata acuminata
in Deutschland
ca 400000 - 500000 Faumlllea
in gt90 der Faumllle induziert durch
HPV6 11
bull Larynxpapillome
HPV6 11
bdquoHigh-riskldquo-HPV-Typen
(HPV16 18 et al)
bull gt99 der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Faumlllea
fatal ca 1700 CIN23 ca 150000 - 300000a
140000 Konisationen
bull 35-50 der Penis- Vagina- u Vulvakarzinome
bull 90 der Analkarzinome
bull 20- gt70 der Oropharyngealen Karzinome (insbes Tonsillenkarzinome)
copy AMK
Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt
Alter Jahre 15 20 22
HPV Infektion ( n = 100 )
40 55
spontane Regression
natuumlrliche Immunitaumlt
CIN
n = 80
n = 20 CA
n = 1-2 (5)
(praumlmaligne Laumlsion
Persistenz Progression)
HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie
Krebsfruumlherkennung
8-18 Monate
Infektion
ImmunselektionEvasion
copy AMK
Entstehung des Zervixkarzinoms
Normales Epithel
HPV-Infektion
Chronische HPV-Infektion
CIN III
KREBS
Sexualverhalten
Alter STD
Immundefizienz
HPV-Typ
Geburtenzahl
Rauchen
HPV-Typ + Last
Alter
Immunodefizienz
Geburtenzahl Pille
Rauchen 10-25
31-80
Integration
von HPV-DNA
Genetische
Faktoren
10-40
gt 7 Jahre
CIN I CIN II
Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg
bei HPV1618+
bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger
bull Progressionerisiko houmlher
copy AMK copy AMK
70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit
mit mukosalen HPV
nie infiziert
zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)
akute GWDysplasie
Koutsky et al 1997
kolposkopisch gefundene subklinische Infektion
subklinische Infektion (PCR)
copy AMK
HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark
0
10
20
30
40
50
60
15-1
8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58
60-6
2
66-6
875
+
HR
LR
u
nte
rsuch
ter
Fra
uen
Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005
Alter
HPV positiv
33 nach 2 Jahren
60 nach 5 Jahren
copy AMK copy AMK
Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen
(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-
Kohortenstudie in Bogotaacute
Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16
Persistent Infections with HPV Increase with Age
Castle et al JID 191 (2005)
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter
Pe
rsis
ten
ce
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
10
20
30
40
50
60
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
10
20
30
40
50
60
0
10
20
30
40
50
60
50
60
Mean persistence 56 years
copy AMK copy AMK
HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe
bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA
Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28
Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da
ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)
ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz
mittels Selbstabnahme-Set zu Hause
plus Fragebogen zum Sexualverhalten
via Post zuruumlck zum RKI
- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute
- Fragebogen
Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)
Yvonne Delereacute FG 33
Self Sampler Delphi Screener
Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)
HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16
Unveroumlffentlichte Vorabauswertung
Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion
Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen
identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen
0
5
10
15
20
25
30
16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68
HPV Genotypisierungstest
Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF
Veroumlffentlichung in Vorbereitung
Aber HPV16 ca 50 in CxCa
HPV18 ca 20 in CxCa
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
18
HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
51
16
56
54
16 52
18
70
39
5368
16grzw
51
16
LR
LR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
Recommendation
Regularly
screened
Cervical Cancer
Mortality 1000004
(0-64 yrs)
Cervical Cancer
Incidence 1000004
(0-64 yrs)
Age Range
(Years)
Intervals
Belgium1 25-64 3 58 22 84 Denmark2 23-59 3 75 33 114 England2 20-64 3 to 5 83 22 77 Finland2 30-60 5 93 12 36 France2 25-65 3 69 20 87
Germany2 20-85 1 50 26 101
Italy2 25-64 3 53-74 15 74 Netherlands2 30-60 5 77 15 67 Spain23 20-64 3 to 5 496 16 69 Sweden2 23-60 3 83 22 74 Switzerland5 18-69 3 50 12 80
1 van Ballegooijen et al Eur J Cancer 2000 362177ndash2188 2 Anttila et al Br J Cancer 200491935ndash941 3 Luengo Matos et al Aten Primaria 200433229ndash236 4 Ferlay et al editors
Globocan 2002 Cancer incidence mortality and prevalence worldwide version 20 IARC Cancer-Base No5 Lyon IARC Press 2004 5 Schweizerische Aumlrtzezeitung 2004 852305-2301)
Personal Communication Dr Richter
Screening Programs in Europe and the morbi-mortality due to
cervical cancer
Gruumlnde
bull Zu wenige Frauen nehmen teil (ca 50)
bull Die falschen Frauen nehmen teil
bull Sie nehmen nicht regelmaumlssig teil
bull Die Gynaumlkologen sind schlecht informiert
bull Die Abstriche werden bdquoblindldquo genommen kein Kolposkop
bull Therapie wird aufgeschoben
copy AMK
in Deutschland (2004) ca 6200 Neuerkrankungen und 2000 Todesfaumllle wird
heutzutage im Durchschnitt bei Frauen im Alter von 52 Jahren diagnostiziert
zu Beginn der 80er Jahre wurden DNA-Sequenzen bestimmter HPV-Typen
erstmals in Zervixkarzinombiopsien nachgewiesen
gt95 aller Zervixkarzinome stehen in Zusammenhang mit persistierenden
Infektionen die durch die bdquohigh riskldquo HPV-Typen 16 18 31 33 45 und 56
verursacht werden
zwei virale Proteine die durch die E6- und E7-Gene kodiert werden spielen
eine besondere Rolle in der Transformation von HPV-infizierten Zellen
75 aller Frauen stecken sich im Verlauf ihres Lebens mit HPV an
die Infektion verlaumluft in den meisten Faumlllen ohne Beschwerden
hervorzurufen und klingt in 90 der Faumllle spontan ab
bei Frauen mit einer chronischen HPV-Infektion werden haumlufig
Krebsvorstufen festgestellt die sich aber nicht zwangslaumlufig zu einem
malignen Tumor entwickeln muumlssen
Fakten
copy AMK
Humane Papillomaviren
55 nm HPV Partikel
(120000 stel mm)
Papillomaviridae
PV in jeder Wirbeltierspezies
gt150 Humane PV Typen
cutanemucosale Typen
ca 20 bdquohoch-Risikoldquo HPV
in 997 Gebaumlrmutterhalskrebs
Proben nachweisbar
ca 18 bdquoniedrig-Risikoldquo HPV
in 90 Feigwarzen nachweisbar
ds zirkulaumlres DNA Genom 8 kb
copy AMK
virale Onkogene in allen
infizierten Zellen exprimiert
=gt zytotoxische T-Zellen virale Kapsidproteine
L1 aumlusserlich exponiert typspezifisch
L2 innenliegend kreuzneutralisierend
=gt neutralisierende Antikoumlrper
bull 151 komplett klassifizierte HPV-Typen
bull infizieren mehrschichtige Platten-
-epithelien von Haut u Schleimhaut
bull bei Menschen Nicht-humanen Saumlugetieren Voumlgeln Reptilien
bull PV sind wirts-spezifisch
Alpha GenitaleMucosale HPV-Typen
High (HR)- und Low-Risk (LR)-Typen
HPV16
HPV18 HPV26
HPV31 HPV33
HPV35
HPV39
HPV45 HPV51
HPV52
HPV53
HPV56
HPV58
HPV59
HPV66
HPV68
HPV73
HPV82
1000 3000 5000 7000 bp
E2
E6 E4
L2
NCR
E7
E1
L1
E5
dsDNA
De Villiers 2004 Munoz 2003 Bernard 2010
wwwncbinlmnihgovTaxonomyBrowser
HPV16 ist um 1 log-Stufe houmlher karzinogen
Karzinogenitaumlts-Gruppen
1 karzinogen fuumlr Menschen
2A vermutliche karzinogen fuumlr Menschen
2B moumlglicherweise karzinogen fuumlr Menschen
3 nicht klassifizierbar bezuumlgliche der Karzinogenitaumlt fuumlr Menschen
A review of human carcinogens
International Agency for Research on Cancer
Lancet Oncology 10 2009
HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut
bdquoLow-riskldquo-HPV-Typen
(HPV6 11 et al)
bull Condylomata acuminata
in Deutschland
ca 400000 - 500000 Faumlllea
in gt90 der Faumllle induziert durch
HPV6 11
bull Larynxpapillome
HPV6 11
bdquoHigh-riskldquo-HPV-Typen
(HPV16 18 et al)
bull gt99 der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Faumlllea
fatal ca 1700 CIN23 ca 150000 - 300000a
140000 Konisationen
bull 35-50 der Penis- Vagina- u Vulvakarzinome
bull 90 der Analkarzinome
bull 20- gt70 der Oropharyngealen Karzinome (insbes Tonsillenkarzinome)
copy AMK
Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt
Alter Jahre 15 20 22
HPV Infektion ( n = 100 )
40 55
spontane Regression
natuumlrliche Immunitaumlt
CIN
n = 80
n = 20 CA
n = 1-2 (5)
(praumlmaligne Laumlsion
Persistenz Progression)
HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie
Krebsfruumlherkennung
8-18 Monate
Infektion
ImmunselektionEvasion
copy AMK
Entstehung des Zervixkarzinoms
Normales Epithel
HPV-Infektion
Chronische HPV-Infektion
CIN III
KREBS
Sexualverhalten
Alter STD
Immundefizienz
HPV-Typ
Geburtenzahl
Rauchen
HPV-Typ + Last
Alter
Immunodefizienz
Geburtenzahl Pille
Rauchen 10-25
31-80
Integration
von HPV-DNA
Genetische
Faktoren
10-40
gt 7 Jahre
CIN I CIN II
Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg
bei HPV1618+
bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger
bull Progressionerisiko houmlher
copy AMK copy AMK
70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit
mit mukosalen HPV
nie infiziert
zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)
akute GWDysplasie
Koutsky et al 1997
kolposkopisch gefundene subklinische Infektion
subklinische Infektion (PCR)
copy AMK
HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark
0
10
20
30
40
50
60
15-1
8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58
60-6
2
66-6
875
+
HR
LR
u
nte
rsuch
ter
Fra
uen
Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005
Alter
HPV positiv
33 nach 2 Jahren
60 nach 5 Jahren
copy AMK copy AMK
Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen
(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-
Kohortenstudie in Bogotaacute
Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16
Persistent Infections with HPV Increase with Age
Castle et al JID 191 (2005)
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter
Pe
rsis
ten
ce
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
10
20
30
40
50
60
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
10
20
30
40
50
60
0
10
20
30
40
50
60
50
60
Mean persistence 56 years
copy AMK copy AMK
HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe
bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA
Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28
Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da
ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)
ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz
mittels Selbstabnahme-Set zu Hause
plus Fragebogen zum Sexualverhalten
via Post zuruumlck zum RKI
- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute
- Fragebogen
Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)
Yvonne Delereacute FG 33
Self Sampler Delphi Screener
Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)
HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16
Unveroumlffentlichte Vorabauswertung
Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion
Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen
identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen
0
5
10
15
20
25
30
16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68
HPV Genotypisierungstest
Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF
Veroumlffentlichung in Vorbereitung
Aber HPV16 ca 50 in CxCa
HPV18 ca 20 in CxCa
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
18
HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
51
16
56
54
16 52
18
70
39
5368
16grzw
51
16
LR
LR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
Gruumlnde
bull Zu wenige Frauen nehmen teil (ca 50)
bull Die falschen Frauen nehmen teil
bull Sie nehmen nicht regelmaumlssig teil
bull Die Gynaumlkologen sind schlecht informiert
bull Die Abstriche werden bdquoblindldquo genommen kein Kolposkop
bull Therapie wird aufgeschoben
copy AMK
in Deutschland (2004) ca 6200 Neuerkrankungen und 2000 Todesfaumllle wird
heutzutage im Durchschnitt bei Frauen im Alter von 52 Jahren diagnostiziert
zu Beginn der 80er Jahre wurden DNA-Sequenzen bestimmter HPV-Typen
erstmals in Zervixkarzinombiopsien nachgewiesen
gt95 aller Zervixkarzinome stehen in Zusammenhang mit persistierenden
Infektionen die durch die bdquohigh riskldquo HPV-Typen 16 18 31 33 45 und 56
verursacht werden
zwei virale Proteine die durch die E6- und E7-Gene kodiert werden spielen
eine besondere Rolle in der Transformation von HPV-infizierten Zellen
75 aller Frauen stecken sich im Verlauf ihres Lebens mit HPV an
die Infektion verlaumluft in den meisten Faumlllen ohne Beschwerden
hervorzurufen und klingt in 90 der Faumllle spontan ab
bei Frauen mit einer chronischen HPV-Infektion werden haumlufig
Krebsvorstufen festgestellt die sich aber nicht zwangslaumlufig zu einem
malignen Tumor entwickeln muumlssen
Fakten
copy AMK
Humane Papillomaviren
55 nm HPV Partikel
(120000 stel mm)
Papillomaviridae
PV in jeder Wirbeltierspezies
gt150 Humane PV Typen
cutanemucosale Typen
ca 20 bdquohoch-Risikoldquo HPV
in 997 Gebaumlrmutterhalskrebs
Proben nachweisbar
ca 18 bdquoniedrig-Risikoldquo HPV
in 90 Feigwarzen nachweisbar
ds zirkulaumlres DNA Genom 8 kb
copy AMK
virale Onkogene in allen
infizierten Zellen exprimiert
=gt zytotoxische T-Zellen virale Kapsidproteine
L1 aumlusserlich exponiert typspezifisch
L2 innenliegend kreuzneutralisierend
=gt neutralisierende Antikoumlrper
bull 151 komplett klassifizierte HPV-Typen
bull infizieren mehrschichtige Platten-
-epithelien von Haut u Schleimhaut
bull bei Menschen Nicht-humanen Saumlugetieren Voumlgeln Reptilien
bull PV sind wirts-spezifisch
Alpha GenitaleMucosale HPV-Typen
High (HR)- und Low-Risk (LR)-Typen
HPV16
HPV18 HPV26
HPV31 HPV33
HPV35
HPV39
HPV45 HPV51
HPV52
HPV53
HPV56
HPV58
HPV59
HPV66
HPV68
HPV73
HPV82
1000 3000 5000 7000 bp
E2
E6 E4
L2
NCR
E7
E1
L1
E5
dsDNA
De Villiers 2004 Munoz 2003 Bernard 2010
wwwncbinlmnihgovTaxonomyBrowser
HPV16 ist um 1 log-Stufe houmlher karzinogen
Karzinogenitaumlts-Gruppen
1 karzinogen fuumlr Menschen
2A vermutliche karzinogen fuumlr Menschen
2B moumlglicherweise karzinogen fuumlr Menschen
3 nicht klassifizierbar bezuumlgliche der Karzinogenitaumlt fuumlr Menschen
A review of human carcinogens
International Agency for Research on Cancer
Lancet Oncology 10 2009
HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut
bdquoLow-riskldquo-HPV-Typen
(HPV6 11 et al)
bull Condylomata acuminata
in Deutschland
ca 400000 - 500000 Faumlllea
in gt90 der Faumllle induziert durch
HPV6 11
bull Larynxpapillome
HPV6 11
bdquoHigh-riskldquo-HPV-Typen
(HPV16 18 et al)
bull gt99 der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Faumlllea
fatal ca 1700 CIN23 ca 150000 - 300000a
140000 Konisationen
bull 35-50 der Penis- Vagina- u Vulvakarzinome
bull 90 der Analkarzinome
bull 20- gt70 der Oropharyngealen Karzinome (insbes Tonsillenkarzinome)
copy AMK
Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt
Alter Jahre 15 20 22
HPV Infektion ( n = 100 )
40 55
spontane Regression
natuumlrliche Immunitaumlt
CIN
n = 80
n = 20 CA
n = 1-2 (5)
(praumlmaligne Laumlsion
Persistenz Progression)
HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie
Krebsfruumlherkennung
8-18 Monate
Infektion
ImmunselektionEvasion
copy AMK
Entstehung des Zervixkarzinoms
Normales Epithel
HPV-Infektion
Chronische HPV-Infektion
CIN III
KREBS
Sexualverhalten
Alter STD
Immundefizienz
HPV-Typ
Geburtenzahl
Rauchen
HPV-Typ + Last
Alter
Immunodefizienz
Geburtenzahl Pille
Rauchen 10-25
31-80
Integration
von HPV-DNA
Genetische
Faktoren
10-40
gt 7 Jahre
CIN I CIN II
Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg
bei HPV1618+
bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger
bull Progressionerisiko houmlher
copy AMK copy AMK
70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit
mit mukosalen HPV
nie infiziert
zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)
akute GWDysplasie
Koutsky et al 1997
kolposkopisch gefundene subklinische Infektion
subklinische Infektion (PCR)
copy AMK
HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark
0
10
20
30
40
50
60
15-1
8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58
60-6
2
66-6
875
+
HR
LR
u
nte
rsuch
ter
Fra
uen
Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005
Alter
HPV positiv
33 nach 2 Jahren
60 nach 5 Jahren
copy AMK copy AMK
Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen
(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-
Kohortenstudie in Bogotaacute
Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16
Persistent Infections with HPV Increase with Age
Castle et al JID 191 (2005)
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter
Pe
rsis
ten
ce
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
10
20
30
40
50
60
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
10
20
30
40
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60
0
10
20
30
40
50
60
50
60
Mean persistence 56 years
copy AMK copy AMK
HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe
bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA
Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28
Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da
ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)
ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz
mittels Selbstabnahme-Set zu Hause
plus Fragebogen zum Sexualverhalten
via Post zuruumlck zum RKI
- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute
- Fragebogen
Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)
Yvonne Delereacute FG 33
Self Sampler Delphi Screener
Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)
HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16
Unveroumlffentlichte Vorabauswertung
Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion
Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen
identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen
0
5
10
15
20
25
30
16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68
HPV Genotypisierungstest
Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF
Veroumlffentlichung in Vorbereitung
Aber HPV16 ca 50 in CxCa
HPV18 ca 20 in CxCa
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
18
HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
51
16
56
54
16 52
18
70
39
5368
16grzw
51
16
LR
LR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
copy AMK
in Deutschland (2004) ca 6200 Neuerkrankungen und 2000 Todesfaumllle wird
heutzutage im Durchschnitt bei Frauen im Alter von 52 Jahren diagnostiziert
zu Beginn der 80er Jahre wurden DNA-Sequenzen bestimmter HPV-Typen
erstmals in Zervixkarzinombiopsien nachgewiesen
gt95 aller Zervixkarzinome stehen in Zusammenhang mit persistierenden
Infektionen die durch die bdquohigh riskldquo HPV-Typen 16 18 31 33 45 und 56
verursacht werden
zwei virale Proteine die durch die E6- und E7-Gene kodiert werden spielen
eine besondere Rolle in der Transformation von HPV-infizierten Zellen
75 aller Frauen stecken sich im Verlauf ihres Lebens mit HPV an
die Infektion verlaumluft in den meisten Faumlllen ohne Beschwerden
hervorzurufen und klingt in 90 der Faumllle spontan ab
bei Frauen mit einer chronischen HPV-Infektion werden haumlufig
Krebsvorstufen festgestellt die sich aber nicht zwangslaumlufig zu einem
malignen Tumor entwickeln muumlssen
Fakten
copy AMK
Humane Papillomaviren
55 nm HPV Partikel
(120000 stel mm)
Papillomaviridae
PV in jeder Wirbeltierspezies
gt150 Humane PV Typen
cutanemucosale Typen
ca 20 bdquohoch-Risikoldquo HPV
in 997 Gebaumlrmutterhalskrebs
Proben nachweisbar
ca 18 bdquoniedrig-Risikoldquo HPV
in 90 Feigwarzen nachweisbar
ds zirkulaumlres DNA Genom 8 kb
copy AMK
virale Onkogene in allen
infizierten Zellen exprimiert
=gt zytotoxische T-Zellen virale Kapsidproteine
L1 aumlusserlich exponiert typspezifisch
L2 innenliegend kreuzneutralisierend
=gt neutralisierende Antikoumlrper
bull 151 komplett klassifizierte HPV-Typen
bull infizieren mehrschichtige Platten-
-epithelien von Haut u Schleimhaut
bull bei Menschen Nicht-humanen Saumlugetieren Voumlgeln Reptilien
bull PV sind wirts-spezifisch
Alpha GenitaleMucosale HPV-Typen
High (HR)- und Low-Risk (LR)-Typen
HPV16
HPV18 HPV26
HPV31 HPV33
HPV35
HPV39
HPV45 HPV51
HPV52
HPV53
HPV56
HPV58
HPV59
HPV66
HPV68
HPV73
HPV82
1000 3000 5000 7000 bp
E2
E6 E4
L2
NCR
E7
E1
L1
E5
dsDNA
De Villiers 2004 Munoz 2003 Bernard 2010
wwwncbinlmnihgovTaxonomyBrowser
HPV16 ist um 1 log-Stufe houmlher karzinogen
Karzinogenitaumlts-Gruppen
1 karzinogen fuumlr Menschen
2A vermutliche karzinogen fuumlr Menschen
2B moumlglicherweise karzinogen fuumlr Menschen
3 nicht klassifizierbar bezuumlgliche der Karzinogenitaumlt fuumlr Menschen
A review of human carcinogens
International Agency for Research on Cancer
Lancet Oncology 10 2009
HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut
bdquoLow-riskldquo-HPV-Typen
(HPV6 11 et al)
bull Condylomata acuminata
in Deutschland
ca 400000 - 500000 Faumlllea
in gt90 der Faumllle induziert durch
HPV6 11
bull Larynxpapillome
HPV6 11
bdquoHigh-riskldquo-HPV-Typen
(HPV16 18 et al)
bull gt99 der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Faumlllea
fatal ca 1700 CIN23 ca 150000 - 300000a
140000 Konisationen
bull 35-50 der Penis- Vagina- u Vulvakarzinome
bull 90 der Analkarzinome
bull 20- gt70 der Oropharyngealen Karzinome (insbes Tonsillenkarzinome)
copy AMK
Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt
Alter Jahre 15 20 22
HPV Infektion ( n = 100 )
40 55
spontane Regression
natuumlrliche Immunitaumlt
CIN
n = 80
n = 20 CA
n = 1-2 (5)
(praumlmaligne Laumlsion
Persistenz Progression)
HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie
Krebsfruumlherkennung
8-18 Monate
Infektion
ImmunselektionEvasion
copy AMK
Entstehung des Zervixkarzinoms
Normales Epithel
HPV-Infektion
Chronische HPV-Infektion
CIN III
KREBS
Sexualverhalten
Alter STD
Immundefizienz
HPV-Typ
Geburtenzahl
Rauchen
HPV-Typ + Last
Alter
Immunodefizienz
Geburtenzahl Pille
Rauchen 10-25
31-80
Integration
von HPV-DNA
Genetische
Faktoren
10-40
gt 7 Jahre
CIN I CIN II
Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg
bei HPV1618+
bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger
bull Progressionerisiko houmlher
copy AMK copy AMK
70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit
mit mukosalen HPV
nie infiziert
zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)
akute GWDysplasie
Koutsky et al 1997
kolposkopisch gefundene subklinische Infektion
subklinische Infektion (PCR)
copy AMK
HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark
0
10
20
30
40
50
60
15-1
8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58
60-6
2
66-6
875
+
HR
LR
u
nte
rsuch
ter
Fra
uen
Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005
Alter
HPV positiv
33 nach 2 Jahren
60 nach 5 Jahren
copy AMK copy AMK
Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen
(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-
Kohortenstudie in Bogotaacute
Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16
Persistent Infections with HPV Increase with Age
Castle et al JID 191 (2005)
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter
Pe
rsis
ten
ce
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
10
20
30
40
50
60
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
10
20
30
40
50
60
0
10
20
30
40
50
60
50
60
Mean persistence 56 years
copy AMK copy AMK
HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe
bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA
Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28
Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da
ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)
ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz
mittels Selbstabnahme-Set zu Hause
plus Fragebogen zum Sexualverhalten
via Post zuruumlck zum RKI
- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute
- Fragebogen
Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)
Yvonne Delereacute FG 33
Self Sampler Delphi Screener
Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)
HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16
Unveroumlffentlichte Vorabauswertung
Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion
Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen
identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen
0
5
10
15
20
25
30
16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68
HPV Genotypisierungstest
Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF
Veroumlffentlichung in Vorbereitung
Aber HPV16 ca 50 in CxCa
HPV18 ca 20 in CxCa
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
18
HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
51
16
56
54
16 52
18
70
39
5368
16grzw
51
16
LR
LR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
copy AMK
Humane Papillomaviren
55 nm HPV Partikel
(120000 stel mm)
Papillomaviridae
PV in jeder Wirbeltierspezies
gt150 Humane PV Typen
cutanemucosale Typen
ca 20 bdquohoch-Risikoldquo HPV
in 997 Gebaumlrmutterhalskrebs
Proben nachweisbar
ca 18 bdquoniedrig-Risikoldquo HPV
in 90 Feigwarzen nachweisbar
ds zirkulaumlres DNA Genom 8 kb
copy AMK
virale Onkogene in allen
infizierten Zellen exprimiert
=gt zytotoxische T-Zellen virale Kapsidproteine
L1 aumlusserlich exponiert typspezifisch
L2 innenliegend kreuzneutralisierend
=gt neutralisierende Antikoumlrper
bull 151 komplett klassifizierte HPV-Typen
bull infizieren mehrschichtige Platten-
-epithelien von Haut u Schleimhaut
bull bei Menschen Nicht-humanen Saumlugetieren Voumlgeln Reptilien
bull PV sind wirts-spezifisch
Alpha GenitaleMucosale HPV-Typen
High (HR)- und Low-Risk (LR)-Typen
HPV16
HPV18 HPV26
HPV31 HPV33
HPV35
HPV39
HPV45 HPV51
HPV52
HPV53
HPV56
HPV58
HPV59
HPV66
HPV68
HPV73
HPV82
1000 3000 5000 7000 bp
E2
E6 E4
L2
NCR
E7
E1
L1
E5
dsDNA
De Villiers 2004 Munoz 2003 Bernard 2010
wwwncbinlmnihgovTaxonomyBrowser
HPV16 ist um 1 log-Stufe houmlher karzinogen
Karzinogenitaumlts-Gruppen
1 karzinogen fuumlr Menschen
2A vermutliche karzinogen fuumlr Menschen
2B moumlglicherweise karzinogen fuumlr Menschen
3 nicht klassifizierbar bezuumlgliche der Karzinogenitaumlt fuumlr Menschen
A review of human carcinogens
International Agency for Research on Cancer
Lancet Oncology 10 2009
HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut
bdquoLow-riskldquo-HPV-Typen
(HPV6 11 et al)
bull Condylomata acuminata
in Deutschland
ca 400000 - 500000 Faumlllea
in gt90 der Faumllle induziert durch
HPV6 11
bull Larynxpapillome
HPV6 11
bdquoHigh-riskldquo-HPV-Typen
(HPV16 18 et al)
bull gt99 der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Faumlllea
fatal ca 1700 CIN23 ca 150000 - 300000a
140000 Konisationen
bull 35-50 der Penis- Vagina- u Vulvakarzinome
bull 90 der Analkarzinome
bull 20- gt70 der Oropharyngealen Karzinome (insbes Tonsillenkarzinome)
copy AMK
Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt
Alter Jahre 15 20 22
HPV Infektion ( n = 100 )
40 55
spontane Regression
natuumlrliche Immunitaumlt
CIN
n = 80
n = 20 CA
n = 1-2 (5)
(praumlmaligne Laumlsion
Persistenz Progression)
HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie
Krebsfruumlherkennung
8-18 Monate
Infektion
ImmunselektionEvasion
copy AMK
Entstehung des Zervixkarzinoms
Normales Epithel
HPV-Infektion
Chronische HPV-Infektion
CIN III
KREBS
Sexualverhalten
Alter STD
Immundefizienz
HPV-Typ
Geburtenzahl
Rauchen
HPV-Typ + Last
Alter
Immunodefizienz
Geburtenzahl Pille
Rauchen 10-25
31-80
Integration
von HPV-DNA
Genetische
Faktoren
10-40
gt 7 Jahre
CIN I CIN II
Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg
bei HPV1618+
bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger
bull Progressionerisiko houmlher
copy AMK copy AMK
70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit
mit mukosalen HPV
nie infiziert
zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)
akute GWDysplasie
Koutsky et al 1997
kolposkopisch gefundene subklinische Infektion
subklinische Infektion (PCR)
copy AMK
HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark
0
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8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58
60-6
2
66-6
875
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HR
LR
u
nte
rsuch
ter
Fra
uen
Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005
Alter
HPV positiv
33 nach 2 Jahren
60 nach 5 Jahren
copy AMK copy AMK
Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen
(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-
Kohortenstudie in Bogotaacute
Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16
Persistent Infections with HPV Increase with Age
Castle et al JID 191 (2005)
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter
Pe
rsis
ten
ce
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
10
20
30
40
50
60
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
10
20
30
40
50
60
0
10
20
30
40
50
60
50
60
Mean persistence 56 years
copy AMK copy AMK
HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe
bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA
Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28
Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da
ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)
ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz
mittels Selbstabnahme-Set zu Hause
plus Fragebogen zum Sexualverhalten
via Post zuruumlck zum RKI
- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute
- Fragebogen
Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)
Yvonne Delereacute FG 33
Self Sampler Delphi Screener
Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)
HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16
Unveroumlffentlichte Vorabauswertung
Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion
Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen
identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen
0
5
10
15
20
25
30
16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68
HPV Genotypisierungstest
Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF
Veroumlffentlichung in Vorbereitung
Aber HPV16 ca 50 in CxCa
HPV18 ca 20 in CxCa
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
18
HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
51
16
56
54
16 52
18
70
39
5368
16grzw
51
16
LR
LR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
copy AMK
virale Onkogene in allen
infizierten Zellen exprimiert
=gt zytotoxische T-Zellen virale Kapsidproteine
L1 aumlusserlich exponiert typspezifisch
L2 innenliegend kreuzneutralisierend
=gt neutralisierende Antikoumlrper
bull 151 komplett klassifizierte HPV-Typen
bull infizieren mehrschichtige Platten-
-epithelien von Haut u Schleimhaut
bull bei Menschen Nicht-humanen Saumlugetieren Voumlgeln Reptilien
bull PV sind wirts-spezifisch
Alpha GenitaleMucosale HPV-Typen
High (HR)- und Low-Risk (LR)-Typen
HPV16
HPV18 HPV26
HPV31 HPV33
HPV35
HPV39
HPV45 HPV51
HPV52
HPV53
HPV56
HPV58
HPV59
HPV66
HPV68
HPV73
HPV82
1000 3000 5000 7000 bp
E2
E6 E4
L2
NCR
E7
E1
L1
E5
dsDNA
De Villiers 2004 Munoz 2003 Bernard 2010
wwwncbinlmnihgovTaxonomyBrowser
HPV16 ist um 1 log-Stufe houmlher karzinogen
Karzinogenitaumlts-Gruppen
1 karzinogen fuumlr Menschen
2A vermutliche karzinogen fuumlr Menschen
2B moumlglicherweise karzinogen fuumlr Menschen
3 nicht klassifizierbar bezuumlgliche der Karzinogenitaumlt fuumlr Menschen
A review of human carcinogens
International Agency for Research on Cancer
Lancet Oncology 10 2009
HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut
bdquoLow-riskldquo-HPV-Typen
(HPV6 11 et al)
bull Condylomata acuminata
in Deutschland
ca 400000 - 500000 Faumlllea
in gt90 der Faumllle induziert durch
HPV6 11
bull Larynxpapillome
HPV6 11
bdquoHigh-riskldquo-HPV-Typen
(HPV16 18 et al)
bull gt99 der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Faumlllea
fatal ca 1700 CIN23 ca 150000 - 300000a
140000 Konisationen
bull 35-50 der Penis- Vagina- u Vulvakarzinome
bull 90 der Analkarzinome
bull 20- gt70 der Oropharyngealen Karzinome (insbes Tonsillenkarzinome)
copy AMK
Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt
Alter Jahre 15 20 22
HPV Infektion ( n = 100 )
40 55
spontane Regression
natuumlrliche Immunitaumlt
CIN
n = 80
n = 20 CA
n = 1-2 (5)
(praumlmaligne Laumlsion
Persistenz Progression)
HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie
Krebsfruumlherkennung
8-18 Monate
Infektion
ImmunselektionEvasion
copy AMK
Entstehung des Zervixkarzinoms
Normales Epithel
HPV-Infektion
Chronische HPV-Infektion
CIN III
KREBS
Sexualverhalten
Alter STD
Immundefizienz
HPV-Typ
Geburtenzahl
Rauchen
HPV-Typ + Last
Alter
Immunodefizienz
Geburtenzahl Pille
Rauchen 10-25
31-80
Integration
von HPV-DNA
Genetische
Faktoren
10-40
gt 7 Jahre
CIN I CIN II
Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg
bei HPV1618+
bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger
bull Progressionerisiko houmlher
copy AMK copy AMK
70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit
mit mukosalen HPV
nie infiziert
zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)
akute GWDysplasie
Koutsky et al 1997
kolposkopisch gefundene subklinische Infektion
subklinische Infektion (PCR)
copy AMK
HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark
0
10
20
30
40
50
60
15-1
8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58
60-6
2
66-6
875
+
HR
LR
u
nte
rsuch
ter
Fra
uen
Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005
Alter
HPV positiv
33 nach 2 Jahren
60 nach 5 Jahren
copy AMK copy AMK
Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen
(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-
Kohortenstudie in Bogotaacute
Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16
Persistent Infections with HPV Increase with Age
Castle et al JID 191 (2005)
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter
Pe
rsis
ten
ce
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
10
20
30
40
50
60
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
10
20
30
40
50
60
0
10
20
30
40
50
60
50
60
Mean persistence 56 years
copy AMK copy AMK
HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe
bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA
Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28
Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da
ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)
ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz
mittels Selbstabnahme-Set zu Hause
plus Fragebogen zum Sexualverhalten
via Post zuruumlck zum RKI
- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute
- Fragebogen
Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)
Yvonne Delereacute FG 33
Self Sampler Delphi Screener
Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)
HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16
Unveroumlffentlichte Vorabauswertung
Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion
Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen
identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen
0
5
10
15
20
25
30
16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68
HPV Genotypisierungstest
Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF
Veroumlffentlichung in Vorbereitung
Aber HPV16 ca 50 in CxCa
HPV18 ca 20 in CxCa
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
18
HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
51
16
56
54
16 52
18
70
39
5368
16grzw
51
16
LR
LR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
bull 151 komplett klassifizierte HPV-Typen
bull infizieren mehrschichtige Platten-
-epithelien von Haut u Schleimhaut
bull bei Menschen Nicht-humanen Saumlugetieren Voumlgeln Reptilien
bull PV sind wirts-spezifisch
Alpha GenitaleMucosale HPV-Typen
High (HR)- und Low-Risk (LR)-Typen
HPV16
HPV18 HPV26
HPV31 HPV33
HPV35
HPV39
HPV45 HPV51
HPV52
HPV53
HPV56
HPV58
HPV59
HPV66
HPV68
HPV73
HPV82
1000 3000 5000 7000 bp
E2
E6 E4
L2
NCR
E7
E1
L1
E5
dsDNA
De Villiers 2004 Munoz 2003 Bernard 2010
wwwncbinlmnihgovTaxonomyBrowser
HPV16 ist um 1 log-Stufe houmlher karzinogen
Karzinogenitaumlts-Gruppen
1 karzinogen fuumlr Menschen
2A vermutliche karzinogen fuumlr Menschen
2B moumlglicherweise karzinogen fuumlr Menschen
3 nicht klassifizierbar bezuumlgliche der Karzinogenitaumlt fuumlr Menschen
A review of human carcinogens
International Agency for Research on Cancer
Lancet Oncology 10 2009
HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut
bdquoLow-riskldquo-HPV-Typen
(HPV6 11 et al)
bull Condylomata acuminata
in Deutschland
ca 400000 - 500000 Faumlllea
in gt90 der Faumllle induziert durch
HPV6 11
bull Larynxpapillome
HPV6 11
bdquoHigh-riskldquo-HPV-Typen
(HPV16 18 et al)
bull gt99 der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Faumlllea
fatal ca 1700 CIN23 ca 150000 - 300000a
140000 Konisationen
bull 35-50 der Penis- Vagina- u Vulvakarzinome
bull 90 der Analkarzinome
bull 20- gt70 der Oropharyngealen Karzinome (insbes Tonsillenkarzinome)
copy AMK
Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt
Alter Jahre 15 20 22
HPV Infektion ( n = 100 )
40 55
spontane Regression
natuumlrliche Immunitaumlt
CIN
n = 80
n = 20 CA
n = 1-2 (5)
(praumlmaligne Laumlsion
Persistenz Progression)
HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie
Krebsfruumlherkennung
8-18 Monate
Infektion
ImmunselektionEvasion
copy AMK
Entstehung des Zervixkarzinoms
Normales Epithel
HPV-Infektion
Chronische HPV-Infektion
CIN III
KREBS
Sexualverhalten
Alter STD
Immundefizienz
HPV-Typ
Geburtenzahl
Rauchen
HPV-Typ + Last
Alter
Immunodefizienz
Geburtenzahl Pille
Rauchen 10-25
31-80
Integration
von HPV-DNA
Genetische
Faktoren
10-40
gt 7 Jahre
CIN I CIN II
Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg
bei HPV1618+
bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger
bull Progressionerisiko houmlher
copy AMK copy AMK
70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit
mit mukosalen HPV
nie infiziert
zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)
akute GWDysplasie
Koutsky et al 1997
kolposkopisch gefundene subklinische Infektion
subklinische Infektion (PCR)
copy AMK
HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark
0
10
20
30
40
50
60
15-1
8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58
60-6
2
66-6
875
+
HR
LR
u
nte
rsuch
ter
Fra
uen
Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005
Alter
HPV positiv
33 nach 2 Jahren
60 nach 5 Jahren
copy AMK copy AMK
Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen
(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-
Kohortenstudie in Bogotaacute
Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16
Persistent Infections with HPV Increase with Age
Castle et al JID 191 (2005)
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter
Pe
rsis
ten
ce
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
10
20
30
40
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60
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
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0
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60
50
60
Mean persistence 56 years
copy AMK copy AMK
HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe
bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA
Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28
Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da
ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)
ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz
mittels Selbstabnahme-Set zu Hause
plus Fragebogen zum Sexualverhalten
via Post zuruumlck zum RKI
- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute
- Fragebogen
Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)
Yvonne Delereacute FG 33
Self Sampler Delphi Screener
Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)
HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16
Unveroumlffentlichte Vorabauswertung
Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion
Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen
identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen
0
5
10
15
20
25
30
16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68
HPV Genotypisierungstest
Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF
Veroumlffentlichung in Vorbereitung
Aber HPV16 ca 50 in CxCa
HPV18 ca 20 in CxCa
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
18
HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
51
16
56
54
16 52
18
70
39
5368
16grzw
51
16
LR
LR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
HPV16 ist um 1 log-Stufe houmlher karzinogen
Karzinogenitaumlts-Gruppen
1 karzinogen fuumlr Menschen
2A vermutliche karzinogen fuumlr Menschen
2B moumlglicherweise karzinogen fuumlr Menschen
3 nicht klassifizierbar bezuumlgliche der Karzinogenitaumlt fuumlr Menschen
A review of human carcinogens
International Agency for Research on Cancer
Lancet Oncology 10 2009
HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut
bdquoLow-riskldquo-HPV-Typen
(HPV6 11 et al)
bull Condylomata acuminata
in Deutschland
ca 400000 - 500000 Faumlllea
in gt90 der Faumllle induziert durch
HPV6 11
bull Larynxpapillome
HPV6 11
bdquoHigh-riskldquo-HPV-Typen
(HPV16 18 et al)
bull gt99 der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Faumlllea
fatal ca 1700 CIN23 ca 150000 - 300000a
140000 Konisationen
bull 35-50 der Penis- Vagina- u Vulvakarzinome
bull 90 der Analkarzinome
bull 20- gt70 der Oropharyngealen Karzinome (insbes Tonsillenkarzinome)
copy AMK
Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt
Alter Jahre 15 20 22
HPV Infektion ( n = 100 )
40 55
spontane Regression
natuumlrliche Immunitaumlt
CIN
n = 80
n = 20 CA
n = 1-2 (5)
(praumlmaligne Laumlsion
Persistenz Progression)
HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie
Krebsfruumlherkennung
8-18 Monate
Infektion
ImmunselektionEvasion
copy AMK
Entstehung des Zervixkarzinoms
Normales Epithel
HPV-Infektion
Chronische HPV-Infektion
CIN III
KREBS
Sexualverhalten
Alter STD
Immundefizienz
HPV-Typ
Geburtenzahl
Rauchen
HPV-Typ + Last
Alter
Immunodefizienz
Geburtenzahl Pille
Rauchen 10-25
31-80
Integration
von HPV-DNA
Genetische
Faktoren
10-40
gt 7 Jahre
CIN I CIN II
Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg
bei HPV1618+
bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger
bull Progressionerisiko houmlher
copy AMK copy AMK
70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit
mit mukosalen HPV
nie infiziert
zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)
akute GWDysplasie
Koutsky et al 1997
kolposkopisch gefundene subklinische Infektion
subklinische Infektion (PCR)
copy AMK
HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark
0
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15-1
8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58
60-6
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66-6
875
+
HR
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nte
rsuch
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Fra
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Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005
Alter
HPV positiv
33 nach 2 Jahren
60 nach 5 Jahren
copy AMK copy AMK
Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen
(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-
Kohortenstudie in Bogotaacute
Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16
Persistent Infections with HPV Increase with Age
Castle et al JID 191 (2005)
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter
Pe
rsis
ten
ce
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
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lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
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Mean persistence 56 years
copy AMK copy AMK
HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe
bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA
Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28
Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da
ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)
ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz
mittels Selbstabnahme-Set zu Hause
plus Fragebogen zum Sexualverhalten
via Post zuruumlck zum RKI
- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute
- Fragebogen
Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)
Yvonne Delereacute FG 33
Self Sampler Delphi Screener
Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)
HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16
Unveroumlffentlichte Vorabauswertung
Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion
Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen
identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen
0
5
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16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68
HPV Genotypisierungstest
Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF
Veroumlffentlichung in Vorbereitung
Aber HPV16 ca 50 in CxCa
HPV18 ca 20 in CxCa
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
18
HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
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5368
16grzw
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16
LR
LR
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hHR
hHR
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32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut
bdquoLow-riskldquo-HPV-Typen
(HPV6 11 et al)
bull Condylomata acuminata
in Deutschland
ca 400000 - 500000 Faumlllea
in gt90 der Faumllle induziert durch
HPV6 11
bull Larynxpapillome
HPV6 11
bdquoHigh-riskldquo-HPV-Typen
(HPV16 18 et al)
bull gt99 der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Faumlllea
fatal ca 1700 CIN23 ca 150000 - 300000a
140000 Konisationen
bull 35-50 der Penis- Vagina- u Vulvakarzinome
bull 90 der Analkarzinome
bull 20- gt70 der Oropharyngealen Karzinome (insbes Tonsillenkarzinome)
copy AMK
Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt
Alter Jahre 15 20 22
HPV Infektion ( n = 100 )
40 55
spontane Regression
natuumlrliche Immunitaumlt
CIN
n = 80
n = 20 CA
n = 1-2 (5)
(praumlmaligne Laumlsion
Persistenz Progression)
HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie
Krebsfruumlherkennung
8-18 Monate
Infektion
ImmunselektionEvasion
copy AMK
Entstehung des Zervixkarzinoms
Normales Epithel
HPV-Infektion
Chronische HPV-Infektion
CIN III
KREBS
Sexualverhalten
Alter STD
Immundefizienz
HPV-Typ
Geburtenzahl
Rauchen
HPV-Typ + Last
Alter
Immunodefizienz
Geburtenzahl Pille
Rauchen 10-25
31-80
Integration
von HPV-DNA
Genetische
Faktoren
10-40
gt 7 Jahre
CIN I CIN II
Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg
bei HPV1618+
bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger
bull Progressionerisiko houmlher
copy AMK copy AMK
70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit
mit mukosalen HPV
nie infiziert
zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)
akute GWDysplasie
Koutsky et al 1997
kolposkopisch gefundene subklinische Infektion
subklinische Infektion (PCR)
copy AMK
HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark
0
10
20
30
40
50
60
15-1
8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58
60-6
2
66-6
875
+
HR
LR
u
nte
rsuch
ter
Fra
uen
Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005
Alter
HPV positiv
33 nach 2 Jahren
60 nach 5 Jahren
copy AMK copy AMK
Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen
(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-
Kohortenstudie in Bogotaacute
Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16
Persistent Infections with HPV Increase with Age
Castle et al JID 191 (2005)
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter
Pe
rsis
ten
ce
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
10
20
30
40
50
60
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
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0
10
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30
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60
50
60
Mean persistence 56 years
copy AMK copy AMK
HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe
bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA
Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28
Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da
ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)
ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz
mittels Selbstabnahme-Set zu Hause
plus Fragebogen zum Sexualverhalten
via Post zuruumlck zum RKI
- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute
- Fragebogen
Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)
Yvonne Delereacute FG 33
Self Sampler Delphi Screener
Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)
HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16
Unveroumlffentlichte Vorabauswertung
Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion
Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen
identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen
0
5
10
15
20
25
30
16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68
HPV Genotypisierungstest
Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF
Veroumlffentlichung in Vorbereitung
Aber HPV16 ca 50 in CxCa
HPV18 ca 20 in CxCa
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
18
HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
51
16
56
54
16 52
18
70
39
5368
16grzw
51
16
LR
LR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
copy AMK
Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt
Alter Jahre 15 20 22
HPV Infektion ( n = 100 )
40 55
spontane Regression
natuumlrliche Immunitaumlt
CIN
n = 80
n = 20 CA
n = 1-2 (5)
(praumlmaligne Laumlsion
Persistenz Progression)
HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie
Krebsfruumlherkennung
8-18 Monate
Infektion
ImmunselektionEvasion
copy AMK
Entstehung des Zervixkarzinoms
Normales Epithel
HPV-Infektion
Chronische HPV-Infektion
CIN III
KREBS
Sexualverhalten
Alter STD
Immundefizienz
HPV-Typ
Geburtenzahl
Rauchen
HPV-Typ + Last
Alter
Immunodefizienz
Geburtenzahl Pille
Rauchen 10-25
31-80
Integration
von HPV-DNA
Genetische
Faktoren
10-40
gt 7 Jahre
CIN I CIN II
Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg
bei HPV1618+
bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger
bull Progressionerisiko houmlher
copy AMK copy AMK
70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit
mit mukosalen HPV
nie infiziert
zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)
akute GWDysplasie
Koutsky et al 1997
kolposkopisch gefundene subklinische Infektion
subklinische Infektion (PCR)
copy AMK
HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark
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60-6
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875
+
HR
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u
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Fra
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Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005
Alter
HPV positiv
33 nach 2 Jahren
60 nach 5 Jahren
copy AMK copy AMK
Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen
(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-
Kohortenstudie in Bogotaacute
Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16
Persistent Infections with HPV Increase with Age
Castle et al JID 191 (2005)
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter
Pe
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Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
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Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
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0
10
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40
50
60
50
60
Mean persistence 56 years
copy AMK copy AMK
HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe
bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA
Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28
Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da
ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)
ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz
mittels Selbstabnahme-Set zu Hause
plus Fragebogen zum Sexualverhalten
via Post zuruumlck zum RKI
- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute
- Fragebogen
Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)
Yvonne Delereacute FG 33
Self Sampler Delphi Screener
Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)
HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16
Unveroumlffentlichte Vorabauswertung
Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion
Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen
identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen
0
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16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68
HPV Genotypisierungstest
Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF
Veroumlffentlichung in Vorbereitung
Aber HPV16 ca 50 in CxCa
HPV18 ca 20 in CxCa
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
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HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
51
16
56
54
16 52
18
70
39
5368
16grzw
51
16
LR
LR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
Entstehung des Zervixkarzinoms
Normales Epithel
HPV-Infektion
Chronische HPV-Infektion
CIN III
KREBS
Sexualverhalten
Alter STD
Immundefizienz
HPV-Typ
Geburtenzahl
Rauchen
HPV-Typ + Last
Alter
Immunodefizienz
Geburtenzahl Pille
Rauchen 10-25
31-80
Integration
von HPV-DNA
Genetische
Faktoren
10-40
gt 7 Jahre
CIN I CIN II
Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg
bei HPV1618+
bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger
bull Progressionerisiko houmlher
copy AMK copy AMK
70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit
mit mukosalen HPV
nie infiziert
zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)
akute GWDysplasie
Koutsky et al 1997
kolposkopisch gefundene subklinische Infektion
subklinische Infektion (PCR)
copy AMK
HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark
0
10
20
30
40
50
60
15-1
8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58
60-6
2
66-6
875
+
HR
LR
u
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rsuch
ter
Fra
uen
Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005
Alter
HPV positiv
33 nach 2 Jahren
60 nach 5 Jahren
copy AMK copy AMK
Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen
(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-
Kohortenstudie in Bogotaacute
Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16
Persistent Infections with HPV Increase with Age
Castle et al JID 191 (2005)
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter
Pe
rsis
ten
ce
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
10
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30
40
50
60
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
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0
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60
50
60
Mean persistence 56 years
copy AMK copy AMK
HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe
bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA
Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28
Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da
ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)
ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz
mittels Selbstabnahme-Set zu Hause
plus Fragebogen zum Sexualverhalten
via Post zuruumlck zum RKI
- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute
- Fragebogen
Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)
Yvonne Delereacute FG 33
Self Sampler Delphi Screener
Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)
HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16
Unveroumlffentlichte Vorabauswertung
Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion
Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen
identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen
0
5
10
15
20
25
30
16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68
HPV Genotypisierungstest
Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF
Veroumlffentlichung in Vorbereitung
Aber HPV16 ca 50 in CxCa
HPV18 ca 20 in CxCa
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
18
HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
51
16
56
54
16 52
18
70
39
5368
16grzw
51
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LR
LR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
copy AMK copy AMK
70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit
mit mukosalen HPV
nie infiziert
zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)
akute GWDysplasie
Koutsky et al 1997
kolposkopisch gefundene subklinische Infektion
subklinische Infektion (PCR)
copy AMK
HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark
0
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8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58
60-6
2
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875
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Fra
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Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005
Alter
HPV positiv
33 nach 2 Jahren
60 nach 5 Jahren
copy AMK copy AMK
Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen
(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-
Kohortenstudie in Bogotaacute
Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16
Persistent Infections with HPV Increase with Age
Castle et al JID 191 (2005)
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter
Pe
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Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
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lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
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Mean persistence 56 years
copy AMK copy AMK
HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe
bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA
Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28
Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da
ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)
ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz
mittels Selbstabnahme-Set zu Hause
plus Fragebogen zum Sexualverhalten
via Post zuruumlck zum RKI
- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute
- Fragebogen
Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)
Yvonne Delereacute FG 33
Self Sampler Delphi Screener
Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)
HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16
Unveroumlffentlichte Vorabauswertung
Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion
Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen
identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen
0
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16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68
HPV Genotypisierungstest
Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF
Veroumlffentlichung in Vorbereitung
Aber HPV16 ca 50 in CxCa
HPV18 ca 20 in CxCa
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
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HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
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16 52
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5368
16grzw
51
16
LR
LR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
copy AMK
HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark
0
10
20
30
40
50
60
15-1
8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58
60-6
2
66-6
875
+
HR
LR
u
nte
rsuch
ter
Fra
uen
Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005
Alter
HPV positiv
33 nach 2 Jahren
60 nach 5 Jahren
copy AMK copy AMK
Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen
(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-
Kohortenstudie in Bogotaacute
Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16
Persistent Infections with HPV Increase with Age
Castle et al JID 191 (2005)
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter
Pe
rsis
ten
ce
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
10
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lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
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0
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60
50
60
Mean persistence 56 years
copy AMK copy AMK
HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe
bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA
Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28
Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da
ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)
ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz
mittels Selbstabnahme-Set zu Hause
plus Fragebogen zum Sexualverhalten
via Post zuruumlck zum RKI
- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute
- Fragebogen
Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)
Yvonne Delereacute FG 33
Self Sampler Delphi Screener
Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)
HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16
Unveroumlffentlichte Vorabauswertung
Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion
Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen
identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen
0
5
10
15
20
25
30
16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68
HPV Genotypisierungstest
Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF
Veroumlffentlichung in Vorbereitung
Aber HPV16 ca 50 in CxCa
HPV18 ca 20 in CxCa
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
18
HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
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16
56
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16 52
18
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16grzw
51
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hHR
hHR
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32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
copy AMK copy AMK
Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen
(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-
Kohortenstudie in Bogotaacute
Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16
Persistent Infections with HPV Increase with Age
Castle et al JID 191 (2005)
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter
Pe
rsis
ten
ce
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
10
20
30
40
50
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lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
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0
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40
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50
60
Mean persistence 56 years
copy AMK copy AMK
HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe
bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA
Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28
Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da
ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)
ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz
mittels Selbstabnahme-Set zu Hause
plus Fragebogen zum Sexualverhalten
via Post zuruumlck zum RKI
- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute
- Fragebogen
Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)
Yvonne Delereacute FG 33
Self Sampler Delphi Screener
Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)
HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16
Unveroumlffentlichte Vorabauswertung
Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion
Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen
identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen
0
5
10
15
20
25
30
16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68
HPV Genotypisierungstest
Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF
Veroumlffentlichung in Vorbereitung
Aber HPV16 ca 50 in CxCa
HPV18 ca 20 in CxCa
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
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HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
51
16
56
54
16 52
18
70
39
5368
16grzw
51
16
LR
LR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
Persistent Infections with HPV Increase with Age
Castle et al JID 191 (2005)
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter
Pe
rsis
ten
ce
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
10
20
30
40
50
60
lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65
Oncogenic
HPV16
Non - Oncogenic
HPV61
0
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20
30
40
50
60
0
10
20
30
40
50
60
50
60
Mean persistence 56 years
copy AMK copy AMK
HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe
bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA
Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28
Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da
ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)
ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz
mittels Selbstabnahme-Set zu Hause
plus Fragebogen zum Sexualverhalten
via Post zuruumlck zum RKI
- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute
- Fragebogen
Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)
Yvonne Delereacute FG 33
Self Sampler Delphi Screener
Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)
HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16
Unveroumlffentlichte Vorabauswertung
Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion
Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen
identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen
0
5
10
15
20
25
30
16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68
HPV Genotypisierungstest
Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF
Veroumlffentlichung in Vorbereitung
Aber HPV16 ca 50 in CxCa
HPV18 ca 20 in CxCa
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
18
HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
51
16
56
54
16 52
18
70
39
5368
16grzw
51
16
LR
LR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
copy AMK copy AMK
HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe
bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA
Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28
Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da
ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)
ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz
mittels Selbstabnahme-Set zu Hause
plus Fragebogen zum Sexualverhalten
via Post zuruumlck zum RKI
- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute
- Fragebogen
Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)
Yvonne Delereacute FG 33
Self Sampler Delphi Screener
Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)
HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16
Unveroumlffentlichte Vorabauswertung
Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion
Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen
identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen
0
5
10
15
20
25
30
16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68
HPV Genotypisierungstest
Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF
Veroumlffentlichung in Vorbereitung
Aber HPV16 ca 50 in CxCa
HPV18 ca 20 in CxCa
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
18
HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
51
16
56
54
16 52
18
70
39
5368
16grzw
51
16
LR
LR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da
ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)
ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz
mittels Selbstabnahme-Set zu Hause
plus Fragebogen zum Sexualverhalten
via Post zuruumlck zum RKI
- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute
- Fragebogen
Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)
Yvonne Delereacute FG 33
Self Sampler Delphi Screener
Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)
HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16
Unveroumlffentlichte Vorabauswertung
Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion
Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen
identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen
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16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68
HPV Genotypisierungstest
Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF
Veroumlffentlichung in Vorbereitung
Aber HPV16 ca 50 in CxCa
HPV18 ca 20 in CxCa
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
18
HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
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16
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16 52
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16grzw
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16
LR
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hHR
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hHR
hHR
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32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
Self Sampler Delphi Screener
Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)
HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16
Unveroumlffentlichte Vorabauswertung
Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion
Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen
identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen
0
5
10
15
20
25
30
16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68
HPV Genotypisierungstest
Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF
Veroumlffentlichung in Vorbereitung
Aber HPV16 ca 50 in CxCa
HPV18 ca 20 in CxCa
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
18
HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
51
16
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16 52
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16grzw
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16
LR
LR
hHR
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32 J
30 J
39 J
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26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)
HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16
Unveroumlffentlichte Vorabauswertung
Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion
Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen
identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen
0
5
10
15
20
25
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16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68
HPV Genotypisierungstest
Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF
Veroumlffentlichung in Vorbereitung
Aber HPV16 ca 50 in CxCa
HPV18 ca 20 in CxCa
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
18
HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
51
16
56
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16 52
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70
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16grzw
51
16
LR
LR
hHR
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hHR
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32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16
Unveroumlffentlichte Vorabauswertung
Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion
Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen
identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen
0
5
10
15
20
25
30
16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68
HPV Genotypisierungstest
Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF
Veroumlffentlichung in Vorbereitung
Aber HPV16 ca 50 in CxCa
HPV18 ca 20 in CxCa
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
18
HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
51
16
56
54
16 52
18
70
39
5368
16grzw
51
16
LR
LR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion
Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen
identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen
0
5
10
15
20
25
30
16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68
HPV Genotypisierungstest
Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF
Veroumlffentlichung in Vorbereitung
Aber HPV16 ca 50 in CxCa
HPV18 ca 20 in CxCa
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
18
HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
51
16
56
54
16 52
18
70
39
5368
16grzw
51
16
LR
LR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
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32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen
identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen
0
5
10
15
20
25
30
16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68
HPV Genotypisierungstest
Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF
Veroumlffentlichung in Vorbereitung
Aber HPV16 ca 50 in CxCa
HPV18 ca 20 in CxCa
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
18
HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
51
16
56
54
16 52
18
70
39
5368
16grzw
51
16
LR
LR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
Risiko einer Persistenz und
Progression haumlngt vom HPV Typ ab
Infection
LSIL HSIL CxCa
CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS
high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85
HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35
PAPIII PAPIIID PAPIV
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
18
HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
51
16
56
54
16 52
18
70
39
5368
16grzw
51
16
LR
LR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
copy AMK
Risiko bei persistenter HPV Infektion
Entwicklung CIN III und HPV Status
Khan et al JNCI 971072-9 (2005)
20514 Frauen
gt30 Jahre
initial neg Zytologie
10 Jahre follow-up
Inzidenz CIN III
HPV16+ 21
HPV18+ 18
HR-HPV+ 15
LR-HPV+ 05
gleiches Risiko
lt30 vs gt30
16
18
HR LR
HPV
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
51
16
56
54
16 52
18
70
39
5368
16grzw
51
16
LR
LR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
Kommerziell verfuumlgbare Methodik
Test HPV Spektrum geno- Firma
Sonden-basiert typis
Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen
PCR-basiert
Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott
GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID
AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche
Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche
Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne
F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed
CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica
Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics
Cervista HPV 14 HR HOLOGIC
Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix
RT-PCR-basiert
HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche
mRNA-basiert
NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux
APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
51
16
56
54
16 52
18
70
39
5368
16grzw
51
16
LR
LR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
Real life data unsere HPV Genotypisierung
2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin
46 Proben
31x HPV negativ
15x HPV positiv
5x multiple Infektionen
16 33
31354559
16 39
51
16
56
54
16 52
18
70
39
5368
16grzw
51
16
LR
LR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
hHR
32 J
30 J
39 J
46 J
26 J
18 J
28 J 26 J
39 J 27 J
30 J
27 J 26 J 25 J
21 J
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
Differenziertes Management
bull Nach zytologischem Befund
bull Nach kolposkopischem Befund
bull Nach HPV Genotypen Befund
bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
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Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
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Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
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September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
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fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
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Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie
Cuzick et al Int J Cancer 2008
HPV Test hohe Sensitivitaumlt
Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt
Alternative
HPV im primaumlren
Screening
(hohe Sensitivitaumlt)
Zytologie als Triage
(hohe Spezifitaumlt)
NPV als Vorteil
Zur Zeit
Zytolog Screening
(hohe Spezifitaumlt)
HPV als Triage
nach Therapie
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
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Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
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Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
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httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
copy AMK
HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)
Real time-PCR basierter Test
auf automatisierter Plattform
bull Probenpraumlparation
bull Messung und Auswertung
Differenzierung
bull HPV16
bull HPV18
bull 12 weitere HR-HPV im pool
bull Positivkontrolle szlig-Globin
Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+
Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)
Cobas 4800
Roboter Cobas 480
RT-PCR
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
copy AMK
httpfrauenklinikcharitede
Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
copy AMK
Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
copy AMK
Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo
47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet
Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung
935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ
Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+
10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+
16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+
Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586
CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
copy AMK
Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
copy AMK
Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
copy AMK
Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
copy AMK
Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
copy AMK
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Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
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Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
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CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test
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Routine Screening
Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
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Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
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Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
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HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
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Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
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Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden
(Cobas Roche HPV-Test)
ATHENA 47208 Frauen
HR-HPV+ 67
HPV1618+ 15
CIN2+ 12
Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)
HPV1618+ 114
HR-HPV+ 61
Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)
ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt
Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen
Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586
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Praumlventionsgesetz ab 2016
Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)
Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
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Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
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Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
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HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
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Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
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Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt
Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50
Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit
HPV Impfung seit 2007
Auftreten von CIN in geimpfter Population
derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft
Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ
Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren
Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet
erfragt HPV Typisierung
Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie
Vor Impfentscheid (sollte nicht)
Bedarf an HPV Genotypisierung
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Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby
Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
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(Ende 2012)
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Kosteneffizienz bei Intervallanpassung
Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern
und effizient sein
England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System
dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende
Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip
Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings
Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening
zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen
Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV
Radiatio Ansprechen weniger besser
=gt Therapieadaptation
bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020
bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
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September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
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(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
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bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv
bull 8600 HPV+ OPC
bull 7700 ZervixCa
bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)
Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)
Fallbeispiel
Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
PAP IIID
HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
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gegeben
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(Ende 2012)
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Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie
Praumltherapeutisch 29092010
Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III
HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)
bei Konisation 02112010
Abstrich gezielt von Laumlsion
HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar
bei Kontrolle 04022011
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HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome
HPV 16 nicht nachweisbar
Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem
Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden
Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ
Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko
Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
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bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von
zytologischen Befunden geben
bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen
27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP
September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC
September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute
Berlin Germany
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Antragsformulare und begruumlndende Literatur
fuumlr die Krankenkassen zu
bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre
bull HPV Impfung nach Konisation
download unter
httpfrauenklinikcharitedeaktuelles
Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo
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Aktuelles
Neues zur HPV-Impfung
Literatur
Antragsformulare und Vorlagen
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Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien
(Ende 2012)
Update STIKO Empfehlung (2013)
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Aufnahme 422011
Courtsey Dr G Cichon
Fazit
bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle
NACH Eingriff verguumltet
bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)
bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant
bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle
Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist
gegeben
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Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle
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