916 Z i n n e r und H i t z e Archiv der Pharmazi?

und adgearbeitet. NachUmkristallisation aus Aceton wurden 44,8 g (60% d. Th.) weiBe Kristalle vom Schmp. 124O erhalten.

CI6H2,N0,8 (31 1,4) Ber.: C 57,85 H 6,80 N 4,50 S 10,30 Gef.: C 57,86 H 6,93 N 4,63 S 10,49

5 - I3 y d r o x y - 2 - ( / ? -methyl m er c a p t o - ii t h o x y ) -be n z a m i d (IV a) a u s (VI) 31,l g (0,l Mol) 2-(~-Methylmercapto-iithoxy)-5-tetrahydrop~anylo~-be~amid (VI)

wurden wie fiir IIIa-c (Weg A) beschrieben mit 2 n HCl verseift und aufgearbeitet. Nach Umkristallisstion aus Propanol wurden 12,O g (53% d. Th.) IVa vom Schmp. 161-162" (Lit.l)): 156-157' erhalten, das aich mit einem aus IIa nach Weg B erhaltenen F'rodukt irlentisch erwies.

Alle Schmp. =den im Kupferblock nach Linatrom bestimmt und sind unkorrigiert.

Anschrift: Dr. H.-J. May, Prof. Dr. H. Bapmr, '2082 Uetersen, Pinnauallee 92. [Ph 7001

G. Z i n n e r uud M. H i t z e

Zur Synthese N-monosubstituierter 0-Acylhydroxylamine 38. Mitt. iiber Hydroxylamin-Derivate')

Aus dem Institut fur Pharmazeutische Chemie der Technischcn Universitat Braunschweig

(Eingegangen am 30. Januar 1969)

Am Beipiel dea N-Methylhydroxylamins wird gezeigt, daB durch Anwendung der Boc- Schutzfunktion die Synthese dea in der tfberschrift genannten Verbindungstyps gelingt.

Hydroxyhmine Derivatives. Part 38 The ayntheai8 of N-monosubstituted 0-acylhydroxylamines is possible by using the Boc-

protective function.

Der Verbindungstyp N-monosubstituierter 0-Acylhydroxylamine ist nur in weni- gen Fallen bekannt geworden2), da eine Acylierung N-substituierter Hydroxyl- amine normalerweise am Stickstoff-Atom erfolgt und zur N-substituierten Hydr- oxamsiiure fiihrt.

Wir versahen daher N-Alkylhydroxylamine (1) zunachst durch Umsetzung mit tert.-Butylazidoformat (2)3) mit der Boc-Schutzfunktion, acylierten die dabei ent-

I ) 37. Mitt.: U.Zinner, D. Moderhack und W. Kliegel, Chem. Ber. 102, 2536 (1969); 36. Mitt.:

2, U. Zinner, Arch. Pharmaz. 296, 57 (1963); dortselbst auch iiltere Lit. 3, L. A. Carpino, C. A. Ciurund B. A. Curpino, J. Amer. chcin. SOC. 81,!)55 (1959).

U. Zinner und It. Stoffel, Arch. Pharmaz. 302, 838 (1969).

302. Bd. 1969/12 Zur Bynthese N-nmnosubutituierter O-; lc l lhl /d , .oxylarn~n~ 917

CH, 91' (17) n-C,H, 10%103" (24) I-C3H, 100" (17)

standenen N-alkylierten tert.-Butyl-N-hydroxycarbamate (3) am Sauerstoff-Atom zu 4 und fuhrten dann die Abspaltung der Schutzfunktion in der ublichen Weise mit Chlorwasserstoff in Nitromethan durch, wobei die Hvdrochloride der N-mono- sabstituierten 0-Acylhydroxylamine (5 ) snfielen.

61 % 34 yo 14%

N-0-CO-R' R, N-OII Acylierung It\ R-NHOII x-oc0.N3*

x- 0- co' x-0- co' 1 2 3 4

Schmp. 96-98' Schmp. 114-115' Schmp. 123-124"

x = (CH3)&; It und K' siehe folgende Tabellen

Die Umsetzung zu 3 gelang am besten mit N-Methylhydroxylamin, bei N-Proppl- und N-Isopropylhydroxylamin lagen die Ausbeuten erheblich tiefer.

60 % 84% 82%

a b C

Die Acylierungs- und Spaltungs-Reaktionen werden im folgenden fur das Methyl-

1. G r u p p e : Acylierungen rnit Carbonsaurechlor iden fiihrten wir i n h h e r bei Anwesenheit von Triiithylamin durch. Die Abspaltung der Boc- Schutzfunktion aus den dabei erhaltenen Verbindungen erfolgte mit Chlorwasserstoff in Nitro- methan bei 4a und 4b glatt bei Raumtemperatur, bei 4c bei 30-40'. 4d und 4 e lieBen sich nur bei hoherer Temperatur spalten, jedoch nicht mehr zu den erwunsch- ten Verbindungen des T y p 5, vielmehr wurde lediglich N-Methylhydroxylamin- hydrochlorid isoliert.

Derivat 3a beschrieben :

R' 4 (R = CH,)

Sdp.,, 95-96' Sdp.,,, 105" Sdp., 1 1 6 1 1 7 " Schmp. 48-50" Sdp.17 118-120" Sdp.1, 115-117'

Ausb.

72 % 60 % 55 %

54 % 80 %

5 (R = CH,) I Ausb.

2. Gr u p pe : Acylierungen rnit C h lor ameise nsiiure es t er n wurden in waBriger Natriumhydroxidlosung durchgefuhrt, die Reaktionsprodukte mit Ather extrahiert . Die IR-Spektren von 4 zeigen neben der Urethan-Carbonylbande,bei 5,81 (f 0,Ol) p die neugebildete Ester-Carbonylbande bei 5,61 (+ 0 ,Ol ) p. Nach der Spaltung mit

918

f ) I) h) i)

% i n n e r und B i t z e

CH,O Sdp.o,a 70' C A O Sdp., , 63" i-C,H,O Sdp., , 48-49 i-C,H,O Sdp., 86-87

Archiv der Pharmazie

Chlorwasserstoff in Nitromethan lieB sich nur die Verbindung 5f in Reinsubstanz isolieren; im IR-Spektrum dieser N-protonierten Verbindung erscheint die Ester- Carbonylbande nunmehr sehr kurzwellig bei 5,53 ,u.

6 (R = CH,) I .hsh. Srhmp. 90-92'

I

Beschreibung der Versuche 4,

1. N - Met h y 1 ~ t e r t. - b u t y 1 - N - h y d r o x y c a r b a in a t (3 a) wurdc aus N-Methyl-hydrosylamin-hydrochlorid, tert.-Butylazidoforn~ai und SuOH in Analogie zuni tert.-Butyl-N-hydroxycarbainat3) hcrgestellt. Nach dem Ansauern lie13 sich rnit Ather ein farbloses 01 extrahieren, Sdp.,, 91" ; Blaufiirbung mit Eisen(II1)-chlorid- losung; n$O 1,4328; Ausbeute 61 yo d. Th.

C6H,,N0, (147.2) Ber.: C 48,97 H 8,9U N 9,32 Gef.: C 48,85 H 8,63 N 9.56

1. N - 11 - Pro p y 1 - t e r t. - b u t y 1 - N -11 y d r o x y c: w r b a in a t (3 b) wie untm 1. aus N-n-Propyl-hydroxylamin-hydroelilorid. Sdp.,, 102-103' ; Blaufiirhung mit Eisen(I[I)-chloridlowng; n;P 1,4338; Ausbeute 240,; d. Th.

C ~ H I ~ N O S (1752) Rer.: C 54,84 H 9,78 N 7,99 (ief.: C 54,40 H 9,63 N 8,l'i

3. N-Isopropyl-tert.-butyl-N-hydroxycarbaniat (3c) wie unter 1. aus N-Isopropyl-hydroxylamin-hydrochlorid. Sdp.,, 100 : Blaufarbung mit Eisen(II1)-chloridlosung: n60 1,4339; Ausbeute 13% d. Th.

C~IHI~NO, (17592) Ber.: C 54,84 H 9,78 N 7,99 Gef.: C 54,90 H 9,63 N 8,17

4. i\'-Methyl-S-tert,.-butyloxycarbonyl-O-aretyl-hydroxylitmin (4a) 4,4 g (0,03 Mol) 3a werden in 40 ml absol. Ather gelost und mit 3,O g (0,03 Mol) Triiithyl-

amin versetzt. Dam tropft man unter Riihren 2,3 g (0,03 Mol) Acetylchlorid hinzu, trennt. das Triathylamin-hydrochlorid ab und entfernt das Liisnngsmittel i. Vak. Sdp.,, 95-96' ; 11;" 1.4210; h s b e u t e 7276 d. Th.

C,H,,NO, (189,2) Ber.: C 50,78 H 7,99 N 7,40 Glef.: C 50,43 H 7,71 N 7,49

Durcli eine Losung voii 2,0 g 4a in 20 ml Nitromethan leitet man 16 Min. getrockneten Chlorwasserstoff, l a B t 1 Tag im Kiihlschrank stehen, entfernt das Losungsmittel i. Vak., nimmt denRiickstand in Methanol auf und fiillt mit, Ather. Man erhalt 0,8 g (GOo/,d.Th.) :

*) Kachtrag bei der Korrektur (29. 9. 1969): Sa, 411 und 6a ivurden iuznivchen auch yon H . 0. House und F . A . Hichey jr., J. org. Chemistry 34, 1430 (Yai 1969), beschrieben.

302. Bd. 1 Y 69/12 Zw Synthese N-monosubstifuierter 0-Scylhydroxylamine 919

N - Me t h y l - 0 ~ a c e t yl - h y d r o x yl a m i n -hydro c h 1 or i d (5 a), Schmp. 96-98". C,H,NO,+Cl- (125,6) Ber.: Cl 28.24 Gef.: C1 28,42

5. N - Met h y 1 - N - t e r t. - b u t y 1 o x y c a r bo n y 1 - 0 - p he n y 1 ace t y 1 - h y dr o x y 1 a m i n (4 b) erhalt man in 6Oproz. Ausbeute wie unter 4. beschrieben, jedoch untRr Verwendung von 4,3 g (0,03 Mol) Phenylessigsaurechlorid. Sdp.,,, 105"; ng0 1,4875.

CiPigNO, (26533) Ber.: C 63,38 H 7,22 N 5,28 Gef.: C 63,64 H 7,19 N 5,62

Durch eine Losung von 1,6 g 4 b in 15 ml Nitromethan leitet man 15 Min. getrockneten Chlorwasserstoff, engt auf 10 ml ein und 1ii13t 1 Tag ini Kiihlschrank stehen. Man erhitlt 0,s g (84% d. Th.):

N-Methyl-0-phenylacetylhydroxylamin-hydrochlorid (5b), Schmp. 114-115". C,H,,NO2' C1- (201,7) Ber.: C 53,61 H 6,OO N 6,95

Gef.: C 53,98 H 6,Ol N 7,02

6. N-Methyl-N-tert.-butyloxycarbonyl-O-bcnzoyl-hydroxylamin (4c) erhalt man in 55prOZ. Ausbeute wic unter 4. beschrieben, jedoch unter Verwendung von 4,2 g (0,03 Mol) Benzoylchlorid. Sdp., 116-117", Schmp. 48-50'; A(c.=o) 5,68 + 5,538 / I .

C,,H,,NO, (251,3) Ber.: C 62,14 H 6,82 N 5,57 Gef.: C 61,96 H 6,73 N 5,70

Durch eine Losung von 1,8 g 4c in 20 ml Nitrometban leitet man bei 30-40" 15 Min. getrockneten Chlorwasserstoff und lii13t 1 Tap im Kuhlschrank stehen. Man erhiilt 1.1 g (82 yo d. Th.) :

N -Met h y 1 - 0 -be n z o y 1 - h y d r o s y 1 am i n - h y d r o r h 1 o r i t l (5 c) Schmp. 123-124" (Zers.); A(c=o) 5,66 p.

C,H,,NO,'Cl- (187,6) Ber.: C 51,2:! H 5,37 N 7,47 Gef.: C 51,09 H 5,21 N 7,42

7. N-Methyl-N-tert.-butyloxycarbonyl-O-dichlora~etyl-hydroxylamin (4d) erhalt man in 54proz. Ausbeute wie unter 4. beschrieben, jedoch unter Verwendung von 4,4 g (0,03 Mol) Dichloracetylchlorid. Sdp.,, 118-120" ; n$O 1,4578.

C,H,,Cl,NO, (258,l) Ber.: N 5,43 Lief.: N 5,41

t h y l - h y d r o x yla m in - h y d r o c h l o r id (Schmp. 84-85") isoliert werden.

8. N-Methyl-N-tert.-butyloxycarbon~l-O-butyryl-hydroxylamin (4e) erhalt man in 8Oproz. Ausbeute wie unter 4. beschrieben, jedoch unter Verwendung von 3,2 g (0,03 Mol) Butyrylchlorid. Sdp.,, 115-117"; nG0 1,4267.

Aus der Spaltung mit Chlorwasserstoff in Nitromethan bei 40-60" konnte nur N-Me-

Cl,H1gNO, (217.3) Ber.: C 55,28 H 8,81 X 6,45 Gef.: C 55,27 H 8.70 N 6,33

Am der Spaltung mit Chlorwasserstoff in Nitromethan bei Siedetemperatur konnte nur N -Met h y 1 - h y d r o x y 1 a m in - h y d r o c h 1 or i d (Schmp. 85") isoliert werden.

9. N -Met h y 1 - N - t e r t. - b u t y 1 o x y c ar b o n y 1 - 0 ~ met, h o x y c a r b o n y 1 - h y d r o x y la m in (4 f )

Unter standigem Riihren werden 4,4 g (0,03 Mol) 3a mit 10 m13 N-NaOH und anschlie- Uend tropfenweise mit 3,2 g (0,03 Mol) Chlormneisensluremethylester versetzt. Man schut-

920 Z i n n e r und E l i t z e Archiv der Pharmazie

telt mit Ather aus, trocknet uber Natriumsulfat, entfernt das Liisungsmittel i. Vak. und destilliert den Ruckstand. Sdp.,,, 70"; n$O 1,4200; A(c=o) 5,60 + 5,80 p ; Ausbeute 5,2 g (85% d. Th.).

C8H15N05 Ber.: C 46,82 H 7,37 N 6,83 Gef.: C 46,86 H 7,15 N 6,80

Durch eine Losung von 2,O g 4f in 20 ml Nitromethan leitet 15 Min. getrockneten Chlor- wasserstoff und 1aBt zum weiteren Auskriitallisieren uber Nacht im Kiihlschrank stehen. Man erhalt 1,3 g (94% d. Th.):

N-Methyl-O-methoxycarbonyl-hydroxylaniin-hydrochlorid (5f) Schmp. 9 6 9 2 ' (Zers.); A(c=o) 5,53 ,u.

C,H,NO,+Cl- Ber.: N 9,90 C1 25,05 Gef.: N 9,65 Cl 25,07

10. N-Methyl-N-tert.-butyloxycarbonyl-O-iithoxycarbonyl-hydroxylami*

erhiilt man in 76proz. Ausbeute wie unter 9. beschrieben, jedoch unter Verwendung von 3,258 (0,03Mol)Chlorameisensiiureiithylester. Sdp.,,, 63' ; n&O 1,4210; ,l((c=o) 5,61+ 5.82~.

(4 g)

C,H1,NO6 (219,2) Ber.: C 49,31 H 7,82 N 6,39 Gef.: C 49,47 H 7,41 N 6,50

11. N-Methyl-N-tert.-butyloxycarbonyl-O-isopropyloxycarbonyl-hydrox~I-

erhalt man in 72proz. Ausbeute wie unter 9. beschrieben, jedoch unter Verwendung von 3,66 g (0,03 Mol) Chlorameisensiiureisopropylester. Sdp.,,, 48-4-49' ; n50 1,4200; A(c=o) 5,62 + 5,81 p.

amin (4h)

CioHi~NOtj (2333) Ber.: C 51,49 H 8,21 N 6,OO Gef.: C 51,65 H 8,27 N 6,33

12. N-Methyl-N-tert.-butyloxycarbonyl-O-isobutyloxycarbonyl-hydroxyl-

erhiilt man in 84proz. Ausbeute wie unter 9. beschrieben, jedoch unter Verwendung von 4,l g (0,03 Mol) Chlorameisensiiureisobutylester. Sdp.,,, 86-47' ; nL0 1,4237.

amin (4i)

CiiHziNO 5 (2473) Ber.: N 5,66 Gef.: N 5,69

B e r i c h t i g u n g der 33. Mitt. dieser Reihe, Arch. Pharmaz. 301, 777 (1968). Es sol1 6b . . . . . -nonen (statt: -hepten); dort heiaen:

6 c . . -2,5-endomethylen . . . . . nonen (statt : . . -2,4-endomethylen . . . . . hepten). 6a . . . . . -nonan (statt: -heptan);

Anschrift: Prof. Dr. 0. Zinner, 33 Brsunsehweig, Ueethovenstr. 56. [Ph 7011