Dr. med. Guido Heymann

“Blutuebel”

Herleitung• Hämophilie

= vermehrte Blutungsneigung

“B

lutu

eb

el” • Thrombophilie

= vermehrte Gerinnungsneigung

• Embolie / Atherosklerose= Gefäßverdickung in Arterien mit Neigung zu Gerinnsel-bildung und deren Verschleppung

Klassische Vorgänge Klassische Vorgänge und Verfahrenund Verfahren

Primäre BlutstillungThrombozytenclot

Sekundäre BlutstillungFibrinclot

„Tertiäre“ BlutstillungGerinnselabbau Gewebsneubildung

• Anamnese• Punktion• Thrombozyten• (HB / Hkt)

• PFA• TAT (Born..)• Thrombozyten-

funktionsteste• Molekulargenetik

• Anamnese• Punktion• PTT, TPZ, TZ u.ä.• Fibrinogen

• TEG• Einzelfaktoren• Molekulargenetik• Gerinnselretraktion• Spezialteste:

(z.B. vWS, alternative Thrombinaktiva-toren…

• Anamnese• Narbenbildung

• (APC-Resistenz)• TEG• Molekulargenetik

aPTTQuick, INR

Fibrinogen

Routinegerinnungstests

Thrombozytenzahl

Einflüsse auf globale Gerinnungstests

Defekt/Therapie Quick aPTT Bemerkung

F XII, XI, IX, VIII, HMWK, PK Mangel

N P Reagenzabhängig

F X, V, II Mangel P P Quick ist sensitiver

F XIII Mangel N N

F VII Mangel P N

Fibrinogenmangel, FSP, Dysfibrinogenämie

N/P N/P Fibrinogen >1g/l meist normal

Heparin N/P PP Reagenzabhängig

LMW Heparin N/grz N/P Reagenzabhängig

Lupus Antikoagulanz N/(P) P/N Reagenzabhängig, normal in den meisten Quicktesten

Orale Antikoagulation P P/grz aPTT weniger sensitiv

Hämophilieangeborene Störung der Gerinnung

• 1:100 von Willebrand Syndrom

• 1:10.000 (500) Hämophilie A

• 1:20.000 Hämophilie B

• andere Faktorenmangelsind selten

• nicht genetisch:erworben, iatrogen

Hämophilie A

• F8C-Gen; 26 Exons; Xq28

• Aktivität des Restproteins ist entscheidend für die Ausprägung

• 45% d.F. Inversion im Intron 22

• Punktmutation, Inversion, Deletion, Missensemutation, Insertion

Diagnostik der Hämophilie A

• Faktor VIII Aktivität

• Faktor VIII Masse

• molekulargenetisch

• Stammbaum / Anamnese

• „ex iuvantibus“

von Willebrand-Jürgens Syndrom

• vWF:Ag• vWF:RCo 0,5-1,5 U/ml• FVIII:C

Endothelzelle produziert vWF -> normalEndothelzelle produziert weniger Multimere -> Typ 1Endothelzelle produziert keinen vWF -> Typ 3Endothelzelle produziert varianten vWF -> Typ 2

Diagnostik vWS

• Multimeranalyse HMWFunktionell

• PFA• Antigenmasse• Molekulargenetik

LMW• ADAMTS 13

N 2 PT N

Thrombophilie

• genetisch FVLeiden,FII-Mutation,PC-Def.• Krankheit Tumor, autoimmun (LA)• Immun HIT2, Chlamydieninfekt?• Physis Polyglobulie, Gefäßvariante• Life-style Rauchen, Flugreise• Medikament orale Kontrazeption, Echina-

zea• Infekt Staphylokokken

Herkunft und AlterKaukasier Afro-Amerikaner

Kinder

Faktor V Leiden , APC-Resistenz

TM EPCR

IIaVIIIa

Va

Ca++

PC

APC

freies PS

VIIIa inaktiv

Va inaktiv

306 506 679

F V Wildtyp …Ser-Leu-Asp-Arg-Gly-Ile-Gln…

F V Leiden …Ser-Leu-Asp-Gln-Gly-Ile-Gln…

APC-Resistenz angeboren

FV-Leiden

FII Mut. 20210

erworben:

Entzündung, SS, erhöhter F VIII (akut Phase)

Antiphospholipid-Syndrom

AT, C oder S-Mangel

X

FV Leiden

• ~ 30 / 100 Träger bei Thrombosepatienten

• heterozygote TrägerRisiko 5-10 x erhöht (3,6-6%)

• homozygote TrägerRisiko 50-100 x erhöht(0,02-0,1%)

FII-Normal

FII-Mutation

30% mehr Prothrombin

Daten zur FII-Mutation

• Prothrombin G20210A

• ca. 2% Träger (Kaukasier)

• relatives Risikoheterozygot 2,8 xhomozygot ??

• 6% der spontanen VTE sind FII-Mutation+

Das „Thrombophilie-Trio“

• Antithrombin protein C protein S

• Inheritance: autosomal dominant, incomplete penetrance

• Prevalence: 1:2000-5000 1: 200-300 1: 800*

• VTE• Prevalence: 1-3% 1-3% 1-3%

• relative risk 60-150 6-9 24

• * Br J Haem 113: 636-41, 2001

• weitere: Dysfibrinogenämie, Plasminogen-Mangel, verminderte Fibrinolyse, Hyperhomocysteinämie, TAFI…

Fehler bei der Bestimmung von Thrombophiliefaktoren

• Fehlinterpretation durch zeitweilige Verminderung:– akute Thrombose -> Verbrauch– Heparin / Cumarin-Therapie– Schwangerschaft, sonstige physiol.Besonderheiten

• erhöhtes Homocystein– nicht nüchtern– in vitro Freisetzung aus Erythrozyten

• APC-Resistenz– präanalytisch– Verdünnung des Patientenplasmas (FV-Mangel)

• PCR auf FV-Leiden– andere Mutation, z.B. FV HR

• LA-Test– sehr niedriger Titer– isoliertes IgA– es gibt keine Referenzmethode -> 2 x Test

Vorhersage wiederholter VTE?

• FVLeiden nein• FII Mutation nein• LA ja• Anti-Cardiolipin-IgG ja• Euglobulin-Lyse-Zeit ja• FII-Fragment F1+2 ja• D-Dimerspiegel ja• ….

Ort der „Thrombose“

• Abnormität Arteriell Venös

• FVLeiden - +

• FII-Mutation - +

• AT-Mangel - +

• Prot.C/S-Mangel - +

• Hyperhomocystein + +

• LA + +

Antiphospholipidsyndrom

ApoER2

’

Endothelzelle

Plättchen

A2 R

ApoER2’

Plättchen

Aktivierung

EZ Aktivierung

A2 R

Hyperhomocysteinämie

homozygotRR 2x

Mutationen (C677T, A1298C)homozygotRelevanz unklar (~2x)

Effekte des Homocysteins• Einwirkung von H auf Endothel schädigt EDRF Produktion• H stimuliert die Proliferation glatter Gefäßmuskulatur• H vermindert die Thrombomodulinexpression• H vermindert die AT Bindung an endotheliales Heparansulfat• H vermindert die ADPase Aktivität• H vermindert Bindung von tPA -> Fibrinolyse • H erhöht die TF Aktivität

Fibrinolyse und Inhibition

t-PAu-PAXIIa

Plasmin

Plasminogen

PAI-1, PAI-2

2-AntiplasminTAFI

Reorganisiert die extrazelluläreMatrix

InduziertZelleinwanderung

–675(4G/5G)

PAI-1 Defekt

Thrombose, Embolie, habituelle Aborte, gesenkte Fibrinolyse

4G Variante:vermehrte Bildung

5G Variante:protektiv

Sport

VIIa

Hemmung aktivierter Faktoren

X Xa

II IIa

IX IXa

XIV VIII

VIIIa Va

XIa

α2-Makroglobulin

Antithrombin

TFPI

α1-Protease-Inhibitor

ENDE

Fibrinformation ->Fibrinolyse -> D-Dimere

ED D IIa

Fibrinopeptide A und B werden abgesprengt

ED Dlösliches Fibrinmonomer

ED DED D

ED D

ED DXIIIa

Plasmin

E

Hyperfibrinolyse

D

D

D

D

Erklärung MutationAusgangssequenz

DIE RNA HAT NUR DEN RAT DEN DIE DNA IHR GABSense Mutation

DIE RNS HAT NUR DEN RAT DEN DIE DNA IHR GABNonsense Mutation

DIE RNA DAT NUR DEN RAT DEN DIE DNA IHR GABInsertion mit Frameshift

DIE RNA AHA TUN RDE NRA TDE NDI EDN AIH RGA BDeletion mit Frameshift

DIE RNA ATN URD ENR ATD END IED NAI HRG ABDeletion ohne Frameshift

DIE RNA HAT DEN RAT DEN DIE DNA IHR GABInversion

DIE RNA NED RUN TAH RAT DEN DIE DNA IHR GAB