Pathogenese und die Diagnostik der chronisch entzündlichen ... · Chronisch entzündliche...

Pathophysiologie und Diagnostik der

chronisch entzündlichen

Darmerkrankungen (CED)

Fabian Schnitzler

CED-Ambulanz Klinikum Großhadern

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)

ist ein Sammelbegriff für:

1. Chronisch entzündliche Systemerkrankungen

2. Unklarer Ätiologie

3. Hauptbefall des GI-Traktes

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) umfassen:

1. Colitis ulcerosa (CU)

2. Morbus Crohn (MC)

3. Colitis indeterminata

(ca. 10% der CED lassen sich nicht eindeutig als MC oder UC diagnostizieren (Mischformen))

Definition der CED

CED

Ätiologie und Pathogenese

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

=> In Deutschland sind etwa 320.000 Menschen an einer CED erkrankt

M. Crohn C. ulcerosa

C. indeterminata

M. Crohn

Prävalenz:

100-200/100.000

Einwohner

Mittleres

Erkrankungsalter:

16-35 Jahre

Prävalenz:

160-250/100.000

Einwohner

Mittleres

Erkrankungsalter:

20-40 Jahre

C. ulcerosa

Preiß JC et al. Z. Gastroenterol 2014; 52:1431-1484. Dignass A et al. Z. Gastroenterol 2011; 49:1276-1341.

Ursachen für M. Crohn und Colitis ulcerosa

=> Pathogenetischer Ausgangspunkt von CED ist wahrscheinlich eine

Störung der intestinalen Barriere

Xavier RJ et al. Nature 2007;448:427-34.

Podolsky DK. N Engl J Med 2002;347:417-29.

Intestinale

Mikrobiota

Umwelt-

faktoren

Genetische

Disposition

Dysregulation

des

Immunsystems

CED

Aktuell: 163 identifizierte CED-

Suszeptibilitätsgene

M. Crohn

C. ulcerosa

Jostins L et al. Nature 2012;491:119-24.

Anderson CA et al. Nat Genet 2011;43:246-52.

Franke A et al. Nat Genet 2010;42:1118-25.

Zytokin-Ungleichgewicht bei CED

pro-inflammatorisch anti-inflammatorisch

CED

Klinische Präsentation und

Diagnostik

Morbus Crohn

Morbus Crohn

=

Ileitis terminalis

=

Ileitis regionalis

=

Crohn’s Disease

Crohn BB, Ginzburg L, Oppenheimer GD. JAMA. 1932 ;99(16):1323-1329.

Morbus Crohn und klinische Symptomatik

Bestimmt durch:

Lokalisation im GI-Trakt

Schwere der Entzündung

Vorhandensein von Komplikationen:

Fisteln, Abszesse, Stenosen, perianale

Manifestationen

Extraintestinale Manifestationen:

Haut, Gelenke, Augen, Leber, Nieren,

Gefäße

Morbus Crohn: Befallsmuster

Colon alone

(20%)

Ileocolic (45%)

Small bowel alone

(33%)

Morbus Crohn:

Klinische Präsentation

Morbus Crohn

Diarrhoe ++

Obstipation +

Rektale Blutung +

Abdominalschmerzen +++

Palpabler Tumor ++

Fisteln ++

Dünndarmbefall ++

Extraintestinale Manifest. +

Manifestation

Laboranalysen

Ausschluss von Infekten

Yersinien, Tbc, Amöben,

Clostridien, CMV etc.

Malabsoprtions-Parameter

Anämie, Fe, Calcium, Albumin,

Vitamin D, Vitamin B12, etc.

Entzündungs-Parameter

CRP, BSR, Thrombos

Genetik

NOD2

Endoskopie

Normal Pflastersteinrelief

“cobblestone pattern“

Bilder: CED Ambulanz Großhadern

Typische endoskopische Läsionen des Morbus Crohn:

Exulzerierte StenoseSchneckenspurartige Ulcerationen

“snail trails“

Bilder: CED Ambulanz Großhadern

Endoskopie

Typische endoskopische Läsionen des Morbus Crohn:

MRT Sellink: Ileitis terminalis

Seiderer J et al. Scand J Gastroenterol. 2006 Dec;41(12):1421-32.

Morbus Crohn

Natürlicher Verlauf und

Komplikationen

Prognose

Lebenslang

Physische und psychosoziale Auswirkungen

Stärkste Krankheitsaktivität erfolgt meist innerhalb

der ersten drei Jahre nach Diagnosestellung

Variabler und unvorhersehbarer Verlauf:

Symptome nur sporadisch auftretend bis praktisch permanent präsent

Symptome mild bis schwer fulminant

Exazerbationen oft ohne Voranzeichen oder Gründe

Großes Verlaufs-Spektrum möglich, initial schwierige individuelle

Prognose machbar (Genetik: NOD2 hilfreich)

Morbus Crohn

Natürlicher Krankheitsverlauf

Cosnes J, et al. Inflamm Bowel Dis. 2002;8:244-250.

2400 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228

0

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

Patients at risk:

N= 2002 552 229 95 37

Penetrating

Stricturing

Cum

ula

tive P

robabili

ty (

%)

Inflammatory

Months

Natürlicher Verlauf bei Morbus Crohn

Hohes Risiko für Exazerbationen (10-20% pro Jahr)

Hohes Risiko für Chirurgie-Bedarf

Hohes Risiko für Rezidive nach Operationen( bis zu 80% der Patienten haben endoskopisch ein Rezidiv an

der Anastomose nach Ileozökalresektion)

Leicht erhöhte Mortalität

Reduzierte Arbeitsfähigkeit

Reduzierte Lebensqualität

Kumulative Wahrscheinlichkeit von

chirurgischen Eingriffen bei Morbus Crohn

Mekhjian HS et al. Gastroenterology. 1979;77:907.

*Kaplan–Meier analysis.Years After Onset

% P

atients

*

Beeinträchtigung der Lebensqualität

Schmerzen

Ungewissheit über Verlauf

Reduzierte Belastbarkeit

Abhängigkeit von Medikamenten

Abhängigkeit von medizinischer

Versorgung

Medikamentöse Nebenwirkungen

Beeinträchtigung der Sexualität

Angst vor Anus präter

Casati J, et al. Dig Dis and Sciences. 2000; 45: 26-31.

Komplikationen des Morbus Crohn

Komplikationen des Morbus Crohn:

Fisteln

Abszesse

Stenosen

Perianale Komplikationen

Extraintestinale Manifestationen

Abhängig von:

Krankheitsaktivität

Krankheitsdauer

Komplikationen des MC: Fisteln

Entero-kutan

Entero-enteral

Entero-vesikal

Rekto-vaginal

Hanauer SB, et al. Am J Gastro. 2001;96:635-643.

Fistel = Tunnel zwischen zwei Darmabschnitten oder zwischen

Darm und anderen Organen inkl. Haut

Komplikationen des MC: Abszesse

Magen

Dünndarm

Dickdarm

Abszess durch Fissur im Dünndarm in das

Peritoneum - Peritonitis

=> Lokalisierte Ansammlung

von Eiter

Kann sich bei MC in der

Bauchhöhle oder dem

Perianalbereich bilden

Komplikationen des MC: Stenosen

entzündlich oder fibrotisch

Hanauer SB, et al. Am J Gastro. 2001;96:635-643.

Komplikationen des MC:

Perianale Komplikationen

Analabszess

Perianale Fistel

Komplikationen des MC:

Extraintestinale Manifestationen

Aphthous

Stomatitis

Episcleritis

&

Uveitis

Arthritis

P. Gangrenosum

E. Nodosum

Vascular

complications

Weitere Komplikationen

des Morbus Crohn:

Malnutrition: Eisenmangel, Vitamin D- und B12-Mangel, Ca-Mangel

Wachstumsstörung bei Kindern

Hanauer SB, et al. Am J Gastro. 2001;96:635-643.

Morbus Crohn

Risikofaktoren

Positive

Familienanamnese

Stadt-Land-

Gefälle

Rauchen

ethnische

Zugehörigkeit

Nord-Süd-Gefälle

Genetik: NOD2

frühkindliche

Infektionen

Morbus Crohn

Risikofaktor Rauchen für einen Schub

Cosnes J. et al. Gastroenterology 2001; 120: 1096

months after inclusion

Pro

babili

ty o

f F

lare

-up

(%

)

Quitters

Continuing smokers

Non-smokers

P<0.001

6

21

35

37

2412 36 480

0

20

40

60

80

100

14

17

Colitis ulcerosa

CU-Symptomatik

Bestimmt durch:

Lokalisation im GI-Trakt

Schwere der Entzündung

CU-Befallsmuster

Proktitis Linksseitige Colitis Pancolitis

CU ist auf Colon limitiert (EM möglich)

CU Klinische Präsentation

Diarrhoe +++

Obstipation +

Rektale Blutung +++

Abdominalschmerzen +

Palpabler Tumor +

Fisteln -

Dünndarmbefall (+)

Extraintestinale Manifestationen (+)

Manifestation Colitis ulcerosa

Endoskopie bei Colitis ulcerosa

Normal Leicht

Mittelschwer Schwer

Endoskopie bei Colitis ulcerosa

Pseudopolypen

Bilder: CED-Ambulanz Großhadern

CU Natürlicher Krankheitsverlauf

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Years After Diagnosis

Perc

en

tag

e o

f P

ati

en

ts

Colectomy

Disease Activity

Remission

Within 10 years

• 20% of the patients will undergo colectomy

• 35% of the patients have active disease Langholz E, et al. Gastroenterology. 1994;107:3-11.

CU-Komplikationen

Perforation

Karzinom

Blutung

Striktur

Toxisches Megakolon

CU-Komplikationen:

Toxisches Megacolon

CU-Komplikationen:

Kumulatives Karzinomrisiko

0

5

10

15

20

25

0 5 10 15 20 25

Time From Diagnosis (years)

Cum

ula

tive P

robabili

ty (

%)

Cumulative risk of developing colorectal cancer for any patient with UC based on stratified data (using stratified incidence, n=19 studies).

These incidence rates corresponded to cumulative probabilities of 2% by 10 years, 8% by 20 years, and 18% by 30 years.

Eaden JA, et al. Gut. 2001;48:526.

30

Colitis ulcerosa:

Extraintestinale Manifestationen

Aphthous

Stomatitis

Episcleritis

&

Uveitis

Arthritis

P. Gangrenosum

E. Nodosum

Vascular

complications

CED

Unterschiede MC vs. CU

Crohn versus Colitis

Entzündung: nur Mukosa und

Submukosa des Colons

Transmurale Entzündung: alle

Wandabschnitte einschließlich

angrendzende Strukturen

Alle Abschnitte des Verdauungstraktes

Fistelbildung

Entzündungsgeschwulst

Muskelschicht der Darmwand

Geschwür