Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

6.11 2012Andreas Stallmach

Abteilung für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie

Klinik für Innere Medizin II

Lernziele CED

•

Klinisches Bild M. Crohn

/ Colitis

ulcerosa (Verlaufsformen, extraintestinale

Manifes-

tationen/Komplikationen einschl. Karzinomrisiko)

•

Epidemiologie, Ursachen (Psychosomatik?), Pathogenese

•

Diagnostik und Differentialdiagnose

•

Therapie in Abhängigkeit von Entzündungsaktivität (akuter Schub –

Rezidivprophylaxe, medikamentös -

chirurgisch

AnamneseVerdacht auf chronisch entzündliche Darmerkrankung

Diarrhö

> 4 Wochen

> 2 Stuhlgänge / Tag

Flüssiger / breiiger Stuhlgang

Abdominelle

Schmerzen

Blutbeimengungen im Stuhl

Colitis ulcerosa

MorbusCrohn

Diagnoselatenz

Colitis

ulcerosa M. Crohn

stenosierender

Typ fistulierender

Typ

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

Epidemiologie

PrävalenzMorbus

Crohn 10 –

70 / 100.000 Einwohner

Colitis ulcerosa 20 –

130 / 100.000 Einwohner

InzidenzMorbus

Crohn 0,5 –

6,3 / 100.000 Einwohner

Colitis ulcerosa 1,3 –

15,1 / 100.000 Einwohner

Prävalenz der CED

Ursachen der CEDGene/Genprodukte Umwelt

Barriere Immunsystem

CED und andere Systemerkrankungen

Stadt-Land-Unterschied

Ursachen von CED

mehr Morbus Crohnweniger Colitis ulcerosa,

aber sicher mehr Lungenkrebs !

Genetisches Risiko

•

Risiko 2 -

10 %

bei Erkrankung von Verwandten 1. Grades

•

bis 50-facher Prävalenzanstieg

unter Geschwistern

•

bis 100-facher Prävalenzanstieg

bei Kindern erkrankter Eltern

•

Yang H, Rotter

JI. In: Inflammatory Bowel Disease. From Bench to Bedside. 1993:32-64.

Genetisches Risiko

IBD-associated

genetic

defects

affecting epithelial

barrier

function

and immunoregulation

Bakterielle Subpopulationen im entzündetem Darm

Bacteriodes

fragilis

im Colon

ascendens

eines Patient with unbehandeltem M. Crohn

Intrazelluläre Bakterien beim entzündeten Darm

Swidsinski

et al., WJG, 2005

Disturbed

balance

of pro-

and contra- inflammtory

cascades

Subakute oder chronische Entzündungen des Verdauungstrakts (Mund bis Anus)

Krampfartige Schmerzen, Gewichtsverlust

Diarrhö

und Fieber

Lokale Entzündung mit Mikroerosionen, Fissuren, Ulcera, Granulomen, Infiltratenund Lymphangiektasien

Morbus Crohn: Definition

Verteilungsmuster bei Morbus Crohn

und Colitis

ulcerosa

Morbus

Crohn

Colitis ulcerosa

nur Dünndarm

25 –

30 %

nur Colon

20 –

25 %

Anorektale

Erkrankung

(Analfisteln, Analfissuren,

periproktitische

Abszesse u.a.) 30 –

40 %

Dünndarm

und Colon

40 –

55 %

Ösophagus

Magen

Duodenum

3 –

5 %

partielle

Colitis

30 –

50 %

(sub-)totale

Colitis

15 –

20 %

Proktosigmoiditis

30 –

50 %

„back-

wash

ileitis“

Beteiligung des Rektums11 –

26 %

Morbus

Crohn22 %73 %77 %16 %54 %35 %27 %29 %10 %

BlutungDiarrhöBauchschmerzenFistelnGewichtsverlustFieberAnämieArthralgieIridozyklitis, Uveitis

Symptome der CED

Aphtöse

Veränderungen and der Mundschleimhaut

Diagnostik des Morbus Crohn

Anamnese und KlinikIleokoloskopie

plus Histologie (bei

Diagnosestellung -> Untersuchung des gesamten GI-Traktes)Hydro-MRT, Rö-Sellink, Kapselendoskopie, ÖGDSonographieLabor (Hb, BSG, CRP, Vitaminmangel, bakteriologische Stuhldiagnostik)

Endoskopische DiagnostikNormalbefund in Ileum

und Colon

Colon

ascendensTerminales

Ileum

Endoskopische DiagnostikMorbus Crohn: Chronischer Verlauf

Anastomose Pflasterstein

Der Fall aus einer Uni-Ambulanz

Röntgen-Doppelkontrastdarstellung

Diagnostischer Gewinn durch die Kapselendoskopie verglichen mit der Doppel-Ballon-Endoskopie

Pasha

et al., Clin

Gastroenterol

Hepatol

6; 671-6, 2008

0 10 20 30 40 50 60 70

Kapselendoskopie

Doppel-Ballon-Endoskopie

Kapselendoskopie

Doppel-Ballon-Endoskopie

Kapselendoskopie

Doppel-Ballon-Endoskopie

Kapselendoskopie

Doppel-Ballon-EndoskopiePolypen/Tumoren

Inflammator. Veränderungen

vaskuläre

Veränderungen

Morbus Crohn: Makroskopische

und mikroskopische Veränderungen

Ulzerationen

Ödem Pflastersteinrelief

FibrotischeVerdickung

DilatierterDarmabschnitt

Viszero-viszeraleFistel

Fissur

Epitheloid-zelligeGranulome

AphthenTransmuraleEntzündungAbszess

Fistelsystem zur Umgebung

Stenose

Verlauf des Morbus Crohn

Colitis ulcerosa

• Krankheitsbild• Komplikationen• Differentialdiagnose

Colitis

ulcerosa: Definition

Rezidivierende

entzündliche und ulzerierende

Erkrankung

des Colons

und Rektums

Diarrhö, Blutung, krampfartige Schmerzen, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust

Diffuse Entzündung mit Ulcera, Kryptenabszessen, Infiltratenund verminderter Becherzellzahl

Colitis ulcerosa80 %90 %47 %0 %5 %1 %

40 %38 %11 %

Morbus

Crohn22 %73 %77 %16 %54 %35 %27 %29 %10 %

BlutungDiarrhöBauchschmerzenFistelnGewichtsverlustFieberAnämieArthralgieIridozyklitis, Uveitis

Symptome der CED

Diagnostik der Colitis

ulcerosa

Anamnese und KlinikIleokoloskopie

plus Histologie

SonographieLabor (Hb, BSG, CRP, bakteriologische Stuhldiagnostik)

Leichte Entzündung Mittelschwere Entzündung

Colitis

ulcerosa: akuter leichter bis mittelschwerer Verlauf

Colitis

ulcerosa: toxisches Megacolon

Linke Flexur Ø > 8 cm

PSC bei Colitis

ulcerosa

Dilatation

Stenose

Krebsrisiko nach Erkrankungsdauer (CU) Ergebnisse aus 11 Einzelstudien

Lennard-Jones,

1990Greenstein, 1979Maratka, 1985Gilat, 1988Gyde, 1988Lashner, 1989Ekbom, 1990D´Haens, 1993Rozen, 1995Broome, 1995Lindberg, 1996

10 20 30 40 50

Mittelwert

Jahre nach Erstdiagnose

0

10

20

30

40

50

CRC

Risiko

(%)

mod. u. ergänzt nach Schürmann et al. 2000

partielle Colitis: 30–50%Risiko für KRK: 2,8

(1,6-4,4)

(sub-)totale

Colitis: 15–20 %Risiko für KRK: 14,8

(11,9-18,9)

Proktosigmoiditis: 30 –

50%Risiko für KRK: 1,7

(0,8-3,2)

Krebsrisiko nach Befallsmuster (CU) Ekbom

et al, N Engl

J Med 1990; 323, 1228

Fall-Kontroll-Studie

KRK Risiko CU CU+PSC

D´Haens et al. 1993

10 J.

2% 9% 20 J.

5%

31%

25 J. 10%

50%

Retrospektive StudienLeidenius et al. 1997

9%

29%

Heuschen et al. 1998

8,3% 43%

Prospektive StudieBrentnall et al. 1996

16%

45%

PSC und Karzinomrisiko

Colitis

ulcerosa M. CrohnKontinuierliche Entzündung Diskontinuierliche Entzündung

(„skip

lesions“)

Nur Kolonbefall (Ausnahme „back wash Ileitis)

Gesamter Gastrointestinaltrakt

Nicht-transmurale

Entzündung transmurale

EntzündungLeitsymptom: blutige Diarrhoe Leitsymptom: Schmerzen,

nicht blutige DiarrhoeAbszedierung

selten Abszedierung

häufig

Stenosen

selten Stenosen

häufigKryptenabszesse typisch,

Granulome

fehlenKryptenabszesse untypisch,

Granulome

häufigApthen

untypisch Apthen

häufig (auch in der

Mundschleimhaut)

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

Diff-Diagnostik der CEDInfektiöse Colitis

(Campylobacter, Shigellen,

Amöben, Salmonellen, Yersinien, E. coli, CMV, HIV)Ischämische

Colitis

StrahlencolitisDiversionscolitisMikroskopische Colitis

(lymphozytäre

oder

kollagene

Colitis)Medikamenten-toxische ColitisDivertikulitis, AppendizitisKolonkarzinom, -adenome, Karzinoid, LymphomeReizdarmsyndrom

CU

MC

MC

MCDickdarm Dünn-u.

Ileitis

DickdarmGelenke

26%

39%

26%

14%

Haut

19% 23%

16%

9%

Augen 4%

13%

4%

1%

Extraintestinale

Manifestationen bei 700 Patienten mit CED

Greenstein

et al. 1976

Pyoderma

gangraenosum Erythema nodosum

Dermatologische Veränderungen bei CED

Morbus Crohn

–

Colitis

ulcerosa

5-ASA

KortisonBudesonid

Kortison +Azathioprin

Reserve-medikamente

MöglicheNebenwirkungen

Einfluss der Plazebotherapiebei Patienten mit CD

C. Su

Inflam

Bowel

Dis, 12: 328, 2006Re

mis

sion

srat

e (%

)

05

1015202530354045

Stud

ie <

2 M

o

2-4

Mo

>4 M

o

Stud

ienv

isti

ten

< 5

Stud

ienv

isti

ten

> 5

CDA

I >2

50

CDA

I < 2

50

Prednison

bei Morbus Crohn

Patienten

in Remission [%]

10

Therapiedauer

[Wochen]

40

20

30

60

70

50Placebo

Prednison

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Nebenwirkungen der Steroide

Budesonid

(3 x 3 mg) vs. Prednison

(40 mg) bei akutem M. Crohn: Wirkungen und Nebenwirkungen

Bar-Meir

et al. Gastroenterology

115: 835-40, 1998

0

10

20

30

40

50

60

ohneGesamt

Remissionsraten

[%] („per protocol”)

Budesonid

(3 x 3 mg): n = 84 Prednison: n = 87

ohneGesamtSteroid-

nebenwirkungen

mit mitSteroid-

nebenwirkungen

56,0 %

33,3 %

22,6 %

55,2 %

13,8 %

41,4 %

Azathioprin

bei Morbus Crohn: Remissionsraten

0

20

40

60

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

80Dosis: 1,5 –

2,5 mg/kg KG/Tag

Wirkungseintritt innerhalb von 3 Monaten

Einsparung von Cortison

Absetzen wegen Nebenwirkungen bei ca. 10 %

Positiver Einfluss auf Fistelabheilung

Therapiedauer

[Monate]

Remissionsrate

[%]

T

IFN-

CD40CD40L

Mø

IFN-TNF-

APC

IL-12IL-18

TNF- IL-1 IL-6

E N T Z E N T Z ÜÜ N D U N GN D U N G

Anti-TNF-AK

in der Therapie der CED

Bindung an mTNF

Apoptose

Effektiv bei CED

+

+

+

+

+

-

+

-

+

+

Infliximab

Adalimumab

Etanercept

Certolizumab

Onerceptpegol

+ + - + -

Misserfolg

Therapieerfolg

Morbus Crohn: Schub mit leichter bis mittlerer Aktivität –

Remissionsinduktion

5-ASA oder

Budesonid3 –

4 g/Tag 9 mg/Tag

eventuell

eventuell

* 1

Jahr

TherapieerfolgTherapieerfolg Kein Ansprechennach 10 -

14 Tagen

Dauertherapie*5-ASA

> 1,5 g/Tag

Prednisolon50 –

60 mg/Tag

TherapieerfolgTherapieerfolg

Morbus Crohn: Schub mit schwerer Aktivität –Remissionsinduktion und Erhaltungstherapie

*Bei häufigen Schüben: ≥

4 Jahre

Infliximab5 mg/kg KG

Steroidreduktion≥

12 Wochen

eventuell

Azathioprin2 –

2,5 mg/kg KG/Tag

Azathioprin*2 –

2,5 mg/kg KG/Tag

Prednisolon50 –

60 mg/Tag oral

TherapieerfolgTherapieerfolg MisserfolgKein Ansprechen

nach 10 -

14 Tagen

Prednisolon50 –

60 mg/Tag iv.

Kein AnsprechenTherapieerfolg

Therapieerfolg

Leichte Entzündung Mittelschwere Entzündung

Therapie der Colitis

ulcerosa

Sutherland et al. (1990)

0

10

20

30

40

50

60

SchlechterUnverändertRemission

Ant

eild

erPa

tien

ten

[%] Placebo Mesalazin

2 g/Tag70

Mesalazin

4 g/Tag

Mesalazin

beim akuten, leichten bis mittelschweren Schub der Colitis

ulcerosa

Medication

nonadherence

and the

outcomes

of patients

with quiescent

ulcerative

colitis

Kane

et al., Am J Med. 2003;114:39-43

Mesalazin

in der Erhaltungstherapie bei Colitis ulcerosa

Patienten

in Remission [%]

Therapiedauer

[Monate]

40

0

20

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Placebo

Mesalazin

≥

1,5 g/Tag

Prednisolon beim akuten, schweren Schub der Colitis ulcerosa

Kjeldsen

(1993)

0

10

2030

4050

60

UnverändertGebessertRemission

Ant

eilde

rPa

tien

ten

[%]

Placebo Prednisolon ≥

40 mg/Tag70

Azathioprin oder Cyclosporin A nach unzureichender Cortisontherapie beim akuten, schweren Schub der Colitis ulcerosa

0

20

40

60

Azathioprin/6-MP 1,5 –

2,5 mg/kg

KG/Tag

Remissionsrate

[%]

80

100

Cyclosporin A 2 mg/kg KG/Tag

Therapieerfolg

Colitis ulcerosa: Schub mit leichter bis mittlerer Aktivität –

Remissionsinduktion

* ≥

2 Jahre

TherapieerfolgTherapieerfolg

Dauertherapie*5-ASA

> 1,5 g/Tag

MisserfolgKein Ansprechen

nach 10 -

14 Tagen

Prednisolon50 –

60 mg/Tag oral

5-ASA3 –

4,8 g/Tag

TherapieerfolgTherapieerfolg

Colitis ulcerosa: Schub mit schwerer Aktivität –

Remissionsinduktion

* ≥

2 Jahre

TherapieerfolgTherapieerfolg

Dauertherapie*5-ASA

> 1,5 g/Tag

Azathioprin2 –

2,5 mg/kg KG/Tag

MisserfolgKein Ansprechen

Prednisolon50 –

60 mg/Tag iv.

MisserfolgKein Ansprechen

Cyclosporin A4 mg/kg KG/Tag iv.

Therapieerfolg

Therapieerfolg

Therapieerfolg

Therapieerfolg

Prednisolon50 –

60 mg/Tag oral

Colitis ulcerosa

Morbus Crohn

Bei Nichtansprechen auf Medikamente

Toxisches Megacolon

Stenose

hochgradige Dysplasie

Fisteln

Karzinom

Abszess

schwere Blutung / Perforation

(Konglomerattumor)

Wann muss operiert werden bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen?