1Diss Pharmakokinetik ausgewählter Antiinfektiva unter ... · “Complete in vitro adsorption of anti-infective drugs to an extracorporeal cytokine filter”, 24th European Congress

Pharmakokinetikausgewählter

Antiinfektivaunter

sustainedlow-efficiencydialysis(SLED)-amBeispielvonMeropenemundCeftazidim

DISSERTATION

zurErlangungdesDoktorgrades

anderFakultätfür

Mathematik,InformatikundNaturwissenschaften,

FachbereichChemie

derUniversitätHamburg

vorgelegtvon

CHRISTINAKÖNIG

30.November2016

GUTACHTER: PDDr.ClaudiaLangebrake

Prof.Dr.ElkeOetjen

TagderDisputation: 17.02.2017

Diese Arbeit entstand in der Zeit von April 2012 bis Juli 2016 in Zusammenarbeit mit der

Klinikapotheke und der Klinik für Intensivmedizin des Universitätsklinikums Hamburg-

Eppendorf.

DANKSAGUNG

AllenvorandankeichmeinenEltern,dieimmeranmichgeglaubtundmichunterstützthaben-

DankefürEuerVertrauen!BesondererDankgiltauchDr.ClaudiaLangebrake,diedieseArbeit

insLebengerufenundmirdieMöglichkeitgegebenhatmichmitihrzuentfalten.Danke,dassdu

mirjederzeitalsDoktormutterhelfendzurSeitestandest.FürdieerfolgreicheKooperationmit

derKlinkfürIntensivmedizindesUKEdankeichProf.Dr.StefanKlugeundDr.StephanBraune.

Besonders den Studienschwestern Birgit Füllekrug und Brigitte Singer, sowie allen

Studienärzten danke ich für Eure Ausdauer und Motivation. Auch meinen Mitdoktoranden

möchte ich für die konstruktiven Gespräche, Ratschläge und Gesellschaft an langen Tagen im

Labor danken. Meinen Freunden danke ich für das Verständnis, das sie während dieser Zeit

aufgebrachthaben- ichhabeEuchnichtvergessen!AußergewöhnlicherDankgehtauchanDr.

OttoR.Frey,AnkaC.RöhrundDr.WiltrudProbst,dieeinem inkniffeligenSituationen immer

mitRatundTatzurSeitestehen-ichdankeEuch!

1

„InderMittevonSchwierigkeitenliegenoftMöglichkeiten.“

- AlbertEinstein

Publikationsliste

V

Publikationsliste

Paper

• König,C.,StephanBraune,S.,Roberts,J.A.,Nierhaus,A.,Steinmetz,O.M.,Baehr,M.,Frey,O.R.,Langebrake,C.,StefanKluge,S.

“Populationpharmacokineticsanddosingsimulationsofceftazidimeincriticallyillpatientsreceivingsustainedlow-efficiencydialysis”,underreviewatJAC

• KluppE-M,BothA,BelmarCamposC,BüttnerH,KönigC,ChristopeitM,etal.

“Tedizolid susceptibility in linezolid- and vancomycin-resistant Enterococcus faecium iso-lates";EuropeanJournalofClinicalMicrobiology&InfectiousDiseases,2016Aug

Kongressbeiträge

• König,C.,Braune,S.,Roberts,J.A.,Nierhaus,A.,Steinmetz,O.M.,Baehr,M.,Langebrake,C.,

Kluge,S.

„MeropenemPharmakokinetikbeikritischkrankenPatientenuntersustainedlow-efficiency

dialysis(SLED)“,DGIIN,Berlin,2016

• König,C.,Braune,S.,Steinmetz,O.M.,Baehr,M.,Roberts,J.A.,Kluge,S.,Langebrake,C.

“TheEffectofSustainedLow-EfficiencyDialysisonMeropenemPharmacokineticsintheCri-

ticallyIll”,InterscienceConferenceofAntimicrobialAgentsandChemotherapy,SanDiego,

2015

• König,C.,Roehr,A.C.,Frey,O.R.,Fuchs,T.,Köberer,A.,Kluge,S.,Braune,S.,Nierhaus,A.,

Wichmann,D.,Langebrake,C.,Brinkmann,A.

“Adsorptivecapacityofanovelcytokinefilterformeropenemandciprofloxacin”,27thEu-

ropeanSocietyofIntensiveCareMedicine,Barcelona,Spain,2014

• König,C.,Roehr,A.C.,Frey,O.R.,Köberer,A.,Nierhaus,A.,Langebrake,C.,Kluge,S.,Brink-

mann,A.

“Completeinvitroadsorptionofanti-infectivedrugstoanextracorporealcytokinefilter”,

24thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases,Barcelona,Spain,

2014

• König,C.,Braune,S.,Kluge,S.,Baehr,M.,Langebrake,C.

Publikationsliste

VI

“PharmakokinetikausgewählterAntiinfektivauntersustainedlow-efficiencydialysis”,

38.WissenschaftlicherKongressundMitgliederversammlungderADKA,Dresden,2013

• König,C.,Roehr,A.,Frey,O.,Preisenberger,J.,Helbig,S.,Baehr,M.,Langebrake,C.,Brink-

mann,A.

“In-vitroDialysierbarkeitantiinfektiverArzneistoffeuntersustainedlow-efficiencydialysis”,

15.HauptstadtkongressderDGAIfürAnästhesiologieundIntensivtherapie,Berlin,2013

Buchbeitrag

• Brinkman,A.,Roehr,A.C.,Köberer,A.,Fuchs,T.,Preisenberger,J.,Helbig,S.,König,C.,Frey,

O.R.

“TherapeutischesDrugMonitoringundindividualisierteDosierungvonß-Laktam-

AntibiotikabeiIntensivpatienten”,in:LoseblattsammlungIntensivmedizin.Ecomed,pp.

VIII–6.31–18,2015

Inhaltsverzeichnis

VII

INHALTSVERZEICHNIS

Publikationsliste.............................................................................................................................................VINHALTSVERZEICHNIS......................................................................................................................................VIIABKÜRZUNGSVERZEICHNIS..............................................................................................................................11ABBILDUNGSVERZEICHNIS...............................................................................................................................13TABELLENVERZEICHNIS....................................................................................................................................15ZUSAMMENFASSUNG.........................................................................................................................................16ABSTRACT.........................................................................................................................................................181 Einleitung................................................................................................................................................201.1 Infektionen.........................................................................................................................................................211.1.1 AntibiotischeTherapie................................................................................................................................211.1.2 SpezielleAspektederPharmakokinetikinkritischkrankenPatienten................................221.2 AkutesNierenversagen.................................................................................................................................231.2.1 Ursachen,Formen,Risiken........................................................................................................................241.2.2 IndikationenfüreinNierenersatzverfahren.....................................................................................251.3 Nierenersatzverfahren..................................................................................................................................261.3.1 FormenderNierenersatztherapie.........................................................................................................261.3.1.1 PhysikalischeProzesse.........................................................................................................................................................261.3.1.1.1 Diffusion............................................................................................................................................................................261.3.1.1.2 Konvektion.......................................................................................................................................................................271.3.1.2 KontinuierlicheNierenersatzverfahren(CRRT).......................................................................................................281.3.1.2.1 KontinuierlichevenovenöseHämodialyse(CVVHD).....................................................................................281.3.1.2.2 KontinuierlichevenovenöseHämofiltration(CVVH)....................................................................................281.3.1.2.3 KontinuierlichevenovenöseHämodialfiltration(CVVHDF).......................................................................291.3.1.3 IntermittierendeNierenersatzverfahren(IRRT)......................................................................................................291.3.2 Sustainedlow-efficiencydialysis(SLED)&extendeddailydialysis(EDD)..........................301.3.2.1 WiewirdeineSLEDdurchgeführt?.................................................................................................................................301.3.3 Hämodialysefilter..........................................................................................................................................311.3.4 EinflussderRRTaufdiePharmakokinetikvonAntiinfektiva...................................................331.4 PharmakodynamikvonMeropenemundCeftazidim......................................................................361.5 PharmakokinetikvonMeropenemundCeftazidim..........................................................................381.6 PK/PD-KorrelationvonMeropenemundCeftazidim......................................................................391.7 PopulationspharmakokinetischeDatenanalyse.................................................................................402 Zielsetzung.............................................................................................................................................423 Methoden................................................................................................................................................433.1 EvaluierungdergeeignetenzuuntersuchendenAntibiotika.......................................................433.2 In-vitro-DialysierbarkeitantiinfektiverSubstanzenunterSLED...............................................433.2.1 Versuchsaufbau..............................................................................................................................................433.3 KlinischeStudie:PharmakokinetikausgewählterAntiinfektivaunterSLED........................443.3.1 Studiendesign..................................................................................................................................................443.3.2 Fallzahl..............................................................................................................................................................443.3.3 Ein-undAusschlusskriterien....................................................................................................................443.3.4 PrimärerEndpunkt......................................................................................................................................453.3.5 SekundäreEndpunkte.................................................................................................................................453.3.6 Proben-/Blutentnahmen............................................................................................................................453.4 Datenerhebung.................................................................................................................................................463.4.1 DemographischeDaten..............................................................................................................................46

Inhaltsverzeichnis

VIII

3.4.2 Simplifiedacutephysiologyscore(SAPSII)......................................................................................463.4.3 Sequentialorganfailureassessmentscore(SOFA)........................................................................473.4.4 Dialyseparameter.........................................................................................................................................473.4.5 ApplikationszeitenderAntibiotika.......................................................................................................483.4.6 Laborparameter............................................................................................................................................483.5 Meropenem-undCeftazidim-Analytik...................................................................................................483.5.1 HighPerformanceLiquidChromatography(HPLC).....................................................................483.5.2 InternerStandard.........................................................................................................................................503.5.3 Probenaufbereitung.....................................................................................................................................513.5.4 Auswertung......................................................................................................................................................513.6 HPLC-Methodenvalidierung........................................................................................................................513.6.1 Identifizierung................................................................................................................................................513.6.2 Linearität..........................................................................................................................................................523.6.3 Auflösung..........................................................................................................................................................523.6.4 Präzision...........................................................................................................................................................533.6.4.1 Messpräzision...........................................................................................................................................................................533.6.4.2 Methodenpräzision................................................................................................................................................................533.6.4.2.1 Intraday-Präzision........................................................................................................................................................543.6.4.2.2 Interday-Präzision........................................................................................................................................................543.6.5 Richtigkeit........................................................................................................................................................543.6.6 Selektivität.......................................................................................................................................................543.6.7 Wiederfindungsrate.....................................................................................................................................553.6.8 Nachweis-undBestimmungsgrenzen..................................................................................................553.6.8.1 Nachweisgrenze.......................................................................................................................................................................563.6.8.2 Bestimmungsgrenze..............................................................................................................................................................563.6.9 Stabilität...........................................................................................................................................................563.6.9.1 Langzeitstabilität.....................................................................................................................................................................563.6.9.2 Kurzzeitstabilität.....................................................................................................................................................................573.6.9.3 Gefrier-Tau-Stabilität............................................................................................................................................................573.7 PopulationspharmakokinetischeAuswertung...................................................................................583.7.1 PopulationspharmakokinetischesBasismodell...............................................................................583.7.2 Restfehlermodelle.........................................................................................................................................583.7.3 Identifikation,BewertungundUmgangmitAusreißern.............................................................593.7.4 Modelldiagnostik...........................................................................................................................................593.7.4.1 Korrelationskoeffizient.........................................................................................................................................................593.7.4.2 Log-likelihood...........................................................................................................................................................................603.7.4.3 VisuelleInspektionderGraphik.......................................................................................................................................603.7.4.3.1 BeobachteteMesswerte(Obs)vs.Populationsvorhersage(popPRED)................................................603.7.4.3.2 BeobachteteMesswerte(Obs)vs.individuelleVorhersage(indPRED)................................................603.7.4.3.3 VisualPredictiveCheck(VPC).................................................................................................................................613.7.4.3.4 GewichteteResiduen...................................................................................................................................................613.7.5 Kovariablen.....................................................................................................................................................623.7.6 Monte-Carlo-Simulationen.......................................................................................................................633.7.7 Probabilityoftargetattainment............................................................................................................633.7.8 Fractionatetargetattainment................................................................................................................644 Ergebnisse..............................................................................................................................................654.1 ErgebnisderEvaluierunggeeigneterAntiobiotika..........................................................................654.2 Ergebnisin-vitro-Versuch............................................................................................................................654.3 HPLCValidierung.............................................................................................................................................664.3.1 IdentifizierungderAnalytenundRetentionszeit............................................................................664.3.2 Linearität..........................................................................................................................................................674.3.3 Auflösung..........................................................................................................................................................684.3.4 Messpräzision.................................................................................................................................................694.3.5 Intraday-Präzision.......................................................................................................................................714.3.6 Interday-Präzision........................................................................................................................................72

Inhaltsverzeichnis

IX

4.3.7 Richtigkeit........................................................................................................................................................734.3.8 Wiederfindungsrate.....................................................................................................................................744.3.9 Bestimmungsgrenze....................................................................................................................................754.3.10 Nachweisgrenze.............................................................................................................................................764.3.11 Langzeitstabilität..........................................................................................................................................774.3.12 Gefrier-Tau-Zyklen.......................................................................................................................................784.4 Studienpopulation...........................................................................................................................................794.4.1 Patientencharakteristika..........................................................................................................................794.4.2 ScoresundLaborparameter....................................................................................................................814.4.3 Dialyseeinstellungen....................................................................................................................................834.4.4 Plasmakonzentrationen.............................................................................................................................834.4.4.1 Plasmakonzentrationenvs.EUCAST-Breakpoints...................................................................................................844.5 PopulationspharmakokinetischeAuswertungMeropenem.........................................................854.5.1 PopulationspharmakokinetischesBasismodel.................................................................................854.5.2 EntwicklungdesKovariablenmodellsfürMeropenem.................................................................864.5.3 Modelldiagnostik...........................................................................................................................................894.5.3.1 Obsvs.popPREDPlotsfürMeropenem........................................................................................................................894.5.3.2 Obsvs.IndPREDPlotsfürMeropenem.........................................................................................................................904.5.3.3 VisualPredictiveCheckdesMeropenem-Modells....................................................................................................914.5.3.4 GewichteteResiduenvs.individuellvorhergesagteMeropenem-Konzentrationen.................................924.5.3.5 GewichteteResiduenvs.ZeitfürdasMeropenem-Modell....................................................................................934.5.4 FinalesModell.................................................................................................................................................944.5.5 ProbabilityoftargetattainmentverschiedenerMeropenem-Dosierungen........................954.5.6 FractionatetargetattainmentverschiedenerMeropenem-Dosierungen............................994.6 PopulationspharmakokinetischeAuswertungCeftazidim..........................................................1004.6.1 PopulationspharmakokinetischesBasismodell............................................................................1004.6.2 EntwicklungdesKovariablenmodell.................................................................................................1014.6.3 Modelldiagnostik........................................................................................................................................1034.6.3.1 Obsvs.popPREDPlotsfürCeftazidim........................................................................................................................1034.6.3.2 Obsvs.indPREDPlotsfürCeftazidim..........................................................................................................................1044.6.3.3 VisualPredictiveCheckdesCeftazidim-Modells....................................................................................................1054.6.3.4 GewichteteResiduenvs.individuellvorhergesagteCeftazidim-Konzentrationen.................................1064.6.3.5 GewichteteResiduenvs.ZeitfürdasCeftazidim-Modell....................................................................................1074.6.4 FinalesModell..............................................................................................................................................1084.6.5 ProbabilityoftargetattainmentfürverschiedeneCeftazidim-Dosierungen..................1084.6.6 FractionatetargetattainmentfürverschiedeneCeftazidim-Dosierungen......................1115 Diskussion............................................................................................................................................1115.1 In-vitro-Versuch.............................................................................................................................................1125.2 Studiendesign..................................................................................................................................................1125.3 Studienpopulation.........................................................................................................................................1135.4 Dialyse................................................................................................................................................................1145.5 Probenentnahmen.........................................................................................................................................1155.6 HPLC-Methode................................................................................................................................................1155.7 PopulationspharmakokinetischeAnalyse..........................................................................................1175.7.1 PopulationspharmakokinetischesModellfürMeropenem......................................................1175.7.2 PopulationspharmakokinetischesModellfürCeftazidim........................................................1195.8 PopulationspharmakokinetischeParameter.....................................................................................1205.8.1 PharmakokinetischeParameterfürCeftazidimundMeropenem........................................1205.9 Probabilityoftargetattainment&fractionatetargetattainment............................................1225.10 WeitereLimitationenderStudie.............................................................................................................1246 Ausblick.................................................................................................................................................127Literaturverzeichnis................................................................................................................................128Anlagen.........................................................................................................................................................142

Inhaltsverzeichnis

X

B.Materialien..............................................................................................................................................144C.HPLCReagenzien..................................................................................................................................145D.EthikvotumderÄrztekammerHamburg.....................................................................................147E.EidesstattlicheVersicherung............................................................................................................150

Abkürzungsverzeichnis

11

ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS

A

AKIN =engl.:acuteKidneyInjuryNetwork

ANV =akutesNierenversagen

B

BFR =Blutflussrate

CNV =chronischesNierenversagen

ALAT =Alanin-Aminotransferase

ASAT =Aspartat-Aminotransferase

C

CEF =Ceftazidim

CL =Clearance

CLSI =ClinicalandLaboratoryStandards

Institute

CNV =chronischesNierenversagen

CRP =C-reaktivesProtein

CRRT =kontinuierlicheNierenersatztherapie

(engl.:continuousrenalreplacement

therapy)

CVVH =kontinuierlicheveno-venöse

Hämofiltration

CVVHD =kontinuierlicheveno-venöse

Hämodialyse

CVVHDF=kontinuierlicheveno-venöse

Hämodiafiltration

D

DFR =Dialysatflussrate

E

EDD =ExtendedDaillyDialysis

ESRD =terminalesNierenversagen

(engl.:endstagerenaldysfunction)

EUCAST=EuropeanCommitteeon

AntimicrobialSusceptibilityTesting

eGFR =geschätzteglomeruläreFiltrationsrate

(engl.:estimatedGFR)

F

F =FreieFraktion

FCS =FetalesKälberserum

FDA =FoodandDrugAdministration(USA)

FiO2 =inspiratorischeSauerstoffkonzentration

fT>MHK =ZeitoberhalbderMHK

FTA =Wahrscheinlichkeitdasvorgegebene

pharmakodynamischeZielinnerhalbeiner

Erreger-Populationzuerreichen

(engl.:fractionatetargetattainment)

G

GGT =Gamma-Glutamyltransferase

GTFCh =GesellschaftfürToxikologischeund

ForensischeChemie

H

H2O =Wasser

I

ICU =Intensivstation

(engl.:intensivecareunit)

IndPred=individuellvorhergesagte

Konzentrationen

(engl.:individualpredicted)

IHD =IntermittierendeHämodialyse

K

KIM =KlinikfürIntensivmedizin

L

LLoQ =Bestimmungsgrenze

(engl.:lowerlimitofquantification)

LOD =Nachweisgrenze

(engl.:lowerlimitofdetection)

LOS =Verweildauer

(engl.:lengthofstay)

M

mAU =milliabsorbanceunits

MER =Meropenem

MeOH =Methanol

MHK =minimaleHemmkonzentration

N

NI =NosokomialeInfektion

Abkürzungsverzeichnis

12

0

Obs =beobachteteKonzentrationen

(engl.:observed)

P

PaO2 =arteriellerSauerstoffpartialdruck

PB =Plasmaeiweißbindung

PBP =Penicillin-bindendes-Protein

PCT =Procalcitonin

PK/PD =Pharmakokine-

tisch/pharmakodymamisch

PIRRT =verlängerteintermittierendeNierener-

satztherapie

(engl.:prolongedintermittentrenal

replacementtherapy)

popPK =Poupulationspharmakokinetik

PopPred=fürdiePopulationvorhergesagte

Konzentrationen

(engl.:populationpredicted)

PTA =Wahrscheinlichkeitdasgegebenephar-

makodynamischeZielzuerreichen

(engl.:probabilityoftargetattainment)

R

RP =Umkrehphase

(engl.:reversephase)

Rs =chromatographischeAuflösung

(engl.:resolution)

RRT =Nierenersatzverfahren

(engl.:renalreplacementtherapy)

RT =Raumtemperatur

S

SLED =engl.:sustainedlow-efficiencydialysis

SAPSII =engl.:simplyfiedacutephysiologyscore

S/N =Signal/Rausch-Verhältnis

SOFA =engl.:sequentialorganfailureassessment

T

t1/2 =Halbwertszeit

U

UFR =Ultrafiltrationsrate

V

Vd =Verteilungsvolumen

VPC =engl:visualpredictivecheck

W

WRES =gewichteteResiduen

(engl.:weightedresiduals)

Z

ZNS =ZentralesNervensystem

ZVK =ZentralerVenenkatheter

Abbildungsverzeichnis

13

ABBILDUNGSVERZEICHNIS

Abbildung1:EinflussfaktorenaufdiePharmakokinetikbeimIntensivpatienten...................................................23

Abbildung2:KonvektionundDiffusion.....................................................................................................................................27

Abbildung3:AufbaudesGenius®-Systems...............................................................................................................................31

Abbildung4:CeftazidimStrukturformel....................................................................................................................................37

Abbildung5:MeropenemStrukturformel.................................................................................................................................37

Abbildung6:in-vitro-Versuchsaufbau.........................................................................................................................................44

Abbildung7:Chromatogramm.......................................................................................................................................................66

Abbildung8:ChromatogrammFCS(Leerserum)...................................................................................................................66

Abbildung9:LinearitätderCeftazidimundMeropenemHPLC-Methode...................................................................68

Abbildung10:LangzeitstabilitätvonCeftazidimundMeropenembei-70°C...........................................................77

Abbildung11:Gefrier-Tau-StabilitätvonCeftazidimundMeropenem........................................................................78

Abbildung12:Ein-Kompartiment-Modell.................................................................................................................................86

Abbildung13:Zwei-Kompartiment-Modell..............................................................................................................................86

Abbildung14:populationsvorhergesagtevs.gemesseneMeropenem-Konzentration.........................................89

Abbildung15:individuellvorhergesagtevs.gemesseneMeropenem-Konzentration..........................................90

Abbildung16:VisualPredictiveCheckdesMeropenem-Modells....................................................................................91

Abbildung17:WRESvs.individuellvorhergesagteMeropenem-Konzentration....................................................92

Abbildung18:WRESfürMeropenem-Konzentrationenvs.Zeit.....................................................................................93

Abbildung19:40%fT>MICPTAverschiedenerMeropenem-DosierungenbeiunterschiedlicherRD...........96

Abbildung20:100%fT>MICPTAverschiedenerMeropenem-DosierungenbeiunterschiedlicherRD.........98

Abbildung21:populationsvorhergesagtevs.gemesseneCeftazidim-Konzentration.........................................103

Abbildung22:individuellvorhergesagtevs.gemesseneCeftazidimKonzentration...........................................104

Abbildungsverzeichnis

14

Abbildung23:VisualPredictiveCheckdesCeftazidim-Modells....................................................................................105

Abbildung24:WRESvs.individuellvorhergesagtCeftazidim-Konzentrationen.................................................106

Abbildung25:WRESfürCeftazidim-Konzentrationenvs.Zeit.....................................................................................107

Abbildung26.PTAfür50und100%fT>MHKfürverschiedeneCeftazidim-Dosierungen.............................109

Abbildung27:PTAvon1000mgCeftazidimq8hfür70,85und110kgKörpergewicht................................110

Tabellenverzeichnis

15

TABELLENVERZEICHNIS

Tabelle1:SchweregradedesakutenNierenversagensnachAcuteKidneyInjuryNetworkKriterien.............24

Tabelle2:LeistungskriterienFX60®-Filter..............................................................................................................................32

Tabelle3:EffektivitätverschiedenerNierenersatzverfahren..........................................................................................33

Tabelle4:DosisempfehlungenfürMeropenemundCeftazidimunterverschiedenenRRT...............................35

Tabelle5:PharmakokinetischeParametervonCeftazidimundMeropenem...........................................................38

Tabelle6:AusgewählteMHK-BreakpointsfürCeftazidimundMeropenem(EUCAST)........................................39

Tabelle7:Simplifiedacutephysiologyscore(SAPS)II-Parameter................................................................................46

Tabelle8:Sequentialorganfailureassessment(SOFA)Score-Parameter.................................................................47

Tabelle9:Gradientenelution...........................................................................................................................................................50

Tabelle10:Ergebnissein-vitro-DialysierbarkeitvonAntiinfektivaunterSLED......................................................65

Tabelle11:LinearitätderMeropenemundCeftazidimHPLC-Methode......................................................................67

Tabelle12:MesspräzisionCeftazidim.........................................................................................................................................69

Tabelle13:MesspräzisionMeropenem......................................................................................................................................70

Tabelle14:Intraday-Präzision.......................................................................................................................................................71

Tabelle15:Interday-Präzision.......................................................................................................................................................72

Tabelle16:Richtigkeit........................................................................................................................................................................73

Tabelle17:WiederfindungsrateCeftazidim.............................................................................................................................74

Tabelle18:WiederfindungsrateMeropenem..........................................................................................................................74

Tabelle19:Bestimmungsgrenze....................................................................................................................................................75

Tabelle20:Nachweisgrenze............................................................................................................................................................76

Tabelle21:LangzeitstabilitätvonCeftazidimundMeropenembei-70°C.................................................................77

Tabelle22:Gefrier-Tau-Stabilität..................................................................................................................................................78

Tabellenverzeichnis

16

Tabelle23:Patientencharakteristika...........................................................................................................................................80

Tabelle24:MikrobiologischeBefunde........................................................................................................................................81

Tabelle25:OrganfunktionundKrankheitsschwere.............................................................................................................82

Tabelle26:Dialyseparameter.........................................................................................................................................................83

Tabelle27:KorrelationskoeffizientendervorhergesagtenParametervs.potentiellerKovariablen.............87

Tabelle28:Goodness-of-fitParameterfürdiegetestetenMeropenem-Modelle.......................................................88

Tabelle29:popPK-ParameterdesfinalenModellsfürMeropenem..............................................................................94

Tabelle30: FTAvonMeropenemgegendieP.aeruginosaMHK-VerteilungbisMHK<2mg/l (gerichteteTherapie)......................................................................................................................................................................................99

Tabelle31:FTAvonMeropenemgegendiegesamteP.aeruginosa-Population(empirischeTherapie).......99

Tabelle32:KorrelationskoeffizientendervorhergesagtenParametervs.Kovariablen fürdasCeftazidim-Modell.........................................................................................................................................................................................101

Tabelle33:Goodness-of-fitfürdiegetestetenCeftazidim-Modelle..............................................................................102

Tabelle34:FTAfürverschiedeneCeftazidim-Dosierungen...........................................................................................111

Zusammenfassung

16

ZUSAMMENFASSUNG

EinNierenersatzverfahren(RRT)istfürdieBehandlungdesakutenNierenversagensdieeinzige

MöglichkeitdenFunktionsausfallderNierez.B. imRahmeneinerschwerenInfektionzuerset-

zen.TrotzverbesserterRRT-Technikenwiez.B.dersustainedlow-efficiencydialysis(SLED)als

HybridtechnikzwischenkontinuierlicherundintermittierenderRRTistdieMortalitätundMor-

bidität insbesondere bei septischen Patienten weiterhin hoch. In diesem Rahmen kommt der

Effektivität der antibiotischen Therapie eine immense Bedeutung zu. Jedoch gibt es bis heute

keinenKonsensüberdieadäquateDosierungvonAntibiotikabeimseptischenIntensivpatienten

unterSLED.

InderhiervorliegendenArbeitwurde ineinermonozentrischen,prospektivenBeobachtungs-

studiederEffektderSLEDaufdiePharmakokinetikvonCeftazidimundMeropenembeimInten-

sivpatientenuntersucht.EserfolgteeineUntersuchungan16bzw.19Patientendieaufgrund

verschiedener Infektionen imZeitraumzwischen Juni2013undDezember2014aufeinerder

Intensivstationen des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE) mit Ceftazidim oder

MeropenemunterSLEDbehandeltwurden.DabeiwurdenandreiaufeinanderfolgendenTagen

unterSLEDMeropenem-undCeftazidim-KonzentrationenimBlutbestimmtumeinpharmako-

kinetischesProfilzuerstellen.DieMessungenerfolgtenmiteinereigenshierfüretabliertenund

validiertenHighPerformanceLiquidChromatographie(HPLC)MethodemitUV-Detektion.

Als populationspharmakokinetisches Modell eignete sich ein Zwei-Kompartiment-Modell am

besten um die Plasmakonzentrations-Zeit-Verläufe vorauszusagen. Dialysat- und Blutflussrate

zeigten in beidenModellen keinen Effekt auf die Clearance (CL) unter SLED. BeiMeropenem

führtedieRestdiurese (RD) alsKovariable fürdieCLohneDialyse zu einerVerbesserungder

Vorhersage. Auf Basis dieserModellewurdenMonte-Carlo-Simulationen verschiedenerDosie-

rungsregime und einer 5-6stündigen SLED ausgeführt. Die Probability of Target Attainment

(PTA)unddasFractionalTargetAttainment (FTA)wurdenunterAnnahmedespharmakokine-

tisch/-dynamischen Ziels (PK/PD) von 40% für Meropenem und 50% für Ceftazidim bzw.

100%fT>MHKberechnet.FürMeropenemwurdendieDosierungenunterBerücksichtigungder

RDuntersucht.Hierbei ist eineDosisvon500mgalle8hüberalleRD-Bereiche (0-300ml/d),

miteinerPTA>90%undeinerminimalenHemmkonzentration(MHK)von2mg/lausreichend,

um das konservative Ziel von 40%fT>MHK zu erreichen. Für das Ziel 100%fT>MHK werden

500mgalle8h(RD0ml/h)bzw.2000mgalle8h(RD300ml/d)benötigtumeinePTA>90%

zu erreichen.UnterBerücksichtigungderMHK-Verteilung fürMeropenem-sensiblePseudomo-

nasaeruginosa und einerMHK von 2mg/l ergibt sich die FTA. Für das konservative Ziel von

Zusammenfassung

17

40%fT>MHKerscheinteineDosisvon500mgalle8-12hüberalleRD(0-300ml/d)ausreichend

umMeropenem-sensiblePseudomonasaeruginosazubehandeln.FürdasZiel100%fT>MHKsoll-

te eine Dosis von 2000mg alle 8h gewählt werden um auch Patienten mit einer RD von

300ml/dadäquatzubehandeln.

FürCeftazidimkonntegezeigtwerden,dass für einePTA>90%bei einemkonservativenZiel

von50%fT>MHKeineDosisvon1000mgCeftazidimalle8-12hausreichendist.FürdasZielvon

100%fT>MHK sollte eine Dosis von 2000mg alle 8-12h gewählt werden. Unter Berücksichti-

gungderMHK-VerteilungfürPseudomonasaeruginosaundeinerMHKvon8mg/lergibtsichdie

FTA.Hier erscheint eineDosis von500mg alle 8h für das Ziel von50%fT>MHK ausreichend.

WirdeinZielvon100%fT>MHKangestrebtsosind1000mgalle12hausreichend.

DashieruntersuchtePatientengruppe istmit n=16undn=19dasbishergrößteuntersuchte

KollektivunterderAnwendungvonSLED.FürdashieruntersuchteKollektivunddie imUKE

angewendeten SLED-Parameter zeigte sich, dass je nach angestrebtem PK/PD-Ziel geringere

Dosierungen als bisher angenommen nötig sind um adäquate Plasmaspiegel vonMeropenem

undCeftazidimunterSLEDzugewährleisten.Zukünftigbedarfesgrößerer,homogenerStudien

mitdefiniertenSLED-ParameternumdenEinflussderSLEDbzw.dergewähltenFlussratenauf

dieCLvonMeropenemundCeftazidimgenauerzuquantifizieren.Darüberhinausgilteszuklä-

renwelchesPK/PD-ZielimkritischKrankenanzustrebenist,umdasOutcomeseptischerPatien-

tenimANVunterSLEDzuverbessern. ImHinblickdaraufsollte imnächstenSchritteinthera-

peutischesDrugMonitoring(TDM)etabliertwerdenumaktuelleDosierungsstrategienzuprü-

fenunddieTherapieindividuellanzupassen.

Abstract

18

ABSTRACT

Inparticularinpatientswithlife-threateninginfections,renalreplacementtherapies(RRT)are

theonlywaytocoverthelackofrenalfunctioninacutekidneyinjury(AKI).However,mortality

andmorbidityinthosepatientsstillremainshigh,eventhoughRRTtechniqueshaveimproved

withthedevelopmentofnewmethods,likesustainedlow-efficiencydialysis(SLED)whichwas

thoughttobeahybridmethodbetweencontinuousandintermittentRRT.Incriticallyillseptic

patients,especiallywithAKI,antibiotic therapy is crucial topatientoutcomeandsurvival.De-

spitethat,todaythereisstillnoconsensusforappropriateantibioticdosingincriticallyillseptic

patientsundergoingSLED.

This work presents a prospective, monocentric, observational trial investigating the effect of

SLED on the pharmacokinetics of meropenem and ceftazidime in critically ill septic patients.

Sixteen and nineteen patients receivingmeropenem and/or ceftazidime under SLEDwere re-

cruitedbetweenJune2013andDecember2014atintensivecareunitsoftheUniversityMedical

Centre Hamburg-Eppendorf (UKE), Germany. Blood samples of meropenem and ceftazidime

weretakenonthreeconsecutivedaysofSLEDtobuildapharmacokineticprofile.Drugconcen-

trations were measured by a specifically developed and validated High Performance Liquid

Chromatography(HPLC)methodwithUV-detection.

A two-compartment population pharmacokinetic model was best to describe the plasma-

concentration-time-curves formeropenem and ceftazidime. Dialysate- and blood-flow did not

affectthemodelregardingtheclearance(CL)ofbothsubstancesunderSLED.However,residual

diuresis(RD)wasdetectedasacovariateonnon-dialysisCLwithimprovementofthemodelfit.

Monte Carlo simulations were performed for several dosage regimens and SLED duration of

5-6h.Probabilityof targetattainmentandfractional targetattainmentwereperformedonthe

basisofaminimalinhibitoryconcentration(MIC)of2or8mg/lformeropenemandceftazidime,

respectively choosing a pharmacokinetic/-dynamic (PK/PD) target of 40, 50 or 100%fT>MIC.

MeropenemdosagesweretestedaccordinglytotheRD.Therefore,500mgq8hisadequateto

achieve the conservative targetwith anMICof 2mg/lwhile covering thewholeRD range (0-

300ml/d).For100%fT>MIC500mgq8h(RD0ml/h)or2000mgq8h(RD300ml/d)aresuf-

ficienttoachievethetarget.TakingintoaccounttheMICdistributionforPseudomonasaerugino-

sa with MIC<2mg/l, a dosing regimen of 500mgq8-12h is sufficient for a target of

40%fT>MIC.Witha targetof100%fT>MICwhile covering thewholeRDrange (0-300ml/d)a

dosageof2000mgmeropenemisenoughtocoverstrainswithMICupto2mg/l.

Abstract

19

We showed that 1000mgceftazidimeq8-12h is enough to achieve the conservative target of

50%fT>MIC. Regarding a PK/PD target of 100%fT>MIC, 2000mgq8-12h are necessary to

maintain adequate concentrations. Taking into account the MIC distribution of Pseudomonas

aeruginosawithMIC<8mg/l,adosingregimenof500mgq8hor1000mgq12hissufficient.

To the best ofmy knowledge, thiswork represents the largest trial investigating the effect of

SLEDonmeropenemandceftazidime.The study shows that,dependingon the chosenPK/PD

target,slightlylowerdosagesmightbeappropriatetoachievesufficientplasmalevelsofmero-

penemandceftazidime.Futurestudiesshouldprovidemoredatainalargerandlessheterogen-

iccohort,studyingandquantifyingtheeffectofSLEDflowratesontheCLofantibiotics.Moreo-

ver,ithastobeprovenwhichconceptconcerningappropriatePK/PDtargetsinthecriticallyill

isthebesttoimprovetheoutcomeofsepticpatientswithAKIundergoingSLED.Regardingthe

outcome,therapeuticdrugmonitoring(TDM)shouldbeestablishedintodailyroutinetoverify

currentdosingstrategiesandtocustomizeanindividualtherapy.

Einleitung

20

1 Einleitung

DerEinsatzvonNierenersatzverfahren(RRT)beikritischkrankenPatientengehörtseitvielen

Jahren zur Standardtherapie des akutenNierenversagens (ANV) auf der Intensivstation (ICU).

Die bestehendeNotwendigkeit derRRTwird bei einer Inzidenz des ANV auf der ICU von16-

62%1–4deutlich.Bis zu6-22%1,5–7derPatientenmitANVentwickelneinANVderStufe3mit

einemfastvollständigenVerlustderNierenfunktion.VondiesenPatientenwerdenca.50%6,8,9

dialysepflichtigundimLaufedesIntensivaufenthaltsmiteinerRRTtherapiert.Trotzmoderns-

ten Behandlungsverfahren zeigen Studien der letzten Jahre eine weiterhin hohe Sterblichkeit

von19-42%überalleStufendesANVbeiICU-Patienten.5,10UnterBerücksichtigungderhöheren

Erkrankungsschwere der ICU Patienten welche oftmals im Rahmen eines akuten septischen

SchocksmitOrganversageneinANVerleiden,istdieMortalitäterklärbar.9ImRahmendesEin-

satzesvonRRTbeiANVistdiesustainedlow-efficiencydialysis(SLED)imUKEzueinemfesten

BestandteildesBehandlungsportfoliogeworden.DieSLEDstellteineHybridformzwischen in-

termittierender (IRRT) und kontinuierlicher RRT dar. Sie bietet hämodynamische und kardi-

ovaskuläre Stabilität, sowie Flexibilität für Interventionen und somit eine gute und vermehrt

eingesetzteTherapieoptionimANV.

Der frühen und adäquat dosierten Antibiotikatherapie kommt bei kritisch kranken Patienten

einebesondereBedeutungzu.11InderprädialytischenPhasewerdendieAntibiotikainderRe-

gel nach erfolgter Initialdosis an die Restnierenfunktion angepasst.Mit Beginn der RRTmuss

einezusätzlicheEliminationderArzneistoffeüberdasDialysatundFiltratbeiderDosierungs-

strategieberücksichtigtwerden. Jedoch istderEinflussderSLEDaufdieEliminationsratevon

Antibiotikabisheutenur füreinzelneSubstanzenuntersucht. LediglicheinigeSubstanzenwie

Levofloxacin,Ampicillin/Sulbactam,Ertapenem,MeropenemaberauchEchinocandinewurden

in kleinen Patientengruppen (n=5-10) unter definierten SLED–Bedingungen untersucht.12–16

DiessindzuwenigDatenfürgezielteDosisempfehlungen,geradeweilsichinderPraxisdiege-

wählten SLED-Einstellungen variabel zeigen. DieUneinheitlichkeit undUnsicherheit bezüglich

derDosierungsstrategienvonAntibiotikaunterSLEDkonntenauchHarrisetal.17inihrerArbeit

verdeutlichen.SofandendieAutorenalleinfürMeropenemmehralssechsverschiedeneDosis-

regime.DieserUmstandbetrifft vieleweitere in der Sepsis benötigte antibiotischeWirkstoffe,

dieunterSLEDappliziertwerdenmüssenumdasÜberlebenvonkritischkrankenPatientenzu

sichern.

Einleitung

21

1.1 Infektionen

Die Prävalenz nosokomialer Infektionen (NI) an deutschenKrankenhäusern lag in der letzten

veröffentlichten Erhebung von 2011 laut demnationalenReferenzzentrumbei ca. 5%. Insge-

samt traten postoperative Wundinfektionen (26%), Harnwegsinfektionen (24%) und Atem-

wegsinfektionen (23%) amhäufigsten auf.18 Von allen erhobenenNI traten allein 18,6%der

InfektionenaufIntensivstationenauf.DieseZahlspiegeltsichauchindermit50%hohenPrä-

valenz des Antibiotikaeinsatzes bei Patienten auf deutschen Intensivstationenwieder.18 Trotz

modernster Therapie- und Präventionsmaßnahmen entwickeln ca. 12% der intensivmedizi-

nischbehandeltenPatienteneineSepsisundunterliegendamitdemRisikoeinererhöhten90-

Tage-Sterblichkeitvon54%.19ZurReduktionderLetalitätsindderZeitpunktderDiagnoseund

diefrühzeitigeInitiierungeinerantibiotischenTherapiedieentscheidendenFaktoren.Dennmit

jederStundeVerzögerungderantibiotischenTherapiesteigtdasMortalitätsrisikoderPatienten

umetwa7%.20

1.1.1 AntibiotischeTherapie

„Hithardandearly“istdasCredoderantibiotischenTherapiebeiInfektioneninderIntensivme-

dizin.DenneineinadäquateantibiotischeTherapieisteinwesentlicherFaktorfüreineerhöhte

Mortalität.21DabeibeinhalteteineadäquateTherapiesowohldieAuswahldesrichtigenAntibio-

tikums inder richtigenDosierung,alsauchdie schnellstmöglicheEinleitungderTherapie.Um

das Outcome der Patienten zu verbessernwird empfohlen innerhalb der ersten sogenannten

„goldenhour“dieantibiotischeTherapieeinzuleiten(EmpfehlungsgradB,Ic).22DiesesVorgehen

zwingtjedochinitialzueinermöglichstbreitenantibiotischenTherapie,denneinErregernach-

weisistjenachNachweismethodefrühestensnach24-48hzuerwarten.DieaktuelleLeitlinien-

empfehlung lautet für die Initialtherapie der Sepsis ein pseudomonaswirksamesAntibiotikum

wie Piperacillin/Tazobactam, Dritt-/Viertgenerations-Cephalosporine (z.B. Ceftazidim) oder

Carbapeneme(z.B.Meropenem)einzusetzen(Expertenmeinung,V).22DiesgeschiehtunterBe-

rücksichtigung patientenindividueller Risikofaktoren (z.B. Grunderkrankungen, stattgehabte

Antibiotikatherapien) und der lokalen Resistenzlage. Im Universitätsklinikum Hamburg-

Eppendorf(UKE)wirddieTherapiederSepsisinderRegelmitMeropeneminitiiert.BeiNicht-

ansprechen oder klinischer Verschlechterung wird auf das Viertgenerations-Cephalosporin

Ceftazidim,häufiginKombinationmitCiprofloxacin,gewechselt.

Einleitung

22

1.1.2 SpezielleAspektederPharmakokinetikinkritischkrankenPatienten

Neben der Auswahl und dem Zeitpunkt der Antibiotikatherapie spielt auch die richtige Dosis

einebedeutendeRolle.BeiderAuswahlderDosierunggiltesphysiologischeundpharmakokine-

tische Veränderungen bei kritisch kranken Patienten zu berücksichtigen. In Abbildung 1 sind

diverse Einflussfaktoren auf die pharmakokinetischen Parameter dargestellt.23 So kann eine

aggressiveFlüssigkeitstherapieodereinkapilläresLeckineinemerhöhtenVerteilungsvolumen

(Vd)undgeringerenPlasmakonzentrationenresultieren.24AußerdemkannesinderFrühphase

derSepsiszueinemAnstiegderrenalenClearanceundsomitzuverringertenPlasmakonzentra-

tionenkommen.25,26AuchTacconeetal.konntenzeigen,dassdieStandarddosierungenvonAn-

tibiotika bei kritisch kranken Patienten zu inadäquaten Plasmakonzentrationen führen kön-

nen.27FernerkönnenextrakorporaleVerfahrenwieNieren-undLeberersatzzueinererhöhten

Elimination und verringerten Plasmakonzentrationen diverserWirkstoffe führen.28 Bei vielen

ArzneistoffenwieAntihypertensiva, InsulinoderKatecholaminenkanndieWirkungdirektam

Effekt auf die klinischen Parameter abgelesen und die Dosis angepasst werden. Veränderte

Plasmaspiegel vonAntibiotika sind oft ohne ein regelhaftes TherapeutischesDrugMonitoring

(TDM)nichterkennbarundgefährdendenTherapieerfolg.Überdosierungenbegünstigenuner-

wünschteArzneimittelwirkungen.Unterdosierungen jedoch bedingenUnwirksamkeit und för-

derndieResistenzbildung.29–32AufgrundderKomplexitätdesZusammenspielsimICUPatienten

und bedingt vorhersagbaren pharmakokinetischen Parametern können oft keine generellen

Dosisempfehlungengetroffenwerden.

Einleitung

23

Abbildung1:EinflussfaktorenaufdiePharmakokinetikbeimIntensivpatienten(modifiziertnachJ.A.

Roberts33)

1.2 AkutesNierenversagen

BeidemakutenNierenversagen(ANV)handeltessichumeinerapideAbnahmederNierenfunk-

tion innerhalbeineskurzenZeitraums,diehäufigreversibel ist.34ZurDefinition,Diagnoseund

EinschätzungdesSchweregradesgabesindenletztenJahrenverschiedeneKlassifizierungssys-

teme.ImJahr2012veröffentlichtedieAcuteKidneyInjuryWorkGroupdieKDIGO(kidneydisease

improvingglobaloutcomes)–GuidelinefürANVinderbeidebisdatoverwendetenRIFLE-(risk-

injury-failure-loss-endstagekidneydisease)undAKIN-(acutekidneyinjurynetwork)Kriterienals

geeignetbeschriebenwurdenumeinANVzudiagnostizierenundnachSchweregradeinzustu-

fen.35–37 BeideKataloge verwenden Serumkreatinin, Veränderungen der glomerulären Filtrati-

onsrate(GFR)unddieUrinausscheidungzurBewertungderNierenfunktion.Umzukünftignach

einereinheitlichenDefinitionzuarbeitenundStudieninternationalvergleichbarzumachen,hat

die KIDGO 2012 beide Systeme zusammengeführt. Demnach liegt heute per Definition nach

KIDGOeinANVvor,wennmindestenseinesderfolgendenKriterienerfülltwird:35

- AnstiegdesSerumkreatininsummindestens0,3mg/dlinnerhalbvon48h

- AnstiegdesSerumkreatininsaufmindestensdas1,5-facheeinesbekanntenoderangenom-

menenAusgangswertesinnerhalbvon7Tagen

- AbfallderUrinausscheidungaufwenigerals0,5ml/kgKörpergewicht/hfürmindestens6h

Intensivpa*ent!!Schwere!Sepsis,!sep,scher!Schock!

hyperdyname!!Kreislaufsitua,on!

gesteigerte!Organdurchblutung!

erhöhte!Clearance!

niedrige!Plasmakonzentra,on!

veränderter!!Flüssigkeitshaushalt!

Kapilläres!Leck,!Veränderung!der!Proteinbindung !!

erhöhtes!Verteilungsvolumen!


normale!!Organfunk,on!

unveränderte!Organfunk,on!

unveränderte!Clearance!

normale!Plasmakonzentra,on!

Hepa,sche!u./o.!!renale!Dysfunk,on!

LeberJ!u./o.!Nierenversagen!

ggf.!verringerte!!Clearance!

erhöhte!Plasmakonzentra,on!

erhöhte!renale!!Ausscheidung!

Sepsis,!Verbrennungen!

erhöhte!Clearance!


extrakorporale!UnterstützungsJverfahren!(RRT)!

Filtertyp,!Flussraten!

erhöhte!Clearance!


Einleitung

24

ZurDefinitiondesSchweregradesdesANVbetrachtetmanserologischeMarkersubstanzenwie

Harnstoff,KreatininundCystatinCsowiedieUrinproduktion.EineAnurie(<50-100mlUrin/d)

oderOligurie(<500mlUrin/d)istoftmalsbereitseinguterIndikatorfüreinakutesNierenver-

sagen.EinANVkannsichjedochauchbeieinempolyurischen(>2lUrin/d)Patientenmanifes-

tierenundeineDialysebehandlungerforderlichmachen.38AusdiesenGründenkanndieNieren-

funktiondesPatientennichtalleinnachderDiuresebeurteiltwerden.InFolgeeinerverminder-

tenNierenleistungkommtes zurErhöhungderRetentionsparameterKreatininundHarnstoff,

einer Hyperkaliämie sowie zu einer metabolischen Azidose.39 Zur genaueren Beurteilung der

NierenleistungundEinteilungderSchweregradenachAKINziehtman folgendeKriterienher-

an:40

Grad Serumkreatinin Urinausscheidung

1 Anstiegum≥0,3mg/dloderdas1,5-bis1,9-fachedesAusgangswertes <0,5ml/kgKG/h6-12h

2 Anstiegaufdas2,0-bis2,9-fachedesAusgangswertes <0,5ml/kgKG/≥12h

3 Anstiegaufdas≥3,0-fachedesAusgangswertesoderAnstiegauf≥4,0mg/dloderBeginneinerNierenersatztherapie

oderbeiPatienten<18Jahre;AbnahmedereGFR<35ml/min/1,73m2

<0,3ml/kgKG/h≥24h oderAnurie≥12h

Tabelle1:SchweregradedesakutenNierenversagensnachAcuteKidneyInjuryNetworkKriterien

1.2.1 Ursachen,Formen,Risiken

DasANVtritthäufigalsKomorbiditätzuanderenGrunderkrankungenauf.Sosindeinevorbe-

stehende kompensierte Retention, fortgeschrittenes Alter (>65Jahre), Diabetesmellitus, aber

auchschwereGrunderkrankungen, insbesonderekardiovaskuläreErkrankungenalsRisikofak-

torendefiniert.WeitergeltenschwereInfektionen,TubulusnekrosenundderGebrauchvonne-

phrotoxischenArzneistoffenalspotentielleRisikofaktorenfürdieEntwicklungdesANV.39,41Bei

32-47%derPatientenisteinANVdirektmiteinerSepsisodereinemseptischemSchockassozi-

iert.5,6,10EineschwereBeeinträchtigungderNierenfunktiontrittbeiPatientenmitSepsisbereits

frühauf,sofandenKimetal.bereits24StundennachICUAufnahmebei62%einANV.3Ineiner

prospektivenStudiekonntegezeigtwerden,dassdieLetalitätderPatientenmitSepsisaufbiszu

67%ansteigt,wenndiePatientenzusätzlich zurSepsisoder zumseptischemSchockeinANV

entwickelten.42

Bei der FormdesANVwird nach derUrsache unterschieden.Demnach gibt es das prärenale,

intrarenaleundpostrenaleANV.38DasprärenaleNierenversagenresultiertauseinerMinderper-

fusionderNiere.Ursachehierfürkannu.a.eineSepsisbegleitendeVasodilatationundHypoten-

Einleitung

25

sion,aberaucheinschwererBlutverlustimhämorrhagischenSchocksein.43Bedingtdurcheine

Minderperfusion der Nieren kann es zu einer Sauerstoffunterversorgung und damit zum Ab-

sterben von Zellen im Tubulussystem kommen. Die Aktivierung des Immunsystems führt zu

einemweiterenAbfall derNierenfunktion.38 Beim intrarenalen ANV liegt eine direkte Schädi-

gungdesNephronsvor.DieUrsachederSchädigungkönnenverschiedeneFormenderNephritis

oderVaskulitis,aberaucheinMultiorganversagenimRahmeneinerschwerenSepsissein.44Die

UrsacheeinespostrenalenANVisthäufigeinVerschlussderableitendenHarnwegewiez.B.bei

katheterassoziiertenProblemen.41HierkommtesnachBeseitigungderUrsacheinderRegelzu

einervollständigenRegenerationderNierenfuktion.38

TrotzmodernsterTherapienundbessererKenntnisseüberdiePathophysiologiedesANVwer-

denbiszu50%derPatientenimANVimLaufedesIntensivaufenthaltesdialysepflichtig.6,8,9Der

EinsatzvonRRTindiesemZusammenhangdientjedochimengerenSinnenichtderaktivenBe-

handlungdesANV.HierzumussdieUrsache,wiez.B.derseptischeSchockoderderInfektions-

fokus,eineHypovolämieaberauchz.B.intrarenaleauchimmunologischgetriggerteEntzündun-

gen behobenwerden.45 Dazumüssen unter Umständen Antibiotika-, Flüssigkeits- und andere

medikamentöseTherapienoderOperationenzumEinsatzkommen.IstdieUrsachebehandelbar,

isteinANVinderRegelreversibel,wobeisich ineinigenFälleneinechronischeingeschränkte

Nierenfunktionentwickelnkann.41

1.2.2 IndikationenfüreinNierenersatzverfahren

Ob,wannundwelchesRRTbeieinemANVzumEinsatzkommtistbisheuteeinefundamentale

Frage die sich Nephrologen und Intensivmediziner im klinischen Alltag stellen. Eine Studie

konnte vor Kurzem zeigen, dass kritisch kranke Patientenmit einem früh initiierten RRT bei

ANVeinbesseresOutcomeaufwiesen,alssolchebeideneneineRRTverzögerteingesetztwur-

de.46 Dennoch gibt es aktuell keinen allgemein akzeptierten Konsens über laborchemische

RichtwerteunddenStartzeitpunktvonRRTimRahmeneinesANV.47DaherwirdheuteeinRRT

initiiert,wennPatientenimANVeineschwereHyperkaliämie(Serumkalium>6,5mmol/l),me-

tabolischeAzidose,Ödemeodereinemassive,diuretika-resistenteVolumenüberladungz.B. im

RahmeneineskardiorenalenSyndromsaufweisen.AußerdemkönnenurämischeKomplikatio-

nenwieNeuro-,Myo-undEnzephalopathienodereinePerikarditis Indikationenseinumeine

RRTzuinitiieren.48DasZielderDialysebeimANVliegtprimärdarin,denElektrolyt-undSäure-

/Basen-Haushaltzunormalisieren,UrämietoxinezuentfernenunddenFlüssigkeitshaushaltzu

kontrollieren.DanebenwirddieNiere vorweiteren Insulten geschützt und eineRegeneration

derNierenfunktionermöglicht.49,50Alsweitere Indikation istdieBehandlungvonschweren le-

Einleitung

26

bensbedrohlichen Vergiftungen z.B. mit Arzneimitteln wie Valproinsäure, Lithium oder

Carbamazepin zu nennen.51 Im Rahmen des terminalen Nierenversagens (ESRD = End stage

renal disease)mit der Option auf eine Nierentransplantation dient der Einsatz eines RRT zur

ÜberbrückungbiszurTransplantation.52

1.3 Nierenersatzverfahren

AlsNierenersatzverfahren „imphysikalischenSinnwirdeinVorgangbezeichnet,durchdenUrä-

mietoxine,wasserlöslicheSubstanzenund/oderWasserüberextra-[...]korporaleMembranenmit-

telsDiffusion,UltrafiltrationundKonvektionausdemKörperentferntwerden.Gleichzeitigerfolgt

dieRegulationdesSäure-Basen-undElektrolyt-Haushaltes.“48

DefinitionderDeutschenGesellschaftfürNephrologie,2014.

DabeikönnenNierenersatzverfahren(RRT)jenachKrankheitsschweredesPatientenundIndi-

kationaufunterschiedlicheWeisedurchgeführtwerden.Nachfolgendwerdendie Indikationen

undverschiedenenRRTzurBehandlungdesANVunddemchronischenNierenversagen(CNV)

imintensivmedizinischenSettingnäherbeschrieben.

1.3.1 FormenderNierenersatztherapie

GenerelllassensichdieinderIntensivmedizinverwendetenNierenersatztherapienindreiver-

schiedenen Kategorien einteilen: intermittierende (IRRT), kontinuierliche (CRRT = Continous

RRT) und verlängerteNierenersatzverfahren (PIRRT=Prolonged intermittentRRT),wobei die

verschiedenenRRTunterschiedlichenEinsatzfinden.

1.3.1.1 PhysikalischeProzesse

AlleVerfahrenhabengemein,dassanderEliminationvonUrämietoxinen,wasserlöslichenSub-

stanzenundFlüssigkeithauptsächlichzweiphysikalischeProzesse,nämlichDiffusionundKon-

vektion,beteiligtsind.

1.3.1.1.1 Diffusion

BeiderDiffusionwerdenMoleküleentlangeinesKonzentrationsgradientendurchdiesemiper-

meable Dialysemembran transportiert. Hierbei bewegen sich die Moleküle von der Seite der

höherenKonzentration(inderRegeldieBlutseite)zuderSeitederniedrigerenKonzentration

Einleitung

27

(Dialyseflüssigkeit).DerStofftransportwirddabeidurchdiePorengröße(cut-off)derverwende-

tenMembran limitiert. Moleküle, welche die Porengröße überschreiten, können nicht mittels

DiffusionabgetrenntwerdenundverbleibenimBlut(s.Abbildung2).53Füreinekontinuierliche

DiffusionundeinenkonstantenStoffaustauschmussderKonzentrationsgradientzwischenBlut-

undDialyseflüssigkeitwährendderDialysesitzungaufrechtgehaltenwerden.54Diesgelingt in-

demdemBlutständigfrischeDialyseflüssigkeitentgegenströmt.DieverwendeteDialyseflüssig-

keitentsprichtinihrerZusammensetzunginetwademPlasmawasservonnierengesundenPati-

enten.DieeingesetzteDialyselösungbeeinflusstsodieZusammensetzungdesBlutes.54

1.3.1.1.2 Konvektion

BeiderKonvektionwerdenMoleküleentlangeinesDruckgradientendurchdiesemipermeable

MembrantransportiertundsodemBlutentzogen.HierbeiwirddurchPumpenaufderBlutseite

desFilterseinhoherhydrostatischerDruckerzeugt,derdafürsorgt,dassdieMolekülezusam-

menmitPlasmawasseraufdieUltrafiltratseiteübertreten(s.Abbildung2).53Auchhierwirddie

Größe der Moleküle, welche die Membran passieren, durch den cut-off des Filters bestimmt.

NichtproteingebundeneMolekülewerdenbiszumcut-offderMembraneliminiert.54Dieentzo-

geneFlüssigkeitsowieMineralien,werdeninderRegelnachdemFilter,d.h. impostdilutions-

Modussubstituiert.EineFlüssigkeitssubstitutionvordemFilter(Prädilution)istebenfallsmög-

lich,verringertaberdieDialyseeffektivitätbedingtdurcheinenVerdünnungseffektvordemFil-

ter.

Abbildung2:KonvektionundDiffusion(ausTolwanietal.53)

Einleitung

28

1.3.1.2 KontinuierlicheNierenersatzverfahren(CRRT)

Bedingt durch die Schwere ihrer Erkrankung,medikamentöser undmaschineller Kreislaufun-

terstützung und eingeschränkter Organfunktionen sind kritisch kranke Patienten hämodyna-

misch instabil.FürdiesePatientenscheinteinschonender,kontinuierlicherEingriff indenVo-

lumen-undStoffhaushaltdurcheinCRRToderPIRRTbessergeeignet.Allerdingskonntenklini-

scheStudienundsystematischeReviewssowiezweiMetaanalysenbisheutenichtzeigen,dass

sichCRRTimVergleichzuIRRTbesseraufdieMortalitätoderdieRegenerationderNierenfunk-

tionauswirken.55–58AuchVergleichezwischenCRRTundPIRRTzeigtenkeineUnterschiede im

BezugaufdieHämodynamikunddasklinischeOutcome.59–62AufBasisdieserDatenempfiehlt

dieKIDGOIRRTbzw.PIRRTundCRRTalsgleichwertigeTherapienanzusehen,wobeiderKon-

sensbesteht,dieCRRTbevorzugtbeihämodynamischinstabilenPatienteneinzusetzen.40

1.3.1.2.1 KontinuierlichevenovenöseHämodialyse(CVVHD)

DerCVVHDliegtdasPrinzipderDiffusionzugrunde.MittelseinerPumpewirdDialyseflüssigkeit

(2000ml/h)imGegenstromzumBlut(100ml/min)durchdasAußenkompartimentdesFilters

geleitet. Die Substanzentfernung erfolgt entlang des Konzentrationsgradienten zwischen Blut

und Dialyseflüssigkeit. Dementsprechend diffundieren Moleküle von der Blutseite durch die

semipermeableMembrandesHämodialysefiltersindieDialyseflüssigkeit.DerEinsatzniedriger

Blut-undDialysatflussratenermöglichteinenahezuvollständigeAufsättigungdesDialysatsmit

Urämietoxinen und resultiert durch die kontinuierliche Anwendung in einer guten Dialy-

seclearance.54 Eine Flüssigkeitssubstitution ist bei diesemVerfahren nicht notwendig. Bedingt

durch den Einsatz neuester hochpermeabler (high-flux)Filter findet bei diesem Verfahren in

kleineremUmfangeinekonvektiveBlutreinigungdurchUltrafiltrationstatt.39,63,64

1.3.1.2.2 KontinuierlichevenovenöseHämofiltration(CVVH)

DieseDialysemethodebasiert auf demTrennprinzipderKonvektiondurchUltrafiltration.Das

Blut wird hierbei mit 100-200ml/min durch einen hochpermeablen, großporigen Filter ge-

pumpt,wobeidasPlasmawassermitseinengelöstenBestandteilenalsUltrafiltratmiteinerRate

von 1000-2000ml/h abgepresst wird. Die eliminierten Substanzen werden nach ihrer Mole-

külgrößedurchdeneingesetztenDialysefilterunddessencut-off bestimmt.DurcheineSteige-

rungderUltrafiltrationsrate(UFR)wirddieCLdiesesVerfahrensbeträchtlicherhöht.54Mitder

ErhöhungderUFRsteigtauchdieNotwendigkeitderFlüssigkeitssubstitution,dadieUFRdem

Flüssigkeitsentzugentspricht.ZurBilanzierungwirdFlüssigkeitvor(Prädilution)odernachder

Filtereinheit (Postdilution)substituiert. InderRegelwirddieFlüssigkeitszufuhr imPostdiluti-

Einleitung

29

onsmodusdurchgeführt.DabeiwirdüberschüssigentzogeneFlüssigkeithinterdemDialysefilter

wieder zugeführt. In diesemModus ist die Effektivität des Verfahrens besonders hoch, da die

SubstanzeninderKonzentrationeliminiertwerden,indersieimPlasmawasservorliegen.39Das

nötigeSubstitutionsvolumenwirdgravimetrischbestimmtunddirektüberdasCRRT-Gerätge-

steuert. Dadurch kann der Flüssigkeitsumsatz zur Erhöhung des konvektiven Transportes ge-

steigertundderPatientdennochausreichendbilanziertwerden.54

1.3.1.2.3 KontinuierlichevenovenöseHämodialfiltration(CVVHDF)

Hierbei handelt es sich um eine Kombination aus Hämodialyse und Hämoflitration, demnach

sindhiersowohlDiffusionundKonvektiondurchUltrafiltrationbeteiligt.DieFlüssigkeitssubsti-

tutionerfolgtauchhierentwederimPrä-oderPostdilutionsmodus.DieBlutflussrate(BFR)liegt

bei ca.100ml/min,Dialysatfluss (DFR)bei ca.2000ml/hundUFRbei ca.1000ml/h.54Durch

dieKombinationausKonvektionundDiffusionkommteszueineräußersteffektivenEliminati-

onvonkleinenundmittelmolekularenToxinen.DiesesVerfahrenprofitiertvonderKombinati-

onvonUltrafiltrationundDiffusionvoralleminderEliminationsleistungimniedermolekularen

Bereich.54

1.3.1.3 IntermittierendeNierenersatzverfahren(IRRT)

Mit diesemVerfahrenwerden stabile, ambulant versorgte Patienten in derRegel 3- bis 4-mal

proWocheüber4-5Stundendialysiert.Die IRRTwird vor allembei ambulantenundklinisch

stabilen Patienten bevorzugt, um einen Kompromiss zwischen medizinischer Notwendigkeit

unddemPatientenwunschnachmöglichst langendialysefreien Intervallengerechtzuwerden.

Bei diesenVerfahren gibt es,wie bei der CRRT, verschiedeneModi in denen sie durchgeführt

werdenkönnen.BeiderHämodialyse(HD)werdenSubstanzenprimärüberDiffusionentfernt.

BeiderHämofiltration(HF)werdenSubstanzenundWassermittelsKonvektioneliminiert.Als

Kombination aus Diffusion und Konvektion steht auch hier der Modus der Hämodiafiltration

(HDF) zur Verfügung. Allen intermittierenden Verfahren ist gemein, dass hohe BFR (200-

300ml/min),DFR (>500ml/min)undUFR (ca.1/3desBFR,d.h.≅100ml/min) zumEinsatz

kommen.54DarausergebensichofthoheFlüssigkeitsverschiebungenfürdenPatienten,diebei

ca.20-30%derDialysesitzungenzusystemischenHypotensionenführen.65Aufgrundderhohen

RateanHypotensionenbestehtderKonsens,hämodynamisch instabile Intensivpatientennicht

mitsolchenVerfahrenzubehandeln.40

Einleitung

30

1.3.2 Sustainedlow-efficiencydialysis(SLED)&extendeddailydialysis(EDD)

Unterextendeddailydialysis(EDD)undsustainedlow-efficiencydialysis(SLED)verstehtmanein

intermittierendesauf6bzw.12h/dverlängertesDialyseverfahren.48DieSLEDundEDDwerden

alsHybridformzwischen intermittierenderundkontinuierlicherRRTbezeichnetundvereinen

eineschonendeBlutreinigungbeigeringenBFRundDFR(150-300ml/min)mitlangenBehand-

lungszeiten und einem intermittierenden Dialyseschema.66 Bei dieser RRT-Formwerden BFR

undDFRverwendet,diezwischendenenderCRRTundIRRTliegen.Dadurchermöglichtdieses

VerfahreneineguteEntgiftungsleistungkombiniertmitguterhämodynamischerStabilitätsowie

FlexibilitätfürInterventionen.MitdiesemVerfahrenkannschonend,abermitgleicherEffektivi-

tätwieCRRT,jedochübereinenkürzerenZeitraumdialysiertwerden.67GroßeklinischeStudien

konntenbislangkeinenVorteilvonCRRTgegenüberSLEDbzw.EDDoderIRRTbzgl.derMorta-

litätbeiIntensivpatientenmitANVzeigen.PatientenindenCRRT-GruppenwareninderRegel

schwererkrank,wodurcheineAussageüberdasMortalitätsrisikoerschwertwird.Zudemwur-

dendieUntersuchungenüberlangeZeiträumedurchgeführt,indenenesjedochgroßeVerände-

rungeninderNierenersatztherapiegab.68FavorisiertwerdeninderklinischenPraxisbeimhä-

modynamisch instabilen Intensivpatienten zur Zeit CRRT. Entsprechend der im Jahr 2015 er-

schienenS2-Leitlinie „Prävention,Diagnose,TherapieundNachsorgederSepsis“werdenauch

imUKEhämodynamischinstabilePatientenzunächstmiteinemCRRTbehandelt(Empfehlungs-

grad C, IIb).22 ImVerlauf und/oder bei klinischer Verbesserungwerden Intensivpatienten am

UKEmittelsSLEDoderEDDmitdemGenius®-System(FirmaFreseniusMedicalCare)weiterbe-

handelt.

1.3.2.1 WiewirdeineSLEDdurchgeführt?

WiebeiallenRRTwirddasBlutdesPatientenübereinenDialysekathetermittelsPumpendurch

einSchlauchsystemzumDialysefiltergefördert.DabeifließenBlutundDialyselösungmiteiner

BFR/DFRvon150-350ml/minimGegenstromzueinanderanderDialysemembranvorbei.Der

Stoffaustausch erfolgt hierbei entlang einer semipermeablen Dialysemembran. Urämietoxine

undandereniedermolekulareSubstanzenwerdensowährendderDialysezeitmittelsDiffusion,

Konvektion oder osmotischer Prozesse aus dem Patientenblut entfernt.66 Das gereinigte Blut

wirddemPatientenwiederüberdenDialysekatheter zugeführt.DasBlutdesPatienten zirku-

liertüberdieDauerderDialysesitzungzwischenPatientundDialysemaschine. Ineinemmobi-

len, thermisch isolierten90lGlastankbefindet sichdiebenötigteDialyselösung.Währendder

DialysebehandlungwerdenfrischeDialyselösungundBlutmitmaximal350ml/minzumDialy-

satorgepumpt.DiedoppelseitigePumpefördertBlutundDialyseflüssigkeitinderRegelimVer-

Einleitung

31

hältnis1:1imGegenstromdurchdenDialysator.DasgebrauchteDialysatwirdübereinGlasrohr

zurückindenTankgeführtundderfrischenDialyseflüssigkeitunterschichtet.DurchTempera-

tur- und Dichteunterschiede bleiben beide Flüssigkeiten im Glastank über den ganzen Dialy-

seprozess voneinander getrennt (s. Abbildung 3). Das Genius®-System ermöglicht die Anwen-

dungvonIRRT(3h/d),EDD(>6h/d)sowieSLED(>12<24h/d).ZurHerstellungderverwen-

detenDialyselösungenwirdUmkehrosmosewasservorOrtüberdenAquatorbereitgestelltund

imPreparatordurchHinzugabederTrocken-HämodialysekonzentratedieDialyseflüssigkeiten

hergestellt.Sosindindustriellgefertigte,hoch-volumige,häufigzuwechselndeDialyselösungen,

wiesiebeiderCRRTAnwendungfinden,nichtmehrnotwendig.DanebendientderPreparator

auch der Befüllung, Entleerung sowie der Reinigung des Glastanks. In ihm wird das Umkeh-

rosmosewassererwärmt.ZurDesinfektiondesTankswirddieverwendeteDruckluftmiteinem

Peressigsäure-Aerosolangereichert.Paralleldazu,sowiewährendderDialysesitzungenleuchtet

dieUV-C-Lampe,dieKeimwachstumimTankverhindert.69

Abbildung3:AufbaudesGenius®-Systems(modifiziertnachFreseniusMedicalCare69)

1.3.3 Hämodialysefilter

BeidenzurVerfügungstehendenDialysefilternunterscheidetmanzwischenKapillar-undPlat-

tendialysatoren,wobeiinbeidenSystemenBlutundDialyseflüssigkeitinalternierendenSchläu-

chendurchdieDialysator-Kartuscheströmen. InPlattendialysatoren fließtdasBlut inbreiten,

mehrlagigen Schläuchen. Zwischen den Schläuchen verlaufen feineMikrokanäle, in denen die

DialyseflüssigkeitentgegendemBlutflussströmt.70HeutewerdengrößtenteilsKapillardialysa-

toreneingesetzt. Indiesen liegen feineKapillarenmiteinemDurchmesservonca.200µmvor,

Dialysat(

Dialyse*lüssigkeit(

Ultra*iltrat(

Pumpe(

Dialyse*ilter(

venöser(Schenkel(

arterieller(Schenkel(

Ultra*iltrations;pumpe(

Einleitung

32

durch welche das Blut im Gegenstrom zum Dialysat strömt. Diese Konstruktion mit bis zu

20.000nebeneinandergelagertenKapillarenermöglichteinegroßeMembranoberflächevonbis

zu2,5m2.DieverwendetenMembranensindheutehauptsächlichaussynthetischenMaterialien

wiez.B.PolysulfonoderPolyamid.SiezeichnensichdurcheinegutePermeabilitätimhöhermo-

lekularen Bereich sowie durch eine gute Biokompatibilität aus.71 Zur Beschreibung der Leis-

tungsfähigkeitkommenMarkermoleküleunterschiedlicherMolekülgrößenzumEinsatz.Siedie-

nendazudieDialysatorleistung/CLfürUrämietoxineverschiedenerGrößeneinschätzenzukön-

nen.Harnstoff(60Da)undKreatinin(113Da)dienenalsMarkerfürniedermolekulareToxine.

Harnstoffwirdglomerulärfiltriert,verteiltsichgleichmäßigimKörperwasserundistgutdialy-

sierbar.VitaminB12(1355Da),Inulin(3500-5000Da)undβ2-Mikroglobulin(11.800Da)stehen

alsSurrogatmarkerfürhöhermolekulareToxine.ÜberdieseMarkerkanndieCLstellvertretend

fürähnlichgroßeMoleküleanhandderProduktinformationeingeschätztwerden.70DieBezeich-

nung high-flux und low-flux Dialysefilter richtet sich nach derWasserdurchlässigkeit und der

PermeabilitätfürunterschiedlichgroßeSubstanzen.71Solassenhigh-fluxDialysefilterMoleküle

bis zu einem cut-off von ca.45.000-60.000Da frei diffundieren undweisen einenUltrafiltrati-

onskoeffizienten von >20ml/minxmmHg auf.70,71 Der cut-off von low-flux Dialysefiltern liegt

hingegenbeica.4.000DaundderUltrafiltrationskoeffizentbei<20ml/minxmmHg.48

DerFX60®-Filter(FirmaFreseniusMedicalCare),der imUKEbeiderTherapiemitdemGeni-

us®-Systemeingesetztwird, ist einPolysulfon-Filter vonKapillarstrukturmit einerMembran-

oberflächevon1,4m2undbesitztdieEigenschafteneineshigh-fluxDialysefilters(s.Tabelle2).72

Blutfluss200ml/min Blutfluss300ml/min

Clearance[ml/min]

Harnstoff 193 261

Kreatinin 182 230

Phosphat 177 220

VitaminB12 135 155

Inulin 95 104

Ultrafiltrationsfaktor[ml/hxmmHg] 46

Oberfläche[m2] 1,4

Füllvolumen[ml] 74

Membranmaterial Polysulfon(Helixone®)

Blutflussbereich[ml/min] 150-400

Tabelle2:LeistungskriterienFX60®-Filter72

Einleitung

33

1.3.4 EinflussderRRTaufdiePharmakokinetikvonAntiinfektiva

BeikritischkrankenPatientensindschwereInfektionenunddasAuftreteneinesakutenNieren-

versagens schwerwiegende Komplikationen, die im Laufe der intensivmedizinischen Behand-

lung auftreten können. Kommt es imRahmen einer schweren Infektion oder Sepsis zu einem

VerlustderNierenfunktionmüssenAntibiotikaoftmalsauchwährendderDurchführungeines

RRTangewendetwerden.

VieleAntibiotika,wiez.B. ausderKlassederβ-Lactam-AntibiotikaoderAminoglycoside,wer-

denhauptsächlichrenaleliminiertunddieArzneistoff-CLkorreliertdirektmitderNierenfunkti-

ondesPatienten.DahererfolgtimprädialytischenStadiumderNiereninsuffizienzeineDosisan-

passungunterBerücksichtigungder aktuellenNierenfunktion sowieweiterenpatientenindivi-

duellen Faktoren wie Flüssigkeitshaushalt, Infektionsfokus und der minimalen-

Hemmkonzentration(MHK)desKeims.73SokanneineAkkumulationvonArzneistoffenvermie-

denundweiterhineineausreichendeWirksamkeitgewährleistetwerden.WirddieBehandlung

miteinemRRTnötig,giltesbeiderDosierungeinezusätzlichepotentielleEliminationdesWirk-

stoffs über den Dialysefilter zu berücksichtigen. Dabei wird die Elimination des Arzneistoffes

durchdiepharmakokinetischenundsubstanzspezifischenEigenschaften,demRRTModussowie

patientenindividuellenParameternwiez.B.demVerteilungsvolumen(Vd)bestimmt.74Dabeiist

dieEliminationsleistungderRRTabhängigvomgewähltenModus(H,HD,HDF),denFiltereigen-

schaften (Oberfläche, Material, Porengröße, Filteralter) und den RRT-Einstellungen

(BFR/UFR/DFR, Prä-/Postdilution).75 Die Effektivität der verschiedenen RRT sind anhand der

Harnstoff-CLinTabelle3dargestellt.70,76

CVVH CVVHD CVVHDF SLED IRRT

Harnstoff-CL

[ml/min]

25-42 25-42 33-50 50-100

variabel

>100

variabel

primäres

Wirkprinzip

Konvektion Diffusion Diffusion&

Konvektion

Diffusion Diffusion

eliminierte

Molekülgröße[Da]

<40.000-

60.000

<35.000-

50.000

<35.000-

50.000

<45.000-

50.000

<35.000-50.000

(<4.500*)

*inderRegelEinsatzvonlow-fluxDialysefiltern

Tabelle3:EffektivitätverschiedenerNierenersatzverfahren70,76

Einleitung

34

EinigeUntersuchungen zeigten, dass z.B. dieElimination vonMeropenemundCeftazidimmit

einer Steigerung der DFR korreliert. Abhängig vom eingesetzten Filtertyp inkl. Material und

Oberfläche sowie den RRT-Einstellungen und den angestrebten PK/PD-Zielparametern

(%fT>MHK)resultierenaufgrundderschwankendenEliminationsleistungenvariableDosisemp-

fehlungen fürMeropenem und Ceftazidim unter verschiedenen RRT (s. Tabelle 4). So zeigten

Thalhammer et al., dass50%des appliziertenMeropenemsunter IRRT, hingegen13-53%, je

nach CRRT Modus, eliminiert werden.77 Eine in-vitro-Versuchsreihe konnte zeigen, dass die

SLEDalsHybridmethodemitihrerEliminationsleistungzwischenIRRTundCRRTliegt.78–80Zu-

sätzlichzudenRRT-ParameternmüssenArzneistoffeigenschaften,wieHydrophilie,Vdunddie

Plasmaeiweißbindung (PB) berücksichtigt werden. Arzneistoffe mit einer hohen PB, wie z.B.

Echinocandinemit einer PB>90%, werden durch die gängigen CRRT und IRRT kaum dialy-

siert.13,81–83 Da nur die ungebundene, freie Fraktion (F) des Arzneistoffes der RRT unterliegt,

werdenSubstanzenmitniedrigerPBmiteinerhöherenWahrscheinlichkeitdialysiert.Lipophile

SubstanzenmiteinemhohenVdwiez.B.CiprofloxacinoderTigecyclinreichernsichderTheorie

nachprimärimGewebeanundstehendamitnichtdirektderEliminationüberdieDialysezur

Verfügung.23BeiCRRTkannes,bedingtdurchdaskontinuierlicheVerfahren,zueinerlangsamen

DiffusionauchaustieferenKompartimentenkommen.SoempfiehlteineaktuelleArbeitz.B.bei

CVVH und CVVHF und einem erhöhtem Körpergewicht hohe Dosierungen von Ciprofloxacin

einzusetzen.84AuchdieMolekülgrößederArzneistoffeistrelevantfüreinezusätzlicheElimina-

tionüberdieRRT. JenachFiltertypkönnenMolekülebis zu einerGrößevon<60.000Da aus

demBluteliminiertwerden(s.1.3.3).Kleine,hydrophileMolekülewieMeropenem(383Da)und

Ceftazidim(546Da)mitkleinemVdundeinerniedrigenPBwerdendaherzueinemrelevanten

AnteilviaRRTeliminiert.85–91Nebendemcut-offunddemAlterdesFiltersbeeinflusstaberauch

das Filtermaterial und die Filteroberfläche die Kinetik der Arzneistoffe. So hat eine in-vitro-

Untersuchung gezeigt, dass es zu Adsorptionseffekten von Rifampicin an der Filteroberfläche

modernerPolysulfon-Filterkommt.92

Einleitung

35

Jahr

2010

2006

2010

1998

2000

2015

2015

- 2002

2007

2013

BFR=Blutflussrate;CVVH=kontinuierlicheveno-venöseHäm

ofiltration;CVVHD=kontinuierlicheveno-venöseHäm

odialyse;

CVVHDF=kontinuierlicheveno-venöseHäm

odiafiltration;DFR=Dialysatflussrate;IRRT=IntermittierendeNierenersatzverfahren;

MHK=minimaleHem

mkonzentration;n=AnzahlanPatienteninderUntersuchung;PK/PD=pharmakokinetisch/pharmakodynam

isch;

RRT=Nierenersatzverfahren;SLED=sustainedlow-efficiencydialysis;UFR=Ultrafiltrationsrate;*Behandlungvon

Burk

hold

eria

pse

udom

alle

i

Quelle

Deshpandeetal.1

6

Kielsteinetal.9

3

Bilgramietal.8

5

Kruegeretal.8

9

Gilesetal.9

4

Ulldem

olinsetal.9

5

Jamaletal.8

8

- Traunm

Ÿlleretal.9

1

Islaetal.9

6

Looetal.8

7

Dosisem

pfehlung

1gq12h

0,5-1gq8h

1gq8h

1gq12h

1gq12h

0,5gq8h

0,5gq8hbeiOligo-/Anurie

0,5gq8hüber3hbeiDiurese

0,5-1gq8h

- 2gq8h

1-2gq6h

0,5-1gq24h

PK/PD-Ziel

100%fT> MHK

100%fT> MHK

100%fT> MHK

100%fT> MHK

60%fT> MHK

40%fT> MHK

100%fT> MHK

100%fT> MHK

100%fT> 4x

MHK

- 100%fT> 4x

MHK

100%fT> MHK

70%fT> MHK

MHK

[mg/l]

2 2 4*

<4-8

4 <2

2 <16

4-8

16-32

n 10

10

10

9 5 5 30

8 - 12

4 6

Dauer

8h

6h

24h

24h

24h

24h

24h

- 24h

24h

Literaturrecherche&populationspharmakokinetischeAnalyse

Flussrate

BFR100-200ml/min

DFR100-200ml/min

UFR0,02-0,2l/h

BFR160ml/min

DFR160ml/min

UFRk.A.

UFR4-6l/h

BFR15l/h

BFR100ml/min

DFR1,5l/h

BFRk.A.

UFR1-1,5l/h

DFR1-1,5l/h

UFR1-2l/h

BFR200ml/min

DFR2,5l/h

UFR1,5-2l/h

- BFR143ml/min

UFR2,8l/h

BFR140ml/min

DFR0,5-1l/h

UFR1l/h

BFR130ml/min

UFR1l/h

m2

0,7

1,3

2,15

0,9

0,9

1,5

0,9

1,2

- 0,7

0,9

Filter

Polysulfon

Polysulfon

AN69

AN69

AN69

AN69

AN69

Polysulfon

- AN69

AN69

Substanz

Meropenem

Ceftazidim

RRT

SLED

SLED

CVVH

CVVH

DF

CVVH

DF

CVVH

CVVH

DF/

CVVH

CVVH

SLED

CVVH

CVVH

DF

CVVH

IRRT

Tabelle4:DosisempfehlungenfürMeropenemundCeftazidimunterverschiedenenRRT

Einleitung

36

NebendenbishergenanntenapparativenUnterschiedenzwischendenRRTerschwertdiehohe

Variabilitätderintra-undinterindividuellenPharmakokinetikeineAbschätzungderindividuel-

len Eliminationsleistung. So zeigten bereits Roberts et al. in ihrerUntersuchung zu β-Lactam-

AntibiotikainICUPatienten,vorallemfürMeropenemundPiperacillin,einehoheVariabilitätin

den erreichten Plasmaspiegeln.93 Außerdem unterscheiden sich die in Studien untersuchten

Patientenkollektive sowie die verwendeten Verfahren in ihren Einstellungen, Filtertypen

und -oberflächen(s.Tabelle4).SoempfehlenDeshpandeetal. in ihrerArbeit imVergleichzu

Kielstein et al. geringere Meropenem-Dosierungen von 1galle12h bei niedrigeren BFR/DFR

unterSLED,einergeringerenFilteroberflächeaberlängerenDialysesitzungenimStudienkollek-

tiv.16,94AußerdemuntersuchtensienureinDosisintervallunterDialyse,sodasspotentielleKu-

mulationseffekte bei Fortführung der Therapie nicht beobachtet werden konnten. Betrachtet

manDosisempfehlungenunterCRRTvariierendieseebenfalls stark jenacheingesetztemVer-

fahren(HDvs.HDF)undsinduntereinanderalleinaufgrundvonverschiedenenFlussraten,Fil-

tertypenund-oberflächennichtvergleichbar.DazuunterscheidensichdieEmpfehlungenanalog

desgewähltenPK/PD-Zieles.AggressivereZielemündeninderRegelinhöherenDosisempfeh-

lungen. Dies beobachtet man auch bei den Daten zu Ceftazidim. Insgesamt existieren für

CeftazidimunterCRRTnurwenigeStudien,dieaufgrunddervorgenanntenFaktoren inunter-

schiedlichenEmpfehlungenresultieren.87,90,91,95FürSLEDgibtesbisheutekeineStudiezurKine-

tikvonCeftazidim.EineExtrapolationaufdieSLEDodereinKompromissausDosisempfehlun-

genderCRRTund IRRT fürdieSLED ist jedochaufgrunddermultiplenEinflussfaktorennicht

ratsam. Vielmehr kann ein simples Abschätzen der einzusetzenden Dosierung anhand von

CRRT- und IRRT-Daten den Therapieerfolg gefährden. Von besonderer Bedeutung ist dies im

Rahmen der kalkulierten antiinfektiven Therapie septischer, kritisch kranker Patienten. Hier

darfdieWirksamkeitderAntibiotikadurcheinebishernichtquantifiziertezusätzlicheElimina-

tionüberdieSLEDnichtgefährdetwerden.NebenÜberdosierungensindespotentielleUnterdo-

sierungendiedasOutcomederPatientennegativbeeinflussenkönnen.

BisherwerdenamUKEMeropenemundCeftazidimmangelsSLED-spezifischerDatenaufBasis

vonEmpfehlungen unter CRRT (s. Tabelle 4) dosiert. Daraus resultierenDosierungen von 1g

Meropenemalle8hund1-2gCeftazidimalle8h.

1.4 PharmakodynamikvonMeropenemundCeftazidim

StrukturellzähltMeropenemzuderGruppederCarbapenemeundCeftazidimzuderGruppeder

Cephalosporine (s. Abbildung 4, Abbildung 5). Als gemeinsames Merkmal weisen beide Arz-

neistoffgruppen einen β-Laktam-Ring in ihrer chemischen Struktur auf und zählen somit zur

Einleitung

37

übergeordneten Gruppe der β-Lactam-Antibiotika, deren ältester Vorreiter das Penicillin ist.

Hauptangriffspunktderβ-Lactam-Antibiotika istdiePeptidoglucansynthesebeiderZellteilung

derBakterien.96Peptidoglucanebestehenausdenβ(1→4)-glycosidischverknüpftenZuckerde-

rivatenN-AcetylglucosaminundN-Acetylmuraminsäure undbilden eine lineareKette. Von je-

demN-Acteylmuraminsäure-MolekülgehteineOligopeptidketteverschiedensterZusammenset-

zungzumN-Acetylmuramin-MoleküleinerbenachbartenKette.97FürdieVerbindungderPep-

tidketten sorgt das Enzym Transpeptidase, welches die linearen Ketten quervernetzt. Die

TranspeptidasewirdauchalsPenicillin-bindendes-Protein (PBP)bezeichnet, dadiesesEnzym

denHauptangriffspunkt von Penicillinen und β-Lactam-Antibiotika darstellt.97 Durch die hohe

AffinitätvonCarbapenemenundCephalosporinenzuPBPwirddieQuervernetzungderPeptid-

kettengehemmtundsomitdieZellwandsynthesegestört.DiesführtzueinererhöhtenPermea-

bilität der Zellwände, somit zur Zelllyse unddemToddesBakteriums.98 β-Lactam-Antibiotika

wirken auf Grund ihresWirkmechanismus nur bakterizid auf sich vermehrende Stämme. Auf

ruhendeKeimeübenβ-Lactam-AntibiotikajedocheinebakteriostatischeWirkungaus.

Abbildung4:CeftazidimStrukturformel99

Abbildung5:MeropenemStrukturformel99

AufgrundderhohenAffinitätzudenmeistenPBPundderStabilitätgegenüberBetalactamasen

zeichnetsichMeropenemdurcheinbreitesWirkspektrumgegenübergrampositivenundgram-

negativen Erregern inkl. Anaerobiern aus. Ceftazidimweist ebenfalls eine breiteWirksamkeit

gegenübergrampositivenund–negativenErregernauf,istjedochgegenAnaerobierunwirksam.

BeideWirkstoffewerdendaheralsBreitspektrumantibiotika inkritischkrankenPatientenzur

kalkulierten Therapie von Infektionen eingesetzt. Beide Antibiotika verfügen über eineWirk-

samkeitgegenüberP.aeruginosa.ImRahmenderglobalenResistenzentwicklungvongramnega-

tivenBakterien sindCarbapenemase-bildendeStämmesehr gefürchtet.100 SolcheStämmesind

zumTeilnurnochmitaltenReserveantibiotikawiez.B.Colistinbehandelbar.AufdenIntensiv-

stationendesUKEwurdenbereitsimJahr2014nurnoch74%bzw.66%derPseudomonasssp.

sensibel auf CeftazidimundMeropenem getestet.101 Vor diesemHintergrund und demVoran-

Einleitung

38

schreitenderResistenzentwicklunggewinntdie adäquateAntibiotikatherapiemehrundmehr

anBedeutung.

1.5 PharmakokinetikvonMeropenemundCeftazidim

Das Verteilungsvolumen (Vd) von Meropenem und Ceftazidim liegt bei ca. 0,25l/kgKG und

0,2l/kgKG, respektive.102,103 Damit zählen beide Substanzen zu hydrophilen Wirkstoffen mit

kleinemVd,diesichprimärindenwässrigenKompartimentenwiedemBlutaufhalten.Merope-

nem zeigt eine Penetration in Gewebe und Körperflüssigkeiten wie Lunge, Haut, Faszie aber

auch Bronchialsekret, Galle und Liquor. Ceftazidim erreicht ebenfalls ausreichend hohe Kon-

zentrationen inderGalle sowiedemSputumaberauch imHerzen.DiePlasmaproteinbindung

vonMeropenemliegtbeiwenigerals5%undfürCeftazidimzwischen10und20%.104,105Damit

liegtderüberwiegendeAnteilbeiderWirkstoffefreiimSerumvor.Meropenemwirdzuca.28%

durchHydrolysedesβ-Lactam-Rings inaktiviertundzu ca.70%unverändertüberdieNieren

ausgeschieden.Nurca.2%werdenüberdieFäzeseliminiert.Ceftazidimwirdzu>90%renal

eliminiert, unterliegt keinem Metabolismus und wird nur zu 1% biliär ausgeschieden.102,103

DemnachistdieCLbeiderSubstanzenabhängigvonderNierenfunktion.DieHalbwertszeit(t1/2)

einer Substanz korreliert direktmit der CL und unterliegt den gleichen Einflussfaktoren. Für

Meropenembeträgtdiet1/2imnierengesunden,nicht-intensivpflichtigenPatientenca.1h.106,107

Die t1/2von Ceftazidim liegt zwischen 1,5 und 2h.108,109 Diewichtigsten pharmakokinetischen

ParametersindinTabelle5zusammengefasst.

Meropenem Ceftazidim

Normdosis 3x1g 3x(1)-2g

t1/2[h] 1 1,5-2

Vd[l/kgKG] 0,25 0,2

Cmax[mg/l] 40-50 185-233*

PB[%] <5 10-20

CL[l/h] 14-18 6

Elimination 70%renal 80-90%renal

CL=Clearance;Cmax=Spitzenspiegel;Vd=Verteilungsvolumen;t1/2=Halbwertszeit;PB=Proteinbindung;*für2gCeftazidim

Tabelle5:PharmakokinetischeParametervonCeftazidimundMeropenem102,103

Einleitung

39

1.6 PK/PD-KorrelationvonMeropenemundCeftazidim

DiefürdieBakterizidievonCeftazidimundMeropenemrelevanteDosis-Wirkungs-Beziehungist

die Zeit, in der die Plasmakonzentration der Substanzen oberhalb derMHK (fT>MHK) der zu

behandelnden Keime liegt. Für β-Lactam-Antibiotika hat man dies bereits früh an Hand von

Maus-Modellen und in-vitro-Untersuchungen festgestellt.110,111 Es wurde für β-Lactam-

Antibiotikagezeigt,dassPlasmaspiegelvon50%fT>MHKeingeeigneterZielparameter fürdie

Wirksamkeitsind.WielangejedochdieZeitoberhalbderMHKinderklinischenPraxiszuhalten

ist, istderzeitnochnicht finalgeklärt.LautEUCAST ist fürMeropenemvon40%fT>MHKund

für Ceftazidim von 50%fT>MHK auszugehen. Expertenmeinungen favorisieren bei kritisch

krankenPatientenaggressivereZielevon100%fT>MHKodergar100%fT>4-6xMHK.23,93Diese

KonzeptesollenauchdasErreichenvontiefenKompartimentenundschwerzupenetrierenden

Fokussenermöglichen.BeinochhöherenKonzentrationen ist jedochvonkeinerVerbesserung

derWirksamkeitauszugehen.112EinenausgewähltenÜberblicküberdasWirkspektrumunddie

EUCAST-MHK-GrenzwertegibtTabelle6.

Ceftazidim Meropenem

Keime S[mg/l] R[mg/l] S[mg/l] R[mg/l]

Enterobacteriaceae ≤1 >8 ≤2 ≥8

Pseudomonasaeruginosa ≤8 >8 ≤2 ≥8

Streptococcuspneumoniae ≤0,5 >0,5 ≤2 >2

Klebsiellapneumoniae ≤0,5 >0,5 ≤0,125 >0,125

speziesunabhängig ≤4 >8 ≤2 ≥8

R=resistent;S=sensibel

Tabelle6:AusgewählteMHK-BreakpointsfürCeftazidimundMeropenem(EUCAST)104,105

AlsNebenwirkungenzeigensowohlCeftazidimalsauchMeropenemdasRisikovonEosinophilie,

Thrombozytose, Anstieg der LeberenzymeundDiarrhoen.102,103Die Fachinformation zuMero-

penemweist zusätzlichdasRisikoderKrampfneigungaus.EineaktuelleArbeit zeigt,dassbei

hohenTalspiegelnaucheinerhöhtesRisikovonneurologischenSymptomenbesteht. Indieser

UntersuchungzeigtenBeumieretal.,dasseshöheremQuotientenKonzentration imMinimum

(Cmin)/MHKzueinemsignifikantenAnstiegneurologischerNebenwirkungenunterMeropenem

kommt.113

Einleitung

40

1.7 PopulationspharmakokinetischeDatenanalyse

Untereinerpharmakokinetischen-AnalyseverstehtmandieAnwendungvonspeziellenmathe-

matisch-statistischenVerfahren,dieesermöglichenPlasmakonzentrations-Zeit-Verläufezucha-

rakterisieren und vorauszusagen. Dabei unterliegen die Verläufe einer mathematischen Glei-

chung und weisen immer eine gewisse Streuung der Messwerte um die Modellkurve herum

auf.114 Im Rahmen der populationspharmakokinetischen Analyse wird das zu Grunde gelegte

ModellanvorhandenMesswerteeinerPopulationangepasst.DiesführtoptimalerWeisezuei-

nerVerringerung der Streuung umdieModellkurve und ermöglicht es diese Streuungmittels

bekannter Patientenparameter zu erklären und zu quantifizieren. Eine solche popPK-Analyse

ermöglicht es, auch spärliche pharmakokinetische Daten, d.h. Plasmakonzentrations-Zeit-

Verläufe von bislang nicht detailliert untersuchten Patientenkollektiven mit einemModell zu

beschreiben.SiekannAufschlussüberdieinter-undintraindividuelleVariabilitätderpharma-

kokinetischenParameter,z.B.VdoderCL,inderuntersuchtenPopulationgeben.IndiesemZu-

sammenhangistesvongroßemInteresse,dieVariabilitätderParameterdurchBerücksichtigen

bekannterPatientenmerkmale(Kovariblen)zuerklären.Dazuwirddavonausgegangen,dassdie

StreuungderpharmakokinetischenParametereinerPopulationineineinterindividuelle,durch

Patientenmerkmalepotentiellerklärbare,undeineintraindividuelle,nichterklärbare,Variabili-

tätzerlegbarist.115UmdieseVariabilitätzuerklärenunddieVorhersagedesModelszuverbes-

sernwerdenKovariablenphysiologischsinnvollmitdenkinetischenParameternverknüpft.So

stehtdieCLhäufig inZusammenhangmitdemKörpergewicht,Alter oderderNierenfunktion.

DasVdkorreliertinderRegelebenfallsmitdemKörpergewicht.vwerdeninsbesonderebeikri-

tischkrankenPatienten zusätzlichhäufigmitKrankheitsschwere-Scores korreliert.UnterVer-

wendungdieserKovariablenistesdasZieleinModellzufinden,welchesdiePlasmakonzentra-

tions-Zeit-VerläufedesuntersuchtenKollektivsmöglichstgutcharakterisiert.Dabeisolltees in

sichphysiologischsinnvollunddabeisoeinfachwiemöglichsein.

Ein solchesModellkannentwedermittelsparametrischerodernon-parametrischerMethoden

entwickeltwerden.UntereinemparametrischenAnsatzverstehtman,dassdiegesuchtenPara-

meter (z.B. CLundVd),wie vieleEffekte in der Statistik, einerNormal- oderGauß-Verteilung

unterliegenunddieStandardabweichung(SD)undderMittelwertdieFormderVerteilungskur-

vebeschreiben.MitdieserAnnahmewirddieFormsowiedieVerteilungderParametervorge-

gebensodassmöglicherweisenichtdiegesamteVerteilungderParameterabgebildetwird.Bei

non-parametrischenMethodenhingegen,wirdkeineGauß-VerteilungfürdiegesuchtenParame-

tervorgegeben.Hierwirdangenommen,dass jedereinzelneParametermiteinerWahrschein-

lichkeitverknüpft istunddieVerteilungderParameternurdurchdieRohdatendereinzelnen

Einleitung

41

PatientenderPopulationvorgegebenwird.116DieeinzigeAnnahmediebezüglichderVerteilung

getroffenwirdist,dassdieVerteilungfürallePatientenderPopulationgleichist.Durchdiesen

AnsatzkönnenauchSubgruppenidentifiziertwerden,washingegenbeiparametrischenAnsät-

zennichtmöglichist.EinNachteildernon-parametrischenMethodenist,dassdiesenichtinder

Lagesind,dieVariabilitätinnerhalbeinerPopulationindieinter-undintraindividuelleKompo-

nente zu splitten. Ein deutlicher Vorteil der non-parametrischenMethode liegt jedoch in der

mathematischen Konsistenz des Ansatzes.117,118 Außerdem generiert er für jeden Patient der

Population Schätzwerte der Parametermit entsprechendenWahrscheinlichkeiten. Auf diesem

Wegkommtmandenidealen,individuellenParameternamnächsten.

Auf Basis des entwickelten popPK-Modells können dann im Anschluss mittels Monte-Carlo-

SimulationenPlasmakonzentrations-Zeit-KurvenfürneueDosierungenvorhergesagtwerden.119

SolassensichindiesemFallfürzukünftigePatientenmitdenEigenschaftenderhierzuGrunde

liegenden Population Vorhersagen zur optimalen Dosierung von Meropenem und Ceftazidim

unterSLEDtreffen.

Aufgrund der verfahrensabhängigen und interindividuellen Variablen ist die Pharmakokinetik

für Ceftazidim und Meropenem bei kritisch Kranken unter SLED schwer abzuschätzen. Eine

konkreteDosisempfehlungfürCeftazidimexistiertbislangunterdiesenUmständennicht.Daher

wurdeindieserArbeitdiePharmakokinetikvonMeropenemundCeftazidimunterSLEDunter-

sucht. Anhand eines populationspharmakokinetischen (popPK) Modells wurden die aktuelle

DosierungsowiealternativeDosierungsschematageprüft,umzukünftigeineadäquate,effektive

DosierungbeikritischkrankenPatientenzuermöglichen.

Zielsetzung

42

2 Zielsetzung

AufgrundderRRT-verfahrensabhängigenund interindividuellenVariablen istdiePharmakoki-

netikfürCeftazidimundMeropenembeikritischKrankenunterSLEDschwerabzuschätzen.

UmdenEinflussderSLEDaufdieKinetikvonMeropenemundCeftazidimundimHinblickauf

das Erreichen der PK/PD-Ziele zu untersuchen,wurde eine Studiemit folgenden Endpunkten

undFragstellungendurchgeführt:

- Prim.Endpunkte:

o Liegen die Plasmakonzentrationen der Patienten fürMeropenem40%und für

Ceftazidim50%desDosierintervallsoberhalbderMHK?

o LiegendiePlasmakonzentrationenbeiderSubstanzen100%desDosierintervalls

oberhalbderMHK?

§ ErreichendiePatientenmitderUKEStandarddosis amEndedesDialy-

seintervallsausreichendhohePlasmakonzentrationen?

- Sek.Endpunkte:

o Gibt es Faktoren, welche mit den erreichten Plasmaspiegeln korrelieren?

(z.B.BFRundDFRvs.Arzneistoff-CLunterSLED?)

o AufenthaltsdaueraufIntensivstationundKrankenhaus

o Mortalität

o VerlaufderlaborchemischenInfektionsparameter

UmdieseFragestellungenzubeantwortenwurdezunächsteinezuverlässige,quantitativeAna-

lysemittelsHighPerformanceLiquidChromatographymitUV-Detektion(HPLC-UV)zurBestim-

mungderPlasmakonzentrationenentwickeltundvalidiert.ImAnschlusswurdeeineeinarmige,

offene,prospektive,monozentrische,nichtinterventionellePK-Studiegeplantunddurchgeführt.

Insgesamt sollten jeweils 20PatientenmitMeropenem-bzw.Ceftazidim-Therapieunter SLED

eingeschlossenunduntersuchtwerden.DieanschließendepopPK-AuswertungsollteAufschluss

überdiepharmakokinetischenParametergeben,sowiedieaktuellenDosisempfehlungenprüfen

undggf.neueoptimierteRegimegenerieren.

Methoden

43

3 Methoden

3.1 EvaluierungdergeeignetenzuuntersuchendenAntibiotika

ZurEvaluationderzuuntersuchendenAntibiotikawurdenMeropenemundCeftazidimaufihre

Applikationshäufigkeit in der Klinik für Intensivmedizin am UKE geprüft. Hierzu wurde eine

DatenerhebungübervierMonate(Oktober2011-Januar2012)überdieVerordnungshäufigkeit

vonMeropenemundCeftazidimausgeführt.AnschließendwurdebeidenentsprechendenPati-

enten das in der elektronischen Patientenakte Soarian® (Firma Siemens) verfügbare Dialy-

seprotokollaufdieverordneteDialyseartüberprüft.

3.2 In-vitro-DialysierbarkeitantiinfektiverSubstanzenunterSLED

UmbereitsvorBeginnderStudieeinenEindrucküberdieDialyseeigenschaftenunddenpoten-

tiellenEinflussderPBaufdieDialysierbarkeitdiverserantiinfektiverSubstanzenunterSLEDzu

gewinnen,wurdezunächstfolgendesin-vitro-Experimentdurchgeführt:

3.2.1 Versuchsaufbau

Lösungen von Vancomycin (VA; 40mg/l), Gentamicin (G; 20mg/L), Ceftazidim (CEF; 80mg/l),

Meropenem (MER; 20mg/l), Metronidazol (MET; 20mg/l), Ciprofloxacin (CIP; 15mg/l),

Piperacillin (PIP; 80mg/l), Flucloxacillin (F; 80mg/l), Voriconazol (VOR; 10mg/l), Rifampicin

(RIF; 10mg/l) und Linezolid (LIN, 20mg/l)wurden jeweils in 1000ml NaCl0,9% und 500ml

Humanalbumin 5% hergestellt. Beide Lösungenwurden jeweilsmittels einer SLED (Genius®-

System)mit einemBFR/DFR von 100ml/min,minimalerUFR (50ml/min) und unter Einsatz

einesFX60®classic-Filters(FirmaFreseniusMedicalCare)übereineStundedialysiert.Umeine

kontinuierliche Durchmischung der Flüssigkeit zu gewährleisten wurde diese während der

gesamtenUntersuchungszeitmittelseinesMagnetrührersgerührt.DurchdiePositionierungdes

venösenundarteriellenSchenkelimAbstandvonca.20cmwurdeeinedirekteRezirkulationam

venösenSchenkelverhindert(s.Abbildung6).EswurdenzudenZeitpunkten0,5,15,25,35,45

und 55min prä- und post-Filter sowie aus der Gesamtlösung Proben entnommen. Die

Quantifizierung der Antiinfektiva erfolgte mittels HPLC-UV und Fluoreszenzpolarisations-

Immunoassay(AxSYM,FirmaAbbottDiagnostics).

Methoden

44

Abbildung6:in-vitro-Versuchsaufbau

3.3 KlinischeStudie:PharmakokinetikausgewählterAntiinfektivaunterSLED

3.3.1 Studiendesign

Bei der im Folgenden beschriebenen Studie handelte es sich um eine einarmige, offene,mon-

zentrische, prospektive, nichtinterventionelle Beobachtungsstudie, die Aufschluss darüber ge-

bensollte,wiesichdiePlasmaspiegelvonCeftazidimundMeropenemunterSLEDverhalten.Ein

positivesEthikvotumwurdeam29.04.2013vonderEthikkommissionderÄrztekammerHam-

burgerteilt(s.AnhangD).

3.3.2 Fallzahl

Die statistische Beratung am Institut für medizinische Biometrie und Epidemiologie im UKE

ergab,dassmangelsLiteraturdateneineFallzahlbestimmungfürdiegeplanteStudienichtmög-

lichist.UmeinaussagekräftigesModellundvalidepharmakokinetischeParameterzuerhalten,

sollten20PatientenproArzneistoffuntersuchtwerden.UnterBerücksichtigungeinerDrop-out-

Ratevon50-75%solltenmaximal70PatientenproArzneistoffeingeschlossenwerden.

3.3.3 Ein-undAusschlusskriterien

EserfolgteeinkonsekutiverEinschlussallererwachsenenPatienten(Alter≥18Jahre)beiderlei

Geschlechts,dieaufgrundeinerAbnahmederNierenfunktionodereinemANVmitderSLEDund

paralleldazumitCeftazidimund/oderMeropenembehandeltwurden.

AlsAusschlusskriterienwurdeneinPatientenaltervon<18Jahrenundeine fehlendeEinwilli-

gungserklärungzurTeilnahmeanderStudie festgelegt.Aufgrundder limitiertenStabilitätder

ProbenbeiRaumtemperaturund2-8°CundderdarausresultierendenUnschärfewurdeninder

Methoden

45

Nacht sowie amWochenende keineProben entnommen.120,121DaherwurdenPatienten, die in

derNachtdialysiertwurden,ebenfallsausgeschlossen.Patientenbeidenenaufgrundvonakuten

medizinischenInterventionenwieOperationenwenigeralsdreiProbenzurVerfügungstanden,

wurdennichtindieAuswertungintegriert.EbenfallsausgeschlossenwurdenProbenvonPatien-

tenbeidenendasAntibiotikumbereitsvorProbenentnahmelängerals8habgesetztwar.Dies

war der Fall wenn zwischen Patienteneinschluss und Probenstart die antibiotische Therapie

aufgrundderklinischenEntwicklunggeändertwurde.

3.3.4 PrimärerEndpunkt

DieprimärenEndpunktebestandenindenPlasmaspiegelnvonCeftazidimundMeropenemun-

terSLED.BetrachtetwurdedasPK/PD-Zielvon40%fürCeftazidimund50%fT>MICfürMero-

penemsowie100%fT>MICfürbeideArzneistoffe.

3.3.5 SekundäreEndpunkte

SekundäreEndpunktewarendie28-Tage-Mortalität,soferndiePatientenweiterhinstationärim

UKEbehandeltwurden,dieAufenthaltsdauer(LOS=lengthofstay)aufderIntensivstationsowie

imKrankenhaus.ZudemwurdederVerlaufderlaborchemischenParameterfürInfektionenwie

z.B.dieLeukozytenanzahl,dasC-reaktiveProtein(CRP)undProcalcitonin(PCT)erhoben.

3.3.6 Proben-/Blutentnahmen

NachderAufklärungdurchdiebehandelndenÄrzteundderschriftlichenEinwilligungderPati-

entenoderdesgesetzlichenVertreterserfolgtederEinschlussindieStudie.Blutentnahmenvon

ca.2ml(S-Monovette2,6mlZ-Gel,FirmaSarstedt)erfolgtenandreiaufeinanderfolgendenTa-

genunter SLED.Die Entnahmenwurdenüber einenbereits imRahmender intensivmedizini-

schen Therapie vorhandenen peripheren oder zentralen Venenkatheter entnommen. Zur Be-

stimmung desMinimumspiegels erfolgte eine Blutentnahme im dialysefreienDosisintervall in

derRegelum5UhrvordermorgendlichenAntibiotikagabeum6Uhr. JenachgewähltemDo-

sisintervall(alle8oder12h)wurdendieApplikationszeitenstandardmäßigauf6-14-22oder6-

18Uhrgesetzt.DieSLEDerfolgtenachder6UhrGabeunddieDauerundIntensitätrichtetesich

nachdenindividuellenAnforderungendesPatienten.MitdiesemSchemawurdegewährleistet,

dassdieSLEDzwischendenAntibiotika-Gabendurchgeführtwurde.DieBlutentnahmenerfolg-

ten dann 0, 1, 2, 4h nach SLED-Start, sowie am Ende der SLED. Zusätzlich wurden 2h nach

SLED-Startprä-undpost-Filterprobenentnommen.

Methoden

46

3.4 Datenerhebung

3.4.1 DemographischeDaten

Zur Beschreibung des Patientenkollektivs wurde eine Datenerhebung aus der elektronischen

PatientenakteSoarian®(FirmaSiemens)unddemklinischen InformationssystemICM®(Firma

Dräger)desUKEdurchgeführt.DieseelektronischenAktenenthaltenallerelevantenInformati-

onenwiez.B.Befunde,Diagnosen,Laborparameter,Medikationen,DokumentationenundKran-

kenhausaufenthalte.FolgendeDatenwurdenproPatienterhoben:

• Geschlecht[m/w]• Alter[J]• Körpergewicht[kg]• Körpergröße[m]• Body-Mass-Index• AufenthaltsdauerimKrankenhaus[d]• AufenthaltsdaueraufICU[d]• TodaufITS

3.4.2 Simplifiedacutephysiologyscore(SAPSII)

Der simplified acute physiology score (SAPS II) wurde entwickelt um ein intensivmedizinisch

betreutesPatientenkollektivbeiEinschlussineineklinischeStudiebezogenaufihrenallgemei-

nenGesundheitszustandzuklassifizieren.Erfasstwerdenhierbei jeweilsdie schlechtestenEr-

gebnisse innerhalb der ersten24h auf ICU. Insgesamt könnenWerte zwischen0 und163 er-

reichtwerden.122DieserScorewurdefürallePatientenamTagderAufnahmeaufdieICUerho-

ben(Tabelle7).

Diverse Vitalzeichen Labor ChronischeLeiden ArtderAuf-nahme

Alter Herzfrequenz[1/min]

Serumharnstoff[g/l]

MetastasierendeNeoplasie

Elektiv

InvasiveodernichtinvasiveBeatmung

SystolischerBlutdruck[mmHg]

Leukozyten[103/µl]

Maligne,hämatolog.Erkrankung

Ungeplantchi-rurgisch

PaO2/FiO2[mmHg]

Temperatur[°C] Kalium[mmol/l] AIDS internistisch

Urinmenge[l/d] Glasgowcomascale Natrium[mmol/l] Bilirubin[µmol/l]

Bicarbonat[mmol/l]

AIDS=Acquired ImmuneDeficiencySyndrome;PaO2=arteriellerSauerstoffpartialdruck[mmHg];FiO2=inspiratorischeSauerstoffkonzentration[mmHg]

Tabelle7:Simplifiedacutephysiologyscore(SAPS)II-Parameter

Methoden

47

3.4.3 Sequentialorganfailureassessmentscore(SOFA)

ZusätzlichwurdefürallePatientenbeiAufnahmeaufdieICUsowieamerstenTagderProben-

entnahmeder sequentialorganfailureassessment (SOFA)Scoreermittelt.MitdemSOFA-Score

(0-24Punkte)kanndieKrankheitsschwerebzw.dasAusmaßdesOrganversagenseinesPatien-

tenwährend seinesAufenthalts auf ICU verfolgtwerden.123–125 Er beschreibt den Zustand der

OrganfunktionundkannalsprognostischerFaktor fürdasOutcomeherangezogenwerden.So

korreliert ein initialer SOFA-Score von>11mit einerMortalität vonmehr als 80%.126Hierzu

werdensechsOrganeanHandspezifischenParameterbewertet(s.Tabelle8).

Lunge ZNS Herz/Kreislauf Leber Gerinnung NierePaO2/FiO2[mmHg]

Glasgowcomascale

mittlererBlutdruck[mmHg]oder

Bilirubin[mg/dl]

Thrombozyten[103/µl]

Serumkreatinin[mg/dl]oder

EinsatzvonVasopressoren

Urinmenge[l/d]

PaO2=arteriellerSauerstoffpartialdruck[mmHg];FiO2=inspiratorischeSauerstoffkonzentration[mmHg]

Tabelle8:Sequentialorganfailureassessment(SOFA)Score-Parameter

3.4.4 Dialyseparameter

NebendenreinenPlasmaspiegelnsindfürdiedetailliertePK/PD-AnalysenochweitereParame-

terwiez.B.Dialyselaufzeit,BFR(ml/min),DFR(ml/min)unddieUFR(ml/h)relevant.Fürdie

Auswertung dieser Parameter wurden die im Soarian® eingescannten Dialyseprotokolle der

entsprechenden Tage hinzugezogen.Hierauswurden die Flussraten für Blut undDialysat, die

BilanzsowiedieGesamtdialysezeiterhoben.

Flussraten

DadieBFR,DFRsowiedieUFRinderRegelaufgrundderpatientenindividuellenVerträglichkeit

nicht konstant gehalten werden können, treten im Verlauf der Dialyse starke Schwankungen

innerhalbdieserParameterauf.SollteeineDialysesitzungzumBeispielaufgrundvonOperatio-

nen, diagnostischenMaßnahmen oder einesClottings (= Gerinnungsaktivierung innerhalb des

RRT-Kreislaufs)unterbrochenundimAnschlussweitergeführtwordensein,sowurdedieabso-

luteBehandlungsdauerzurBerechnungverwendet.DabeiderhierverwendetenSLEDBFRund

DFR über eine gemeinsame Pumpe gesteuertwerden, stehen BFR undDFR imVerhältnis 1:1

zueinander.DaherwurdenhiernurdiemittlerenLaufratenfürBFRundUFRüberdiefolgenden

Formelnbestimmt.

Methoden

48

𝑚𝑖𝑡𝑡𝑙𝑒𝑟𝑒 𝐵𝐹𝑅 𝑚𝑙/𝑚𝑖𝑛 = !"#! × !"#$%&'(!!!"#! × !"#$%&'(! !⋯ !!"#$ × !"#$%&'()!"#$%&'$()*"+& !"#

(1)

𝑚𝑖𝑡𝑡𝑙𝑒𝑟𝑒 𝑈𝐹𝑅 𝑚𝑙/ℎ = !"#! × !"#$%&'(!!!"#! × !"#$%&'(! !⋯ !!"#$ × !"#$%&'()!"#$%&'$()*"+& !"#

(2)

DarüberhinauswurdedieBilanz[l]unddasinsgesamtumgesetzteVolumen[l]derSLEDdoku-

mentiert.FehltendieseAngabeninderZusammenfassung,wurdendieletztendurchdieDialyse-

fachkraftdokumentiertenWerteausdemProtokollentnommen.

3.4.5 ApplikationszeitenderAntibiotika

Die Applikationszeiten der Antibiotika wurden aus dem klinischen Informationssystem ICM®

entnommen.DievonderPflegedokumentierteUhrzeitderAntibiotikagabewurdealsApplikati-

onszeitpunktfürdieDatenerhebungfestgelegt.

3.4.6 Laborparameter

Die Laborparameter wurden der elektronischen Patientenakte Soarian®, ICM® oder Ixserv®

(Firma iximidSoftwareTechnologieGmbH)entnommen.Konkretwurden folgendeParameter,

soweitvorhanden,andenTagenderProbenentnahmeerhoben:

• Serumkreatinin[mg/dl],Harnstoff[mmol/l],Albumin[d/dl],Restdiurese[ml/d]

• ASAT[U/l],ALAT[U/l],GGT[U/l],AP[IU/l],gesamt-Bilirubin[mg/dl],INR,Quick[%]

• CRP[mg/dl],PCT[µg/l],Leukozyten[103/µl],Hämatokrit[%]

3.5 Meropenem-undCeftazidim-Analytik

3.5.1 HighPerformanceLiquidChromatography(HPLC)

Meropenem und Ceftazidim wurdenmittels HPLCmit UV-Detektion im Serum bestimmt. Die

HPLCisteineanalytischeMethode,mitderSubstanzenvoneinandergetrennt, identifiziertund

quantifiziertwerden können. Bei diesem chromatographischenVerfahren kommen zwei nicht

miteinander mischbare Stoffe zum Einsatz. Dabei handelt es sich um eine stationäre Phase

(Trennsäule)undeine flüssigemobilePhase (Elutionsmittel).DiezuuntersuchendenSubstan-

zenwerdenmitderFlüssigkeitüberdiestationärePhasetransportiert.DieTrennungerfolgtbei

derHPLChauptsächlichüberAdsorptions-undVerteilungsmechanismen.UnterAdsorptionver-

stehtmandieBindungeinesStoffesaneineOberfläche.DabeiberuhtdieBindungmeistaufpo-

larenWechselwirkungenzwischenStoffundOberfläche.Mithilfeder flüssigenPhasekannder

Methoden

49

AnalytvonderOberflächegelöstwerden.DabeierfolgtdieTrennunganpolarenNormalphasen

hauptsächlichaufgrundvonPolaritätsunterschiedenderAnalyten.Dasbedeutet,jepolarereine

Substanzist,destolängerverbleibtsieaufderTrennsäule.WerdenstärkerpolareElutionsmittel

verwendet, sowird der Analyt schneller von der Trennsäule gelöst und früher von der Säule

eluiert.HeutewerdeninderRegelstationärePhasenvonunpolarerNaturverwendet.Beidiesen

wird die polare Oberfläche des Kieselgelsmit Alkylchlorsilanen (z.B. C18-Ketten) überzogen,

wodurch eine unpolare Oberfläche entsteht. Durch die Umkehrung der Polarität amKieselgel

sprichtman von einer reversedphase-Chromatographiesäule (z.B. RP-C18). Bei diesen Säulen

wird die Trennung primär von Verteilungsmechanismen beeinflusst. Hierbei erfolgt die Tren-

nunghauptsächlichnachLöslichkeitsunterschieden inderstationärenPhase.AlsmobilePhase

werdenLösungsmittelgemischeeingesetzt,welchemithilfeeinerPumpedurchdieSäulebeför-

dertwerden.DiezuuntersuchendeProbewirdinsehrgeringerKonzentrationinjiziertundmit

demFlussdesElutionsmittelsdurchdieSäulegepumpt.MittelseinesDetektorswirdderAnalyt

detektiertundseinespezifischeRetentionszeitzurIdentifizierungerhalten.

DieRetentionszeit ist vonverschiedenen chemisch-physikalischenEigenschaftender Substanz

sowie derenWechselwirkung zwischen stationärer undmobiler Phase abhängig. Je unpolarer

derAnalytist,destolängerverbleibteraufderRP-Säule,destogrößerwirdseineRetentionszeit

undumsospäterwirderdurchdasElutionsmittelvonderSäulegespült.Dergeschwindigkeits-

bestimmendeSchritt diesesVerfahrens ist dieDiffusionundVerteilungdesAnalytenüberdie

mobilePhaseindiestationärePhaseundzurück.DurchdenEinsatzvonunpolarenElutionsmit-

teln kanndieRetentionszeit vonunpolarenAnalyten stark verkürzt sein, da derenAffinitäten

zum Elutionsmittel steigen. Für die Trennung von polaren Substanzen wie z. B. β-Laktamen

werdenhäufigMischungenausAcetonitrilundWasseralsElutionsmittelverwendet.Ändertsich

dasMischungsverhältniswährend der Analyse sowird dies als Gradientenelution bezeichnet.

DurcheinsolchesVorgehenändertsichdiePolaritätdesElutionsmittelsimVerlaufderAnalyse

undSubstanzenkönnenbessergetrenntwerden.IhreTrennungerfolgtdemnachnachderAffi-

nitätdesAnalytenzuder jeweiligvorliegendenFließmittelzusammensetzung.BeiVerwendung

einesUV/VIS-DetektorswirdderAnalytanhandderRetentionszeitbeieinerbestimmtenWel-

lenlängeidentifiziert.VoraussetzungdafüristdasVorhandenseineinesChromophorsimAnaly-

ten. Als Chromophor bezeichnetmandenTeil einesMolekülswelcher für dieAbsorption von

sichtbarem (VIS) oder ultraviolettem (UV)-Licht verantwortlich ist. Strahltman eine Substanz

mitLichtan,soabsorbiertdieSubstanzLichteinerbestimmtenWellenlänge,diezurAnregung

von Elektronenübergängen im Molekül ausreicht. Diese spezifischeWellenlänge wird als Ab-

sorptionsmaximumeinerSubstanzbezeichnet.WirdeinChromatogrammaufdemoder inder

NähedesAbsorptionsmaximumsdesAnalytenaufgenommenkommteszurAbsorptionwelche

Methoden

50

alsDetektorsignalausgegebenwird.127CeftazidimundMeropenemzeigeneinegutedasAbsorp-

tionbeiλ=300nm.DieseWellenlängeermöglichteineselektiveDetektionvonMeropenemund

Ceftazidim.QuantifiziertwirdderAnalyt über die Peakflächewelche bei gegebener Linearität

proportionalzurKonzentrationist.

FürdiequantitativeBestimmungvonMeropenemundCeftazidim imSerumwurdedieHPLC-

AnlageAgilent1100(FirmaAgilent)verwendet.DieAnlagebestandausDegasser,binärerPum-

pe, Autosampler, Säulenofen und UV/VIS-Detektor. Die Steuerung und chromatographische

Auswertung erfolgte über die Software Chemstation® (Version B.02.01, Firma Agilent). Als

wässrigemobilePhaseAwurde0,05%AmeisensäureinWasser(HPLC-Grade)verwendet.Das

lipophile Elutionsmittel B setzte sich aus 10% Wasser, 0,05% Ameisensäure in Acetonitril

(HPLC-Grade)zusammen.EserfolgteeineGradienentenelutionaufeinerRP-Säule (Synergi4u

FusionRP80A,150x4,6mm;FirmaPhenomenex)nachfolgendemSchema:

Zeit[min] %EluentB Flussrate[ml/min]

0,0 10 1

2,0 10 1

5,0 50 1

6,1 70 1

8 70 1

8,1 10 1

10,5 10 1

Tabelle9:Gradientenelution

3.5.2 InternerStandard

BedingtdurchdieProbenvorbereitungoderaberauchdurchdieAnalyseselbstkönnenVerluste

vonProbenbestandteilenauftreten.SolcheVerlusteaberauchPipettierfehlerwerdendurchden

InternenStandardausgeglichenundsomitbeiderAnalysezuberücksichtigt.AlsinternerStan-

darddientinderRegeleineSubstanz,diemitdemAnalytenchemischverwandtabernichtiden-

tisch istund indenspäterzuanalysierendenProbennichtenthalten ist. IndiesemFallwurde

Ertapenem als interner Standard ausgewählt und in bekannter Konzentration zu jeder Probe

undjedemStandardhinzugefügt.ErtapenemließsichaufgrundähnlicherStrukturmerkmalemit

derselbenMethodewieCeftazidimundMeropenemanalysieren,wirdaberimUKEnichteinge-

setztunddementsprechendnichtimzuuntersuchendenProbenmaterialerwartet.

Methoden

51

3.5.3 Probenaufbereitung

Zunächst wurden 250µl des Patientenserum mit 50µl des internen Standards Ertapenem

(=10µg)und500µl Fällungsreagenz (Methanol/Acetonitril 1:1) in einemEppendorf-Capver-

setzt.SokommteszurProteinfällungdurchDenaturierungderimSerumenthaltenenProteine.

Dieser Schritt ist notwendig um die RP-Säule vor dem Verstopfen durch großeMolekülewie

Proteinezuschützen.Anschließendwurde10Sek.gemischtund5Min.bei12000U/minzentri-

fugiertumeinenklarenÜberstandzuerhalten.200µldesÜberstandeswurdenineinHPLC-Vial

überführt, mit 600µl Wasser versetzt und erneut gemischt. Mittels automatisierter Injektion

(Autosampler)wurden50µlderProbezurchromatographischenTrennungindieHPLCeinge-

spritzt.

3.5.4 Auswertung

Die Detektion und Auswertung der Chromatogramme erfolgte bei einer Wellenlänge von

λ=300nm.DieBerechnungderKonzentrationenerfolgtenachderMethodedesinternenStan-

dards.HierbeiwurdedasVerhältnisderPeakflächenvonAnalyt(Meropenem/Ceftazidim)und

internemStandard(Ertapenem)gebildetund indienachfolgendeGeradengleichung(3)einge-

setzt.DieseMethodeberücksichtigtVerlustevonProbenbestandteilensowieanderesystemati-

scheFehlerbeiderProbenaufbereitung.127

C [A] = ! [!"] (!"#$%&ä!!! !

!"#$%&ä!!! !"!!)

! (3)

m=Steigung;C[A]=KonzentrationAnalyt;C[IS]=KonzentrationinternerStandard

3.6 HPLC-Methodenvalidierung

Die Methoden wurde analog den Richtlinien der U.S. Food and Drug Administration (FDA)

„GuidanceforIndustry:BiochemicalMethodValidation“undderGesellschaft fürToxikologische

undForensischeChemie(GTFCh)validiert.128,129

3.6.1 Identifizierung

Zur Identifizierung der Analyten wurden zunächst einzeln wässrige Proben mit 32mg/l

Ceftazidimund20mg/lMeropenemmitderHPLC-UVMethodevermessenunddieRetentions-

zeitensowiedieIntensitätderPeakszurIdentifizierungberücksichtigt.

Methoden

52

3.6.2 Linearität

ZunächstwurdedieLinearitätderMethodeüberprüftundmittelseinerKalibriergeradecharak-

terisiert. Hierzu wurden jeweils sieben Kalibrierstandards in fetalem Kälberserum (FCS) mit

CeftazidimundMeropenemhergestellt.DiehierzuausgewähltenKonzentrationenentsprachen

denenderinderProbezuerwartendenMengen.OrientiertwurdesichbeihohenKonzentratio-

nen an beschreibenen Spitzenspiegeln (Cmax) für Meropenem (50mg/l) und Ceftazidim

(230mg/l).102–105 Eswurden zunächst FCS-Kalibrierstandards von 2, 4, 8, 16, 32, 64, 80, 200,

300mg/l Ceftazidim und 1, 5, 10, 20, 50, 80, 100mg/lMeropenem hergestellt. Anschließend

wurdendieKalibrierstandardsanalogzudemVorgehen fürdieProben(s.3.5.3)aufgearbeitet

undmit50µldes internenStandardsErtapenemversetzt.Es erfolgte eine sechsfacheBestim-

mungmitderzuvalidierendenMethode.

DiemittlerenPeakflächenverhältnissevonAnalytzuErtapenemwurdengegendieeingesetzten

Soll-Konzentrationen aufgetragen. Die Linearität wurde im Anschluss durch eine lineare Aus-

gleichsgeradeunddurchErmittlungdesKorrelationskoeffizienten(R2),alsMaßfürdenlinearen

ZusammenhangderMesswerte,bestimmt.

NachEmpfehlungderGTFChwurdendieErgebnissemittelsdesGrubbs-TestsaufeinemSignifi-

kanzniveau von95%aufAusreißer getestet.NachAngabenderGTFChdürfennichtmehr als

zweiAusreißer auftreten unddiesemüssen sich auf unterschiedlichenKonzentrationsniveaus

befinden.Umzuüberprüfen,obeineeinfachelineareRegressionmitBestimmungdesR2mög-

lichist,wirdeinF-TestaufVarianzhomogenitätdurchdieGTFChempfohlen.129

3.6.3 Auflösung

Die Auflösung (Rs) einer chromatographischen Methode beschreibt die Güte der Trennung

zweier Substanzen unter den gewählten physikalischen (z.B. Länge, Durchmesser der Säule,

FließgeschwindigkeitdesEluenten)undchemischen(z.B.Polarität,pH-Wertetc.)Bedingungen.

EinegutechromatographischeTrennungweisteinehoheAuflösungauf.Überlappensichnoch

2% der Peakflächen entspricht dies einer Auflösung von Rs=1,0. Ab einer Auflösung von

Rs=1,5istvoneinervollständigenTrennungzweierSubstanzenauszugehen.DieRswurdenach

demEuropäischenArzneibuch(Ph.Eur.8.Ausgabe;2015)ausdemAbstandderPeaksundder

PeakbreiteaufhalberHöhebestimmt.127,130DieseAuswertungwurdeinnerhalbderSteuerungs-

undAuswertungssoftwareChemstation®(VersionB.02.01,FirmaAgilent)automatisiertdurch-

geführt.

Methoden

53

3.6.4 Präzision

Im nächsten Schrittwurde die Präzision derMethode überprüft. Die Präzision beschreibt die

ÜbereinstimmungderErgebnissewiederholterMessungen. SiedientalsMaß fürdieStreuung

derMessergebnisseumdenMittelwertundwirdzurErfassungvonzufälligenFehlernherange-

zogen. Unterschieden werden muss zwischen Messpräzision und Methodenpräzision. Die

Messpräzision erfasst zufälligeFehler, diedurch gerätebedingteAbweichungenentstehenund

auchdurchgenauesArbeitennichtvermiedenwerdenkönnen.SiestehtsomitfürdiePräzision

des Analyseverfahrens. Dem gegenüber steht die Methodenpräzision, die zufällige Fehler be-

schreibt,diezumBeispieldurchdieProbenvorbereitungentstehenkönnen.BeiderMethoden-

präzisionunterscheidetmanzusätzlichzwischenIntraday-undInterday-Präzision.BeiderInt-

raday-Präzision wird durch eine Mehrfachbestimmung inkl. Probenvorbereitung die Abwei-

chungderMessergebnisseinnerhalbeinesTagesbestimmt.DurchdieInterday-Präzisionhinge-

genlässtsichdieStreuungderMessergebnissezwischenmehrerenTagenbestimmen.127,129

AlsMaßfürdiePräzisionwurdedierelativeStandardabweichung(Varianz)inProzentangege-

ben.InnerhalbdesArbeitsbereichsdurftedieAbweichungnichtgrößerseinals±15%.Ander

Nachweisgrenze (LLoQ= lower limitofquantification)durftedieAbweichungmaximal±20%

betragen.ZusätzlichkanndieGenauigkeit(VerhältnisvongemessenerundSoll-Konzentrationin

Prozent) desErgebnissesberechnetwerden.Diemaximal zulässigeAbweichung lag auchhier

bei±15%.128,129

3.6.4.1 Messpräzision

ZurBestimmungderMesspräzisionwurdeeineSechsfachbestimmungvonKonzentrationenaus

demniedrigen,mittlerenundhohenKonzentrationsbereichdurchgeführt.DazuwurdeeinPro-

benpoolausFCSunddenzuuntersuchendenCeftazidim(8,16,64mg/l)undMeropenem(10,

20,80mg/l)-Konzentrationenhergestellt.AusdenErgebnissenwurdederMittelwert,dieStan-

dardabweichung (SD) sowie die relative SD (Varianz) ermittelt. Die relative SD sollte <15%

sein.

3.6.4.2 Methodenpräzision

FürdieMethodenpräzision erfolgte ebenfalls eine SechsfachbestimmungvonKonzentrationen

aus dem niedrigen, mittleren und hohen Bereich. Dabei wird die Intraday-Präzision, d.h. die

Präzision innerhalb eines Tages, von der Interday-Präzision, d.h. der Präzision zwischen ver-

schiedenTagenunterschieden.

Methoden

54

3.6.4.2.1 Intraday-Präzision

Für die Intraday-Präzision erfolgte eine einzelne Aufarbeitung und Vermessung von jeweils

sechsProbenvonjedreiKonzentrationeninnerhalbeinesTages.Dazuwurdendieentsprechen-

denKonzentrationendesProbenpoolsaufgetaut,aufgearbeitetund jeweilseinMalvermessen.

Verwendetwurden8,16,64mg/lCeftazidim-Standardprobenund10,20,80mg/lMeropenem-

Standardproben.DierelativeSDdurftehiermaximal±15%betragen.128

3.6.4.2.2 Interday-Präzision

Für die Interday-Präzisionwurden jeweilsKonzentrationen aus demniedrigen,mittleren und

hohenKonzentrationsbereichvonCeftazidimundMeropeneman siebenverschiedenenTagen

ausdemProbenpoolaufgetaut,aufgearbeitetundvermessen.Verwendetwurden8,16,64mg/l

Ceftazidim-Standardproben und 10, 20, 80mg/l Meropenem-Standardproben. Die relative SD

derMessergebnissedereinzelnenKonzentrationendurftenichtgrößerals±15%sein.128

3.6.5 Richtigkeit

DieRichtigkeiteineranalytischenMethodebeschreibtdieNähedesmitderMethodeerzeugten

Ergebnisses zu demwahrenWert (Konzentration) eines Analyten.127 Dazuwurden an jeweils

achtverschiedenenTagenjeweilszweiProbenvonjeweilsdreiverschiedenenKonzentrationen

aufgearbeitet und vermessen. Verwendet wurden 8, 16, 64mg/l Ceftazidim-Standardproben

und10,20,80mg/lMeropenem-Standardproben.

Das Ausmaß der Richtigkeitwird in der Regelmittels eines systematischen Fehlers (Bias) (s.

Gleichung4)ausgedrückt.Bias-Wertebiszu±15%vomwahrenSollwertgeltenalsakzeptabel.

An der Bestimmungsgrenze sollte derMittelwert nicht ummehr als 20% vomwahrenWert

abweichen.129

𝐵𝑖𝑎𝑠 % = ! ! !"##$%&'!"##$%&'

𝑥 100 % (4)

X=MittelwertallerBestimmungen

3.6.6 Selektivität

UnterSelektivitätverstehtmandieFähigkeiteinerAnalysemethode,verschiedene,nebeneinan-

dervorliegendeSubstanzenauseinerProbevoneinanderzutrennenundzuquantifizieren.Be-

dingtdurchdieDetektionmittelseinesWellenlängendetektorsistbeiderhiergewähltenHPLC-

AnalysenmethodeeinehoheSelektivität zuerwarten.127Dennochmussuntersuchtwerden,ob

Methoden

55

sichdiezubestimmendenSubstanzen(Ceftazidim,Meropenem)mitderausgewähltenMethode

ohneInterferenzenmitanderenKomponenten(Arzneistoffe,endogeneSubstanzen,Verunreini-

gungen)dieinderProbeenthaltenseinkönnen,bestimmenlassen.Hauptaugenmerkbeidieser

Prüfunglagdarin,zuüberprüfenobweitereSubstanzendieinderProbevorliegenkönnenzur

gleichenZeitwieCeftazidimundMeropenemeluiertwerdenundsomitdieSignalederzuunter-

suchendenStoffeüberdeckenkönnen.DazuwurdeLeerserumaufgearbeitetundvermessen,um

zuüberprüfen,ob inderLeermatrixbeidenRetentionszeitenvonMeropenemundCeftazidim

Signaleauftreten.

3.6.7 Wiederfindungsrate

Bedingt durch die Abtrennung von Plasmaproteinen durch eine Eiweißfällung mit Aceto-

nitril/Methanol(1:1)kanneszueinerVerminderungderAnalytenkonzentrationkommen.Um

einen eventuellen Verlust zu quantifizieren,muss dieWiederfindungsrate für die verwendete

Methodebestimmtwerden.Dabei handelt es sichumdasVerhältnis derMengedesAnalyten,

dervorderProbenaufbereitungzueinerProbe ineiner spezifischenMengehinzugefügtwird,

undderMengedesAnalyten,diealsMessergebnisermitteltwird.DerWertistinProzentanzu-

geben.DabeimussdieWiederfindungsratenicht100%betragen.DiewiedergefundeneMenge

anAnalytundinternemStandardsolltekonstant,präziseundreproduzierbarsein.128,129

DieBestimmungerfolgte, indemdreiStandardprobeninFCSausdemniedrigen,mittlerenund

hohenKonzentrationsbereichaufgearbeitet,vermessen,diePeakflächenermitteltunddiesemit

den Peakflächen der entsprechendenwässrigen Standards verglichenwurden. Dabei entspre-

chen diewässrigen nicht extrahierten Standards einerWiederfindung von 100%. Verwendet

wurden 8, 16, 64mg/l Ceftazidim-Standardproben und 10, 20, 80mg/l Meropenem-

StandardprobeninFCSundwässrigemMedium.

3.6.8 Nachweis-undBestimmungsgrenzen

Dadie zu validierende chromatographischeMethode zurBestimmung vonAntibiotika-Spiegel

im Serum von sich in Behandlung befindenden Personen gedacht ist, orientieren sich die Be-

stimmungsgrenzennebendemSignal/Rausch-Verhältnis(SN=signal-to-noiseratio)auchanden

zuerreichendenMHK- spezifischenKonzentrationenderArzneistoffe.Das S/Nergibt sich aus

demKoeffizientenvonPeakhöhe[mAu]undGrundrauschen[mAu].InderRegelweisendiemit

MeropenemundCeftazidimbehandeltensensiblenKeimeeineMHKvon2-8mg/lauf.104,105Für

eine ausreichende Wirkung der Antibiotika werden Wirkspiegel oberhalb der MHK über die

HälfteoderdesgesamtenDosierungsintervalls(50-100%fT>MHK)angestrebt.Dasheißtdiemi-

Methoden

56

nimal quantifizierbare Konzentration kann fürMeropenem bei 2mg/l und für Ceftazidim bei

8mg/l liegen. Messwerte unterhalb dieser Konzentrationen liegen nicht im therapeutischen

Bereich.

3.6.8.1 Nachweisgrenze

FürdieBestimmungderNachweisgrenze (LOD= engl.: limitofdetection)wurden jeweilsdrei

KonzentrationenausdemunterenKonzentrationsbereich inFCShergestellt undeinmalig ver-

messen.FürCeftazidimwurdenKonzentrationenvon4,2und0,8mg/lundfürMeropenem5,3

und1mg/langefertigt.DiePeakhöhenderresultierendenSignalesowiedasGrundrauschen(0-

1min) wurden mittels der HPLC-Steuerungssoftware (Chemstation®, Version B.02.01, Firma

Agilent)aufgenommen.EinS/Nvon3:1anderLODwurdealsausreichendangesehen.129

3.6.8.2 Bestimmungsgrenze

Zur Ermittlung der Bestimmungsgrenze LLoQ wurden sechs Proben von 0,8mg/l Ceftazidim

und1mg/lMeropeneminFCShergestellt,gemessen,diePeakhöhederresutlierendenSignale

sowiedasGrundrauschen(0-1Min.)aufgenommen.EinS/Nvon6:1anderLLoQwirdvonder

FDA als ausreichend angesehen. Die FDA fordert zusätzlich eine Genauigkeit von ±20%, die

überdenMittelwertdersechsvermessenenProbenbestimmtwird.EbensowirdeinePräzision

von±20%anderLLoQgefordert.DaherwurdendiehergestelltenProbeneinerSechsfachbe-

stimmungunterzogen.128

3.6.9 Stabilität

DieFDA-Guidelinegibtvor,dassdieStabilitätdesAnalytenunterverschiedenenLagerungsbe-

dingungenzuuntersuchenist.ZumeinensolldieLangzeitstabilitätunterreellenLagerungsbe-

dingungenunddieKurzzeitstabilität beiRaumtemperatur (RT) ermitteltwerden.DiePrüfung

derLangzeitstabilitätgibtAuskunftdarüber,wielangedieProbenunterdengegebenenBedin-

gungen gelagert werden können, ohne dass es zu quantitativen Verlusten der Probe kommt.

DurchdieUntersuchungderKurzzeitstabilitätlassensichRückschlüsseaufdieStabilitätimAu-

tosamplerundwährendderAufarbeitungderProbenziehen.DesWeiterensolldieStabilitätdes

Analyten nach drei Gefrier-Tau-Zyklen untersuchtwerden. Alle Proben zur Stabilitätsuntersu-

chungwurdenhierzuinFCShergestelltundunterdengenanntenBedingungengelagert.

3.6.9.1 Langzeitstabilität

Für die Langzeitstabilität vonMeropenemundCeftazidim in humanemPlasma gibt es bereits

Angaben in der Literatur.131 Die gefundenen Daten reichen allerdings nur bis zu einer Lage-

Methoden

57

rungszeitvon8Wochenbei-80°C.UmdieStabilitätbei-70°CundeinerLagerungszeitvonbis

zu6Monatenzuuntersuchen,wurdeFCSmitentsprechendenKonzentrationenvonMeropenem

(20mg/l)undCeftazidim(16mg/l)versetzt,aliquotiertundbei-70°Ctiefgefroren.Nach2,6,8,

16und24WochenwurdenjeweilseinzelneProbenaufgetaut,aufgearbeitetundvermessen,um

einemöglicheAbweichungvonderAusgangskonzentrationfestzustellen.

3.6.9.2 Kurzzeitstabilität

BeidieserUntersuchunghandeltessichumdieZeit,inderProbenunbearbeitetvoroderauch

währendderAnalysebeiRaumtemperatur(RT)gelagertwerden.DieAufarbeitungderProben

erfolgteimmerdirektnachdemAuftauen,sodassmaximaleineLagerungvon20minnachAuf-

tauenzuerwartenwar.ImAnschlusswurdendieProbenaufgearbeitetundbiszurAnalyseim

AutosamplerbeiRTgelagert.DieLiteraturrechercheergab,dassMeropenemimSerumbeiRT

biszu24hstabilist.132FürCeftazidimimSerumkannbeiRTvoneinerStabilitätvonca.9haus-

gegangenwerden.131 Aufgrund dieser Datenwurden die Probenmaximal 9h imAutosampler

belassen.UmeinenmöglichenVerlustdesAnalytenwährendderAnalysenzeitzuberücksichti-

gen,wurdederKalibratornachjeweils10Probenerneutvermessen.UnterderAnnahme,dass

sichderZerfall imKalibrator ähnlich zudem inderProbeverhält,wurde innachfolgendver-

messenenProbenderpotentielleVerlustdesAnalyteneinberechnet.EineeigeneUntersuchung

zurKurzzeitstabilitätwurdeaufgrundvonvorhandenenDatennichtdurchgeführt.

3.6.9.3 Gefrier-Tau-Stabilität

FürdieStabilitätvonMeropenemundCeftazidimnachdreiGefrier-Tau-ZyklenwurdeFCSmit

Meropenem(20mg/l)undCeftazidim(16mg/l)versetztundbei-70°Ctiefgefroren.DieProben

wurdenjeweilsdreimalimAbstandvon24hbei-70°CeingefrorenundbeiRTwiederaufgetaut.

NachdemDurchlaufenvondreiZyklenwurdendieProbenaufgearbeitetundvermessen.128Die-

seUntersuchunggibtAufschluss,obgewonneneProbennachdererstenAnalyseerneuteinge-

frorenundweitergelagertwerdenkönnenohneeinenWirkstoffverlustzuriskieren.

Methoden

58

3.7 PopulationspharmakokinetischeAuswertung

Daspopulationspharmakokinetische(popPK)ModellwurdemitderSoftwarePmetrics®(Versi-

on 1.3.2.) für R Studio®(Version 0.99.903) ausgeführt.133 Das popPK-Modell erfolgtemitHilfe

des in Pmetrics® implementierten NPAG (non-parametric adaptive grid) Algorithmus. NPAG

verwendeteinennon-parametrischenAnsatzzurpopPK-Analyse(s.1.7).

Die zugrunde liegenden Daten wurden vor der popPK-Auswertung mit Excel® 2013 (Firma

Microsoft)bearbeitetundineinPmetrics®-kompatiblesTextdokument(.csv)umgewandelt.Die

GraphikenwurdenentwederdirektinR®erzeugtodermitGraphPadPrism®5.0(FirmaGraph-

Pad)erstellt.

3.7.1 PopulationspharmakokinetischesBasismodell

DiepopPK-AuswertungbestehtinderRegelausderAdaptioneinesbestehenden,anerkannten

Basismodells an erhobenen Plasmakonzentrations-Zeit-Daten. Als mögliche Basismodelle für

beideArzneistoffewurdenzunächstEin-undZwei-Kompartiment-Modelleuntersucht.

3.7.2 Restfehlermodelle

BedingtdurchanalytischeMessfehler(Assayvarianz),fehlerhafteDokumentationderAntibioti-

kagabenoderderProbenabnahmezeitpunktebestehteinzusätzlicherRestfehler.Umdiesen,die

verbleibende Variabilität zusätzlich beeinflussenden Faktor zu berücksichtigen, wird in

Pmetrics® jeder Messwert mit einem Fehlermodel mit 1/Error2 gewichtet. Das Gamma-

Fehlermodell beschreibt dabei ein multiplikatives Modell, wobei gut designte Studien ein

Gammavon1erreichenkönnen,wohingegeneineschlechteDatenqualitätzuhöherenGamma

Wertenführt.LambdaliegteinadditivesModelzugrundeundliegtzwischen0,1und1.134

𝐸𝑟𝑟𝑜𝑟 = 𝑆𝐷 × 𝐺𝑎𝑚𝑚𝑎 (5)

𝐸𝑟𝑟𝑜𝑟 = 𝑆𝐷! + 𝐿𝑎𝑚𝑏𝑑𝑎!!,! (6)

SD=Standardabweichung;Gamma=Multiplikator;Lambda=Summand

ZusätzlichwurdedieSDmitjedemMesswertverknüpftundhierdurchdiegemesseneKonzent-

ration im Model entsprechend gewichtet. Dies geschah durch eine Polynomgleichung erster,

zweiterunddritterOrdnung,angepasstandiebeobachtetenKonzentrationenundderenStan-

Methoden

59

dardabweichung (SD). Die gemessene Konzentration wird mit dem reziprokenWert der SD2

gewichtet. IdealerweisestammendieWertefürdieKoeffizienten(C)ausderMethodenvalidie-

rung(z.B.SDderIntraday-Präzision).FürC0wurdederkleinsteimDatensetenthalteneMess-

wert eingesetzt.DieKoeffizientenC2undC3könnennull sein, soergibt sicheineGeradenglei-

chung(7)welchedieSDnurinC1berücksichtigt.134

𝑌 = C0 + C1 × (Obs) + C2 × (Obs)! + C3 × (Obs)! (7)

C1-3=StandardabweichungbeieinerKonzentration;Obs=beobachteteKonzentrationen

3.7.3 Identifikation,BewertungundUmgangmitAusreißern

ImRahmendesModeling-Prozessesgaltes,AusreißerinderDatenqualitätzuidentifizierenund

adäquatzubewerten.AlsAusreißersindMesswertezubetrachten,dieaußerhalbdeserwarte-

tenKonzentrationsbereichsliegen.SieentstehenentwederdurchFehlerinderProbenaufberei-

tung(z.B.Pipettierfehler),HPLC-Analytik(z.B. Integrationsfehler)oderdurch fehlerhaftePro-

benentnahmenbzw.frühzeitigeAntibiotikainfusion.ZurBewertungwurdendieMessergebnisse

im zeitlichen Zusammenhang zur Applikationszeit und den folgenden Messwerten betrachtet

undzusätzlichdieentsprechendenChromatogrammegesichtet.Möglicherweisefehlerhaftinte-

grierteChromatogrammewurdenerneut ausgewertet.Wurdeeine fehlerhafteAnalytik ausge-

schlossen,konntedavonausgegangenwerden,dassessichbeiüberhöhtenTalwertenumeine

AbnahmenachderAntibiotikainfusionhandelte.DieseMesswertewurdenvonderabschließen-

denAuswertungausgenommen.

3.7.4 Modelldiagnostik

DieGütederAnpassung(goodness-of-fit)dergetestetenModellewurdeüberverschiedenePa-

rametersowiedievisuelleInspektionverschiedenerGraphikenbeurteilt.Berücksichtigtwurde

derKorrelationskoeffizient(R2),dieAbnahmeder log-likelihood,dieGütederGraphiknderge-

messenen(Obs)vs.individuelle(indPRED)/fürdiepopulationsVorhersage(popPRED).Außer-

demwerdenderVisualPredictiveCheck (VPC) sowiedieVerteilungdergewichtetenResiduen

vs.dieindPREDunddieZeitberücksichtigt.

3.7.4.1 Korrelationskoeffizient

DerKorrelationskoeffizient(R2)derObsgegenüberderindividuell(indPRED)oderfürdiePopu-

lation (popPRED) vorhergesagten Konzentrationen beschreibt die Güte des linearen Zusam-

Methoden

60

menhangs. Je näher R2 an die Zahl Eins heranreicht, desto besser ist die Korrelationwischen

indPREDundObs.

3.7.4.2 Log-likelihood

Beider likelihood-Funktionhandelt es sichumeineSchätzfunktion fürdieWahrscheinlichkeit

mitdereinMesswert inderPopulationzubeobachten ist.UmdasMaximumderWahrschein-

lichkeit zu berechnen,muss die zweiteAbleitung gebildetwerden, d.h. die Funktion logarith-

miertwerden. Die log-likelihoodstellt dann diemaximaleWahrscheinlichkeit dar,mit der ein

Wert inderuntersuchtenPopulationauftritt.Dabeiwirddavonausgegangen,dassdie -2xlog-

likelihoodproportionalzumModel-Fitist.Mittelsdeslog-likelihoodratio-Testswurdebeieinem

Signifikanzniveauα=5%eineVerringerungderlog-likelihoodimVergleichzumBasismodelum

mehrals3,84(basierend auf Χ2 α=0,05, ν=1 = 3,84)alssignifikanteVerbesserungdesModel-Fitser-

achtet.114

DiePräzisionderParameterabschätzungwurdezusätzlichmittelsdesBiasundderGenauigkeit

derObs vs. indPRED bzw. popPRED bewertet. Außerdemwurden zwei Informationskriterien,

dasAkaike(AIC)unddasBayesscheInformationskriterium(BIC)benutzt,umdenModel-Fitzu

bewerten.BeideKriterienbeschreibendasMaßderAnpassungsgüteeinesModellsalsminimale

VarianzderResiduen.

3.7.4.3 VisuelleInspektionderGraphik3.7.4.3.1 BeobachteteMesswerte(Obs)vs.Populationsvorhersage(popPRED)

MitderBetrachtungdesStreudiagrammsindemdiegemessenenKonzentrationen(Obs)gegen

diefürdiePopulationvorhergesagtenWerte(popPRED)aufgetragenwurden,kannaufeinfache

Weise die Güte desModells bewertetwerden. Unter derAnnahme, dass alle Individuen einer

Population die gleichen kinetischen Parameter besitzen, sind die popPREDmit denObs iden-

tischundesergibtsicheineGerademiteinereinheitlichenSteigungvon1sowieeinemR2von1.

Aufgrund der bestehenden intraindividuellen Variabilität in der Population tritt dieser Fall in

derRealitätnichtauf.SomusstedasStreudiagrammfürdiehieruntersuchtenModelleaufeine

andereArt betrachtetwerden. Sowurde für diegoodness-of-fit derModelle die symmetrische

VerteilungderPunkte entlangder gesamtenGeradebetrachtet. AlsweitererPunktwurdedie

Dichte,mitdersichdiePunkteumdiegesamteGeradeverteilenbetrachtet.135

3.7.4.3.2 BeobachteteMesswerte(Obs)vs.individuelleVorhersage(indPRED)

Hierbei wurden die gemessenen Werte (Obs) mit den individuell vorhergesagten Werten

(indPRED)verglichen.InderindPREDwerdenintraindividuelleUnterschiede(Kovariablen)bei

Methoden

61

der Vorhersage der Konzentrationen berücksichtig. Durch diese Berücksichtigung liegen die

indPREDinderRegelnäherandenObsundmanerhältbeiderAnalysederGraphikeinhöheres

R2. Die Begutachtung der Darstellung erfolgte auch hier im Hinblick auf die symmetrische

Verteilung der Punkte sowie deren Dichte auf jeder Seite der Geraden. Außerdemwurde die

StreuungderPunkteumdieGeradebewertet.135

Zeigten die o.g. Darstellungen ein systematisches Unter-/Überschätzen der vorhergesagten

Werte,deutetediesaufeinProbleminnerhalbdesModellshin,welchesnichtdurchBerücksich-

tigungderinterindividuellenVariabilitätkorrigiertwerdenkonnte.

3.7.4.3.3 VisualPredictiveCheck(VPC)

DerVisualPredictiveCheck(VPC)isteineMethodezurinternenValidierungdesModells.Dabei

werdennachderMethodevonMentréundEscolanodienormalizedpredictiondistributionerrors

(NPDE)errechnet.136DabeidientjedesIndividuumderPopulationalsMusterfürdieSimulation

1000weitererKonzentrations-Zeit-Profile.Die Simulationenberuhendabei aufdemzugrunde

liegenden Strukturmodell, dessen kinetischen Parametern und derWahrscheinlichkeitsvertei-

lung, also dem zu validierenden popPK-Modell. Die simulierten Konzentrations-Zeit-Profile

wurdenanschließendinKorrelationzudenObsgesetzt.DabeisolltendieObshomogeninner-

halbderQuartileverteiltseinundmax.10%derObsaußerhalbdesvorhergesagtenKonzentra-

tions-Zeit-Verlaufsliegen.

3.7.4.3.4 GewichteteResiduen

AlsResiduen(RES)verstehtmandieDifferenzzwischendenindPREDunddenObs.Werdendie

ResiduenzumBeispielmitderRestvariabilitätdesModellsnormalisiertergebensichdarausdie

gewichtetenResiduen(WRES=weightedresiduals).DurchdieNormalisierungkönnendieWRES

alsIndikatorfürdieSDdesModellsangesehenwerden.DieWRESsollteninderRegelmiteiner

Varianzvon1normalverteiltumdenWert0vorliegen.MiteinerToleranzvoneinerdreifachen

SDumdenwahrenWertsolltendieWRESzwischen+3und-3liegen.114,135Zeigtensichbeidie-

senDarstellungenWerte>3,sowarendiesPunkteandenendaspopPK-ModellindPRED-Werte

berechnet,dieniedrigersindalsdieObs(indPRED<Obs).DiesindizierteeinUnterschätzender

MesswertedurchdasModell.WarendieWRES<3sowurdevomumgekehrtenFallausgegangen

unddasgewählteModellführtezueinemÜberschätzenderindPRED.114

Methoden

62

GewichteteResiduenvs.individuelleVorhersagen(indPRED)

UmbewertenzukönnenobdasModellüberdengesamtenKonzentrationsbereichausreichend

genaueVorhersagentreffenkann,wurdendieWRESvs.indPREDbetrachtet.

GewichteteResiduenvs.Zeit

DapopPK-ModelledirektvonderZeitabhängigsind,mussteauchdieVerteilungderWRESim

zeitlichenVerlaufbegutachtetwerdenumdieGütedesModellszubewerten.Durcheinesolche

Betrachtung konnte geprüft werden, ob das Modell auch im zeitlichen Verlauf konstant gute

Wertevorhersagt.135

3.7.5 Kovariablen

DasZieldesBerücksichtigensvonKovariableninpopPK-Modellenistes,dieverbleibendeVari-

abilität in relevanten pharmakokinetischen Parametern, wie CL oder Vd, zu erklären und die

VorhersagedesModellszuverbessern.

Als Kovariablen kommen in derRegel demographischeDaten (z.B. Alter, Größe, Gewicht, Ge-

schlecht) oder Parameter, die den aktuellen Erkrankungsgrad oder eine Organfunktion (z.B.

SAPSII, SOFA, CRP, Serumkreatinin) beschreiben, in Frage. Um geeignete Kovariablen auszu-

wählenwurde berücksichtigt,welche Faktoren biologisch sinnvoll erschienen, um die Kinetik

vonMeropenemundCeftazidimzubeeinflussen.

UmfürdasModelgeeigneteKovariablenzu identifizieren,wurdenzunächstdiedurchdasBa-

sismodell abgeschätzten PK-Parameter via Excel® in Relation zu potentiellen Kovariablen ge-

setzt.SinnvollzusammenhängendePK-ParameterundKovariablenwurdeninGraphikendarge-

stellt.DiegraphischeDarstellungerleichtertedieAuswahlgeeigneterKovariablenund lieferte

Hinweise aufderenEinfluss aufdie interindividuelleVariabilität. So identifizierteKovariablen

wurdenimnächstenSchrittnacheinander(forwardinclusion)imModellberücksichtigt.

Als geeignete Kovariablen wurden folgende Parameter getestet: Körpergewicht (WT), Größe

(HT),SOFA,SAPSII,Restdiurese(RD),BFR,UFR,undeGFR.DabeiwurdenkontinuierlicheKova-

riablennachderStandardisierungaufdenMittelwertentwederdurcheinenlinearenoderexpo-

nentiellenZusammenhangberücksichtigt.

Methoden

63

Sowurde der Effekt des Körpergewichts auf das Vd oder CL z.B. durch folgende Gleichungen

(8/9)getestet:

𝑉 = 𝑉! × (𝑊𝑇 𝑀𝑊) (8)

𝐶𝐿 = 𝐶𝐿! × (𝑊𝑇 𝑀𝑊)!,!" (9)

CL =individuell vorhergesagte Clearance; CLP =für die Population abgeschätzte Clearance;MW=MittelwertdesKörpergewichtsderuntersuchtenPopulation;V=individuellvorhergesagtesVertei-lungsvolumen;VP=fürdiePopulationabgeschätztesVerteilungsvolumen;WT=Körpergewicht[kg]

3.7.6 Monte-Carlo-Simulationen

Umbei jedembehandelten Patienten das PD-Ziel und damit einenTherapieerfolg zu erzielen,

mussdieExpositiondesAntibiotikumsgegenüberdemKeimausreichendhochsein.DieseExpo-

sitionvariiertunterdenPatientenaufgrundvonpharmakokinetischenUnterschiedenimVdoder

derCL.GenaudieseUnterschiedemüssenjedochberücksichtigtwerden,umdieoptimaleDosis

zuermitteln.DajedochinderRegelwenigvalideDatenvorliegenumdieseVariabilitätzudefi-

nieren,wirdeinstatistischesVerfahren,dieMonte-Carlo-Simulation(MCS)verwendet.AufBasis

einerWahrscheinlichkeitstheorie, hierdaspopPK-Modell,werdenVorhersagen zuPlasmakon-

zentrationsverläufen für verschiedene Dosierungen zukünftiger Patienten getroffen.137,138 Be-

rücksichtigtwurdenbeidieserBerechnungdiekinetischenParameterdesModells,derEinfluss

vonKovariablen,dieverbleibendeVariabilitätsowiedieProteinbindung(PB)deruntersuchten

Arzneistoffe. InsgesamtwurdenproDosierungsschema1000Patienten (n=1000)mit zufällig

gewähltenWertenfürVdundCLaufBasisdesMittelwertesundderSDdeszugrundeliegenden

Modellssimuliert.SowurdedermittlerePlasmakonzentrationsverlaufsowiedieSDdervorher-

gesagtenKurvenberechnet. Simuliertwurde fürdieersten24hderTherapiemitMeropenem

undCeftazidim.DerEinsatzderSLEDwurdemit5bzw.6himletztenIntervallbeieinerDosie-

rungalle8hoderinderzweitenHälftedesIntervallsbeieinerDosierungalle12hsimuliert.Die

Plasmaproteinbindung von Meropenem und Ceftazidim wurde mit 2 bzw. 17% berücksich-

tigt.95,139AlsDosierungenwurden500-2000mgalle8-12hgetestet.

3.7.7 Probabilityoftargetattainment

UmdieWahrscheinlichkeit,mitderdasPD-Ziel(PTA=Probabilityoftargetattainment)fürver-

schiedenenDosierungenerreichtwird,zuberechnen,wurdendieErgebnissederMCSinRelati-

on zur MHK der für das Antibiotikum sensiblen Keime gestellt.140 Dabei wird keine MHK-

Verteilungberücksichtigt.DasErgebnisderSimulationrepräsentiertdieWahrscheinlichkeit,mit

Methoden

64

derdiegewählteDosierungdasvorgegebeneZielvon40/50oder100%fT>MHKfüreineempi-

rischeTherapiemitunbekanntem,aberfürdasAntibiotikumsensiblemKeim,erreicht.

3.7.8 Fractionatetargetattainment

Beidem fractionatetargetattainment (FTA)wurdedieantibiotischeExpositiongegenüberder

MHK-VerteilungderPopulationeinesspezifischenKeimes,hierPseudomonasaeruginosa,unter-

sucht.DieseUntersuchungberücksichtigtdieMHK-VerteilunginderWahrscheinlichkeitmitder

dasPD-ZielfürdiesenKeimerreichtwird.

DabeiwurdendieErgebnissederMCSinRelationderMHK-VerteilungfürCeftazidimundMero-

penem von Pseudomonas aeruginosa und dem pharmakodynamischen Ziel von 40/50 oder

100%fT>MHKgesetzt.

Ergebnisse

65

4 Ergebnisse

4.1 ErgebnisderEvaluierunggeeigneterAntiobiotika

DieDatenanalyseergabdass61%(25/41)derDialyse-Patienten innerhalbvonvierMonaten

mit Ceftazidim unter SLED behandelt wurden. Für das Meropenem-Kollektiv zeigte sich eine

Ratevon42%(28/66).DaherwurdenMeropenemundCeftazidimalsgeeigneteSubstanzenfür

diehiervorgestellteStudieklassifiziert.

4.2 Ergebnisin-vitro-Versuch

CEF,CIP,FLU,GEN,LIN,MER,MET,PIP,VANundVORdiffundierteninNaCl0,9%freidurchden

Filter.Die jeweiligenCLwaren vergleichbar (s. Tabelle 10). Ein sofortiger überproportionaler

VerlustvonRIF(94% indenersten15Minuten),verbundenmiteinemvisuellenWechselder

Filterfarbevonweißnachrot, indiziertedessenBindungandieOberflächedesFiltermaterials.

Nach45mindesUntersuchungszeitraumeslagendieArzneistoffkonzentrationenweitunterhalb

derNachweisgrenzederHPLC.DieAbnahmederArzneistoff-CLinHumanAlbumin5%korre-

liertemitderZunahmederzugehörigenProteinbindungen.

CEF CIP FLU GEN LIN MER MET PIP VAN VOR

CLinNaCl0,9%[l/h] 4,5 4,5 4,1 4,1 4,3 4,7 4,9 4,5 3,3 4,3

CLinHA5%[l/h] 2,5 2,0 0,6 3,0 2,2 3,0 2,4 1,6 2,2 1,9

PBinHA5%[%] 13,8 13,7 66,7 35,3 25,7 0 3,5 6,0 32,4 39,6

CEF=Ceftazidim;CIP=Ciprofloxacin;CL=Clearance;FLU=Flucloxacillin;GEN=Gentamicin;

HA=humanAlbumin;LIN=Linezolid;MER=Meropenem;MET=Metronidazol;NaCl=Kochsalzlösung;

PIP=Piperacillin;VAN=Vancomycin;VOR=Voriconazol

Tabelle10:Ergebnissein-vitro-DialysierbarkeitvonAntiinfektivaunterSLED

Ergebnisse

66

4.3 HPLCValidierung

4.3.1 IdentifizierungderAnalytenundRetentionszeit

BeieinerWellenlängevonλ=300nmkonntensowohlMeropenemalsauchCeftazidimidentifi-

ziertwerden.Bei einem Injektionsvolumenvon je50µlbetrugdieRetentionszeit fürMerope-

nem4,5Min.,fürCeftazidim5,9Min.undfürdeninternenStandardErtapenem6,4Min.(s.Ab-

bildung7).

mAU=milliabsorbanceunits;nm=Nanometer;λ=Wellenlänge

Abbildung7:Chromatogramm

DasChromatogrammdesLeerserumszeigtezuden identifiziertenRetentionszeitenvonMero-

penemundCeftazidimkeinestörendenSignale(s.Abbildung8).

mAU=milliabsorbanceunits;nm=Nanometer;λ=Wellenlänge

Abbildung8:ChromatogrammFCS(Leerserum)

Ergebnisse

67

4.3.2 Linearität

Nach Festlegung der linearen Ausgleichsgerade nach Auftragen des Peakflächenverhältnisses

Analyt/IS Ertapenem gegen das Verhältnis Konzentration Analyt/IS, ergab sich ein R2 für

Ceftazidimvon0,999undfürMeropenemvonR2=0,9979(s.Abbildung9).EinR2naheaneins

weist eine hohe Linearität aus. Der Grubbs-Test vonMeropenem ergab keinenAusreißer. Bei

CeftazidimdagegenergabsicheinAusreißerbeieinerKonzentrationvon32mg/l(hierwurde

dieVermessungunterbrochenunddieVialsstandenca.48hbeiRTimAutosampler).

Konzentrations-

verhältnisCeftazidim/IS

FlächenverhältnisCeftazidim/IS

Konzentrations-verhältnis

Meropenem/IS

FlächenverhältnisMeropenem/IS

0,2 0,0676 0,1 0,04930,4 0,1150 0,5 0,19700,8 0,2495 1 0,35821,6 0,5010 2 0,70003,2 1,0794 5 1,66946,4 2,0434 8 2,89298,0 2,5741 10 3,7002

Tabelle11:LinearitätderMeropenemundCeftazidimHPLC-Methode

Ergebnisse

68

Abbildung9:LinearitätderCeftazidimundMeropenemHPLC-Methode

4.3.3 Auflösung

DieAuflösungder verwendetenMethodewar über den ganzenKonzentrationsbereich ausrei-

chend.ImniedrigenKonzentrationsbereichfürCeftazidimvon0,8mg/llagdieRsbei4,29und

fürMeropenemvon1mg/lbeiRsvon1,5.MeropenemwiesbeieinerRetentionszeitvon3,9±

5% keinen Konkurrenzpeak neben sich auf. Auch bei hohen Konzentrationen von Ceftazidim

64mg/l(Rs=16,36)undMeropenem80mg/l(Rs=5,22)zeigtedieMethodeeinehoheAuflö-

sung.

Ergebnisse

69

4.3.4 Messpräzision

Die Sechsfachbestimmung der drei Standardproben sind in Tabelle 12 und Tabelle 13 aufge-

führt. Die relative SD alsMaß für dieMessgenauigkeit des Verfahrens lag unterhalb von 1%.

DamitsindgerätebedingteSchwankungenalssehrgeringzubewerten.

Messpräzision(sechsfacheVermessungeinesStandards)

Ceftazidim

[mg/l] Grubbs-Test [mg/l] Grubbs-Test [mg/l] Grubbs-Test

8 |xi-x| |xi-x|/

STABW

16 |xi-

x|

|xi-x|/

STABW

64 |xi-x| |xi-x|/

STABW

Tag1 7,83 -0,13 1,8235 15,85 0,14 0,8486 65,34 0,86 1,5355

Tag2 7,96 0,00 0,0456 15,92 0,06 0,4086 64,3 0,18 0,3286

Tag3 8,01 0,05 0,6382 16,15 0,16 1,0371 64,81 0,33 0,5855

Tag4 7,99 0,03 0,3647 15,78 0,21 1,2886 63,87 0,61 1,0993

Tag5 7,95 -0,01 0,1823 16,05 0,07 0,4086 64,63 0,15 0,2629

Tag6 8,04 0,08 1,0485 16,16 0,18 1,1000 63,95 0,53 0,9559

Mittelwert[mg/l]

7,96 15,99 64,48

SD 0,0731 0,1591 0,5579

rel,SD[%] 0,9182 0,9953 0,8652 |xi-x|/STABW>p?p=1,8871

KeinAusrei-ßer

KeinAusrei-ßer

KeinAusrei-ßer

Abweichung<1%

<1% <1% <1%

Genauigkeit[%]

99,54 99,91 100,76

Tabelle12:MesspräzisionCeftazidim

Ergebnisse

70

Messpräzision(sechsfacheVermessungeinesStandards)

Meropenem

[mg/l] Grubbs-Test [mg/l] Grubbs-Test [mg/l] Grubbs-Test

10 |xi-x| |xi-x|/STABW



Tag1 10,27 0,01 0,1083 20,00 0,05 0,8100 83,25 0,34 1,6860

Tag2 10,25 0,01 0,2167 20,06 0,01 0,1955 83,02 0,11 0,5566

Tag3 10,20 0,06 1,0292 20,03 0,02 0,2801 82,91 0,00 0,0164

Tag4 10,24 0,02 0,3792 20,17 0,12 1,8814 82,79 0,12 0,5729

Tag5 10,24 0,02 0,3792 20,00 0,05 0,8100 82,69 0,22 1,0640

Tag6 10,38 0,12 1,8959 20,04 0,01 0,1767 82,78 0,13 0,6220

Mittelwert[mg/l]

10,26 20,05 82,91

SD 0,0615 0,0632 0,2036

rel,SD[%] 0,5996 0,3150 0,2456

|xi-x|/STABW>p?p=1,8871

EinAusrei-ßer

KeinAusreißer

KeinAus-reißer

Abweichung<1% <1% <1% <1%

Genauigkeit[%] 102,63 100,26 103,63

Tabelle13:MesspräzisionMeropenem

Ergebnisse

71

4.3.5 Intraday-Präzision

Die relative Standardabweichung als Maß für die Methodenpräzision lag für Ceftazidim zwi-

schen1,1%und2,9%undfürMeropenemzwischen2,2%und9,6%.HiermitwirddieVorgabe

einer Abweichungmax, ±15% der FDA-Guideline für bioanalytische Analysenmethoden über

dengesamtenKonzentrationsbereicheingehalten(sieheTabelle14).

Intraday-Präzision

Ceftazidim[mg/l] Meropenem[mg/l]

8 16 64 10 20 80

7,52 16,41 63,31 8,59 20,06 75,45

7,72 16,46 64,07 8,46 20,05 77,8

8,25 16,39 66,84 9,00 19,91 81,09

7,94 16,89 64,99 10,61 17,91 78,05

7,74 16,69 65,17 10,52 19,17 76,69

7,98 16,72 63,32 10,34 19,56 78,02

Auswertung

Mittelwert[mg/l] 7,88 16,59 64,62 9,59 19,44 77,85

SD 0,2318 0,1854 1,2299 0,9213 0,7534 1,7163

rel.SD[%] 2,9426 1,1170 1,9034 9,6102 3,8748 2,2047

Abweichung<±15% <15% <15% <15% <15% <15% <15%

Genauigkeit[%] 98,48 103,71 100,96 95,87 97,22 97,31

Tabelle14:Intraday-Präzision

Ergebnisse

72

4.3.6 Interday-Präzision

DieUntersuchungderInterday-Präzision(s.Tabelle15)zeigte,dassdieAbweichungderMess-

ergebnissezwischenverschiedenenTagenetwashöher lagals innerhalbeinesTages.Dennoch

wurdedieGrenzenvon<±15%eingehalten.

Interday-Präzision


8 16 64 10 20 80

Tag1 8,01 16,18 65,83 9,15 17,6 70,15

Tag2 8,07 16,23 63,86 10,25 20,06 83,02

Tag3 8,25 16,39 66,84 11,00 21,53 81,54

Tag4 7,88 16,23 63,19 9,59 19,4 72,88

Tag5 7,27 15,68 65,43 9,57 17,89 79,07

Tag6 7,38 15,39 59,59 9,29 17,88 64,73

Auswertung

Mittelwert[mg/l] 7,81 16,02 64,12 9,81 19,06 75,23

SD 0,3612 0,3566 2,3626 0,6353 1,4211 6,5425

rel.SD[%] 4,6243 2,2267 3,6845 6,4772 7,4555 8,6965

Abweichung<±15% <15% <15% <15% <15% <15% <15%

Genauigkeit[%] 97,63 100,10 100,19 98,08 95,30 94,04

Tabelle15:Interday-Präzision

Ergebnisse

73

4.3.7 Richtigkeit

DasAusmaßderRichtigkeitwurdemittelsdessystematischenFehlers (Bias)beschrieben.Die

UntersuchungderRichtigkeit(s.Tabelle16)ergabfüralleuntersuchtenKonzentrationeneinen

Biasvonmax.±15%.

Richtigkeit


8 16 64 10 20 80

Tag1/1 7,26 15,78 69,95 10,20 20,03 82,91

Tag1/2 7,18 15,83 69,89 10,24 20,17 82,79

Tag2/1 7,94 16,69 64,99 7,67 15,11 69,80

Tag2/2 7,74 16,62 65,17 7,38 16,17 68,68

Tag3/1 7,25 16,62 63,19 9,59 19,27 72,88

Tag3/2 7,88 16,23 60,16 9,38 19,40 75,97

Tag4/1 7,27 15,68 65,43 9,57 18,01 78,08

Tag4/2 7,07 15,55 65,68 9,56 20,39 74,63

Tag5/1 7,38 15,39 59,59 9,29 17,88 64,73

Tag5/2 7,49 15,52 61,97 8,25 15,12 64,60

Tag6/1 7,37 14,88 63,76 11,23 20,67 85,18

Tag6/2 7,15 14,08 62,30 11,72 20,94 86,00

Tag7/1 8,07 16,23 63,86 11,00 21,53 81,54

Tag7/2 7,99 16,38 64,58 11,09 21,63 81,28

Tag8/1 8,01 16,18 65,83 9,15 17,60 70,15

Tag8/2 7,70 15,93 64,33 8,50 17,02 68,82

Auswertung

Mittelwert[mg/l] 7,55 15,85 64,42 9,61 18,81 75,50

SD 0,3502 0,6877 2,8314 1,2684 2,1633 7,2270

Bias[%] 5,66 0,94 0,65 3,86 5,96 5,62

rel.SD[%] 4,64 4,34 4,40 13,19 11,50 9,57

Bias<15% <15% <15% <15% <15% <15% <15%

Genauigkeit[%] 94,34 99,06 100,65 96,14 94,04 94,38

Tabelle16:Richtigkeit

Ergebnisse

74

4.3.8 Wiederfindungsrate

SowohlfürMeropenemalsauchfürCeftazidimwarendieWiederfindungsrateninFCSkonstant,

reproduzierbarundmit≥75%ausreichendhoch(s.Tabelle17,Tabelle18).Aufgrunddessen

wurdedavonabgesehen,einenAusgleichsfaktorzubestimmen.

WiederfindungsrateCeftazidim

inFCS inWasser

4[mg/l] 64[mg/l] 4[mg/l] 64[mg/l]

Peakfläche[mAu*s] 1087044 21821916 1429070 20433611

Peakfläche[mAu*s] 1088880 21806740 1431294 20409927

Peakfläche[mAu*s] 1073707 21800288 1439146 20391304

Peakfläche[mAu*s] 1089264 21770850 1426848 20339990

Peakfläche[mAu*s] 1081528 21749715 1422018 20388425

Peakfläche[mAu*s] 1089256 21729607 1426416 20326389

Mittelwert[mAu*s] 1084946 21779852 1429132 20381607

Wiederfindung[%] 75,92 106,86 =100,00 =100,00

FCS=FetalesKälberserum;mAu*s=milliabsorbanceunits*Sekunde=Peakfläche

Tabelle17:WiederfindungsrateCeftazidim

WiederfindungsrateMeropenem

inFCS inWasser

20[mg/l] 80[mg/l] 20[mg/l] 80[mg/l]

Peakfläche[mAu*s] 7790578 23075258 7509132 26123691

Peakfläche[mAu*s] 7602263 23053822 7525388 26253784

Peakfläche[mAu*s] 7519951 22991647 7488864 26047705

Peakfläche[mAu*s] 7509676 23005022 7478781 26037527

Peakfläche[mAu*s] 7703014 22951985 7491801 25997614

Peakfläche[mAu*s] 7622097 13975493 7440046 25984137

Mittelwert[mAu*s] 7624597 21508871 7489002 26074076

Wiederfindung[%] 101,81 82,49 =100,00 =100,00

FCS=FetalesKälberserum;mAu*s=milliabsorbanceunits*Sekunde=Peakfläche

Tabelle18:WiederfindungsrateMeropenem

Ergebnisse

75

4.3.9 Bestimmungsgrenze

ImZugederBestimmungderNachweisgrenze(s.4.2.9)zeigtesich,dassdasS/NbeieinerKon-

zentrationvon1mg/l fürMeropenemmit18:1undbei0,8mg/l fürCeftazidimbei13:1noch

oberhalbdesgefordertenWertvon6:1liegt(s.Tabelle19).DaherwurdendieseKonzentratio-

nen auch für die Ermittlung der Bestimmungsgrenze verwendet und zusätzlich die Präzision

(rel.SD%) und Genauigkeit (%) derMethode bei diesenKonzentrationen untersucht. Sowohl

dierelativeSDunddieGenauigkeitlageninnerhalbdergefordertenGrenzen.

Bestimmungsgrenze


0,8 1

Messung1 0,73 1,09

Messung2 0,78 1,12

Messung3 0,78 0,97

Messung4 0,80 1,08

Messung5 0,75 0,99

Messung6 0,74 1,02

Mittelwert[mg/l] 0,76 1,05

SD 0,0273 0,0602

rel,SD[%] 3,58 5,77

Genauigkeit[%] 95,42 104,50

Tabelle19:Bestimmungsgrenze

Ergebnisse

76

4.3.10 Nachweisgrenze

DiefürdieNachweisgrenzeuntersuchtenKonzentrationeninFCSzeigteneinausreichendesS/N

miteinemVerhältnisvongrößer3:1(s.Tabelle20).AufgrundderTatsache,dassKonzentratio-

nenunterhalb von2-8mg/l für die untersuchtenBetalaktam-Antibiotika als subtherapeutisch

gelten, wurde für Meropenem 1mg/l und für Ceftazidim 0,8mg/l als ausreichend niedrige

Nachweisgrenzefestgelegt.AufgrunddesgutenS/Nvon6:1entsprichtdieNachweisgrenzeauch

derBestimmungsgrenze(s.4.2.8).

Nachweisgrenze

Meropenem Ceftazidim

Konzentration[mg/l] 5 3 1 4 2 0,8

Peakhöhe[mAu*s] 1,7 1,2 0,55 1,6 0,76 0,33

Grundrauschen[mAu*s] 0,336 0,318 0,422 0,323 0,414 0,022

S/N 52,9 34,5 18,4 54,10 35,0 13,60

mAu*s=milliabsorbanceunits*Sekunde=Peakfläche;S/N=Signal-Rausch-Verhältnis

Tabelle20:Nachweisgrenze

Ergebnisse

77

4.3.11 Langzeitstabilität

Über die Untersuchungszeit von ca.17Monatenwar ein Substanzverlust bei Meropenem von

36,3%undbeiCeftazidimvon8,9%zubeobachten(s.Tabelle21,Abbildung10).BeiMerope-

nemzeigtesicheinerheblicherVerlustinnerhalbdeserstenMonats.

Tage Ceftazidim[mg/l](Soll:16) Tage Meropenem[mg/l](Soll:20)

0 15,48 0 19,98

30 14,94 30 16,14

500 14,1 500 14,73

Verlust[%] 8,91 Verlust[%] 36,28

Tabelle21:LangzeitstabilitätvonCeftazidimundMeropenembei-70°C

Abbildung10:LangzeitstabilitätvonCeftazidimundMeropenembei-70°C

0 100 200 300 400 50012

14

16

18

20

22

Meropenem (20 mg/l)Ceftazidim (16 mg/l)

Tage

Konz

entr

atio

n [m

g/l]

Ergebnisse

78

4.3.12 Gefrier-Tau-Zyklen

NachjeweilsdreiGefrier-Tau-ZyklenproSubstanzzeigtesichfürbeideWirkstoffeeinerhebli-

cherVerlust(s.Tabelle22,Abbildung11).BeiCeftazidimbetrugderVerlustdurchdenGefrier-

Tau-Prozess32,9%undfürMeropenemsogar42,8%.AufgrunddieserDatenwurdendieent-

nommenenund bei -70°C gelagerten Proben nach einmaligemAuftauen und anschließendem

Aufarbeiten nicht wieder eingefroren. Ein wiederholtes Auftauen, um zum Beispiel aufgrund

einesMess-oderSystemfehlersdieProbeerneutzuanalysieren,hätteunterdiesenBedingun-

genzuverfälschtenErgebnissengeführt.

Gefrier-Tau-Stabilität

Zyklus Ceftazidim[mg/l](Soll:16) Meropenem[mg/l](Soll:20)

0 15,48 19,98

3 10,38 11,43

Verlust[mg] 5,1 8,55

Verlust[%] 32,95 42,79

Tabelle22:Gefrier-Tau-Stabilität

Abbildung11:Gefrier-Tau-StabilitätvonCeftazidimundMeropenem

0 30

5

10

15

20

Ceftazidim (16 mg/l)Meropenem (20 mg/l)

Zyklus

Konz

entr

atio

n [m

g/l]

Ergebnisse

79

4.4 Studienpopulation

4.4.1 Patientencharakteristika

Meropenem

FürMeropenemwurden19Patienten,dieimMedian66Jahre[52-74]altundzu73,7%männ-

lichwaren,indieStudieeingeschlossen.DasKörpergewichtunddieKörpergrößelagenimMe-

dian bei 81kg [70-183] und 1,73m [1,68-1,82]. 63,2% der Patientenwurden aufgrund einer

Pneumonieals InfektionsfokusmitMeropenembehandelt.AlsweitererFokuskambei42,1%

derPatientenamehesteneineabdominelle Infektion inFrage.DiemedianeKrankenhaus-und

Intensivverweildauer (LOS) lag bei 56 [42-106] bzw. 36 [23-79]Tagen. 47,4% der Patienten

verstarbenwährenddesAufenthaltsaufIntensivstation.

Ceftazidim

FürCeftazidimkonnten16Patienteneingeschlossenwerden,dieimMedian62,5Jahre[56-67]

altundzu68,8%männlichwaren.DasKörpergewichtunddieKörpergrößelagenimMedianbei

78kg [69-90]und1,77m [1,69-1,82]. 81%derPatientenerhieltenCeftazidimaufgrundeiner

PneumoniealsInfektionsfokus.AlsweitererFokuskammit31,3%eineZVK-InfektionalsInfek-

tionsfokusinFrage.56,3%derPatientenverstarbenaufderIntensivstation,wobeidiemediane

Krankenhaus-undIntensivverweildauerbei90[58-114]und67[54-94]Tagenlag.DieCharak-

teristikabeiderStudienpopulationensindinTabelle23zusammengefasst.

Ergebnisse

80

Meropenem(n=19) Ceftazidim(n=16)

Geschlecht,m[%] 73,7 68,8

Alter[Jahre] 66[52-74] 62,5[56-67]

Körpergewicht[kg] 81[70-183] 78[69-90]

Körpergröße[m] 1,73[1,68-1,82] 1,77[1,69-1,82]

Krankenhausverweildauer(d) 56[42-106] 90[58-114]

Intensivverweildauer(d) 36[23-79] 67[54-94]

Tod[%] 47,4 56,3

Dosierungsregime

Arzneistoffmenge[mg] 1000 2000

Dosisintervall[h] 8 8

Indikation[%]*

Pneumonie 63,2 81,3

Abdominalinfektion 42,1 12,5

Urosepsis 15,8 6,3

Weichteilinfektion 21,1 25,0

ZVK-Infektion 26,3 31,3

ZNS-Infektion 15,8 0

unklarerInfekt 10,5 6,3

Multiorganversagen[%] 57,9 93,8

Nierenversagen[%]

ANVaufCNV 26,3 31,2

ANV 47,4 62,5

ESRD 26,3 0

NTx 0 12,5

GrunddesNierenversagens[%]*

Volumenmangel 21,1 31,3

kardiorenalesSyndrom 0 6,3

septisch 68,4 81,3

Rhabdomyolyse 10,5 12,5

ANV=Akutes Nierenversagen; CNV=chronisches Nierenversagen; ESRD=terminales Nierenversagen;n=Patientenzahl;NTx=Nierentransplantation; ZVK=zentralerVenenkatheter; ZNS=zentralesNerven-system;*Mehrfachnennungenmöglich;[]=InterquartilrangemitMedian

Tabelle23:Patientencharakteristika

Ergebnisse

81

InderMehrzahlderFällewurdeeinekalkulierteMeropenem-oderCeftazidim-Therapiedurch-

geführt.MikrobiologischeBefunde,soweitvorhanden,sindinTabelle24aufgeführt.


Therapieansatz

kalkulierteTherapie 15 9

gezielteTherapie 2 7

MikrobiologischeBefunde

MSSA 2* 1*

MRSA 1* 2*

koagulase-negativeStaphylokokken 7* 1*

Pseudomonasaeruginosa 2 7

Acinetobacterbaumanii 2 0

Stenotrophomonasmaltophilia* 1* 1*

Escherichiacoli 1 2

Klebsiellapneumoniae 1 0

Proteusspecies 1 1

Serratiamarcerensis 2 1

MRSA = Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus; MSSA = Methicillin-sensibler Staphylococcus au-reus;*dieseKeimewerdenvondemgewähltenAntibiotikuminderRegelnichterfasst

Tabelle24:MikrobiologischeBefunde(multipleBefundeproPatientmöglich)

4.4.2 ScoresundLaborparameter

DerSAPSIIbeiICU-AufnahmelagimMedianbei46[34-50]fürMeropenemundbei46[26-52]

fürCeftazidim.DerSOFA-ScorewarvomZeitpunktderICU-AufnahmebiszumTag1derStudie

konstant.AnTag einsderPK-Untersuchung lagder SOFA-Score fürMeropenembei 11 [9-13]

undfürCeftazidimbei10[8-11].

DieNierenfunktionsparameter(Harnstoff,Serumkreatinin)warenanTageinsderStudiebeein-

trächtigt.FürdieBerechnungderkörpereigenenRestnierenfunktion(z.B.überCockroft-Gault)

konntensiejedochnichtangewendetwerden,dasiedurchdenEinsatzderDialysefalschniedrig

waren.DaherwurdedieGFRderPatientenhiernichterrechnet.InbeidenUntersuchungsgrup-

penwardieMehrheitderPatienten(Meropenem76%;Ceftazidim68%)andenBeobachtungs-

tagenmiteinerRestdiurese(RD)von<50ml/danurisch.

Ergebnisse

82

DasSerumalbuminderPatientenlaginbeidenGruppenunterhalbvon20g/l.DieLeberfunkti-

onsparameter(ASAT,ALAT,GGT)derPatientenlagenbisaufdieGGTimmittlerenNormbereich.

AuchderBilirubinwertwarnurbei einemPatienten inderMeropenemGruppe auf einMaxi-

mumvon8,2mg/dlerhöht. InbeidenStudiengruppenzeigtensicherhöhteEntzündungswerte

miteinemCRPundPCTvon>100mg/lund>1ng/ml,respektive.


Erkrankungsschwere

SAPSIIbeiICUAufnahme 46[34-50] 46[26-52]SOFAbeiICU-Aufnahme 10[9-13] 10[5-14]SOFAanTag1derStudie 11[9-13] 10[8-11]

Nierenfunktionsparameter*

Serumkreatinin[mg/dl] 2,6[1,7-4] 2,2[1,4-3,2]Harnstoff[mg/dl] 42[29-59] 36[29-45]

Leberfunktionsparameter

Albumin[g/l] 14[13-19] 15[13-18]

ASAT[U/I] 47[28-88] 34[21-49]

ALAT[U/I] 23[29-59] 16[12-27]

GGT[U/I] 32[14-35] 136[89-208]

Bilirubin,gesamt[mg/dl] 0,5[0,4-1,0] 0,5[0,3-0,85]

Entzündungsparameter

PCT[ng/ml] 1,48[0,72-3,02] 1,53[0,8-2,93]

CRP[mg/l] 101[51-161] 101[65-142]

Leukozyten[103/µl] 13[8,5-16] 10[7,7-17,7]

ALAT = Alanin-Aminotransferase; ASAT = Aspartat-Aminotransferase; GGT = Gamma-Glutamyltransferase;CRP=C-reaktivesProtein;PCT=Procalcithonin;SAPSII=SimplifiedAcutePhysio-logyScoreII;SOFA=SequentialOrganFailureAssessmentScore;*ggf.beeinflusstdurchvorangegangeneCRRTundSLED;AngabenerfolgenalsMedianundInterquartilrange[]oderMittelwertundSD()

Tabelle25:OrganfunktionundKrankheitsschwere

Ergebnisse

83

4.4.3 Dialyseeinstellungen

PatientenderMeropenem-GruppewurdenimMedian315min[275-354]undinderCeftazidim-

Gruppe299min[251-345]dialysiert.DabeibetrugderüberdieZeitgemittelteBFRundDFRim

Median250ml/min [208-278] fürMeropenemund254ml/min [244-300] für Ceftazidim.Die

UFRunterschied sich zwischen beidenPatientengruppennur geringfügig. Tabelle 26 fasst die

ErgebnissederDialyseeinstellungenzusammen.

Meropenem(n=51*) Ceftazidim(n=38)

Dialysedauer[min] 315[275-354] 299[251-345]

BFRundDFR[ml/min] 250[208-278] 254[244-300]

UFR[ml/h] 500[400-597] 503[433-675]

Gesamtvolumen[l] 79[63-90] 80[72-90]

Bilanz[-l] 2[2-3] 2[2-2,5]

PatientenmitDialysezeit>6h[%] 12[23] 8[21]

BFR=Blutflussrate;DFR=Dialysatflussrate;UFR=Ultrafiltrationsrate;*zweifehlendeDialyseprotokolle,insgesamt53Dialysesitzungen;dieAngabenerfolgenalsMedianundInterquartilrange[]

Tabelle26:Dialyseparameter

4.4.4 Plasmakonzentrationen

Meropenem

Insgesamtwurden53Dosisintervallebei19Patientenmitinsgesamt308Plasmaprobenunter-

sucht. Bei 14 zu beobachteten Intervallen ergaben die 5Uhr-Blutentnahmen nicht plausible

Konzentrationen,d.h.dieKonzentrationenvorderAntibiotikagabelagenbereitshöheralsder

darauffolgende Spiegel unter RRT. Bei fünf Dosisintervallen fehlten die 5Uhr-Blutentnahmen

ganz.ImMedianwurdendrei[1,75-3]DosisintervalleproPatientuntersucht.

InderMeropenem-GruppewurdederhöchsteSpitzenspiegelvon147mg/lmiteinerDosisvon

2gerreicht.DiemittlerePlasmakonzentrationunterMeropenemlagbei32mg/l(SD=22).Die

geringsteKonzentrationamEndederDialysesitzung lagbei4mg/l.DieKonzentrationvorder

nächstenGabelagimMedianbei30[21,9-36,8]mg/l.

Ergebnisse

84

Ceftazidim

FürCeftazidimwurdenbei16PatientenBlutentnahmendurchgeführtundüber38Dosisinter-

vallesowie218Plasmaprobenuntersucht.ImMedianwurdenauchhierdrei[2,5-3]Dosisinter-

valleproPatientuntersucht.Dabeiwurdenfünf5Uhr-Blutentnahmenversäumtundacht5Uhr-

EntnahmenergabenunplausibleMesswertemithöherenKonzentrationenalsandendarauffol-

gendenAbnahmezeitpunkten.

InderSpitzewurdenCeftazidim-Spiegelvon249mg/lerreicht.DiemittlerePlasmakonzentrati-

onlagbei87mg/l(SD=48).DiegeringstePlasmakonzentration,dieamEndedesDialyseinter-

vallserreichtwurde,lagbei11mg/l.DieKonzentrationvorderGabevonCeftazidimlagimMe-

dianbei80,2[55,7-118,2]mg/l.

4.4.4.1 Plasmakonzentrationenvs.EUCAST-Breakpoints

Meropenem

UnterAnnahmevon sensiblenKeimen,wie z.B.P.aeruginosamit einemMHK-Breakpoint von

2mg/lfürMeropenemwaramEndederDialysekeinerderPatientendesuntersuchtenKollek-

tivsunterdosiert.104 Zudemzeigte sich, dassdiePatientenmit 30 [21,9-36,8]mg/l inRelation

zurMHKsensiblerKeimeerhöhteTalspiegelvordernächstenSLEDerreichten.

Ceftazidim

Betrachtet man die Plasmakonzentration vor dem Hintergrund des EUCAST-Breakpoints von

8mg/lfürCeftazidim105fürsensibleKeime,wiez.B.P.aeruginosa,sosindauchindieserPatien-

tengruppe keine subtherapeutischen Spiegel am Ende der Dialyse aufgetreten. Auch unter

Ceftazidimzeigtensichmit80,2[55,7-118,2]mg/l inRelationzurMHKerhöhteTalspiegelvor

dernächstenSLED-Sitzung.

Ergebnisse

85

4.5 PopulationspharmakokinetischeAuswertungMeropenem

4.5.1 PopulationspharmakokinetischesBasismodel

Als Strukturmodelle wurden zunächst ein Ein- und Zwei-Kompartiment-Modell (s. Abbildung

12,12)getestet.DasZwei-Kompartiment-ModellschätztediePlasmakonzentrationenfürMero-

peneminRelationzudentatsächlichgemessenenWertenbesserabalsdasEin-Kompartiment-

Modell.DieszeigtesichdeutlichbeidergraphischenÜberlagerungdertatsächlichenWertemit

der Modellvorhersage. Auch die Verringerung der log-likelihood im Vergleich zum Ein-

Kompartiment-Modellummehrals3,84 (basierend auf Χ2 α=0,05, ν=1 = 3,84)bestätigtediesignifi-

kanteVerbesserungdesModel-FitsdurchdasZwei-Kompartiment-Modell.Zusätzlichunterstütz-

te die visuelle Inspektion der goodness-of-fit plots durch eine symmetrischere Streuung der

MesswerteumdieAusgleichsgerade,dieÜberlegenheitdesZwei-Kompartiment-Modells.

Ergebnisse

86

Abbildung12:Ein-Kompartiment-Modell

Abbildung13:Zwei-Kompartiment-Modell

DempotentiellenEinflussderSLEDaufdieMeropenem-CLwurdedurchfolgendesModell(10)

Rechnunggetragen:

CL=CLNON-SLED+CLSLEDxSLED (10)

CL=Gesamt-Clearance [l/h]; CLNON-SLED=CLohneSLED[l/h];CLSLED=CLSLED[l/h];SLEDan=1,SLEDaus=0

DabeiwurdeSLEDalsKovariablemitderZahl1füreineaktiveSLEDund0fürZeiträumeohne

SLEDindasDatenseteingefügt.

4.5.2 EntwicklungdesKovariablenmodellsfürMeropenem

ZurAbschätzungmöglicherKorrelationen zwischendendurchdasBasismodell abgeschätzten

ParameternundmöglichenKovariablenwurdenGraphikeninExcel®(Microsoft2011)erstellt.

DieerstelltenGraphikenergabenkeineeindeutigeKorrelationenfürCLNON-SLED,CLSLEDoderdas

Vc (s. Tabelle 27). Lediglich die Restdiurese (RD) deutete auf einen Zusammenhang mit der

CLNON-SLED(R2=0,323)hin.

Zentrales)Kompar.ment)

(Vc))

305)min)Infusion)

totale)Clearance)(CL))

Zentrales)Kompar.ment)

(Vc))

peripheres)Kompar.ment)

(Vp))

307)min)Infusion)

totale)Clearance)(CL))

kcp

kpc

Ergebnisse

87

vorhergesagteParametervs.Kovariable R2

CLNON-SLEDvs.RD 0,323

CLNON-SLEDvs.Bilirubin 0,009

CLNON-SLEDvs.Alter 0,001

CLSLEDvs.BFR 0,123

CLSLEDvs.UFR 0,117

Vcvs.SAPSII 0,129

Vcvs.SOFA 0,011

Vcvs.Gewicht 0,001

CLNON-SLED=ClearanceohneSLED;CLSLED=ClearancemitSLED;BFR=Blutflussrate;UFR=Ultrafiltrationsra-te;SAPSII=SimplifiedAcutePhysiologyScoreII;SOFA=SequentialOrganFailureAssessmentScore;RD=Restdiurese;Vc=zentralesVerteilungsvolumen

Tabelle27:KorrelationskoeffizientendervorhergesagtenParametervs.potentiellerKovariablen

DieRDwurdemittelsfolgenderGleichung(11)indasModellintegriert:

CLNON-SLED=CLNON-RENAL+(CLNATIVxRD/100) (11)

CLNON-RENAL=nicht-renaleClearance[l/h];CLNATIV=Clearance[l/h]diedurchdierestlicheNierenfunktionundDiuresebeeinflusstist;CLNON-SLED=Clearance[l/h]ohneSLED;RD=Restdiurese[ml/d]

DieBerücksichtigung einernicht-renalenCL (CLNON-RENAL) sowie einernativenCL (CLNATIV), die

vonderRDbeeinflusstwird,hatzueinersignifikantenBesserungderAnpassungsgüteundAb-

nahme der log-likelihood geführt. Die Berücksichtigung des Gewichts (Wt) führte zunächst zu

einer Verbesserung des Model-Fits, allerdings war diese der alleinigen Berücksichtigung der

CLNATIV unterlegen (s. Tabelle 28). Auch die Berücksichtigung der UFR und BFR auf die CLSLED

führte zu keiner signifikanten Verbesserung desModel-Fits. Ferner zeigte die empirische Be-

rücksichtigungdesKörpergewichtsaufdasVerteilungsvolumenkeineVerbesserungderAnpas-

sungsgüte des Modells. Auch die AIC und BIC bestätigten durch niedrigereWerte (1542 und

1549)alsbeidenzuvergleichendenModellen,dasModelmitderBerücksichtigungeinernati-

venCL(CLNATIV),dievonderRDbeeinflusstwird,auszuwählen.

Ergebnisse

88

PK-Parameter Kovariablen log-likelihood AIC BIC R2

Zwei-KompartimentModell

Vc,CLSLED,CLNON-SLED,CLNON-RENAL, CLNATIV,kcp,kpc

CLNATIV*RD/100 1510 1524 1549 0,934


Vc,CLSLED,CLNON-SLED,kcp,kpc

CLNON-SLEDx(Wt/700,75);

Vc=Vx(Wt/70)

1519 1532 1553 0,928


Vc,CLSLED,CLNON-SLED,CLNON-RENAL,kcp,kpc

Vc=Vx(Wt/70) 1523 1538 1562 0,947



CLNON-SLEDx(Wt/700,75);

Vc=Vx(Wt/70)

1622 1637 1661 0,897



CLNON-SLED/Wt0,75 1627 1642 1666 0,985

AIC= Akaike Informationskriterium; BIC=Bayessches Informationskriterium; CLNON-RENAL= nicht-renaleClearance [l/h];CLNATIV=Clearance [l/h],diedurchdie restlicheNierenfunktionundDiuresebeeinflusstist;CLNON-SLED=Clearance[l/h]ohneSLED;kpc=EliminationskonstantevomperiphereninszentraleKom-partiment [h-1]; kcp= Eliminationskonstante vom zentralen ins periphere Kompartiment [h-1]; CLSLED=Clearance[l/h]unterSLED;RD=Restdiurese[ml/d];Vc=Verteilungsvolumen[l]deszentralenKomparti-ments;V=Verteilungsvolumen[l];Wt=Gewicht[kg]

Tabelle28:Goodness-of-fitParameterfürdiegetestetenMeropenem-Modelle

Ergebnisse

89


4.5.3.1 Obsvs.popPREDPlotsfürMeropenem

Betrachteteman die populationsvorhergesagten (popPRED)Meropenem-Konzentrationen des

finalenZwei-Kompartiment-ModellsverglichenmitdengemessenenWerten(Obs)(s.Abbildung

14)zeigtesicheineKorrelationvonR2=0,701.LediglichdieBerücksichtigungderKovariablen

sorgtefüreineKorrelation,sodasshiereingeringeresR2erwartetundtoleriertwurde.

Abbildung14:populationsvorhergesagtevs.gemesseneMeropenem-Konzentration

0 20 40 60 80 100 120

020

4060

8010

012

0

populationsvorhergesagte Meropenem−Konzentration [mg/l]

gem

esse

ne M

erop

enem

−Kon

zent

ratio

nen

[mg/

l]

R−squared = 0.701Inter = −0.188 (95%CI −2.81 to 2.43)Slope = 0.917 (95%CI 0.844 to 0.989)Bias = 1.49Imprecision = 8.53

Ergebnisse

90

4.5.3.2 Obsvs.IndPREDPlotsfürMeropenem

Das finaleModell zeigte durchdieBerücksichtigungderVariabilitätmit einemR2=0,934 eine

guteAnpassungsgütederObsandieindPRED(s.Abbildung15).ImGegensatzzurPopulations-

vorhersagewurde bei den individuell vorhergesagten Plasmakonzentrationen die individuelle

VariabilitätzwischenPatientenberücksichtigt.DieMesswertestreutengleichmäßigumdieGe-

rade.AuchdieDichtederPunkteaufjederSeitederGeradewareinheitlich.

Abbildung15:individuellvorhergesagtevs.gemesseneMeropenem-Konzentration

0 20 40 60 80 100 120

020

4060

8010

012

0

individuell vorhergesagte Meropenem−Konzentration [mg/l]

gem

esse

ne M

erop

enem

−Kon

zent

ratio

nen

[mg/

l]

R−squared = 0.934Inter = 1.81 (95%CI 0.761 to 2.87)Slope = 0.95 (95%CI 0.919 to 0.98)Bias = −0.0289Imprecision = 1.34

Ergebnisse

91

4.5.3.3 VisualPredictiveCheckdesMeropenem-Modells

DerVisualPredictiveCheck(VPC)(s.Abbildung16)wurdeausgeführt,umdieGütederVorher-

sagederPlasmakonzentrationenüberdenzeitlichenVerlaufinRelationzudenObs(blauePunk-

te)zubeurteilen.Maximal10%derMesswertesolltenaußerhalbdervorhergesagtenQuartile

liegen und dieObs gleichmäßig in denQuartilen verteilt sein. Diese Bedingungen erfüllte das

finaleModelfürMeropenem.

Abbildung16:VisualPredictiveCheckdesMeropenem-Modells

0 20 40 60 80

Zeit [h]

vorh

erge

sagt

e M

erop

enem

−Kon

zent

ratio

n [m

g/L]

1

1

0

100

0.05

0.250.5

0.75

0.95

Ergebnisse

92

4.5.3.4 GewichteteResiduenvs.individuellvorhergesagteMeropenem-Konzentrationen

DieWRES(s.Abbildung17)beschreibendieDifferenzzwischendengemessenenundindividuell

vorhergesagten Konzentrationen in Relation zur Restvariabilität des Modells. Bis auf wenige

PunktelagendieWRESinnerhalbderToleranzgrenzevon≤±3.DiezweivorhandenenAusrei-

ßer deuteten darauf hin, dass das Modell die individuell vorhergesagten Konzentrationen im

VergleichzudenMesswertenzumTeileherunterschätzte.

Abbildung17:WRESvs.individuellvorhergesagteMeropenem-Konzentration

gewichteteResiduen(W

RES)

individuellvorhergesagteMeropenem-Konzentrationen[mg/l]

0 20 40 60 80 100 120

−4−2

02

46

8

Predicted

Wei

ghte

d re

sidu

al e

rror (

pred

− o

bs)

Mean: −0.03 (P=0.684), SD: 1.16

50 100 150 200 250

−4−2

02

46

8

Time

Wei

ghte

d re

sidu

al e

rror

Mean: −0.03 (P=0.684), SD: 1.16

Weighted residual error

Freq

uenc

y

−4 −2 0 2 4 6

010

2030

4050

60

D'Agostino P = 0Shapiro−Wilk P = 0Kolmogorov−Smirnoff P = 0.006

Ergebnisse

93

4.5.3.5 GewichteteResiduenvs.ZeitfürdasMeropenem-Modell

ZurBeurteilung,obdasModellauchüberdenzeitlichenVerlaufkonstantguteWertevorhersa-

genkann,betrachtetmandieWRESüberdieZeit(s.Abbildung18).AlsToleranzgrenzengalten

hierebenfalls≤±3.AnhandderhomogenenundrelativsymmetrischenVerteilungüberdieZeit

warablesbar,dassdasModellauchimzeitlichenVerlaufguteWertevorhersagenkonnte.Ledig-

lichzweiAusreißerdeutetendaraufhin,dassdasModellzuBeginnderVorhersagenMesswerte

unterschätzenkönnte.

Abbildung18:WRESfürMeropenem-Konzentrationenvs.Zeit


RES)

Zeit[h]

0 20 40 60 80 100 120

−4−2

02

46

8

Predicted

Wei

ghte

d re

sidu

al e

rror (

pred

− o

bs)

Mean: −0.03 (P=0.684), SD: 1.16

50 100 150 200 250

−4−2

02

46

8

Time

Wei

ghte

d re

sidu

al e

rror

Mean: −0.03 (P=0.684), SD: 1.16


Freq

uenc

y

−4 −2 0 2 4 6

010

2030

4050

60

D'Agostino P = 0Shapiro−Wilk P = 0Kolmogorov−Smirnoff P = 0.006

Ergebnisse

94

4.5.4 FinalesModell

Das finaleModell,welches die gemessenen Plasmakonzentrationen der Studienpopulation am

bestenvoraussagenkonnte,wareinZwei-Kompartiment-ModellmiteinerAbsorptionundEli-

minationKinetik1.OrdnungmitfolgenderStruktur(12):

CL=CLNON-SLED+CLSLED*SLED

(12)

CLNON-SLED=CLNON-RENAL+(CLNATIV*RD/100)

CL=Gesamt-Clearance [l/h]; CLNATIV=Clearance[l/h]beeinflusstdurchdierestlicheNierenfunktionundDiurese;CLNON-RENAL=nicht-renaleClearance[l/h];CLNON-SLED=CLohneSLED[l/h];CLSLED=CLSLED[l/h];RD=Restdiurese[ml/d];SLEDan=1,SLEDaus=0

DaintravenösverabreichtesMeropenemeine100-prozentigeBioverfügbarkeit(F=1)aufweist,

konnteFimModellvernachlässigtwerden.DieabgeschätztenParameterfürCLNON-SLED,CLSLED,

CLNON-RENALundVcsindinTabelle29zusammengefasst.

Mittelwert SD Variationskoeffizient(%) MedianCLSLED[l/h] 7,9 4,2 53,6 6,8CLNON-SLED[l/h] 1,5 2,1 134,7 0,7CLNON-RENAL[l/h] 2,6 1,2 44,9 2,3Vc[l] 8,1 7,1 87,9 4,9kcp[h-1] 10,3 8,8 85,4 7,9kpc[h-1] 1,8 1,9 104,4 1,2

CLNON-RENAL=nicht-renaleClearance[l/h];CLNON-SLED=CLohneSLED[l/h];CLSLED=CLunterSLED[l/h];Vc=ZentralesVerteilungsvolumen[l];kcp=EliminationskonstantevomzentralenindasperiphereKomparti-ment[h-1];kpc=EliminationskonstantevomperipherenindaszentraleKompartiment[h-1]

Tabelle29:popPK-ParameterdesfinalenModellsfürMeropenem

Ergebnisse

95

4.5.5 ProbabilityoftargetattainmentverschiedenerMeropenem-Dosierungen

Zur Berechnung der mittleren PTA wurden MCS (n=1000) für verschiedene Meropenem-

Dosierungen(500-2000mgalle8-12h)durchgeführt.DasichalsKovariabledieRDalsgeeignet

erwiesenhat,wurdenzusätzlichdieverbleibendeRDvon0,100und300ml/dinderMCSbe-

rücksichtigt.Eswurdeeine5-stündigeSLED im letztenDosisintervall bei einerDosierungalle

8hundinderletztenHälftedeszweitenIntervallsbeieinerGabealle12hsimuliert.DiePBvon

Meropenemwurdemit2%berücksichtigt.139

Die Analyse ergab, dass Dosierungen von 500mgMeropenem alle 8-12h ausreichendwären,

um das PK/PD-Ziel von 40%fT>MHK bei Keimenmit MHK≤2mg/l über den gesamten RD-

Bereichvon0-300ml/dzuerreichen.DiePTA füreinDosierungsregimevon500mgalle12h

nahmmitzunehmenderRDbisaufca.80%ab(s.Abbildung19).FürintermediärsensibleKei-

me (MHK2-8mg/l) wären bei einer RD von 100ml/d Dosierungen von 1000mg alle 8-12h

ausreichend, um bei einem PK/PD-Ziel von 40%fT>MHK eine PTA von >90% zu erreichen.

SteigtdieRDauf300ml/dkonnteeinePTA>90%nurnochmit2000mgalle8herzieltwer-

den.

Ergebnisse

96

MHK=Minimale-Hemmkonzentration;RD=Restdiurese[ml/d];%fT>MHK=ZeitoberhalbderMHK[%]

Abbildung19:40%fT>MICPTAverschiedenerMeropenem-DosierungenbeiunterschiedlicherRD

0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 640.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

40 % f†T > MHK RD 0

500†mg†q8h

500†mg†q12h

1000†mg†q12h

1000†mg†q8h

2000†mg†q8h

MHK [mg/l]

Prob

abili

ty o

f Tar

get A

ttai

nmen

t

0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 640.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

40 % f T > MHK RD 100

500†mg†q8h500†mg†q12h1000†mg†q12h1000†mg†q8h2000†mg†q8h

MHK [mg/l]

Prob

abili

ty o

f Tar

get A

ttai

nmen

t

0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 640.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

40% f T > MHK RD 300

500†mg†q8h

500†mg†q12h

1000†mg†q12h

1000†mg†q8h

2000†mg†q8h

MHK [mg/l]

Prob

abili

ty o

f Tar

get A

ttai

nmen

t

Ergebnisse

97

BetrachtetemandasoptimaleZielvon100%fT>MHK(s.Abbildung20)zeigtedieAuswertung,

dassbeieinerRDvon0ml/dDosierungenvon500mgalle8-12hausreichendwärenumdieses

ZielbeiKeimenmitMHKs≤2mg/lzuerreichen.BeieinerRDvon100ml/dwürdennurnoch

höhereDosierungenvon1000mgalle8-12heinePTA>90%erzielen.LagdieRDbei300ml/d

zeigtenurnocheinenDosisvon2000mgalle8heineausreichendhohePTA.

Für intermediärsensibleKeimemitMHKsvon>2–8mg/lzeigtedieSimulation,dassabeiner

RDvon50ml/dnurnochhoheDosierungenvonbiszu2000mgalle8hausreichendwärenum

beieinemPK/PD-Zielvon100%fT>MHKeinePTAvon>90%zuerreichen.MiteinemAnstieg

derRDauf300ml/dsankdiePTAfür2000mgalle8haufca.50%undwäredamitnichtmehr

ausreichend.

Ergebnisse

98


Abbildung20:100%fT>MICPTAverschiedenerMeropenem-DosierungenbeiunterschiedlicherRD

0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 640.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

100 % f T > MHK RD 0

500†mg†q8h

500†mg†q12h

1000†mg†q12h

1000†mg†q8h

2000†mg†q8h

MHK [mg/l]

Prob

abili

ty o

f Tar

get A

ttai

nmen

t

0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 640.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

100 % f T > MHK RD 100


MHK [mg/l]

Prob

abili

ty o

f Tar

get A

ttai

nmen

t

0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 640.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

100 % f T > MHK RD 300


MHK [mg/l]

Prob

abili

ty o

f Tar

get A

ttai

nmen

t

Ergebnisse

99

4.5.6 FractionatetargetattainmentverschiedenerMeropenem-Dosierungen

DargestelltistdiedurchschnittlicheFTAverschiedenerMeropenem-Dosierungenundvariabler

RDfüreinegerichteteTherapiegegenP.aeruginosa-StämmebiszueinerMHKvon<2mg/l(s.

Tabelle30).DosierungendieeineFTA>90%erreichtensindgrauhinterlegt.Dosierungenvon

500mgalle8-12herwiesensichüberalleRDBereichealsausreichendumeineFTA>90%bei

einemZielvon40%fT>MHKzuerzielen.BeieinemZielvon100%fT>MHKwärenDosierungen

von500mgalle8-12hnurnochineinemRDBereichvon0-100ml/dausreichend.BeieinerRD

von300ml/dzeigte lediglichdiehoheDosisvon2000mgalle8heineausreichendhoheFTA

von>90%.

40%fT>MICRD[ml/d]

0,5gq8 0,5gq12 1gq12 1gq8 2gq8

0 99,9% 99,9% 99,9% 100% 100%100 99,9% 99,7% 99,9% 100% 100%300 99,6% 97,8% 99,7% 99,9% 100%

100%fT>MIC0 99,3% 94,0% 99,7% 99,9% 100%100 97,5% 91,3% 97,5% 99,6% 99,9%300 86,3% 67,8% 81,8% 86,6% 97,0%

Tabelle30:FTAvonMeropenemgegendieP.aeruginosaMHK-VerteilungbisMHK<2mg/l(gerichtete

Therapie)

BetrachtetmandieFTAvonMeropenemgegenüberdergesamtenP.aeruginosa-Population(s.

Tabelle31),welcheauchKeimemiteinerMHK>2mg/leinschließt,zeigtesich,dassnurnoch

wenigeDosierungsschematapotentiellausreichendwären,umeineausreichendeWirksamkeit

zu erzeugen. Lediglich hohe Konzentrationen von 1000mg alle 8h könnten über alle RD-

Bereiche bei einem Ziel von 40%fT>MHK eine FTA>90% erzielen. Das optimale Ziel von

100%fT>MHKwärenurnochmit2000mgalle8hbiszueinerRDvon100ml/dzuerreichen.

40%fT>MICRD[ml/d]

0,5gq8 0,5gq12 1gq12 1gq8 2gq8

0 90,8% 86,9% 93,0% 96,5% 98,8%100 88,1% 84,6% 90,7% 94,1% 98,3%300 84,0% 79,6% 86,5% 90,3% 95,9%

100%fT>MIC0 83,6% 80,50% 87,4% 89,7% 95,9%100 79,4% 72,8% 81,3% 86,1% 92,3%300 69,0% 53,9% 65,9% 69,2% 84,9%

Tabelle31:FTAvonMeropenemgegendiegesamteP.aeruginosa-Population(empirischeTherapie)

Ergebnisse

100

4.6 PopulationspharmakokinetischeAuswertungCeftazidim

4.6.1 PopulationspharmakokinetischesBasismodell

Als Strukturmodelle wurden auch hier zunächst ein Ein- und Zwei-Kompartiment-Modell (s.

Abbildung12,Abbildung13)getestet.DasZwei-Kompartiment-ModellschätztediePlasmakon-

zentrationen in Relation zu den tatsächlich gemessenen Werten besser ab als das Ein-

Kompartiment-Modell.DieszeigtesichdeutlichbeidergraphischenÜberlagerungdertatsächli-

chenWertemit derModellvorhersage. Auch die Verringerung der log-likelihood im Vergleich

zumEin-Kompartiment-Modellummehrals3,84(basierend auf Χ2 α=0,05, ν=1 = 3,84)bestätigtedie

signifikanteVerbesserungdesModel-FitsdurchdasZwei-Kompartiment-Modell.Zusätzlichun-

terstütztedievisuelleInspektiondergoodness-of-fitplots durcheinesymmetrischereStreuung

derMesswerteumdieAusgleichsgerade,dieÜberlegenheitdesZwei-Kompartiment-Modells.

DempotentiellenEinflussder SLEDaufdieCeftazidim-CLwurdedurch folgendesModell (13)

Rechnunggetragen:

CL=CLNON-SLED+CLSLED*SLED (13)

CL = Gesamt-Clearance [l/h]; CLNON-SLED= CL ohne SLED [l/h]; CLSLED= CL unter SLED [l/h]; SLED an=1,SLEDaus=0

DabeiwurdeSLEDalsKovariablemitderZahl1füreineaktiveSLEDund0fürZeiträumeohne

SLEDindasDatenseteingefügt.

Ergebnisse

101

4.6.2 EntwicklungdesKovariablenmodell

ZurAbschätzungmöglicherKorrelationen zwischendendurchdasBasismodell abgeschätzten

ParameternundpotentiellerKovariablenwurdenGraphikeninExcel®(Microsoft2011)erstellt.

DieseergabenkeineKorrelationenfürCLNON-SLED,CLSLEDoderdasVc(s.Tabelle32).

vorhergesagteParametervs.Kovariable R2

CLNON-SLEDvs.RD 0,029

CLNON-SLEDvs.Bilirubin 0,259

CLNON-SLEDvs.Alter 0,037

CLNON-SLEDvs.Gewicht 0,074

CLSLEDvs.BFR 0,135

CLSLEDvs.UFR 0,151

Vcvs.SAPSII 0,076

Vcvs.SOFA 0,004

Vcvs.Gewicht 0,001

CLNON-SLED=ClearanceohneSLED;CLSLED=ClearancemitSLED;BFR=Blutflussrate;UFR=Ultrafiltrationsra-te;SAPSII=SimplifiedAcutePhysiologyScoreII;SOFA=SequentialOrganFailureAssessmentScore;RD=Restdiurese;Vc=zentralesVerteilungsvolumen

Tabelle32:KorrelationskoeffizientendervorhergesagtenParametervs.KovariablenfürdasCeftazidim-

Modell

AufgrunddespathophysiologischenZusammenhangssowiedes,wennauchgeringen,R2(0,135;

0,151)ausdergraphischenDarstellung(s.Tabelle32)wurdenBFRundUFRalsKovariablenfür

dieCLSLED indasModell integriert.BFRundUFRführten jedochzukeinersignifikantenBesse-

rungderlog-likelihood.NachBerücksichtigungdieserParameterverschlechtertesichdergood-

ness-of-fitPlot,sodassUFRundBFRalsKovariablenabgelehntwurden.AuchderBilirubinwert

wurdealsKovariablefürdieCLNON-SLEDgeprüft.EszeigtesichkeineVerbesserungdesgoodness-

of-fit sowie der log-likelihood im Vergleich zum initialenModell. Lediglich das Körpergewicht

(Wt) wurde empirisch als Kovariable für das zentrale Verteilungsvolumen und die CLNON-SLED

berücksichtigt.

Ergebnisse

102

DasKörpergewichtwurdemittelsfolgenderGleichung(14)indasModellintegriert:

CL=CLNON-SLED*(Wt/700,75)+CLSLED*SLED

V = Vc * Wt/70

CL=Gesamt-Clearance[l/h]; CLNON-SLED=CLohneSLED[l/h]; CLSLED=CLunterSLED[l/h]; SLED=SLEDan=1,SLEDaus=0; V=Gesamt-Verteilungsvolumen[l]; Vc=ZentralesVerteilungsvolumen[l]; Wt=Körper-gewicht[kg]

Dies hatte eine Besserung der Anpassungsgüte und Abnahme der log-likelihood zur Folge

(s.Tabelle33).WeiteregetesteteKovariablenverbessertendieGütederAnpassungunddielog-

likelihoodnicht,sodasssienichtindasModellintegriertwurden.

PK-Parameter Kovariablen log-likelihood AIC BIC R2

Ein-KompartimentModell

V,CLSLED,CLNON-SLED - 1710 1718 1731 0,668



- 1426 1438 1457 0,926



Wt 1417 1429 1448 0,919

AIC=AkaikeInformationskriterium;BIC=BayesschesInformationskriterium;CLNON-SLED=Clearance[l/h]ohneSLED;CLSLED=Clearance[l/h]unterSLED;kpc=EliminationskonstantevomperiphereninszentraleKompartiment [h-1]; kcp= Eliminationskonstante vom zentralen ins periphere Kompartiment [h-1]; Vc=Verteilungsvolumen [l] des zentralen Kompartiments; V= Gesamt-Verteilungsvolumen [l];Wt= Gewicht[kg]

Tabelle33:Goodness-of-fitfürdiegetestetenCeftazidim-Modelle

(14)

Ergebnisse

103


4.6.3.1 Obsvs.popPREDPlotsfürCeftazidim

Verglichman die popPRED Ceftazidim-Konzentrationenmit den Obs (s. Abbildung 21) zeigte

sich,wie erwartet, ein geringer R2 von 0,469. Lediglich die Berücksichtigung der Kovariablen

sorgtefüreineKorrelation,sodasshiereingeringeresR2erwartetundtoleriertwurde.

Abbildung21:populationsvorhergesagtevs.gemesseneCeftazidim-Konzentration

0 50 100 150 200 250 300

050

100

150

200

250

300

populationsvorhergesagte Ceftazidim−Konzentration [mg/l]

gem

esse

ne C

efta

zidi

m−K

onze

ntra

tion

[mg/

]

R−squared = 0.469Inter = 24.9 (95%CI 15.7 to 34.1)Slope = 0.559 (95%CI 0.473 to 0.645)Bias = 2.64Imprecision = 18.7

Ergebnisse

104

4.6.3.2 Obsvs.indPREDPlotsfürCeftazidim

Das finaleModell zeigtemit einemR2=0.919 einen guteAnpassungsgütederObs andie ind-

PREDCeftazidim-Konzentrationen(s.Abbildung22).).ImGegensatzzurPopulationsvorhersage

wurde bei den individuell vorhergesagten Plasmakonzentrationen die individuelle Variabilität

zwischenPatientenberücksichtigt.DieMesswertestreutengleichmäßigumdieGerade.Auchdie

DichtederPunkteaufjederSeitederGeradewareinheitlich.

Abbildung22:individuellvorhergesagtevs.gemesseneCeftazidimKonzentration

50 100 150 200

5010

015

020

0

individuell vorhergesagte Ceftazidim−Konzentration [mg/l]

gem

esse

ne C

efta

zidi

m−K

onze

ntra

tion

[mg/

l]

R−squared = 0.919Inter = 0.191 (95%CI −3.53 to 3.91)Slope = 1.03 (95%CI 0.984 to 1.07)Bias = −0.103Imprecision = 1.11

Ergebnisse

105

4.6.3.3 VisualPredictiveCheckdesCeftazidim-Modells

DerVisualPredictiveCheck(s.Abbildung23)prüftmitwelcherGütediePlasmakonzentrationen

überdenzeitlichenVerlaufinRelationzudengemessenenWerten(blauePunkte)vorhergesagt

werden können. Dabei durften maximal 10% der Messwerte außerhalb der vorhergesagten

Quartileliegen.DieseBedingungerfülltedasfinaleModellfürCeftazidim.Außerdemsolltendie

ObshomogenüberdieQuartileverteiltsein.DieObslagenvermehrtindenoberen,d.h.dem75

und95%Quartil,wasaufeinleichtesÜberschätzenderCLhindeutete.

Abbildung23:VisualPredictiveCheckdesCeftazidim-Modells

0 20 40 60 80

Zeit [h]

vorh

erge

sagt

e C

efta

zidi

m−K

onze

ntra

tion

[mg/

L]

10

10

0

0.05

0.250.5

0.75

0.95

Ergebnisse

106

4.6.3.4 GewichteteResiduenvs.individuellvorhergesagteCeftazidim-Konzentrationen

DieWRES(s.Abbildung24)beschreibendieDifferenzzwischendengemessenenundindividuell

vorhergesagten Konzentrationen in Relation zur Restvariabilität des Modells. Bis auf wenige

Punkte lagendieWRES innerhalbderToleranzgrenzevon≤±3.DieseAusreißerdeutetenda-

raufhin,dassdasModelldie individuell vorhergesagtenKonzentrationen imVergleich zuden

Messwertensowohlunter(>3)-alsauchüberschätzen(<-3)könnte.

Abbildung24:WRESvs.individuellvorhergesagtCeftazidim-Konzentrationen

50 100 150

−4−2

02

4

Predicted

Wei

ghte

d re

sidu

al e

rror (

pred

− o

bs)

Mean: −0.1 (P=0.182), SD: 1.06

0 100 200 300 400

−4−2

02

4

Time

Wei

ghte

d re

sidu

al e

rror

Mean: −0.1 (P=0.182), SD: 1.06


Freq

uenc

y

−4 −2 0 2 4

05

1015

20

D'Agostino P = 0.343Shapiro−Wilk P = 0.008Kolmogorov−Smirnoff P = 0.401


RES)

individuellvorhergesagteCeftazidim-Konzentrationen[mg/l]

Ergebnisse

107

4.6.3.5 GewichteteResiduenvs.ZeitfürdasCeftazidim-Modell

BeiderBetrachtungderWRESüberdenzeitlichenVerlauf(s.Abbildung25)berücksichtigtman

ebenfallsdieToleranzgrenzevon≤±3.DiehomogeneundrelativsymmetrischeVerteilungüber

dieZeitzeigte,dassdasModellauch imzeitlichenVerlaufguteWertevorhersagenkonnte.Le-

diglichzweiAusreißerdeutetendaraufhin,dassdasModelbeica.50hWerteauchüber-oder

unterschätzenkönnte.

Abbildung25:WRESfürCeftazidim-Konzentrationenvs.Zeit


RES)

Zeit[h]

50 100 150

−4−2

02

4

Predicted

Wei

ghte

d re

sidu

al e

rror (

pred

− o

bs)

Mean: −0.1 (P=0.182), SD: 1.06

0 100 200 300 400

−4−2

02

4

Time

Wei

ghte

d re

sidu

al e

rror

Mean: −0.1 (P=0.182), SD: 1.06


Freq

uenc

y

−4 −2 0 2 4

05

1015

20

D'Agostino P = 0.343Shapiro−Wilk P = 0.008Kolmogorov−Smirnoff P = 0.401

Ergebnisse

108

4.6.4 FinalesModell

AlsfinalesModellergibtsicheinZwei-Kompartiment-ModellmiteinerAbsorptionundElimina-

tionKinetik1.OrdnungfolgenderStruktur(15):

CL=CLNON-SLED*(Wt/700,75)+CLSLED*SLED

V = Vc*Wt/70

CL=Gesamt-Clearance[l/h]; CLNON-SLED=CLohneSLED[l/h];CLSLED=CLmitSLED[l/h];SLED=SLEDan=1,SLEDaus=0;V=Gesamt-Verteilungsvolumen [l]; Vc= ZentralesVerteilungsvolumen [l];Wt=Körperge-wicht[kg]

DaintravenösverabreichtesCeftazidimeine100-prozentigeBioverfügbarkeit(F=1)aufweist,

konnteFimModelvernachlässigtwerden.DieabgeschätztenParameterfürCLNON-SLED,CLSLED,Vc

sindinTabelle34zusammengefasst.

Mittelwert SD Variationskoeffizient[%] MedianCLNON-SLED[l/h] 1,06 0,59 54,93 1,02CLSLED[l/h] 5,32 3,19 59,97 4,02Vc[l] 14,56 10,53 72,36 14,66kcp[h-1] 1,37 1,58 115,19 1,02kpc[h-1] 0,81 1,22 150,96 0,42

CLNON-SLED=CLohneSLED[l/h];CLSLED=CLSLED[l/h];Vc=ZentralesVerteilungsvolumen[l];kcp=Elimina-tionskonstantevomzentraleninsperiphereKompartiment[h-1];kpc=Eliminationskonstantevomperi-pherenindaszentraleKompartiment[h-1]

Tabelle34:popPK-ParameterdesfinalenModellsfürCeftazidim

4.6.5 ProbabilityoftargetattainmentfürverschiedeneCeftazidim-Dosierungen

SimuliertwurdenPlasmakonzentrationszeitverläufederersten24hverschiedenerCeftazidim-

Dosierungen (500-2000mg alle 8-12h) bei einem 85kg schweren Patienten. Es wurde eine

6stündigeSLEDimletztenDosisintervallbeieinerDosierungalle8hundinderletztenHälfte

des zweiten Dosisintervalls bei einer Gabe alle 12h simuliert. Dabei wurde eine PB für

Ceftazidimvon17%beidenSimulationenberücksichtigt.95

Die Auswertung zeigte, dass bei Keimen mit einer MHK bis 2mg/l niedrigere Ceftazidim-

Dosierungenvon500mgalle8hfürdasklassischePK/PD-Zielvon50%fT>MHKausreichend

(15)

Ergebnisse

109

wären. Als Pseudomonas-wirksames Antibiotikum liegt der EUCAST cut-off für sensible

P.aeruginosabei8mg/l.DiesesZielkonnteinderSimulationabeinerDosisvon1000mgalle8-

12h mit einer PTA von >90% erreicht werden (s. Abbildung 26). Das höhere Ziel von

100%fT>MHK wäre mit Dosierungen von 2000mg Ceftazidim alle 8-12h mit einer PTA von

>90%erreicht.


Abbildung26.PTAfür50und100%fT>MHKfürverschiedeneCeftazidim-Dosierungen

DaimModelldasKörpergewichtalsKovariablefürdieCLNON-SLEDsowiedasVdintegriertwurde,

wurden zusätzlich Simulationenmit 75 und 110kg Körpergewicht (KG) und einer Dosis von

0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 640.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

PTA†50†% f†T >†MHK

1000†mg†q8h

2000†mg†q12h

500†mg†q8h

1000†mg†q12h

2000†mg†q8h

MHK†[mg/l]

Probability†of†Target†Attainment

0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 640.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

PTA†100†% f†T >†MHK

1000†mg†q8h

500†mg†q8h

1000†mg†q12h

2000†mg†q8h

2000†mg†q12h

MHK†[mg/l]

Probability†of†Target†Attainment

Ergebnisse

110

1000mgalle8hdurchgeführt.Diesdientedazu,denEinflussdiesesParametersaufdasErrei-

chendesPK/PD-Zielszuquantifizieren.DieAnalysezeigte,dassderEffektbeieinemPK/PD-Ziel

von50%fT>MHKerstbeiMHKab16mg/leinenEffektaufdiePTAhat.Sozeigtesichbeieinem

Körpergewichtvon110kg,dassdasPK/PD-ZielnurnochmiteinerWahrscheinlichkeitvonca.

75%erreichtwird,wobeidieWahrscheinlichkeitfüreinen70kgschwerenPatientennochbei

>90%lag.Für100%fT>MHKwirddieserEffektschonfürintermediärsensibleKeime(MHK4-

8mg/l)deutlich(s.Abbildung27).


Abbildung27:PTAvon1000mgCeftazidimq8hfür70,85und110kgKörpergewicht

1000 mg q 8 h100% f T > MHK

0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 640.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.070 kg KG85 kg KG110 kg KG

MHK [mg/l]

Prob

abil

ity

of T

arge

t Att

ainm

ent

1000 mg q 8 h50 % f T > MHK

0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 640.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.070 kg KG85 kg KG110 kg KG

MHK [mg/l]

Prob

abil

ity

of T

arge

t Att

ainm

ent

Diskussion

111

4.6.6 FractionatetargetattainmentfürverschiedeneCeftazidim-Dosierungen

DieErgebnissedesfractionatetargetattainments(FTA)gegenüberP.aeruginosa(s.Tabelle34)

konntenzeigen,dasseinegerichteteTherapiemiteinemZielvon50%fT>MHKschonmitnied-

rigen Dosierungen z.B. von 500mg alle 8h ausreichend wäre. Das optimale Ziel von

100%fT>MHKwürdeabDosierungenvon1000mgalle12hmiteinerPTA>90%erreicht.Bei

einer empirischen Therapie gegen die gesamteP.aeruginosa-Population konnten jedoch auch

hohe Ceftazidim-Dosierungen nur maximal 53% der Keime abdecken. Bei dem Ziel von

100%fT>MHKwardieWahrscheinlichkeit(<51%)adäquatzubehandelngeringer.

50%fT>MIC 100%fT>MICCeftazidim-Dosis

P.aeruginosa(<8mg/l)

gerichteteTherapie

gesamtePopulationP.aeruginosa

empirischeTherapie

P.aeruginosa(<8mg/l)

gerichteteTherapie

gesamtePopulationP.aeruginosa

empirischeTherapie

0.5g8h 97% 48% 83% 41%1g8h 99% 52% 95% 47%2g8h 100% 53% 99% 51%1g12h 99% 50% 94% 47%2g12h 100% 53% 98% 50%

Tabelle34:FTAfürverschiedeneCeftazidim-Dosierungen

5 Diskussion

DieInitiierungeinerRRTindermodernenIntensivmedizinistzumGoldstandardderTherapie

desakutenNierenversagensbeikritischkrankenPatientengeworden.Durchdiekontinuierliche

Verbesserung über die letzten Jahrzehntewurde die RRT-Technik einfacher anzuwenden und

damitmehrPatientenzugänglichgemacht.NebenderOptimierungvorhandenerTechnikensind

auch neue RRT-Formen, wie die SLED, entwickelt und in vielen Krankenhäusern erfolgreich

etabliertworden.ImZugedessenwurdenvieleStudiendurchgeführtumeineadäquateantibio-

tischeTherapiederPatientenunterSLEDzusichern.12–16,94,141–147Kielsteinetal.94undDeshpan-

deetal.16untersuchtendieKinetikvonMeropenemuntereiner8stündigenSLED-Therapiemit

konstanten BFR/DFR und UFR und kamen zu unterschiedlichen Dosisempfehlungen, die von

0,5güber1galle12hbis1galle8hvariieren.DieklinischePraxisunsererIntensivstationen

zeigtjedoch,dassdieSLEDinderRegel4-6hunterverschiedenstenBFR/DFRundUFRdurch-

geführtwird. Die Kinetik von Ceftazidim unter SLED ist bislang noch nicht untersucht. Daher

wurdeinderhiervorgestelltenStudieinderklinischenRoutinederEffektvonSLEDaufdieEli-

minationvonMeropenemundCeftazidimerneutuntersucht.

Diskussion

112

5.1 In-vitro-Versuch

Der vorab durchgeführte in-vitro-Versuch zur Dialysierbarkeit verschiedenster Antiinfektiva

zeigt, das auch vorwiegend hepatisch eliminierte Substanzenwie Voriconazol durchaus dialy-

siertwerdenkönnen.AußerdembestätigteerdieAnnahmevonChoietal.148,dassdieFiltereli-

minationvonderPBderArzneistoffeabhängig ist.DieswirdbesondersbeidemVergleichder

CLvonFlucloxacillininNaCl0,9%undHA5%deutlich.FlucloxacillinweisteineEiweißbindung

von>92%149aufundwirdinHA5%nurmiteinerCLvon0,6l/heliminiert, inNaCl0,9%je-

dochmit 4,1l/h.150 Bei diesemVersuch ist zu berücksichtigen, dass er durch denEinsatz von

HA5% als „Blutanalogon“ mit einer sehr simplen Methode durchgeführt wurde. Die reinen

CLSLED in HA5% müssen im Konzept der Gesamtkörperclearance, d.h. nicht-renale CL plus

Restnierenfunktion plus CLSLED, betrachtet werden. Unter Berücksichtigung dieses Konzeptes

undgleicherDialyseeinstellungensowieunterVerwendungvonArzneistoffeniedrigerProtein-

bindung,kanndiehierermittelteCLSLEDaufPatientenübertragenwerden.Jedochmussberück-

sichtigt werden, dass Effekte von korpuskulären Blutbestandteilen auf die CLSLED, z.B. durch

VerlegenderFilteroberflächeundAdsorptionseffekte,indiesemVersuchkeineRechnunggetra-

genwurdeunddiesbeiderÜbertragungaufPatientenberücksichtigtwerdensollte.

5.2 Studiendesign

Die Studie wurde als prospektive, monozentrische, nicht-interventionelle Beobachtungsstudie

durchgeführt, indieallePatientenderKlinikfürIntensivmedizindesUKEeingeschlossenwur-

den,welchedieEinschlusskriterienerfüllten.DabeiwurdendieEinschlusskriterienweitgefasst,

um möglichst viele Patienten unterschiedlicher Krankheitsschwere und Diagnosen in einem

kurzenZeitraumrekrutierenzukönnen.

DasStudiendesignwurdebewusstalsBeobachtungsstudiegewählt,dazunächstdiereinePhar-

makokinetikbeiderSubstanzenunterSLEDuntersuchtwerdensollte.EineInterventionsstudie

mitDosisanpassungnachSpiegelbestimmungmitdemZiel,dasklinischeOutcomezuuntersu-

chen,hätteweitausmehrPatientenbedurft,alsinderKürzederZeitinnureinemZentrumhät-

teneingeschlossenwerdenkönnen.AusdiesemGrundwurdeauchkeineRandomisierungder

Patienten durchgeführt. Das prospektive Designwurde gewählt, da für die Untersuchung der

individuellenKinetikBlutprobenandefiniertenZeitpunktenentnommenwerdenmussten.Au-

ßerdem bestand zu dem Zeitpunkt der Studienplanung noch kein in der Routine verfügbares

TDM fürMeropenemundCeftazidim imUKE, sodass retrospektiveDatennicht zurVerfügung

standen.

Diskussion

113

DieklinischenDatenwurdenausschließlichausderelektronischenPatientenakteunddemkli-

nischenInformationssystemICM®erhoben.DabeiunterliegtdieIndikationfüreineantibiotische

TherapieodereinesRRTmöglicherweiseeinemBias,dasievonderindividuellenInterpretation

derBefundederÄrzteabhängt.AußerdemkanneinBiasbeiderErfassungderScoresnichtaus-

geschlossenwerden.SowirdinbeidenScoresz.B.derGlasgowcomascalemiterfasst,welcher

selbstvonderindividuellenBeurteilungdeserhebendenArztesabhängtunddamiteinemBias

unterliegt.DieIndikationzumEinsatzderSLEDwurdeärztlicherseitsindividuelljenachPatient,

Diagnosen und klinischem Zustand gestellt. Die Indikation für eine Therapiemit Meropenem

oderCeftazidimwurdeunabhängigvomEinsatzderSLEDgestelltunderfolgteempirischoder

individuellnachmikrobiellemNachweisund/oderklinischemZustandderPatienten.

5.3 Studienpopulation

ImPatientenkollektivstelltediePneumonieinbeidenGruppenmit73,3%fürMeropenemund

87,5%fürCeftazidimdiehäufigsteIndikationfürdieantibiotischeTherapiedar.Dabeiwurdein

beiden Gruppen hauptsächlich eine kalkulierte Antibiotikabehandlung ohne Keimnachweis

durchgeführt.InderRegelwirdjenachBegleiterkrankungenundvorangegangenenAntibiotika-

gabenbeieinerSepsisoderaucheinernosokomialenPneumonieinderKlinikfürIntensivmedi-

zin des UKE zunächst Meropenem zur antibiotischen Therapie verordnet. Erst bei klinischer

VerschlechterungoderabereinemunzureichendenAnsprechenaufdieaktuelleTherapiewird

aufCeftazidiminKombinationmitCiprofloxacinumgestellt.DiesesVorgehenkönntedielängere

Intensivverweildauer der Ceftazidim-Gruppe im Vergleich zur Meropenem-Gruppe erklären.

AuchdieerhöhteMortalität indieserGruppe lässtsichgegebenenfallsdurchdiesesProcedere

und eine damit einhergehende erhöhteKomplexität und Schwere der Erkrankung begründen.

DasgesamtePatientenkollektivzeigteinitialimMedianeinenSAPSIIvon46Punkten,dereine

Mortalitätsratevonca.35%prognostiziert.151ImMeropenem-undCeftazidim-Kollektivlagdie

Mortalität insgesamt höher als durch SAPSII prognostiziert, nämlich bei 47,4% respektive

56,3%.AmAufnahmetag lagderSOFAScore inbeidenKollektiven imMedianbei10Punkten.

EinSOFAScorevon10-11Punkten indenersten48hnach ICU-Aufnahmeprognostizierteine

Mortalitätsratevonca.50%undschätztdamitdietatsächlicheMortalitätdeshieruntersuchten

Kollektivsgutab.126DerSOFAScore lagzumZeitpunktdesStudienstarts fürdenMeropenem-

ArmimMedianbei10undfürdieCeftazidim-Gruppebei11Punkten.DamitwardieKrankheits-

schwereimMeropenem-KollektivvergleichbarmitderKrankheitsschwerevonPatienteninder

UntersuchungzuMeropenemunterCVVHD(SOFA12)vonUlldemolinsetal..86DieArbeitenvon

Kielsteinetal.sowieDeshpandeetal.,welcheMeropenemunterSLEDuntersuchten,habenkei-

neScoreszurErmittlungderKrankheitsschwerebeiihrenPatientenerhoben,daheristeinVer-

Diskussion

114

gleich zu einem SLED-Kollektiv zu diesem Zeitpunkt nicht möglich.16,94 Für Ceftazidim liegen

bislangkeineDatenzurKinetikunterSLEDvordaherkannhierebenfallskeindirekterVergleich

zueinemSLED-Kollektivgezogenwerden.InderweiterenLiteraturzuCeftazdim(s.Tabelle4)

sinddieKrankheitsschwere-ScoresSOFAundSAPSIInichterhobenworden.

DiehoheMortalitätlässtsichaußerdemmöglicherweisedurchdenhohenAnteilhämatologisch-

onkologischer, insbesondere allogen stammzelltransplantierter Patienten, vor allem im

Ceftazidim-Kollektiverklären.DiesePatientenhabeninderRegelbereitseinekomplexeantibio-

tische Vortherapie durchlaufen, sind immunsupprimiert und zeigen häufig insgesamt eine

schlechte Prognose. Zwei Patienten des untersuchten Kollektivs wurden sowohl in den

CeftazidimalsauchindenMeropenemArmaufgenommen.BeiihnenwurdewährendihresAuf-

enthaltesaufICUdieantibiotischeTherapiegewechselt,sodasssieinbeideStudienarmeeinge-

schlossenwerdenkonnten.DieantibiotischeVortherapiedereingeschlossenenPatientenwurde

imRahmendieserUntersuchungnichterhoben.

5.4 Dialyse

EingroßerTeil (Meropenem47,4%;Ceftazidim62,5%)dereingeschlossenenPatientenhatte

ein ANV. ImMedian wurden die Patienten beider Studienarmemit einem BFR und DFR von

250ml/minsowieeinerUFRvon500ml/hdialysiert.BeieinemFüllvolumendesGenius®-Tanks

von95LergibtsichbeidieserFlussrateeinemaximaleLaufzeitvonca.6h.DieseBeobachtung

zeigtsichauchimStudienkollektiv,dennbeinur23,5%(12/51)derSLED-SitzungenimMero-

penem-undbei21,1%(8/38)imCeftazidim-Armwurdelängerals6hmitderSLEDbehandelt.

Gemäß des Dialysestandards der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGfN) dauert eine

SLEDallerdingslängerals12h/Tag.48DemnachhatdieseStudiegezeigt,dassinderklinischen

PraxisderKlinik für IntensivmedizinamUKE formalkeineSLEDdurchgeführtwird.Vielmehr

wird eher eine „extended daily dialysis“ (EDD) durchgeführt, welche in der Regel länger als

6h/Tagdauert.DiestrifftjedochauchnichtaufallePatientenzu,sodasszumTeilvoneinerver-

längerten intermittierenden Hämodialyse („prolonged intermittend renal replacement thera-

py“=PIRRT) gesprochenwerdenmuss. Der Verständlichkeit halberwird der Begriff SLED im

Folgenden jedochweiterverwendet.BeizweiPatientenkamesaufgrundeinesClottings zuei-

nemNeuaufbauderRRT.DieskonntejedochbeiderpopPK-Auswertungberücksichtigtwerden.

DaimUKEdieGenius®-DialysevonderNephrologiebetreutwird,findetsonntagsinderRegel

keineRRTmitdiesemSystemstatt.AußerdemisteinehoheVariabilitätderFlussratenübereine

Behandlungauffällig,sodassfürdieAuswertungeinemittlereFlussrateüberdieZeitverwendet

wurde,ummöglichstrealistischdenFlussüberdengrößtenTeilderDialysesitzungabzubilden.

Diskussion

115

EinemöglicheUrsachefürdieSchwankungeninnerhalbeinerSitzungistdieAdaptionderFluss-

ratenandenhämodynamischenStatusdesPatienten.Außerdemistesmöglich,dassehernach

BilanzzielstattnachderDauerderDialysetherapiertwordenist.

5.5 Probenentnahmen

DieProbenentnahmenverliefenbeidenmeistenPatientenproblemlos.JedochfehltenzumTeil

diemorgendlichenTalspiegel oder es ergaben sichnachderenMessungunrealistisch erhöhte

Werte, sodass diese aus der Auswertung ausgeschlossenwurden. Durch die festen Zeiten der

Antibiotikagaben um 6-14-22Uhrwurde und die geringen Laufzeiten der SLED erfolgtewäh-

rendderRRTinderRegelkeineweitereAntibiotikagabe.

AndenWochenenden(samstags)sowieinderNachtstattfindendeDialysesitzungenwurdenaus

logistischen und personellen Gründen nicht untersucht. Wurde ein bereits eingeschlossener

Patient samstags dialysiert, war der nächste Studientag der nächsteWerktag. Ein Patient der

Meropenem-Gruppewechselte von Tag- auf Nachtdialyse und beendetemit demWechsel die

Studie,verbliebjedochinderAuswertung.AufgrunddesAufbausderGenius®-Maschinewares

nichtmöglich,ProbenausdemDialysetankzuentnehmenohnedieTherapiezuunterbrechen.

5.6 HPLC-Methode

MitderhierverwendetenHPLC-Methodewurdeeinepräzise,quantitativeBestimmungsmetho-

defürMeropenem,CeftazidimundErtapenemalsinternenStandardentwickelt.DieValidierung

erfolgte nach den Richtlinien der FDA „Guidance for Industry: BiochemicalMethod Validation“

und denGTFCh-Richtlinien.128,129HPLC gilt als Goldstandard in der quantitativenAnalyse von

ArzneistoffeninPlasmaproben.121,152–154DaalleAnalyteneinChromophorundeineguteAbsorp-

tion bei ca. 300nm besitzen ist die Verwendung eines Massenspektrometrie-Detektors nicht

zwingendnotwendig.DadieProbennachBeendigungderTherapieimBatchaufgearbeitetund

analysiertwurden,warderEinsatzeinerUltra-HPLCzurVerkürzungderAnalysenzeitindiesem

Settingnichtnötig.AufeineAufbereitungderProbenkonntenichtverzichtetwerden,dazellulä-

reBestandteilederSerumprobendieSäulebeschädigenwürdenundsoeingutreproduzierba-

res chromatographisches Ergebnis verhindert hätten. Das zur Probenaufbereitung gewählte

VerfahrensollteschnellundeinfachseinumespotentiellindieRoutineanalytikzuintegrieren.

DurchdiehiereingesetzteProteinfällungmitAcetonitrilundMethanol(Verhältnis1:1)werden

MeropenemundCeftazidimausderProteinbindungfreigesetzt.Demnachentsprichtdergemes-

senePlasmaspiegeldemgesamtenPlasmaspiegel;derfreieAnteildesArzneistoffesliegtinvivo

etwasniedriger.BeieinergeringenPBvon<5%fürMeropenemund<20%fürCeftazidimist

Diskussion

116

dies bei den gemessenen Konzentrationen nicht relevant undmit der erlaubten analytischen

Variabilitätnichtquantifizierbar.

ImRahmenderValidierung sowie imVerlauf der Studie zeigte sichdieMethode als reprodu-

zierbares,robustesVerfahrenmiteinergutenGenauigkeit(80-120%).DurchdieguteEmpfind-

lichkeit,ausgezeichnetdurcheinWiederfindungsrate>75%,sowiedieniedrigeNachweis-und

Bestimmungsgrenzenvon0,8mg/l fürCeftazidimund1mg/lMeropenem istdieMethodege-

eignetauchgeringeKonzentrationenzuverlässigzubestimmen.Ertapenemhatähnlichechemi-

scheEigenschaftenwieMeropenemundCeftazidimundhatsichalsinternerStandardsowohlin

derValidierungalsauchinderMessungvonPatientenprobenbewährt.Ertapenemhateinevon

MeropenemundCeftazidimdeutlichabgrenzbareRetentionszeitund stört somitnichtbeider

Detektion beider Analyten. Da Ertapenem im UKE keinen Einsatz findet, ist es sehr unwahr-

scheinlich dadurch dieAnalytik von CeftazidimundMeropenem zu verfälschen.Während der

Analyse der mehr als 500Plasmaproben trat nie ein störendes Signal bei Meropenem oder

Ceftazidimauf.DiedurchgeführtenValidierungsschrittebestätigtendieLinearitätvonKonzent-

rationundPeakflächeüberdengewünschtenMessbereich.GehtmanvoneinemPK/PD-Zielvon

fT>100%>MHKmiteinermaximalenMHKvon2-8mg/laus,sindNachweis-undBestimmungs-

grenzemit1mg/lund0,8mg/lfürMeropenemundCeftazidimausreichendniedrig.

Die Stabilitätsuntersuchung ergab, dass beide Probentypen (Ceftazidim und Meropenem in

Plasma)biszurVermessungmaximalvierWochenbei-70°Cgelagertwerdenkonnten.EinAuf-

tauenundWiedereinfrierenkanngemäßderGefrier-Tau-Zyklus-Untersuchungnichtempfohlen

werden,daeshierzueinemVerlustvonbiszu42%desMeropenemsgekommenist.Diekonti-

nuierliche Mitbestimmung der Ertapenem-Peakfläche lässt darauf schließen, dass die Ertape-

nem-Lösungbiszu2Monatebei-70°Cgelagertwerdenkann.UnterderAnnahme,dassdieSub-

stanzenimKalibratorundPatientenprobeimgleichenAusmaßimAutosampler(RT)degradie-

ren,wurde der Kalibrator jeweils nach 10Proben neu vermessen um einen potentiellen Sub-

stanzverlustzukorrigieren.

Die imRahmendieserArbeitentwickeltevalidierteundverwendeteMethodehatsichalsver-

lässlichesVerfahren füreinTDMvonMeropenemundCeftazidim erwiesenundwirdmittler-

weileinderklinischenRoutineeingesetzt.

Diskussion

117

5.7 PopulationspharmakokinetischeAnalyse

DiehiervorgelegteStudiezeigtzumerstenMalPK-DatenvonCeftazidimunterSLED.Nachak-

tuellem Stand ist diese Studie die bisher größte PK Untersuchung sowohl für Meropenem

(n=19)alsauchCeftazidim(n=16)beikritischkrankenPatientenunterPIRRT.Bislanghaben

dieUntersuchungenvonKielsteinetal.undDeshpandeetal.jeweilsdieKinetikvonMeropenem

unter SLED in nur einem Dosisintervall untersucht.16,94 Die hier vorgestellte Studie hingegen

untersuchtedieKinetikbeiderSubstanzenanbiszudreiaufeinanderfolgendenTagenundgene-

rierte somit Daten unterMultiple-Dose-Bedingungen. Durch das Design konntenmehr Daten-

punkte als in den vorher genannten Studien generiert werden sowie kumulative Effekte und

VeränderungenderCLaufgedecktwerden.DieDatenwurdenübereinekompartimentelleDa-

tenanalyse mittels Pmetrics® ausgewertet. Eine deskriptive Analyse oder ein nicht-

kompartimenteller Ansatz kam in diesem Fall nicht in Frage, da die Restvariabilität mittels

Kovariablen(z.B.RRT-Flussraten,Restdiurese)berücksichtigtwerdensollte.Zudemsolltenmit

demfinalenModellSimulationenverschiedenerDosierungsregimedurchgeführtwerden.

5.7.1 PopulationspharmakokinetischesModellfürMeropenem

Die gemessenen Meropenem-Konzentrationen konnten am besten mit einem Zwei-

Kompartiment-Modellvorhergesagtwerden.DiesentsprichtauchdenErgebnissenvonKrueger

etal.undRobertsetal.89,155ZweiweitereArbeitenzeigten,dassderenDatenbessermiteinem

Ein-Kompartiment-Modell abgebildet werden.156,157 In der vorgestellten Analyse der Merope-

nem-Kinetik ließen sich die Plasmakonzentrations-Zeit-Verläufe, gemessen an der geringeren

log-likelihood und einer Besserung der goodness-of-fit plots besser mit einem Zwei-

Kompartiment-Modelldarstellen(s.Abbildung15).UmweitereEinflussfaktorenaufdieCLNON-

SLED,CLSLEDoderdasVczuuntersuchen,wurdenverschiedenenKovariablengetestet.Eskonnte

keineKorrelationzwischendengetestetenVariablenwieKörpergewichtoderdeneingesetzten

DialyseflussratenaufdasVcoderCLSLEDgezeigtwerden.LediglichdieRestdiurese(RD)alsKova-

riablefürdieCLNON-SLEDführtezueinersignifikantenVerbesserungdergoodness-of-fitplotsund

derlog-likelihood.Diesistpathophysiologischlogisch,dabeirenaleliminiertenSubstanzenwie

MeropenemdieCLnebenderDialysemiteinerZunahmederRestdiuresesteigt.DiesenZusam-

menhang konnten auchUlldemolins et al. in ihrerArbeit zeigen und empfehlen infolgedessen

ebenfallsDosierungenangepasstandieRestdiurese.158BeieinerPatientenzahlvonn=19istder

Nachweis des Einflusses vonKovariablen auf die interindividuelleVariabilität der kinetischen

Parameterschwierig.InsbesonderederEffektverschiedenerDialyseeinstellungenaufdieCLSLED

ist vermutlichnur in einemgrößerenKollektivnachzuweisen.Erschwerendkommtbeidieser

Diskussion

118

Untersuchunghinzu,dassdieBFRundDFRwährendderRRT-Sitzungoftstarkverändertwur-

denund ausdiesemGrundnur einemittlereFlussrateüberdie Zeit gebildet und alsVariable

hinzugezogenwerdenkonnte.UmdenEffektderDFRzuzeigen, solltenzukünftigeStudienan

einemgrößerenPatientenkollektivunterdefiniertenDialyseeinstellungendurchgeführtwerden.

Bei Betrachtung der individuell vorhergesagten (indPRED) vs. gemessene Meropenem-

Konzentrationen(Obs)(s.Abbildung15)fürdieGütederModellvorhersagezeigtsicheinere-

gelmäßigeStreuungüberdengesamtenKonzentrationsbereich.LediglicheinigehoheKonzent-

rationenwerdenvomModelleherüberschätzt.EinGrundhierfürist,dassdiesewenigenhohen

Konzentrationen(n=3)vonzweiPatientenstammen,dieaufgrundeinerMeningitismit2000mg

Meropenem alle 8h behandeltwurden. DasModell beruht hier aufwenigenMesswerten und

führtsozueinerwenigerpräzisenVorhersage.DerVPCzeigteinehomogeneVerteilungüberdie

Quartilesowiewenigerals10%derObsaußerhalbdervorhergesagtenKurve.Diegewichteten

Residuenaufgetragengegendie individuell vorhergesagteKonzentration (indPRED) (s.Abbil-

dung17) ergibt einehomogeneStreuung, sodassdavonauszugehen ist, dassdasModel über

dengesamtenBereich adäquatKonzentrationenvorhersagenkann.Die geringeAnzahl anDa-

tenpunktenbeihöherenKonzentrationenliegtauchhierdaran,dassnurzweiPatientenmitder

höherenDosisvon2000mgMeropenemalle8hbehandeltwurden.AuchdieAuftragunggegen

dieZeitzeigteinehomogeneStreuung(s.Abbildung18).NurfürspäteProbenzeigtsicheine

Lücke,diemitdergeringenAnzahlanProbenindieserZeitzubegründenist.

Diskussion

119

5.7.2 PopulationspharmakokinetischesModellfürCeftazidim

DasfinaleStrukturmodellisteinZwei-Kompartiment-ModellwelchesdiegemessenenDatenam

besten vorhersagte.Mouton et al. undweitereAutoren159–161 zeigten in den 90er Jahren, dass

Plasmakonzentrations-Zeit-Verläufe von Ceftazidimmit einemZwei-Kompartiment-Modell gut

zubeschreibenundvorherzusagen sind.AlsEinflussfaktorenaufCLNON-SLED, CLSLED oderdasVc

vonCeftazidimwurdenverschiedeneKovariablengetestet,musstenjedochbeifehlendersigni-

fikanterVerbesserungdergoodness-of-fitplots undder log-likelihood zurückgewiesenwerden.

NurdasKörpergewichtwurdealsVariablefürdieCLNON-SLEDunddasVcintegriert.Bedingtdurch

diegeringePatientenzahlvonn=16lässtsichindiesemKollektivschwerderEinflusseinzelner

KovariablenaufdieKinetiknachweisen.WieauchbeiderUntersuchungfürMeropenembenö-

tigtmaneinweitausgrößeresPatientenkollektiv,umeinensignifikantenEinflussvonz.B.Dialy-

seflussratenoderaberauchScoresaufdiePharmakokinetiknachweisenunddamiteinengröße-

renTeilderRestvariabilitätdesModells zuerklären.BeiderBewertungderGütederModell-

vorhersagen zeigt die Darstellung der individuell vorhergesagten (indPRED) vs. gemessene

Ceftazidim-Konzentrationen (s. Abbildung 22) eine regelmäßige Streuung über den gesamten

Konzentrationsbereich.

ImHinblickaufdieSimulationenderPlasmakonzentrations-Zeit-Verläufeundaufgrundderho-

hentherapeutischenBreitesowienochungeklärtenfinalenPK/PD-Zielen(%fT>1-4xMHK)istein

UnterschätzenderPlasmakonzentrationendurchdasModellzuvernachlässigen.InRealitäthö-

hereundimModellunterschätzteKonzentrationensindfürdieWirksamkeitggf.sogarvorteil-

haft,dadiePlasmakonzentrationenlängeroberhalbderMHKliegen.HohePlasmaspiegelkorre-

lieren jedochmöglicherweisemit neurotoxischen Effektenwie Verwirrtheit,Myoklonien oder

Agitiertheit.DieseunerwünschtenWirkungen traten invorangegangenenStudienu.a.beinie-

reninsuffizientenPatientenauf,warenabermitAbsetzenoderDosisreduktionreversibel.126–128

In einer großenStudie konnte ein konzentrationsabhängigerEffekt auf dasneurotoxischeNe-

benwirkungspotential für Meropenem, jedoch nicht für Ceftazidim gezeigt werden.165 Die ge-

wichteten Residuen aufgetragen gegen die indPred (s.Abbildung 24) ergeben eine homogene

Streuung, sodass davon auszugehen ist, dass das Model über den gesamten Bereich adäquat

Konzentrationen hervorsagen kann. Auch die Auftragung gegen die Zeit zeigt eine homogene

Verteilung(s.Abbildung25).FürspäteProbenzeigtsichauchhiereineLücke,dieallerdingsmit

dergeringenAnzahlanProbenindieserZeitbergründenlässt.

Diskussion

120

5.8 PopulationspharmakokinetischeParameter

Generellkanngesagtwerden,dassCLSLEDundCLNON-SLED starkvoneinanderabweichenunddie

Gesamt-CLderWirkstoffeüberdenTagstarkschwankt.DaheristjenachPK/PD-Zieleinemodi-

fizierteDosisausreichendumoptimalePlasmakonzentrationenüberdieDosisintervallezuer-

reichen.

5.8.1 PharmakokinetischeParameterfürCeftazidimundMeropenem

Aus der Literatur ist bekannt, dass Ceftazidim undMeropenem abhängig vomRRT-Modus zu

unterschiedlichenAnteilen ausdemBlut entferntwerden.85,88,89,95,158,160,166 Trotz dieser bereits

vorhandenenUntersuchungen ist es schwierigundkritischdieDatenvonStudienunterCRRT

auf die Pharmakokinetik unter SLED zu extrapolieren. Unter CVVH und CVVHD lag die

Ceftazidim-CLbei1,92l/h91und1,62l/h.95FürMeropenemfindensichinderLiteraturAngaben

fürdieCLvon1,96bis3,6l/hunterCVVHundCVVHDF.85,88,89,166

In der hier vorgestellten Studie war die CLSLED für Ceftazidim mit einem Mittel von 5,3l/h

(±3,19) signifikanthöher.Dies zeigte sichauch fürMeropenemmit einerCLSLEDimMittel von

7,9l/h (±4,2). Diese erhöhte CL der beiden Wirkstoffe unter SLED im Vergleich zu anderen

FormenderCRRTkanndurchdieerhöhtenBFRundDFRerklärtwerden,diebeiderSLEDzum

Einsatzkommen.SowirdzumBeispielbeiderCVVHinderRegelmiteinemDFRvon2l/hgear-

beitet. Bei der SLEDwird hingegenmit einer Flussrate von 9-12l/h (150-200ml/min) dialy-

siert.DiehoheCLSLEDfürCeftazidimreichtnahandieCLunterIRRT(6,8l/h),dienochhöhere

BFRundDFRbenutzt,heran.108DieCLvonMeropenemübersteigtsogardieinden90erJahren

von Christensson et al. und Chimata et al. publizierten Daten von 1,2 und 4,8l/h unter

IRRT.167,168Hieristzuberücksichtigen,dassbeideArbeitenmit30l/hzwarhoheDialysatflüsse

aberlow-flux-FilterausCuprophaneinsetzten.DieseFilterhabenjedocheineniedrigereFiltrati-

onsleistungalsdieheuteverwendetenPolysulfon-Filter,wiez.B.derhigh-fluxFX60®-Filter,die

standardmäßigbeiderSLEDeingesetztwerden.AufgrunddieserunterschiedlichenBedingun-

gen können diese Arbeiten nicht zum Vergleich herangezogenwerden. Die CL für Ceftazidim

(5,32l/h)währendeiner6-stündigenSLEDreichtfastandieCL(6,0l/h)vongesundenProban-

denheran.169MeropenemwirdunterSLED(7,9l/h)nurhalbsoschnelleliminiertwie imNie-

rengesunden(11-14l/h).167,168VergleichtmandiemittelsderhiervorgestelltenStudiegenerier-

tenin-vivo-DatenmitderCLSLEDausdemin-vitro-VersuchkannmaneineguteÜbereinstimmung

feststellen. In vitro wurde ein DFR von 6 l/h (100ml/min) eingestellt und es resultierte eine

CLSLEDvon2,5und3,0l/hfürCeftazidimundMeropenem.InderhiervorgestelltenStudiewurde

Diskussion

121

imMedianmit 15l/h (250ml/min) doppelt so schnell dialysiert, sodass in vivo mit einer ca.

doppeltsohohenCLSLEDzurechnenwar.DieseAnnahmekonntemitderpopPK-Analysebestä-

tigtwerden.

DieCLNON-SLEDfürCeftazidimwarimMittelmit1,06l/h(±0,59)geringfügighöheralsbeiLeroy

etal.,diebeiPatientenmiteinerCLCR<15ml/mineineCLvon0,92l/h(±0,44)ermittelten.108

FürMeropenemergabdieAnalyseeineCLNON-SLEDvon1,5l/h.Diesewargeringfügighöherals

Christenssonetal.beiPatientenmitESRD(CL=1,2l/h)ermittelten.107Diesegeringfügigerhöhte

CLNON-SLEDkönnte darin bergründet sein, dass bei einigen Patienten bei langsamwiedereinset-

zenderNierenfunktionoderzurBilanzierungdesFlüssigkeitshaushaltesweiterdialysiertwur-

de. Diese Patienten haben bei zurückkehrenderNierenfunktion eine höhere CLNON-SLED sowohl

fürMeropenemalsauchfürCeftazidim.

Bedenktman die lange t1/2 fürMeropenem und Ceftazidim von bis zu 16h bei Patientenmit

ESRDunddassderTalspiegelnach<24hnachderletztenRRTabgenommenwurde,befanden

sichdiePatientenzudiesemZeitpunktnichtimSteadyState(4-5xt1/2).107,160DieZeitzwischen

denRRTSitzungen istmit < 24h zu kurz umdas volleAusmaßderAntibiotika-Akkumulation

abzuschätzen.ZumZeitpunktdernächstenTalspiegel-AbnahmehabendiePlasmakonzentratio-

nennochnichtdasvolleNiveaudesSteadyStateerreicht.Damitistesmöglich,dassdieCLNON-

SLED überschätzt wurde. Zudem muss beachtet werden, dass sowohl Meropenem als auch

CeftazidimzueinemkleinenAnteilextrarenaleliminiertwerden.107,107BeifehlenderrenalerCL

kann dieser geringe Anteil jedoch relevant für die Eliminationsleistung sein. Im Rahmen von

schwererSepsisundMultiorganversagenkanndieextrarenaleCLauchbeeinträchtigtunddieCL

verringert sein. In der hier vorliegenden Studiewurden allerdings keine Untersuchungen zur

BeurteilungderLeberfunktiondurchgeführt,sodassderAnteilderhepatischenCLnichtnäher

quantifiziertwerdenkonnteundggf.überschätztwurde.

DieErgebnissederpopPK-UntersuchungergabenfürCeftazdimeinerhöhtesapparenteszentra-

les Verteilungsvolumen Vc von 14,56l (±10,53) als in gesunden Probanden (8,89l, für eine

70kgschwerePerson)beobachtetwordenist.108DiesesErgebnisstimmtmitanderenUntersu-

chungen überein, die ebenfalls ein erhöhtes Vc bei kritisch kranken Patienten gefunden ha-

ben.27,109,170Das Verteilungsvolumen unterliegtmit einer hohen SD (±10,53) starken Schwan-

kungen.ObwohldasKörpergewichtempirisch indasPK-Modellmitaufgenommenwurde,zei-

gendie Simulationenkeinen signifikantenEinflussdesKörpergewichts auf dasVerteilungsvo-

lumenunddieCL.DengrößtenEffektaufdieCLundsomitdieoptimaleCeftazidim-Dosisund

dasApplikationsintervall geht alleinvonderSLED-Therapieaus. FürMeropenemzeigt sich in

Diskussion

122

dieserStudieeinVcvon8,1l(±7,1).IneinerArbeitvonRobertsetal.aneinemvergleichbaren

PatientenkollektivjedochohneRRTfandmaneinähnlichesVcvon7,9l.155

5.9 Probabilityoftargetattainment&fractionatetargetattainment

FürdiemaximalebakterizideAktivitätvonCephalosporinensolltelautEUCASTundCraigetal.

mindestenseinefT>MHKvon50-70%desDosisintervallserreichtwerden.105,171AktuelleArbei-

ten schlagen jedoch immer häufiger vor, sich insbesondere zur Verbesserung des klinischen

Outcomes bei kritisch kranken septischen Patienten an dem Ziel 100%fT>MHK zu orientie-

ren.172–174IneinerStudiezuCeftazidiminkritischkranken,septischenPatientenkonntegezeigt

werden,dasseinPK/PD-Zielvon100%fT>MHKmiteinerbesserenKeimzahlreduktionundei-

nembesserenklinischenOutcomeassoziiertist.175FürMeropenemkonntegezeigtwerden,dass

einklinischesAnsprechenmitdemZielvon83%fT>MHKmitassoziiertwar,wohingegenNon-

Respondernur59%fT>MHKerreichten.176AucheineMeta-AnalysevonRobertsetal.zu inter-

mittierendenvs.kontinuierlichenInfusionvonβ-Lactam-AntibiotikainkritischkrankenPatien-

tenzeigteeinbesseresOutcomeinderGruppederkontinuierlichenInfusionen.177DieseArbeit

deutetdaraufhin,dasseinZielvon100%fT>MHKfürdiesePatientengeeigneterist.Weiterhin

wirddiskutiert,obfüreineEffektivitätssteigerungnichtsogardas4-bis6-fachederMHKdau-

erhaftüberschrittenwerden sollte. So zeigtenu.a.MoutonunddenHollander,dass eineKon-

zentration4xMHKmiteinereffektiverenKeimzahlreduktioneinhergeht.178Insbesondereunter

BerücksichtigungderPenetrationseigenschaftenderAntibiotikaindiezutherapierendenInfek-

tionsortegelangendieseZielemehrundmehrindenFokus.DennPatientenmitInfektionenvon

tieferenKompartimentenwiez.B.derLungekönntenbeieinerunvollständigenGewebegängig-

keit vonMeropenem und Ceftazidim von diesem höheren Ziel profitieren. Daraus resultieren

hohe Konzentrationen, die aus Sicherheitsaspekten nicht uneingeschränkt für die intermittie-

rende Bolusapplikation von Meropenem und Ceftazidim geeignet sind. Sie münden in hohen

Einzeldosen und bergen insbesondere für Ceftazidim die Gefahr einer potentiellen Toxizi-

tät.113,164,179WirddiesesZielangestrebt,sollteeinregelhaftesTDMdurchgeführtwerdenumdie

TherapiezusteuernunddasToxizitätsrisikozuminimieren.Aufgrundvonfehlendenrandomi-

siertenStudienzumklinischenOutcomeimBezugaufdieanzustrebendenPK/PD-Zielegibtes

bis heute noch keine einheitliche Kenngröße. Daherwurde in der hier vorgestellten Untersu-

chung50und100%fT>MHKalseinklassischesundmodernesZielgesetzt.Eswurdeeinepra-

xisnaheLösungzurDosierungvonMeropenemundCeftazidimunterSLEDgesucht.UmdieAp-

plikationderAntibiotikasosicherundeinfachwiemöglichzugestaltenwurdeeineeinheitliche

DosierungüberdenTag(z.B.3x1g)ermittelt.UnterschiedlicheSubstitutionsdosierungennach

SLEDwurdenausdiesemGrundnichtgetestet.

Diskussion

123

In dieser Studie lagen die Plasmakonzentrationen von Meropenem und Ceftazidim mehr als

50%desDosisintervallsoberhalbderMHKvon2bzw.8mg/lfürsensibleP.aeruginosassp..Ein

Dosisregimevon500mgalle8hfürMeropenemzeigtesichalsadäquat,umdaskonventionelle

Zielvon50%fT>MHKzuerreichen.JedochsankhierdiePTAmitzunehmenderRestdiureseab.

DadieStudienichtinderFrühphasederSepsisausgeführtwurde,isteinExtrapolierenaufden

Zeitpunkt der Loadingdosis schwierig. Für den ersten Behandlungstag sollte jedoch die volle

Dosisvon1000mgMeropenembzw.2000mgCeftazidimalle8hangewendetwerdenumeine

Unterdosierung,geradeinderFrühphasedesseptischenGeschehens,mitVerdachtaufinterme-

diär sensible oder resistente Erreger und eine potentiell hohe Keimlast, zu vermeiden.180 Im

AnschlusskanndieErhaltungsdosisbeieinemZielvon50%fT>MHKauf500-1000mgMerope-

nemalle8hbzw.1000mgCeftazidimalle8-12hreduziertwerden.BeiMeropenemsolltezu-

sätzlichvorallemimVerlaufderTherapiedieRestdiuresebzw.einWiedereinsetzenderDiurese

beachtetwerden.DiesenEffektderRestdiureseaufdieCLunterSLEDkonntenauchUlldemolins

etal.inihrerArbeitzeigen.86AuchsiesimuliertenundempfehlenunterschiedlicheDosierungen

angepasstandieRestdiurese.BedingtdurchdasStudiendesignundnichtvorhandeneUrinpro-

benkonntedieArzneistoffmengeimUrinnichtbestimmtundderEffektnichtdetaillierterquan-

tifiziertwerden.

UmhöherenPK/PD-ZielenundeinemoptimiertenklinischenOutcomegerechtzuwerden,wur-

dealsaggressiveresZielzusätzlich100%fT>MHKuntersucht.HierwäreeineDosisvon1000mg

Ceftazidimalle12bis8hausreichendumsensibleP.aeruginosaKeime(MHK<8mg/l)mitei-

nerWahrscheinlichkeitvon>94%(FTA)abzudecken.DieseDosiskönntegeradefürPatienten

mit schwerer lebensbedrohlichen Sepsis oder septischem Schockmit einem hohen Risiko für

Komplikationen wichtig sein. Bei Meropenem wäre bei einer RD von 0ml/d eine Dosis von

500mg alle 8-12h ausreichend um eine FTA>90%zu erreichen. Steigt die RD auf 300ml/d

zeigtenurnocheinenDosisvon2000mgalle8heineausreichenhoheFTA.

Die simulierten Dosierungsstrategien basieren auf einem MHK cut-off von ≤8mg/l für

Ceftazidimund≤2mg/l fürMeropenem fürsensibleP.aeruginosa Stämmeundkönnendaher

nurfüreinedirekteTherapiedieserKeimeeingesetztwerden.AbhängigvonderlokalenResis-

tenzstatistikkannesschwierigseindieoptimaleDosierungfürbeideWirkstoffeunterSLEDzu

finden. Im Jahr2015warenaufden IntensivstationendesUKE74und66%derP.aeruginosa

sensibel für Ceftazidim bzw.Meropenem.181 DieseWerte sind niedriger als die Angabe in der

Datenbank der „Arbeitsgemeinschaft für Empfindlichkeitsprüfung und Resistenz“ der Paul-

Ehrlich-Gesellschaft.DieseermittelteProzentsätzevon81und70%fürdieEmpfindlichkeitvon

P.aeruginosagegenüberCeftazidimundMeropenemin ihrerDatensammlungausDeutschland

Diskussion

124

undMitteleuropabis2013.182Diesbedeutetumgekehrt,dass26und34%derP.aeruginosaauf

den Intensivstationen potentiell resistent gegen Ceftazidim bzw. Meropenem sind. In diesen

FällenstellteineKombinationstherapiebeiPatientenmitschwererSepsiseineMöglichkeitdar,

dasmikrobiologische SpektrumvonCeftazidimundMeropenemzu erweitern.Alternativ kön-

nengezielthochdosierte,mittelsTDMgesteuerteMeropenem-oderCeftazidim-Therapienein-

gesetztwerden.Dies istnurdannsinnvoll,wenneineMHK-Testungdurchgeführtunddieaus-

gewiesenenMHKsohnedasRisikovontoxischenSpiegelnerreichtwerdenkönnen.

DieSimulationenderPlasmakonzentrationenwurdenindieserStudienurfüreineDialysedauer

mitSLEDvon5-6Stundendurchgeführt.AusgewähltwurdedieseZeitspanne,daesdiemittlere

Dialysezeit ist,dieaufunseren IntensivstationenzurRRTangestrebtwird.Wirdz.B.aufgrund

eines Filter-Clottings oder eines medizinischen Notfalls kürzer mit der SLED dialysiert, kann

jedoch ggf. aufgrund der hohen therapeutischen Breite kurzfristig eine höhere Konzentration

vonCeftazidimundMeropeneminKaufgenommenwerden.BeilängerenundintensiverenDia-

lysesitzungenkönnendieErgebnissedieser Studie jedochnicht auf diePatienten angewendet

odergarextrapoliertwerden.UmadäquateDosierungenfürlängereSLED-Sitzungenzuerarbei-

ten,bedarfesweitererklinischerStudien.InderZwischenzeitkanneinTDMfürdiesePatienten

eingesetztwerdenumdieTherapiezusteuernunddenErfolgzukontrollieren.

5.10 WeitereLimitationenderStudie

NachfolgendwerdeneinigeLimitationenerläutert,welchedieAussagekraftderhierpräsentier-

tenStudieeinschränken.

Zunächstmussberücksichtigtwerden,dassdiehieruntersuchtenPlasmakonzentrationenledig-

lichalsSurrogatparameterfürdieKonzentrationamOrtderInfektiondienenkönnen.DieMehr-

zahl der Patienten in beiden Gruppen wurde aufgrund des Verdachts oder Nachweises einer

Pneumonieantibiotischbehandelt.DieWirkstoffkonzentrationinderLungeistjedochschwierig

undaufwendig(ggf.durchquantitativebronchoalveoläreLavage)zubestimmen.Ähnlichverhält

essichauchmitanderenschwerzugänglichenFokussen.DaherkanndiehiergemesseneKon-

zentrationnurHinweisezurWirksamkeitamInfektionsortgeben.

WeiterhinhatdieUntersuchungteilweiseunterbereitsmehrereTagebestehenderCeftazidim-

/Meropenem-Therapiestattgefunden.SomitbefandensichdiePatienteninderRegelbereitsin

einerspäterenPhasederSepsis.DiehierbeschriebenenPlasmaspiegelkönnendahernichtun-

eingeschränkt auf die frühePhase der Sepsis übertragenwerden. Aufgrunddes Prinzips, eine

Diskussion

125

DosisanpassungbeiNiereninsuffizienzerstnach24hTherapievorzunehmen,solltemindestens

einLoadingmitdenzugelassenenNormdosenvonMeropenemundCeftazidimerfolgen.

Aufgrund der hier eingesetzten, relativ kurzen Dialysesitzungen von bis zu 6h/d können die

DatennichtauflängereTherapienübertragenwerden.DasKollektivzeigtbeidenverwendeten

DialyseeinstellungenhoheSchwankungen.DamitwirdmitderhierresultierendenDosisempfeh-

lung auch ein großerBereichmöglicherDialyseintensitäten abgedeckt.Weniger effektive Ein-

stellungenkönnen jedochzuÜberdosierungenundpotentiellunerwünschtenArzneimittelwir-

kungen führen.KommenumgekehrtallerdingseffektivereFlussratenundLaufzeitenzumEin-

satz als hier imMittel beschrieben, kanndie hier empfohleneDosis zuUnterdosierungenund

Therapieversagenführen.

Zusätzlichmussbeachtetwerden,dassdieDosierungennichtuneingeschränktüberdiegesamte

Dialysetherapie eingesetzt werden können. Patientenindividuelle Faktoren, insbesondere die

wiedereinsetzendeNierenfunktion,müssenberücksichtigwerdenumdiePatientenkonsequent

adäquatzubehandeln.DaeinigederPatientenbereitsunterSLEDeinWiedereinsetzenderNie-

renfunktion zeigten,wäre eineBestimmung vonMeropenemundCeftazidim imUrin hilfreich

gewesenumdierenaleCLzubestimmen.DieverwendeteHPLC-Methodewurdejedochfürdie

MessungenvonUrinprobennichtvalidiertundUrinprobenwarenimStudiendesignnichtvorge-

sehen.

AustechnischenundklinischenGründenwares innerhalbdesUntersuchungszeitraumesnicht

möglichProbenausdemDialysat,UltrafiltratunddemUrinzubestimmen.EntnahmenvonDia-

lysatausdemTankdesGenius®-SystemserforderneinStoppenderMaschine.Diesstandnicht

imEinklangmitdenethischenGrundsätzenderTherapie.DaheristdaspopPK-Modellnurinder

LagedietotaleArzneistoff-CLunterSLEDzuberechnen.DieberichteteeGFRist indiesemFall

nicht aussagekräftig um die restliche renale CL zu bewerten. Die eGFR ist hier Ausdruck der

Restnierenfunktion und der Eliminationsleistung der SLED. Um die Restnierenfunktion näher

quantifizieren zu können, hätte ggf. die Kreatinin-CL aus dem Sammelurin bestimmt werden

können.AusorganisatorischenGründenwardiesjedochnichtmöglich,dadieUrinbeutelinder

Nachtentsorgtwurden.EineDifferenzierungderrestlichenrenalenCListdahernichtmöglich.

DesWeiterenmussbedachtwerden,dasseinigederPatientenvordemWechselaufSLEDmit

einer CVVH oder CVVHDF behandeltworden sind. Dies hat zur Konsequenz, dass bei einigen

Patienten,geradeanTageinsderUntersuchung,dieCLNON-SLEDpotentiellüberschätztwird.

Diskussion

126

AufgrundderhierdargestelltenLimitationensinddieErgebnissenichtohneweiteresaufandere

KollektiveundDialyseeinstellungenübertragbar. In jedemFall solltedieDosierungvonMero-

penemundCeftazidim sowohl unterBerücksichtigungder eingesetztenRRT-Technik als auch

patientenindividuellerParameterausgewähltundimLaufederTherapiereevaluiertundange-

passt werden. Im besten Fall sollten die Plasmakonzentrationenmittels TDM überwacht und

unterBerücksichtigungvonFokusundKeimadaptiertwerden.

Ausblick

127

6 Ausblick

Insgesamt stellt diese Arbeit eine prospektive,monozentrische Beobachtungsstudie an einem

sehrspeziellenPatientenkollektivundbeistarkvariierendenDialyseeinstellungendar.Trotzder

hohenVariabilitätliefertdieseUntersuchungeinenpraktikablenDosisvorschlagfürMeropenem

undCeftazidimunterSLED,sowieAnhaltspunktefürweiterführendeStudienaufdiesemGebiet.

SosolltenachfolgendderEffektderRDaufdieCLNATIVvonMeropenemundggf.auchCeftazidim

ineinemgrößerenKollektivuntersuchtunddieRelevanzdieserKovariableuntersuchtwerden.

AußerdemsolltendieKovariablenBFR,DFRundUFRimHinblickauf ihrenEffektaufdieArz-

neistoff-CLimRahmenvonStudienmitdefiniertenDialyseeinstellungenerneutuntersuchtwer-

den. Insgesamtwäre es erstrebenswert und von klinisch relevanter Bedeutung, Parameter zu

identifizierenundzuquantifizieren,welchedieKinetikmaßgeblichbeeinflussen.Sostündebei

NichtverfügbarkeiteinesTDMeinParameterzurVerfügungandemeineadäquateDosisabge-

schätzt werden kann. So kann bereits zu Beginn die antibiotische Therapie besser gesteuert

werdenohneeineFehldosierungzuriskieren.ZusätzlichgelingtesdurchdetaillierteDatenzu

PlasmakonzentrationenundDialyseparameternProgrammezurDosierungshilfewiez.B.CADDy

(=Calculatortoapproximatedrug-dosingindialysis)fürihreAussagekraftundklinischenEinsatz

zuvalidieren.Programme,dieaufpopPK-ModellenundDatenbankenbasieren,wiez.B.TDMx

(=TherapeuticdrugmonitoringempoweredbypharmakometriX), könnenmit klinischenDaten

ergänzt werden, um die Genauigkeit der Modellvorhersage und daraus resultierenden Dosis-

empfehlungenzuverbessern.

InsgesamtbedarfesaußerdemweiterergroßerrandomisierterklinischerStudien,diedenEffekt

desZiels50vs.100% fT>MHKodergar100%fT>4xMHKaufdasOutcomeuntersuchen.Nurso

kann abschließend festgelegt werden, welches pharmakodynamische Ziel und damit welche

AntibiotikadosierungbeimIntensivpatientenfüreineerfolgreicheantibiotischeTherapieanzu-

strebenist.

Literaturverzeichnis

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176. Ariano, R. E. etal. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics ofMeropenem in FebrileNeutropenicPatientswithBacteremia.Ann.Pharmacother.39,32–38(2005).

177. Roberts,J.A.etal.ContinuousversusIntermittentβ-LactamInfusioninSevereSepsis.AMeta-analysis of Individual PatientData fromRandomizedTrials.Am. J.Respir.Crit.CareMed.194,681–691(2016).

178. Mouton, J.W. & Hollander, J. G. den. Killing of Pseudomonas aeruginosa during conti-nuousandintermittentinfusionofceftazidimeinaninvitropharmacokineticmodel.Antimicrob.AgentsChemother.38,931–936(1994).


141

179. Collins,R.D.,Tverdek,F.P.,Bruno,J.J.&Coyle,E.A.ProbableNonconvulsiveStatusEpi-lepticusWith theUseofHigh-DoseContinuous InfusionCeftazidime. J.Pharm.Pract.29, 564–568(2016).

180. Goncalves-Pereira,J.&Paiva,J.-A.Dosemodulation:Anewconceptofantibiotictherapyinthecriticallyillpatient?J.Crit.Care28,341–346(2013).

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Anlagen

142

Anlagen

A.Gefahrstoffverzeichnis

Acteonitril,HPLCGrade

GefahrenhinweiseH225- FlüssigkeitundDampfleichtentzündbar.H302+H312+H332- GesundheitsschädlichbeiVerschlucken,HautkontaktoderEinatmenH319- VerursachtschwereAugenreizungSicherheitshinweiseSicherheitshinweise-PräventionP210-VonHitze,heißenOberflächen,Funken,offenenFlammensowieanderenZündquellenartenfernhalten.Nichtrauchen.P280-Schutzhandschuhe/Schutzkleidung/Augenschutz/Gesichtsschutztragen.Sicherheitshinweise-ReaktionP305+P351+P338-BEIKONTAKTMITDENAUGEN:einigeMinutenlangbehutsammitWasserspülen.EventuellvorhandeneKontaktlinsennachMöglichkeitentfernen.Weiterausspülen.Sicherheitshinweise-LagerungP403+P235-AneinemgutbelüftetenOrtaufbewahren.Kühlhalten

Ameisensäure85%

GefahrenhinweiseH290-KanngegenüberMetallenkorrosivsein.H302-GesundheitsschädlichbeiVerschlucken.H314-VerursachtschwereVerätzungenderHautundschwereAugenschäden.H331-GiftigbeiEinatmen.SicherheitshinweiseSicherheitshinweise-PräventionP260-Rauchnichteinatmen.P280-Schutzhandschuhe/Schutzkleidung/Augenschutz/Gesichtsschutztragen.Sicherheitshinweise-ReaktionP301+P330+P331BEIVERSCHLUCKEN:Mundausspülen.KEINErbrechenherbeiführen.P303+P361+P353BEIBERÜHRUNGMITDERHAUT(oderdemHaar):AllekontaminiertenKleidungsstückesofortausziehen.HautmitWasserabwaschen/duschen.P305+P351+P338BEIKONTAKTMITDENAUGEN:einigeMinutenlangbehutsammitWasserspülen.EventuellvorhandeneKontaktlinsennachMöglichkeitentfernen.Weiterausspülen.P310-SofortGIFTINFORMATIONSZENTRUM/Arztanrufen.

Methanol,HPLCGrade

GefahrenhinweiseH225-FlüssigkeitundDampfleichtentzündbar.H301+H311+H331-GiftigbeiVerschlucken,HautkontaktoderEinatmen.H360-KanndieFruchtbarkeitbeeinträchtigenoderdasKindimMutterleibschädigenH370-SchädigtdieOrgane.SicherheitshinweiseSicherheitshinweise-Prävention

Anlagen

143

P210-VonHitze,heißenOberflächen,Funken,offenenFlammensowieanderenZündquellenar-tenfernhalten.Nichtrauchen.P280-Schutzkleidung/Augenschutztragen.Sicherheitshinweise-ReaktionP301+P310BEIVERSCHLUCKEN:SofortGIFTINFORMATIONSZENTRUM/Arztanrufen.P303+P361+P353BEIBERÜHRUNGMITDERHAUT(oderdemHaar):AllekontaminiertenKlei-dungsstückesofortausziehen.HautmitWasserabwaschen/duschen.P308+P311BEIExpositionoderfallsbetroffen:GIFTINFORMATIONSZENTRUM/Arztanrufen

Wasser,HPLCGrade

entfällt

Ceftazidim

GefahrenhinweiseH334-KannbeiEinatmenAllergie,asthmaartigeSymptomeoderAtembeschwerdenverursa-chen.H317-KannallergischeHautreaktionenverursachen.SicherheitshinweiseP280-Schutzhandschuhe/Schutzkleidung/Augenschutz/Gesichtsschutztragen.P261-EinatmenvonStaubvermeiden.P302+P352BEIKONTAKTMITDERHAUT:MitvielWasserundSeifewaschen.P333+P313BeiHautreizungoder-ausschlag:ÄrztlichenRateinholen/ärztlicheHilfehinzuzie-hen.P342+P311BeiSymptomenderAtemwege:GIFTINFORMATIONSZENTRUModerArztanrufen.

Meropenem

GefahrenhinweiseH315-VerursachtHautreizungen.H319-VerursachtschwereAugenreizung.H335-KanndieAtemwegereizen.SicherheitshinweiseP261-EinatmenvonStaub/Rauch/Gas/Nebel/Dampf/Aerosolvermeiden.P280-Schutzhandschuhe/Schutzkleidung/Augenschutz/Gesichtsschutztragen.P305+P351+P338BEIKONTAKTMITDENAUGEN:EinigeMinutenlangbehutsammitWasserspülen.VorhandeneKontaktlinsennachMöglichkeitentfernen.Weiterspülen.P304+P340BEIEINATMEN:DiePersonandiefrischeLuftbringenundfürungehinderteAt-mungsorgen.

Anlagen

144

B.Materialien

MaterialzurProbengewinnung

• S-Monovette,SerumGel;2,7ml(FirmaSarstedt)• Reaktionsgefäß1,5ml(FirmaRotilabo)

MaterialzurProbenaufbereitung

• WasserHPLCGrade(FirmaRotisolv)• AcetonitrilHPLCGrade(FirmaCarlRoth)• MethanolHPLCGrade(FirmaCarlRoth)• EppendorfZentrifuge5415C(FirmaEppendorf)• HPLCVials• Reaktionsgefäß1,5ml(FirmaRotilabo)• Vortexmischer(FirmaStuart)

MaterialzurSpiegelbestimmung

• Wasser(FirmaRotisolv)• FetalesKälberserum(FirmaThermoFischerScientific)• AcetonitrilHPLCGrade(FirmaCarlRoth)• MethanolHPLCGrade(FirmaCarlRoth)• Ameisensäure85%(FirmaCarlRoth)• HPLC-UVModellAgilent1100(FirmaAgilent)• RP-ChromatographiesäuleSynergi4µFusionRP80A,150x4,6mm(FirmaPhenomenex)• Software:ChemStation(VersionB.02.01,FirmaAgilent)• Meropenem-Standardlösung100mg/l• Meropenem-Kontrolllösung50mg/l• Ceftazidim-Standardlösung80mg/l• Ceftazidim-Kontrollösung40mg/l• Ertapenem-Standardlösung200mg/l

Anlagen

145

C.HPLCReagenzien

InternerStandard

ZurHerstellungdes InternenStandardswurden10mgderTrockensubstanzvonErtapenem(Invanz®)

mittelseinesWägeschiffchensaufderAnalysenwaageeingewogenunddiegenaueMengedokumentiert.

Die Substanzwurde in einenMesszylinder überführt und in 50mlWasser für Injektionszwecke gelöst

(0,2mg/ml=200mg/l).ImAnschlusswurdederISzujeweils1mlinEppendorf-Capsportioniert.

Meropenem-Stammlösung

ZurHerstellungdesMeropenem-KalibratorssowiederKontrollewurdezunächsteineStammlösungvon

Meropenem(5mg/l)hergestellt.DazuwurdeeineAmpulleMeropenem500mg in10mlWasser für In-

jektionszwecke gelöst (50000mg/l) und in einemMesskolbenmit 0,9%iger Kochsalzlösung (NaCl) auf

100mlaufgefüllt.(5000mg/l=5mg/ml).

Meropenem-Kalibrator

DerMeropenem-Kalibratorwurde imAnschluss ausder Stammlösung vonMeropenem (5mg/l) herge-

stellt.2mlderStammlösungwurdenimMesskolbenmit0,9%NaClauf100mlaufgefüllt(100mg/l)und

zu1ml inEppendorf-Capsbei-70°Ceingefroren.DerZusatzvonfetalemKälberserum(FCS)ergabeine

Konzentrationvon20mg/l.

Meropenem-Kontrolle

DieMeropenem-KontrollewurdeanalogzumKalibratorebenfallsausderStammlösungvonMeropenem

hergestellt.Hierzuwurde1mlMeropenem-StammlösungimMesskolbenmitNaCl0,9%auf100mlaufge-

füllt(5mg/100ml=50mg/l)undzu1mlinEppendorf-Capsbei-70°Ceingefroren.DerZusatzvonFCS

ergabeineKonzentrationvon10mg/l.

Ceftazidim-Stammlösung

FürdieHerstellungdesCeftazidim-KalbibratorsundderKontrollewurdeebenfallszunächsteineStamm-

lösungvonCeftazidim(100g/l)hergestellt.HierzuwurdeeineAmpulleCeftazidim1g in10mlWasser

fürInjektionszweckegelöst(0,1g/ml=100g/l).ImAnschlusswurdedieseMengeineinen250mlMeß-

kolben überführt undmitWasser für Injektionszwecke aufgefüllt (4mg/ml = 4000mg/l). Dannwurde

10mlGrundlösungineinen100mlMeßkolbenüberführtundmitWasserfürInjektionszweckeaufgefüllt

(40mg/100ml=400mg/l=0,4mg/ml).

Anlagen

146

Ceftazidim-Kalibrator

20mlderCeftazidim-Stammlösung(400mg/l)wurdenauf100mlWasserfürInjektionszweckeaufgefüllt

(80mg/l)undzu1mlinEppendorf-Capsbei-70°Ceingefroren.DerZusatzvonFCSergabeineKonzent-

rationvon16mg/l.

Ceftazidim-Kontrolle

10mlderCeftazidim-Grundlösung(400mg/l)wurdenauf100mlWasserfürInjektionszweckeaufgefüllt

(40mg/l)undzu1mlinEppendorf-Tubesbei-70°Ceingefroren.DerZusatzvonFCSergabeineKonzent-

rationvon8mg/l.

Fällungsreagenz

Acetonitril,HPLCGradeundMethanol,HPLCGrade(1:1)

Anlagen

147

D.EthikvotumderÄrztekammerHamburg

Anlagen

148

Anlagen

149

Anlagen

150

E.EidesstattlicheVersicherung

EidesstattlicheVersicherung

HiermitversichereichanEidesstatt,dievorliegendeDissertationselbstverfasstundkeinean-

derenalsdieangegebenenHilfsmittelbenutztzuhaben.DieeingereichteschriftlicheFassung

entsprichtderaufdemelektronischenSpeichermedium.Ichversichere,dassdieseDissertation

nichtineinemfrüherenPromotionsverfahreneingereichtwurde.

Hamburg,den30.November2016 Unterschrift:

Hiermit erkläre ich, dass dieDissertation nicht in einem früheren Promotionsverfahren ange-

nommenoderalsungenügenderklärtwurde.

Hamburg,den30.November2016 Unterschrift:

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1Diss Pharmakokinetik ausgewählter Antiinfektiva unter ... · “Complete in vitro adsorption of anti-infective drugs to an extracorporeal cytokine filter”, 24th European Congress