1.UNABHÄNGIGER FORTBILDUNGSKONGRESS DER … · Antiarrhythmika Historische Fakten 70er-Jahre Ventrikuläre Arhythmien im LZ-EKG nach Myokardinfarkt Prädiktiv hinsichtlich Mortalität

HerzrhythmusstörungenVorhofflimmern

Bernhard Zrenner

Medizinische Klinik IKrankenhaus Landshut-Achdorf

Lehrkrankenhaus der Technischen Universität München

1. UNABHÄNGIGER FORTBILDUNGSKONGRESSDER ÄRZTEKAMMER BERLIN

1. DEZEMBER 2012

conflict of interest

Referentenhonorar: St. Jude, Bard, Medtronic

Gesponserte Studien an Klinik: Biotronic, Guidant, St. Jude

AntiarrhythmikaHistorische Fakten

70er-Jahre Ventrikuläre Arhythmien im LZ-EKG nach MyokardinfarktPrädiktiv hinsichtlich Mortalität

80er Jahre Entwicklung zahlreicher Antiarrhythmika

EncainideFlecainideLorcainideMoricizinePirmenolPenticainideMescainideTocainideIndocainideRecainamPropafenoneDiprafenoneNicainoprolol

SotalolD-Sotalol

Zweifel ist der Weisheit Anfang

Descartes

90er-Jahre Randomisierte Studien bei ventrikulären Arrhythmienbei Postinfarkt-Patienten

AntiarrhythmikaKlasse-I-AA

1991 CAST Flecainide, Encainidenach 10 Monaten abgebrochenMortalität 8,3% gegen 3,5% bei Placebo

1992 CAST II MoricizineMortalität 7,2% gegen 5,4% bei Placebo

1992 Metaanalyse Klasse-I-Antiarrhythmika51 randomisierten Studien, 11.712 Infarktpatienten Mortalität 5,6% gegen 5,0% bei Placebo

D Echt, NEJM 1991CAST II Investigators, NEJM 1992K Teo, JAMA1993

90er-Jahre Randomisierte Studien bei ventrikulären Arrhythmienbei Postinfarkt-Patienten

AntiarrhythmikaKlasse-III-AA

1996 SWORD “Survival With Oral D-Sotalol”, LV-EF<40%nach 10 Monaten abgebrochenMortalität 8,3% gegen 3,5% bei Placebo

Waldo Lancet 1996

Survival among 3121 patients randomly assignedd–sotalol or placebo

AA zur Behandlung ventrikulärer Arrhythmien

VES nicht behandlungsbedürftig/ nicht behandelbar

ICD-Therapie

Über 25 Jahre keine Neu-Zulassung von AA

Auch aus Steinen, die in den Weg gelegt werden,kann man Schönes bauen.

Johann Wolfgang von Goethe

AA zur Behandlung supraventrikulärer Arrhythmien

Elektrophysiologische Ablation-Therapie>95% Erfolgsrate, außer bei AF

Vorhofflimmern + reduzierte EF: keine AA

Frequenz- versus Rhythmuskontrolle

In allen Dingen ist hoffen besser als verzweifeln.

Johann Wolfgang von Goethe

Van Gelder et al., Arch Intern Med, 1996

Persistierendes Vorhofflimmern Arrhythmiefreiheit nach elektrischer Kardioversion

1externe KardioversionAntiarrhythmika

1externe KardioversionAntiarrhythmika

Currently available, investigational, and experimental anti-arrhythmic agents for AF

Savelieva Europace 2008

AFFIRM-StudiePatientencharakteristika

Wyse NEJM 2002

AFFIRM-StudieKumulative Mortalität jeder Ursache

63 % in SR

34 % in SR

Wyse NEJM 2002Van Gelder NEJM 2002

Strukturunterschiede: Dronedaron und Amiodaron

Dronedaron

CH3SO2HN

O(CH2)3N

O

O

(CH2)3CH3

(CH2)3CH3

Amiodaron

O(CH2)2N

O

O

CH2CH3

CH2CH3

(CH2)3CH3

(CH2)3CH3I

I

Erhalt des Sinusrhythmus nach Konversion

Singh BN et al. N Engl J Med 2007;357:987-999

Placebo + StandardtherapieDronedaron 400mg 2x tägl. + Standardtherapie

0 60 120 180 240 360

Zeit (Tage)

Kum

ulat

ive

Inzi

denz

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0300

0,8

Hazard Ratio 0,75; p<0,001

25%Reduktion

des relativen

Risikos

EURIDIS/ADONIS

75%

64%

ERATODronedaron zusätzlich zu anderen frequenzkontrollierenden Substanzen bei AF

Davy et al. Am Heart J 2008;156:527.e1-527.e9

Mitt

lere

Red

uktio

n im

24-

EKG

Her

zfre

quen

z (S

/min

)

Begleitmedikation

Betablocker Digoxin KalziumantagonistenAlle Pat

-16

-12

-8

-4

0

-14,9

[-20; -10]p<0,0001

-11,7

[-14,8; -8,5]p<0,0001

-11,5

[-17; -6,4]p<0,0001

-5,1

[-11; 0,92]p=0,10

Køber L et al. NEJM 2008;358:2678-2687

ANDROMEDAEinschluss- und Ausschlusskriterien

Einschlusskriterien Ausschlusskriterien

Konsekutiv hospitalisierte Patienten

Vorliegen oder Verdacht auf symptomatische CHF (aktuelle NYHA-Klasse II-IV) mit

Mindestens eine Episode von Dekompensation entsprechend NYHA-Klasse III-IV innerhalb des letzten Monats

Therapie mit einem Diuretikum Wandbewegungsindex ≤1,2 ~ LVEF

≤0,35

Akuter Myokardinfarkt <7 Tage Herzfrequenz <50/Min. PR-Intervall >0,28 Sek. SA-Block oder AV-Block II. oder III.

Grades ohne Schrittmachertherapie Torsades de pointes in der Anamnese QTC-Intervall >500 msek. Serum-Kalium <3,5 mmol/l Behandlung mit Antiarrhythmika der

Klasse I oder III oder Substanzen, die Torsades de pointes auslösen können

Andere schwere Erkrankungen inklusive Herzerkrankung

Keine Einschränkung in Bezug auf Nierenfunktion

Gesamtmortalität

Zeit (Tage)

Kum

ulat

ive

Inzi

denz

Placebo 317 256 181 103 50 18 6 1DR 400mg 2x tgl. 310 257 174 104 59 22 5 1

0 30 60 90 120 150 180 2100,0

0,1

0,2

0,3

0,6

0,8

0,4

0,5

0,7

PlaceboDR 400mg 2x tgl.

Køber L et al. NEJM 2008;358:2678-2687

Placebon=317

Dronedaron 800mgn=310

Anzahl der verstorbenen Patienten 12 25

Patients at risk:

HR 2,13P=0,03

ANDROMEDA

Hohnloser SH et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:69-73

ATHENARisiko für kardiovaskulär bedingte Hospitalisierung oder Tod jeder Ursache

Monate0

10

20

40

50

30

Kum

ulat

ive

Inzi

denz

(%)

6 12 18 24 300

Placebo zusätzlich zur Standardtherapie*DR 400mg 2x tgl. zusätzlich zur Standardtherapie*

HR=0,76p<0,001

Placebo 2.327 1.858 1.625 1.072 385 3DR 400mg 2x tgl. 2.301 1.963 1.776 1.177 403 2

24%Reduktion des relativenRisikos

Patients at risk:

DIONYSOSDronedarone versus Amiodarone

Le Heuzy JCE 2010

PallasPermanentes AF und zusätzliche Risikofaktoren

Patientenkollektiv

•>65 J• KHK, Myokardinfarkt, AP• Z.n. TIA oder Schlaganfall• Symptomatisch Herzinsuffizienz• LV-EF<40%• PAVK

•> 75 J + Art. Hypertonie + D. mell.

Dronedaron(N=1572)

Placebo(N=1577)

HazardRatio p-Wert

Kardiovask. Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, system. Embolien

32 (2%) 14 (0,9 %) 2,3 0,009

Tod, ungeplannte kardiovask. bedingte Klinikaufnahme

118 (7,5%) 81 (5,1%) 1,5 0,006

Tod 16 (1%) 7 (0,4%) 2,3 0,065Herzinfarkt 3 (0,2%) 3 (0,2%) 1,0 1Schlaganfall 17 (1,1%) 7 (0,4%) 2,4 0,047

Klinikeinweisung wegen Herzinsuffizienz 34 (2,2%) 15 (1%) 2,3 0,008

PallasEreignisse

DronedaronIndikationseinschränkung

Dronedaron nur noch zur Aufrechterhaltung von

Sinusrhythmus nach erfolgreicher Kardioversion

bei Patienten mit nichtpermanentem

Vorhofflimmern

erst, nachdem alternative Therapien in Betracht

gezogen wurden.

DronedaronIndikationseinschränkung

Kontraindiziert bei jeglicher Herzinsuffizienz und

linksventrikulärer Dysfunktion.

Bislang gehörte nur schwere Herzinsuffizienz zu den

Gegenanzeigen.

DronedaronNeue Nebenwirkungen

neu hinzugekommen: pulmonale Toxizität

US-amerikanische Produktinformation mit Hinweis auf die

nach Markteinführung von Dronedaron gemeldeten

Berichte über interstitielle Lungenerkrankung

einschließlich Pneumonitis und Lungenfibrose

VernakalantBlockierung von Ionenkanälen

I K(ur) ultra-rapid delayed rectifier potassium current

I K(Ach) acetylcholinedependent potassium current

I to

Late I Na (use-dependent)

nur im Atrium

ERP Atrium

ERP Ventrikel

VernakalantPharmakokinetik

Intravenöse Verabreichung

Lineare Kinetik und 2-Komponenten-Modell

Mittlere Plasmakonzentration nach10-min Infusion

t1/2 2.9 h Frauen, 3.3 h in Männer

Metabolisierung über Cytochrom P450 (CYP2D6)

Vernakalant Study Design

Pratt et al Am J Cardiol 2010

Vernakalant vs PlaceboChange in heart rate, QRS, QTcB, and QTcF intervals over time

Roy et al Circulation 2008

heart rate

QRS

QTcB

QTcF

Vernakalant in AF or AFL


Vernakalant in AF or AFL


VernakalantSide effects and SAE

Naccarelli et al. Expert Opin. Investig. Drugs (2008) 17(5)

VernakalantSide effects and SAE

Maximal QT interval increase by 20 ms

Three cases of torsade de pointes

Two cases of ventricular fibrillation

Haissaguerre et al, NEJM 1998


Ablation of paroxysmal atrial fibrillation

Lee et al, Lancet 2012; 380: 1509–19

VorhofflimmernAblation gegen AAD

294 patients with paroxysmal atrial fibrillation and no history of antiarrhythmic drug use

randomization to drug therapy with class IC or class III or ablation

Follow-up included 7-day Holter-monitor recording at 3, 6, 12, 18, and 24 months

Primary end points were the cumulative and per-visit burden of atrial fibrillation

Nielsen et al, NEJM 2012


Burden of Atrial Fibrillation and Proportion of Patients Who Were Free of Atrial Fibrillation during the 2-Year Study Period


Percentile of Atrial-Fibrillation Burden According to Treatment Group


no significant difference between the treatment groups in the cumulative burden of atrial fibrillation over a period of 2 years

Serious Adverse Events


• Die Entwicklung neuer Antiarrhythmika ist komplex

• Kein AA ist für alle Patienten geeignet

• Cave bei Patienten mit Herzinsuffizienz

• Die Ablationstherapie ist eine Alternative

Therapie bei Arrhythmien

Recurrence of atrial fibrillation

Withdrawal due to adverse events

Hohnloser Clin. Cardiol. 35, S1, 28 – 32 (2012)

Effects of antiarrhythmic drugs on all-cause mortality (studies involving >100 patients in either treatment arm)


Rhythm- and Rate-Control Trials


Contemporary β-blocker trials and SHIFT

Teerlink et al et al Lancet 2010

SCD-HeFTNYHA-Klasse III

Bardy NEJM 2005

Frequenzkontrolle

Frequenzkontrolle kann durch die Gabe von Amiodaron oral erreicht werden, wenn andere Maßnahmen nicht erfolgreich oder kontraindiziert sind

C

Empfehlungen Klasse Evidenz-grad

Bei nicht-permanentem VHF ist eine Frequenz-

kontrolle mit Dronedaron angemessen (außer bei

Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III-IV oder

instabiler NYHA II)

.

IIa B

Frequenzkontrolle kann durch die Gabe von

Amiodaron erreicht werden, wenn andere

Therapien nicht erfolgreich oder kontraindiziert

sind

IIb C

ESC Guidlines for Afib 2010


Efficacy of ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers prevention of AF compared with placebo, no treatment, or alternative drug therapies

5 meta-analyses

Auswahl des Antiarrhythmikums anhand vorliegender Grunderkrankung


Antiarrhythmische Medikation zur Rhythmuskontrolle

Die folgenden Antiarrhythmika sind zur Rhythmuskontrolle bei VHF-Patienten, je nach zugrundeliegender Herzerkrankung, empfohlen:

Klasse Evidenz-grad

Amiodaron I A

Dronedaron I A

Flecainid I A

Propafenon I A

d-/I-Sotalol I A

Abwägung zwischen Ablation und AntiarrhythmikaStellenwert von Dronedaron

Amiodaron

DronedaronFlecainid

PropafenonSotalol

Katheterablation für VHF

ParoxysmalesVHF

PersistierendesVHF

Amiodaron Kathererablation für VHF

Relevante zugrundeliegende Herzerkrankung

Hypertoniemit LVH

Koronare Herzkrankheit

Kongestive Herzinsuffizienz

NYHA III/IV oder instabile NYHA II

Stabile NYHA I/ II

Dronedaron DronedaronSotalol Dronedaron

Keine oder leichtgradige strukturelle Herzerkrankung

(einschließlich Hypertonie ohne LVH)


Vernakalant after cardiac surgery

Kowey et al Circ Arrhythm Electrophysiol 2009;2:652-659

Effect of d-sotalol on mortality in subgroups

Waldo Lancet 1996

Singh BN et al. N Engl J Med 2007;357:987-999

EURIDIS/ADONIS

Ereignis Placebon=409

Dronedaronn=828 p-Wert

Tod - n (%)Jegliche Ursache 3 (0,7) 8 (1,0) 1,00Plötzlicher Tod 1 (0,2) 4 (0,5) 1,00

Pulmonales Ereignis - n (%)Husten 7 (1,7) 19 (2,3) 0,67Dyspnoe 15 (3,7) 27 (3,3) 0,74

Endokrines Ereignis - n/n gesamt (%)Hyperthyroidismus 56/396 (14,1) 67/801 (8,4) 0,002Hypothyroidismus 14/396 (3,5) 44/801 (5,5) 0,15

Kardiales Ereignis - n (%)Bradykardie oder Leitungsblock (jede) 8 (2,0) 22 (2,7) 0,56Bradykardie oder Leitungsblock (schwere) 3 (0,7) 8 (1,0) 1,00Herzversagen oder kardiogener Schock (jede) 4 (1,0) 20 (2,4) 0,12Herzversagen oder kardiogener Schock (schwere) 3 (0,7) 13 (1,6) 0,29

GastrointestinalDiarrhoe 20 (4,9) 59 (7,1) 0,14Übelkeit 14 (3,4) 36 (4,3) 0,54Erhöhtes Serumkreatinin 1 (0,2) 20 (2,4) 0,004

Unerwünschte Ereignisse


Ion currents determining the atrial action potential

2004 -2006, 10 917 patients at 781 centres in 33 countries

coronary artery disease and LV-EF <40%

Randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial

5479 patients 5 mg ivabradine, target dose of 7・5 mg td

5438 patients placebo

in addition to appropriate cardiovascular medication

Primary endpoint: cardiovascular death + admission to hospital for acute myocardial infarction + admission to hospital for new onset or worsening heart failure

Fox et al Lancet 2008

IvabradinIvabradin

selektive und spezifische If -Kanal-Hemmer

If –Kanal: verschiedene Charakteristika (z.B. Aktivierung durch Hyperpolarisation oder gemischtem Strom aus Natrium- und Kaliumionen)

If für Schrittmacherdepolarisation entscheidend

Kontrolle durch autonomes Nervensystem

Baseline characteristics

Fox et al Lancet 2008

Vernakalant – AVRO-Studie

PallasDesign bei permanentem Vorhofflimmern

Le Heuzy JCE 2010

Potential novel drug targetsstructural and endocardial remodeling in AF

Hammwöhner J Interv Card Electrophysiol (2008) 23:15–21

DO Arnar ESC 2011

Camm et al, European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747

Indications for electrical and pharmacological cardioversion, and choice of antiarrhythmic drugs for pharmacological cardioversion in patients with recent-onset AF


Choice of antiarrhythmic drug according to underlying pathology


Antiarrhythmic drugs and/or left atrial ablation for rhythm control in AF


Recommendations for oral antiarrhythmic agents

AAD use in AF patients by calendar year in CARAF I and II.AAD antiarrhythmic drug; AF atrial fibrillation; CARAF Canadian Registry of Atrial Fibrillation.

The use of a rhythm control strategy, a rate control strategy, and no medications in AF patients by year in CARAF I and II.

CARAF Canadian Registry of Atrial Fibrillation.

Cappato et al Circulation Arrhythm Electrophysiol. 2010; 3:32-38

Fragebogen mit 46 Fragen

521 Zentren in 26 Ländern

85 Zentren berichten über 20825

Katheterablationen bei 16309 Patienten mit

VorhofflimmernCappato et al Circulation Arrhythm Electrophysiol. 2010; 3:32-38


Erfolgsrate und Typ von Vorhofflimmern

Cappato et al, Circulation Arrhythm Electrophysiol. 2010; 3:32-38


Warum Antiarrhythmika ?

Symptomatik Suppression von Vorhofflimmern

Reduktion der Überleitungsfrequenz zur Kammer

Reduktion der Häufigkeit

Verbesserung der Lebensqualität

Mortalität Reduktion der Mortalität ?

Chinidin zur Rezidivprophylaxe von Vorhofflimmern

100 %

3 Monate 6 Monate 12 Monate

69

45

58

33

50

25

Chinidin

Placebo

808 Patienten in 6 Studien (1970 – 1980)

Colpen, Circulation 1990

Chinidin zur Rezidivprophylaxe von Vorhofflimmern

Colpen, Circulation 1990

Mortalität

unter Chinidin 2,9 %

unter Placebo 0,8 %

Proarrhythmie unter Sotalol

Eine Proarrhythmie ist im Einzelfall nicht vorhersagbar !

Ergebnisse bei der Ablation mit dem CryoballonParoxysmales gegen persistierendes Vorhofflimmern

Neumann et al JACC 2008


‘Natural’ time course of AF


Different types of AF


EHRA score of AF-related symptoms


Cardioversion in recent-onset AF


Rhythm control and rate control trials in patients with AF



Comparison of adverse outcomes in rhythm control and rate control trials in patients with AF


Recommendations for rate and rhythm control of AF


Recommendations for acute rate control


Drugs for rate control


Rate control


Choice of antiarrhythmic drug according to underlying pathology


Recommendation for choice of antiarrhythmic drug for AF control


Choice between ablation and antiarrhythmic drug therapy for patients with and without structural heart disease

Selecting an antiarrhythmic drug

BRUCE D. LINDSAY CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOL 79 , No 8, 2012

Rienstra et al, Circulation. 2012;125:2933-2943

Model of pathophysiological mechanisms relating AF and symptoms

Systematic Review and Meta-analysis of the Efficacy

of Cardioversion by Vernakalant and Comparators

in Patients with Atrial Fibrillation

Bash et al, Cardiovasc Drugs Ther (2012) 26:167–179

Meta-analyzed odds ratios (active treatment versus placebo) of successful

cardioversion within 2 h of initiating treatment in patients

with short-duration AF


Meta-analyzed odds ratios (active treatment versus placebo) of successful cardioversion within the interval of 8–24 h after

initiating treatment in patients with short-episode AF


Grace et al, Lancet 2012; 380: 1498–1508

Projected burden of atrial fibrillation in Iceland, 2008–2050


Obesity (B) and diabetes (C) are associated with increased probability of atrial fibrillation in men and women


AF begets AF

Non-modifiable risk factors

Aging

Male gender

Genetic predisposition

Modifiable risk factors

Hypertension

Diabetes mellitus

Obesity

Hyperthyroidism

Smoking

Excessive alcohol consumption

Shared risk factors for atrial fibrillation and congestive heart failure

Lubitz et al, Heart Fail Clin. 2010 April ; 6(2): 187–200

Heart disease

Ischemic heart disease

Valve disease

Infiltrative cardiomyopathies

Myocarditis

Left ventricular systolic dysfunction

Left ventricular diastolic dysfunction

Subclinical disease

Electrocardiographic left ventricular hypertrophy

Neurohormonal activation

Inflammation

Effect of amiodarone on incidence of all-cause mortality per patient-year follow-up

Doyle et al, Mayo Clin Proc. 2009;84(3):234-242

Effect of amiodarone on conversion to sinus rhythm per patient-year follow-up


Rate of drug withdrawal per patient-year follow-up


Rate of all-cause hospitalizations per patient-year follow-up


Conversion to sinus rhythm using proportion of patients instead of incidence rate as an end point


Antiarrhythmic drug prescriptions through U.S. pharmacies 1998–2006

Martin-Doyle et al, J Cardiovasc Electrophysiol. 2011 May ; 22(5): 548–553

Distribution of total medical costs for treating AF in the US in 2005

Singh, Clinico Economics and Outcomes Research 2012:4 79–90

Non-pharmacological treatment for atrial fibrillation

Lip et al, Lancet 2007; 370: 604–18

Selected Drug Interactions

Zimetbaum, Circulation 2012;125:381-389

Recommendations for Antiarrhythmic Drug Use


Selected Studies of Comparative Efficacy ofAntiarrhythmic Drugs



ObjectivesThe primary objective of this review was to assess the beneficial and harmful effects of catheter ablation (CA) in comparison with medical treatment in patients with paroxysmal and persistent AF. The secondary objective was to determine the best regimen of CA.

Search methodsDifferent data bases 2009

Main resultsA total of 32 RCTs (3,560 patients) were included. CA compared with medical therapies: seven RCTs indicated that CA had a better effect in inhibiting recurrence of AF but there was significant heterogeneity. There were no differences in mortality , fatal and non-fatal embolic complication or death from thrombo-embolic events Comparisons of different CAs; 25 RCTs compared CA of various kinds. Circumferential pulmonary vein ablation was better than segmental pulmonary vein ablation in improving symptoms of AF (p<=0.01) and in reducing the recurrence of AF (p<0.01). There is limited evidence to suggest which ablation method was the best.

Authors' conclusionsThere is limited evidence to suggest that CA may be a better treatment option compared to medical therapies in the management of persistent AF. This review was also unable to recommend the best CA method.

Chen et al, Cochrane Database Syst Rev. 2012

Catheter ablation for paroxysmal and persistent atrial fibrillation

Ranolazine

Antianginöse Wirkung

komplexe elektrophysiologische Effekte, einschließlich late Ina

Atriale Wirkung mit Anhebung der diastolischen Reizschwelle und Verlängerung der Postrepolarisationsrefraktärität

Verhinderung von Arrhythmien in vitro

MERLIN-TIMI 36: neues Auftreteten von AF um 30% reduziert

Keine kontrollierten Studien

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1.UNABHÄNGIGER FORTBILDUNGSKONGRESS DER … · Antiarrhythmika Historische Fakten 70er-Jahre Ventrikuläre Arhythmien im LZ-EKG nach Myokardinfarkt Prädiktiv hinsichtlich Mortalität