Antiarrhythmika (Block 3, KV 16)

9. 1. 2006

H. Porzig

Pharmakologisches Institut

Antiarrhythmika Lernziele

Klasseneinteilung und molekulare

Angriffspunkte der Antiarrhythmika

Pharmakokinetik

Unerwünschte Wirkungen, Pharmaka als Auslöser von Arrhythmien

Klinische Anwendungen

Häufigkeit des Auftretens von Arrythmien

Arrhythmien können auftreten bei

bis zu 25 % aller Patienten die mit Digitalisglykosiden behandelt werden

bis zu 50 % aller Patienten, die eine Narkose erhalten

über 80 % aller Patienten mit Myokardinfarkt

Mechanismen, die pathologischen Störungen des Herzrhythmus zugrunde liegen können

Re-entry (‚Kreisende Erregung’)

Abnorme Schrittmacheraktivität

AV- Block

Verzögerte Nachdepolarisation (e.g. Digitalisintoxikation)

‚Long QT Syndrome’ (frühe Nachdepolarisation)

Allgemein : Arrhythmien liegen immer Störungen der Impulsbildung und/oder Impulsfortleitung zu Grunde, die sich alle auf genetisch bedingte oder erworbene Funktionsstörungen spannungsabhängiger Ionenkanäle zurückführen lassen.

Mit dem myokardialen Aktionspotential assoziierte Ionenströme

Extrazelluläre Kaliumkon-

zentration (Ke)

Intrazelluläre Kaliumkon-

zentration (Ki)

Rel. Kalium-permeabilität

(Pk)

Kaliumgleichge-wichtspotential

(EK, mV)

Membran-potential (EM, mV)

normale Myokardzelle Niedrig (2.5 mM) Normal (4.0 mM) Hoch (10 mM)

150 150 150

75 100 300

-108 -96 -72

-94 -88 -71

Schrittmacherzelle Niedrig Normal hoch

150 150 150

15 20 60

-108 -96 -72

-67 -69 -66

Wirkung von Ke auf Kaliumpermeabilität und

Membranpotential von Herzzellen

Hyperkaliämie ist assoziiert mit

Hypokaliämie ist assoziiert mit

Verkürzter AP-Dauer

Verlangsamter Leitungsgeschwindigkeit

Abnahme der Schrittmacherfrequenz

Hemmung der Arrhythmogenese

Verlängerter AP-Dauer

Erhöhte Schrittmacherfrequenz

Zunahme der Arrhythmogenese

K la s s e IA A

K la s s e IIIund Ia

A A

-A g o nis te n

K la sse IVA A

S c hrittm a c he rpo te ntia l(P ha s e 4 )

S c hne lle D e po la ris a tio n(P ha s e 0 )

P la te a u(P ha s e 2 )

R e po la ris a tio n(P ha s e 3 )

K la s s e II

Angriffspunkte für Antiarrhythmika

Molekulare Struktur von K+-, Na+- und Ca2+-Kanälen

Pharmaka mit Wirkung auf

Na+- Kanäle Ca2+-Kanäle K+-Kanäle (meist kombiniert mit

anderen Wirkungen)

Lidocain Katecholamine Amiodaron

Chinidin Verapamil Sotalol

(Propranolol) Diltiazem Adenosin

(Phenytoin)

Aktivierungszyklus eines spannungsabhängigen Na+ (Ca2+) Kanals

R O

I

IP

O PR P

S p an n u n g s ab h ä n g ig e Ä n d eru n g d er Zu s tan d s formu n d d er P h arm ak on affin itä t v on N a+- u n d C a2 +-K an ä len

k 1 k 2

k 3

l ei ten d

R = ru hen dO = offenI = in a k ti v i ert ('refra k tä r')P = P ha rm a k onk 1 -3 = P ha rm a k on -B in d u n g sk on sta n ten

‚Use-dependence‘ der Wirkung von Na+-Kanal Blockern

Antiar-rhythmikum

Na

Kanäle

K

Kanäle

Ca

Kanäle

Beta-

Rezeptoren

Adenosin-

rezeptoren

Muskarin-rezeptoren

Na/K

ATPase

Chinidin

Lidocain

Mexiletin

Amiodaron

Sotalol

Verapamil

Propranolol

Adenosin

Atropin

Digoxin

Einteilung der Antiarrhythmika nach ihrem Angriffsort

Wirkung von Antiarrhythmika der Klasse I

Wirkung von Antiarrhythmika der Klasse III

EKG mit Torsades de pointes

Entwicklung von frühen Nachdepolarisationen

Pharmaka-induzierte ‚long QT’

Symptomatik

Substanzgruppe Beispiele

Antiarrhythmika

Klasse Ia:Chinidin Klasse III: Sotalol

Antibiotika

Erythromycin Ketoconazol

Antihistaminika

Terfenadin

Antidepressiva Antipsychotika

Imipramin

Haloperidol

Anticholinergika

Organophosphate

Membranwirkungen antiarrhytmisch wirkender Substanzen

Klasse I

Blockade von Na+-Kanälen

Klasse II

Sympatholytische Wirkung

Klasse III

Verlängerung der Refraktärphase

Klasse IV

Blockade von Ca2+-Kanälen

Wirkung auf Schrittmacher-aktivität

Pharmakon Normale Zellen

Depol. Zellen

Normale Zellen

Depol. Zellen

Adenosin

0

0

+

0

0

0

0

Amiodaron

+

+++

+

+

Chinidin

+

++

+

0

Lidocain

(Mexiletin)

0

+++

0

0

Propranolol

0

+

+++

0

Sotalol

0

0

++

0

Verapamil

0

+

+

0

+++

Nebenwirkungen gebräuchlicher Antiarrhythmika

Pharmakon Extrakardiale UAW Kardiale UAW

Adenosin Gesichtsrötung, Atemnot, Kopfschmerz, Hypotension Arrhythmien

Amiodaron Gewebeablagerung (Hornhauttrübungen),Photodermatitis Schilddrüsenfunktionsstörung, Parästhesien, Tremor, Ataxie,

Verstopfung, Leberzellnekrose, Lungenfibrose

Bradykardie, Leitungsblock

Chinidin Gastrointestinal, Cinchoismus, Hypotension, Thrombocytopenie, Agranulocytose, Allerg. Reaktionen, Zunahme Digitalisblutspiegel

antimusk.

Arrhythmien (TdP)

Diltiazem Hypotension wie Verapamil

Lidocain (Mexiletin)

Schwindel, Ataxie, Paraesthesien, Tremor, Krampfanfall Arrhythmien (rel. selten)

Propranolol Bronchospasmus, Sedation, Hypoglykämie neg. inotrop

Sotalol wie Propranolol neg. inotrop, TdP

Verapamil Verstopfung, prätibiale Ödeme, Hypotension neg. inotrop, Leitungsblock

Therapeutische Anwendung und Halbwertszeit von Antiarrhythmika

Nützlich bei Arrhythmien

Pharmakon Supra-ventrikulär

Ventrikulär

Halbwertszeit

Adenosin ++++ ? <10 sec

Amiodaron +++ +++ (Weeks)

Chinidin + +++ 6 h

Diltiazem +++ - 4-8 h

Lidocain - +++ 1-2 h

Mexiletin - +++ 12

Propranolol + + 8 h

Sotalol +++ +++ 7 h

Verapamil +++ - 7 h

Nichtpharmakologische Therapie kardialer Arrhythmien

Zerstörung arrhythmogener Herde mit intrakardialen Kathedern

Herzchirurgische Massnahmen

Implantierbare Defibrillatoren

Herzschrittmacher

Zusammenfassung Antiarrhythmika Antiarrhthmika kommen vor allem bei tachykarden kardialen Rhythmusstörungen zum Einsatz,

die zu einer bedeutsamen Symptomatik führen (z.B. signifikante Einschränkung der Kreislaufleistung).

Die in der antiarrhythmischen Therapie verwendeten Pharmaka werden nach mechanistischen

und/oder phänomenologischen Kriterien in 4 Klassen eingeteilt (Na+-Kanal Blocker, Beta-Blocker, Substanzen mit Wirkung auf die Refraktärperiode, Ca2+-Kanal Blocker). Daneben sind Pharmaka mit Wirkungen auf die K- Leitfähigkeit von Bedeutung.

Die meisten Substanzen können nur kurzfristig eingesetzt werden und eignen sich nicht für die

Dauertherapie oder Prophylaxe von Rhythmusstörungen (wichtige Ausnahme: Amiodaron). Alle Antiarrhythmika haben sowohl kardiale wie extrakardiale Nebenwirkungen. Besonders

ungünstig sind negativ inotrope Wirkungen, Überleitungsstörungen, Blutdruckabfall und Induktion eines ‚long QT’ Syndroms.

Neben der medikamentösen Therapie werden zunehmend interventionelle Therapien eingesetzt,

die als einzige auch kurativ wirksam sein können.