5600 / 164. JAHRGANG / 30. MAi 2019 / iSSN 0031-7136 WWW.PHARMAZEUTiSCHE-ZEiTUNG.DE

22 2019

DERMATIKA:DIE FORMULIERUNGMACHT’SAPOTHEKEN-REFORMSpahn hält am Zeitplan fest

PHARM-CHF-STUDIEIntensivere Betreuung lohnt sich

DIABETIKERGroßer kleiner Unterschied

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EDITORIAL

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Das richtige Arzneimittel zum richtigen Zeitpunkt für den richtigenPatienten: Hierfür Sorge zu tragen, ist die Aufgabe von Apothekern. In denvergangenen Jahren ist zunehmend zu beobachten, dass die Arzneimittel-therapie für die Patienten immer komplexer wird. Hierauf muss derBerufsstand reagieren und neue pharmazeutische Dienstleistungen ent-wickeln. Vor allem, um die Arzneimitteltherapie- und damit die Patienten-sicherheit sicherzustellen.

Dies war der Grund, die PHARM-CHF-Studie durchzuführen. In dermethodisch fundierten prospektiven Studie wurden herzinsuffizientePatienten in der Interventionsgruppe langfristig betreut. Die Studieadressierte verschiedene wichtige Aspekte wie Einnahmetreue, Lebens-qualität und Sicherheit. Die Patienten wurden – erstmalig in einer Apo-theken-basierten Studie in Deutschland – randomisiert, alle Krankenhaus-einweisungen verblindet von Kardiologen beurteilt und die Todesfälleerfasst. Sie erfüllt damit alle Voraussetzungen, um Ergebnisse mit demhöchsten Evidenzgrad zu liefern.

Jetzt liegen die Ergebnisse vor (Seite 14) und zeigen, dass die Patientenvon der intensiven Betreuung eindeutig profitieren. Die Intervention hat-te einen signifikanten und relevanten Effekt auf die Einnahmetreue undLebensqualität der Patienten. Weltweit ist es die erste Studie zur pharma-zeutischen Betreuung von herzinsuffizienten Patienten, die die Wirksam-keit einer solchen Betreuung nachweist.

Noch einen weiteren wichtigen Aspekt zeigt die Studie: Eine effektiveund sichere Arzneimitteltherapie muss menschlich gewährleistet werden.In PHARM-CHF besuchten die Patienten der Interventionsgruppe regel-mäßig ihre Apotheke, sie erhielten zu Beginn eine Medikationsanalyseund in der Folge eine intensive, auf sie zugeschnittene Beratung. Die Apo-theker übersetzten den Nutzen der Arzneimitteltherapie in die Sprachedes Patienten. Das kann nur von Angesicht zu Angesicht in der Apothekegeleistet werden.

Die Ergebnisse unterstreichen zudem die große Bedeutung vonpharmazeutischen Dienstleistungen. Im September 2014 verabschiedeteder Deutsche Apothekertag in München das Perspektivpapier »Apotheke2030«. Diesen Weg können und müssen wir jetzt weitergehen. Im aktuel-len Gesetzgebungsverfahren geht es um die Ausgestaltung der zusätz-lichen pharmazeutischen Dienstleistungen. Und es ist wichtig, eine siche-re Rechtsgrundlage für die adäquate Vergütung dieser Leistungen derPräsenzapotheken zu schaffen.

Der Patient profitiert

Friedemann SchmidtPräsident der ABDA

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INHALT

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POLITIK &WIRTSCHAFTApotheken-Reform 6Spahn hält am Zeitplan fest

PTA-Reformgesetz 7»Apotheker schießen Eigentor«

Packungsbeilagen 8Sind religiöse Hinweise erlaubt?

Apotheken-Versandhandel 9Die Konsolidierung des Markts

E-Rezept: Doc Morris holtFachärzte ins Boot 10

Pharmagroßhandel: Phoenixmeldet Rekordwert 10

Pharmacon Meran 12»Klares Ja zu Dienstleistungen«

Elektromobilität 13Dienstfahrrad kann steuerfrei sein

Biosimilars: Wettbewerb Ja –Substitution Nein 13

PHARMAZIEPHARM-CHF-Studie 14Intensivere Betreuung lohnt sich

Dupilumab 20Antikörper mit Blockbuster-Potenzial

Fleischallergie 22Auch Probleme bei Arzneimitteln

Gerinnnungshemmer auch nachHirnblutung sicher 22

Gemeinsame Stellungnahme vonBAK, DAC/NRF und ADKA 23

Volanesorsen: Triglyzeridsenker deranderen Art 24

EGb761: Phyto mitAlleinstellungsmerkmal 24

Das geplante Apotheken-Stärkungsgesetz soll nochvor der parlamentarischenSommerpause vomBundeskabinettbeschlossen werden.Trotz europa- undverfassungsrechtlicherBedenken hält Bundes-gesundheitsministerJens Spahn an seinemZeitplan fest.

Seite 6

Dermatika sind etwasBesonderes: Das Träger-system prägt Wirksamkeitund Verträglichkeit desArzneimittels ganzentscheidend mit. JedesVehikel hat auch eineEigenwirkung. Ausge-tüftelte Formulierungensollen Applikation undVerträglichkeit sowie diebiopharmazeutischenEigenschaften optimieren.

Seite 26

Die PHARM-CHF-Studie hatgezeigt, dass herzinsuffi-ziente Patienten von einerintensivierten Betreuungdurch die Apotheke undder Kooperation zwischenArzt und Apothekerprofitieren. Die Studien-ergebnisse lesen Sie ab

Seite 14

Titelillustration: © Thomas Ganter

INHALT

REDAKTIONSSCHLUSS . . .

Wegen der Pfingstfeiertage istder Redaktionsschluss der PZ 24/19

für die Rubriken Forum,Mitgliedsorganisationen und

Verbände, Personalien, Kalendersowie Amtliche Bekanntmachungen

bereits am Freitag,dem 7. Juni 2019, 12 Uhr!

In dieser Ausgabe:25 Stellenangebote und-gesuche ab Seite 83.

Mehr Anzeigenfinden Sie online unterwww.pz-pharmastellen.de

MEDIZINDiabetiker 34Großer kleiner Unterschied

Zungenschrittmacher 35Schnarchkiller mit Zusatznutzen

Plazentare Stammzellen 36Hoffnung auf Hilfe nach Herzinfarkt

Antibiotika-Resistenz: FatalerInformationsaustausch 37

Selbstgemachte Sonnencremesbieten kaum Schutz 37

WEITERE RUBRIKENMARKTKOMPASS 46FIRMENHINWEISE 47FORUM 48KALENDER 78AMTLICHEBEKANNTMACHUNGEN 80IMPRESSUM 82STELLENMARKT 83PZ-MARKT 89

Geschlechterunterschied beiDiabetes: Frauen werden imSchnitt später diagnostiziertund seltener erfolgreich be-handelt als Männer. Seite 34

Für manche standardisierteZubereitungen ist der Einsatzeines Dreiwalzenstuhls vor-geschrieben. Seite 38

PZ-SERVICENachrichten 91

APG-Rückrufe 95

Fachinformationen 97

Neueinführungen 99

Änderungen 111

Lagerwertausgleich 113

Faxanmeldeformulare 119

MITGLIEDS-ORGANISATIONENKammern und Verbände 54Nachrichten andererOrganisationen 70

Personalien 75

ORIGINALIADreiwalzenstuhl 38Suspensionen in der Mangel

TITELDermatika 26Die Formulierung macht’s

REZENSIONENNeue Bücher 44

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POLITIK & WIRTSCHAFT

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A P O T H E K E N - R E F O R M

Spahn hält amZeitplan festVon Jennifer Evans, Berlin / Am vergangenen Mittwoch habensich die Mitglieder des ABDA-Gesamtvorstands in Berlingetroffen. Im Zentrum der Sitzung stand der Austausch über einTreffen mit Bundesgesundheitsminister Jens Spahn (CDU) zumStand des Apotheken-Stärkungsgesetzes.

Angesichts der jüngsten europa- undverfassungsrechtlichen Bedenken sei-tens des Bundesministeriums der Jus-tiz (BMJ) war nicht klar, ob womöglichdas von Gesundheitsminister JensSpahn geplante Apotheken-Stär-kungsgesetz in Gefahr ist. Aus diesemGrund haben sich Vertreter der ABDA-Spitze vergangene Woche mit demMinister in Berlin zu einem Updategetroffen. Demnach hält Spahn weiteran seinem Zeitplan fest und will denKabinettsentwurf noch vor derparlamentarischen Sommerpausefertigstellen. Er hat vor, einheitlicheArzneimittelpreise im Fünften Sozial-gesetzbuch (SGB V) zu verankern, weildas Sozialrecht in die Zuständigkeitder Nationalstaaten fällt. Ziel ist es, sodie Einflussnahme der EU zu umschif-fen. Der Minister sei guter Dinge, dieeuropa- und verfassungsrechtlichen

Bedenken bis Juni aus dem Weg räu-men zu können, heißt es.

Im Vorfeld des Gesprächs habeSpahn sich intensiv mit der Stellung-nahme der Apotheker zum Referenten-entwurf vom 7. Mai 2019 befasst, be-richtete die ABDA-Spitze. Für den wei-teren Gesetzgebungsprozess bestätig-te der ABDA-Gesamtvorstand vergan-gene Woche noch einmal die Positio-nierung des Berufsstands. Zentral da-bei: Der Erhalt der Gleichpreisigkeit beiRx-Arzneimitteln. Dem Vernehmennach ist allerdings am darauffolgendenTag bei der Verbändeanhörung imBundesgesundheitsministerium (BMG)zum Apotheken-Stärkungsgesetz deut-lich geworden, dass die Streichung desviel diskutierten § 78, Absatz 1 Satz 4 imArzneimittelgesetz nicht mehr zu ver-hindern ist. Mit der Streichung reagiertdas BMG auf eine Forderung der EU-

Kommission, die bereits 2013 ein Ver-tragsverletzungsverfahren gegenDeutschland eingeleitet hatte. DasBMG muss nun innerhalb der gesetz-ten Frist eine Lösung finden für die Kri-tik an der Rx-Preisbindung für EU-Ver-sender. Ansonsten droht die Kommissi-on mit Sanktionen.

Lob für die Web-AppZudem soll der Gesundheitsminister ver-gangene Woche dem Deutschen Apo-thekerverband (DAV) in dem besagtenGespräch ein Kompliment für die Ent-wicklung der Web-App gemacht haben.Weil das BMG in Sachen Telematik-Infra-struktur zuletzt mächtig Gas gegebenhatte, haben die Apotheker nun ihre ei-gene digitale Lösung für das E-Rezeptpräsentiert. Das Konzept dafür stellteder Verband erstmals Anfang Mai beimDAV-Wirtschaftsforum in Berlin vor. DieWeb-App ist eine mobile und neutraleAnwendung, die künftig jeder Patientmit jedem Endgerät nutzen können soll.Ziel dieses Vorstoßes aus der Apotheker-schaft ist es, die digitale Zukunft derBranche mitzugestalten. Außerdem solldie Web-App künftig das Vertrauen derPatienten in die Apotheke erhalten so-wie die freie Apothekenwahl sicherstel-len. Um auch das BMG von dieser Lösungzu überzeugen, ist allerdings nun einebreite Akzeptanz in der Apothekerschaftnötig. Der DAV ruft daher die Apothekerdazu auf, sich schon jetzt auf der Platt-form www.dav-app.de zu registrieren.

Darüber hinaus stand bei der ABDA-Sitzung für die 17 Kammerpräsidentenund 17 Verbandsvorsitzenden der Haus-halt für das Jahr 2020 auf dem Pro-gramm. Eine große Mehrheit des Vor-stands hat sich für den Entwurf ausge-sprochen. Endgültig beschlossen wirdder Haushalt für das kommende Jahrallerdings erst bei der Mitgliederver-sammlung am 25. Juni 2019. Bis dahinkönnte auch schon Spahns Kabinetts-entwurf zum Apotheken-Stärkungsge-setz auf dem Tisch liegen. /

Stehen in engemAustausch:GesundheitsministerJens Spahn undABDA-PräsidentFriedemann Schmidt.

Foto: Imago/Oryk Haist

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POLITIK & WIRTSCHAFT

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A N H Ö R U N G Z U M P TA - R E F O R M G E S E T Z

»Apothekerschießen Eigentor«Von Ev Tebroke / Der Bundesverband der pharmazeutisch-technischen Assistenten (BVpta) zeigt sich empört über dieablehnende Haltung der Apotheker zum geforderten Ausbau derPTA-Ausbildung. Zudem kritisiert er mangelnden Respekt fürdie Leistungen des Berufsstands.

Mit dem geplanten PTA-Reformgesetzwill Bundesgesundheitsminister JensSpahn (CDU) dem Assistenzberuf in denApotheken mehr Gewicht verschaffen.Um dem aktuellen Fachkräftemangelentgegenzuwirken, soll der PTA-Berufattraktiver werden. Vor diesem Hinter-grund fordert der BVpta zusammen mitder Apothekengewerkschaft Adexa vorallem auch eine Verlängerung der PTA-Ausbildung von zweieinhalb auf dreiJahre. Die Vertreter der Apothekerschaftund der PTA-Schulen lehnen dies aberab, wie laut BVpta im Verlauf der Anhö-rung zum Gesetz im Bundesministeri-um für Gesundheit (BMG) am 17. Maideutlich wurde.

Kernkompetenzen der PTA»Ein schlimmeres Eigentor konnten dieApothekervertreter nicht schießen«, sodas Fazit des BVpta-Vorstands. Derweitaus größte Teil der Arzneimittel-abgaben inklusive umfassender Kun-

den-Beratung sowie der Herstellungvon Rezepturen werde in den Apothe-ken durch PTA geleistet, gab der Vor-stand zu bedenken. Also genau die»entscheidenden Kernkompetenzen«,die immer wieder zu Recht angeführtwürden, um die Unverzichtbarkeit derVor-Ort-Apotheken für eine sichereund wohnortnahe Arzneimittelversor-gung der Bevölkerung zu begründen.»Wer die Notwendigkeit einer inhalt-lich ausgebauten und längeren PTA-Ausbildung zur Professionalisierungnegiert, stellt sich nicht nur gegen einenotwendige Reform, sondern sägt da-mit auch an seinem eigenen Ast«, soder BVpta. Vor dem Hintergrund desderzeit ebenfalls kontrovers diskutier-ten geplanten Apotheken-Stärkungs-gesetzes spreche dies nicht gerade fürpolitisches Gespür und Weitsicht.

Laut BVpta sehen die Apotheker kei-nen Widerspruch darin, ein Mehr anInhalten und Aufgaben, die das

reformierte PTA-Berufsbild mit sichbringt, in der bestehenden Unterrichts-zeit von zweieinhalb Jahren zu vermit-teln. Nach Ansicht des BVpta geht dieseEinschätzung an den realen Anforde-rungen künftiger Berufsanfänger vor-bei. Für die Berufsvertretung der PTAkonterkariert die Ablehnung die Zielset-zung des Reformgesetzes. »Wir hättenschon erwartet, dass die Vertreter derApotheken uns PTA bei diesen berech-tigten Reformforderungen zur Ausbil-dungsverlängerung auch im eigenen In-teresse unterstützen«, so die Kritik.

Grundsätzlich rügte der BVpta auchden Mangel an Respekt, den die Apo-theker dem Berufsstand der PTA entge-gen bringen. Demnach titulierte eineVertreterin der Apothekerschaft PTAwiederholt als »Mädels«. Eine solcheSignalwirkung während einer sachli-chen Anhörung des BMG sei »schlichtinakzeptabel«.

Keine VertretungsbefugnisKritik kommt auch von der Adexa. VonApothekerseite werde offenbar be-fürchtet, dass sich aus den erweitertenKompetenzen letztlich eine Vertre-tungsbefugnis ableiten könnte, heißtes in einer Reaktion im Nachgang derAnhörung. Der Referentenentwurf po-sitioniere sich aber deutlich gegen eineVertretungsbefugnis für PTA. Und auchAdexa und BVpta lehnten diese ab, soMichaela Freudenfeld, Leiterin ReferatSchulen und Unis der Adexa (lesen Siedazu Seite 70/71). /

KOMMENTAR#unverzichtbar

Mit dem geplanten PTA-Reformgesetzkommt BundesgesundheitsministerJens Spahn (CDU) den Wünschen desBundesverbands der PTA und der Apo-thekengewerkschaft Adexa sicherlichein Stück weit entgegen. Aber ebennur ein Stück weit. Und das scheint zufrustrieren.Als frustrierend empfinden die Wort-führer offenbar auch, dass die ABDAden PTA nicht zur Seite springt, beson-ders in der Forderung nach einer ver-längerten Ausbildung. Und tatsächlichkann man sich des Eindrucks nichterwehren, dass die ABDA nicht nur indiesem Punkt ein Problem sieht.Die PTA sind im pharmazeutischenAlltag unverzichtbar. Niemand wird da

widersprechen. Aber offensichtlichfühlt sich das bei der PTA-Berufsver-tretung anders an. Statt Wertschät-zung glaubt man, einen Mangel anUnterstützung zu verspüren. Das istmehr als bedauerlich. Es braucht jetzteine konstruktive Debatte darüber,wie man die sich bietenden Chancenzum Vorteil für beide Gruppen despharmazeutischen Personals nutzenkann. Der Wunsch nach mehr Kompe-tenzen und Verantwortungen solltenicht reflektorisch mit Denkverbotengekontert werden. Anpassungen indiesem Bereich mit Augenmaß bedeu-ten noch keinen Dammbruch, der Hor-rorvisionen wahr werden lässt.Was allerdings gar nicht geht, ist eineKlassifizierung nach Abschlussnoten,so wie momentan vorgeschlagen. Ein

schrecklicher Gedanke!Will man tatsächlich zweiKlassen von PTA schaf-fen, definiert über dieAbschlussnote? Erfahre-ne Prüfer wissen, wie we-nig eine Examensnote über das rele-vante Wissen und das Leistungsver-mögen eines Prüflings aussagt. Werüber zwei Klassen von PTA tatsächlichernsthaft nachdenkt, der muss überzwei Ausbildungswege sprechen. Viel-leicht nähert man sich darüber danngemeinsam auch einer Ausbildungs-verlängerung an. Und vielleicht sinddann auch Neupositionierungen imKompetenzbereich interessant.

Professor Theo DingermannChefredakteur

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POLITIK & WIRTSCHAFT

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Dass einmal das Arzneimittelgesetzmit dem Grundrecht auf Religions-freiheit in Konflikt geraten könnte,hätte wohl auch so mancher Expertenicht vermutet. Tatsächlich muss sich

seit einer Kleinen Anfrage der AfD-Fraktion sogar die Bundesregierungmit dieser Thematik beschäftigen.Die Partei wollte wissen, ob Beipack-zettel für Pankreaspulver-Präparateder Firma Nordmark mit der ausEnzymen der Schweine-Pankreasgewonnenen Substanzen, eine Suredes Koran zitieren dürfen. DasPharmaunternehmen hatte sichschon vor Jahren dazu entschieden,Muslime in deutscher und türkischerSprache darauf hinzuweisen, dass der

Koran durchaus vorsieht, in Notfällenmuslimische Speiseregeln zu lockern.Die Patienten sollten auf diese Weiseeine Hilfestellung bei einem Gewis-senskonflikt erhalten.

Sind nun aber Ärzte rechtlich ver-pflichtet auf religiöse Besonderheitenvon Patienten einzugehen? Die einfa-che Antwort ist Ja. Zunächst gilt näm-lich das Grundgesetz (GG). Dieses ent-hält zum einen das Grundrecht aufReligionsfreiheit und zum anderen einBenachteiligungsverbot aus Glau-bensgründen. Das Bundesverfas-sungsgericht sagt schon seit Jahr-zehnten, dass dies nicht nurallgemeine Programmsätze sind, son-dern auf die gesamte Rechtsordnung

ausstrahlen. Das bedeutet, dass alleGesetze die Werte des Grundgesetzes– und damit die Religionsfreiheit – be-achten müssen. Auch das Behand-lungs- und das Arzneimittelrecht bil-den da keine Ausnahme. Konkret heißtdas nicht, dass alle religiösen Beson-derheiten immer proaktiv berücksich-tigt werden müssen. Religionsfreiheitbedeutet, dass jeder seinen Glaubenleben darf, nicht aber, dass der Staatund dessen Bürger stets eine optimaleReligionsausübung garantieren müs-sen. Weist aber ein Patient ausdrück-lich und konkret auf seine Überzeu-gungen hin, muss der Arzt dies auchbei der Behandlung berücksichtigen.Allerdings ist er nicht verpflichtet zuraten, zu mutmaßen oder selbst einereligiöse Prüfung vorzunehmen. Dasgeht zu weit.

Anknüpfungspunkt AMGWas gilt für den Beipackzettel? Darf erreligiöse Hinweise enthalten? An-knüpfungspunkt ist § 11 Absatz 1 Arz-neimittelgesetz (AMG). Ob der Unter-nehmer einen freiwilligen Hinweis aufreligiöse Regeln aufnehmen darf,hängt demnach davon ab, ob diesermit der Anwendung des Arzneimittelsim Zusammenhang steht und ob die-ser für die gesundheitliche Aufklä-rung der Patienten wichtig ist. Schonaufgrund des Wortlauts könnte manbeides bejahen.

Die medizinisch indizierte Anwen-dung kann bei vielen Patienten zu Ge-wissenskonflikten führen und sie wo-möglich von der Einnahme abhalten.Wenn man also Patientenautonomieernst nimmt, dann ist ein freiwilligerHinweis durchaus nachvollziehbar.Wichtig ist aber, dass die Religionsfrei-heit im Rahmen der Auslegung des§ 11 AMG zu berücksichtigen ist. Manmuss also auch die Fragestellung be-rücksichtigen: Darf der Staat, hier inForm des Bundesinstituts für Arzneimit-tel und Medizinprodukte, einem Unter-nehmer das Anbringen eines solchenHinweises verbieten? Das ist denkbar,wenn etwa gravierende Gründe gegeneinen solchen Hinweis sprechen. ZumBeispiel, wenn dadurch die Gefahr einerIrreführung anderer Patienten bestündeoder sogar eine Gefährdung drohe. Rei-ne Formvorschriften reichen aber nichtaus. Fehlen solche Hinweise, ist das je-doch kein Haftungsfall. Entscheidet sichein Hersteller freiwillig für einen Hin-weis, kann dies allerdings ernstzuneh-mende Gründe haben.

PA C K U N G S B E I L A G E N

Sind religiöseHinweise erlaubt?Von Stephan Porten und Alexandra Jorzig / Dürfen imBeipackzettel religiöse Hinweise enthalten sein? Und müssenÄrzte ihre Patienten auf religiöse Besonderheiten hinweisen?Eine juristische Bewertung zeigt, wie schwer diese Fragen zubeantworten sind. Es scheint kaum möglich, allen Seitengerecht zu werden.

Weisen Patienten explizit auf ihre religiösen Überzeugungen hin, muss der Arzt bei seinerBehandlung darauf Rücksicht nehmen. Foto: Fotolia/Elnur

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POLITIK & WIRTSCHAFT

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In diesem Zusammenhang stellt sichaußerdem die Frage, ob ein Unterneh-mer eine einzige Patientengruppe her-ausnehmen darf, sprich: Benachteiligter damit andere religiöse Patienten, indem er nur der vermutlich größten An-wendergruppe mit religiösem Hinter-grund einen Hinweis gibt? Hier ist dasspezielle Gleichbehandlungsgebot ge-mäß Artikel 3 GG zu beachten. Auch

dieses strahlt aus – kann also auch Bür-ger oder eben pharmazeutische Unter-nehmer binden. Auf der anderen Seitekann gerade die Größe der Gruppe be-reits ein sachlich nachvollziehbarerGrund für eine solche Entscheidungsein. Allen gerecht zu werden, ist nichtmöglich. Das darf aber nicht ausschlie-ßen, zumindest der größten Gruppe ei-nen Hinweis zu geben. /

S T U D I E Z U M A P O T H E K E N - V E R S A N D H A N D E L

Die Konsolidierungdes MarktsVon Ev Tebroke / Die niederländischen Online-ApothekenDoc Morris und Shop-Apotheke sind die Platzhirsche auf demdeutschen Versandhandelsmarkt. Und ihre Marktmacht steigtkontinuierlich. Das untermauern die Zahlen einer aktuellen Studiezum Apothekenmarkt.

Für den deutschen Apothekenmarkt istes ein bedrohliches Szenario, das dieUnternehmensberatung Sempora inihrer aktuellen Apothekenmarktstudiezum Online-Handel zeichnet: Die Ver-sender aus den Niederlanden gewin-nen immer mehr Marktmacht, derzeitstellen sie hierzulande laut Analysten65 Prozent des klassischen Versand-apothekenmarkts. Und das E-Rezeptbeflügelt die Wachstumschancen zu-sätzlich. Mittelfristig werden deutscheVersender dem nicht mehr standhaltenkönnen, so die Prognose.

»Kleinere Versandapotheken werdenperspektivisch aufgeben beziehungs-weise versuchen, ihre Unternehmen zuverkaufen«, erwartet der Leiter der Sem-pora-Studie, Tobias Brodtkorb. Und auchdie Pharmahersteller werden dem Ana-lysten zufolge die Marktmacht der Nie-derländer zu spüren bekommen. Er rech-net mit Massenmarkt-ähnlichen Aus-gangssituationen, die sich negativ aufdie Margen auswirken können.

Viele ZukäufeInsbesondere die Schweizer Zur-Rose-Gruppe hat zuletzt durch rege Zukäufedie Marktkonsolidierung im deutschenArzneimittel-Versandhandel vorange-trieben. Mit weiteren Übernahmendürfte zu rechnen sein. Derzeit agiertdie Gruppe hierzulande mit sechs di-vers aufgestellten Versandapotheken.

Dazu zählen neben Doc Morris auchMed-Pex, Apo-Rot, Eurapon, Zur Rose,Vitalsana und VfG Versandapotheke.Der Bruttoumsatz der Gruppe tou-chiert in Deutschland bald die 1-Milliar-de-Euro-Marke, 2018 lag er bei 920 Mil-lionenEuro.DieShop-Apotheke-Gruppe,sprich Shop-Apotheke und Europa-Apotheek, folgt mit 490 Millionen Euroauf Platz zwei.

Das in den Startlöchern stehende E-Rezept wird die Marktmacht der Versen-

der zusätzlich befeuern. Laut Sempora-Studie halten bereits jetzt 36 Prozent derbefragten Konsumenten einen Rezept-Bonus von 2,50 Euro für attraktiv, auchwenn sie das Rezept noch per Postwegeinsenden müssen. 13 Prozent haben Re-zept-Boni bereits wahrgenommen.

Investition ins E-RezeptDer Sempora-Studie zufolge investierenShop-Apotheke und Doc Morris derzeitmassiv in die Abwicklung von E-Rezep-ten und werden hier absehbar eine füh-rende Rolle einnehmen (lesen Sie dazuSeite 10). Dass die beiden großen Playersich parallel auch noch europaweit auf-stellen, wird ihren Wettbewerbsvor-sprung und ihre Leistungsfähigkeit nochweiter pushen, so die Prognose. DerPharmaindustrie legt Brodkorb dahernahe, »zwingend eine europäischeE- Commerce-Strategie aufzusetzen«.

Für ihre Studie hat Sempora von Ja-nuar bis Februar 2019 knapp 50 Entschei-der herstellender Pharmaunternehmensowie 1000 Konsumenten befragt. /

Kleine Versender werden hierzulande ihr Unternehmen aufgeben müssen, vermutenExperten. Der Markt der niederländischen Versender ist zu stark. Foto: Doc Morris/Tobias Zeit

Die Autoren

Professor Dr. Alexandra Jorzigund Dr. Stephan Porten sindRechtsanwälte und Fachanwältefür Medizinrecht.Zum Thema Religion, Weltanschauungund Patientenbehandlung haben siejüngst mehrere Veröffentlichungenvorgelegt.

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POLITIK & WIRTSCHAFT

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E-Rezept: Doc Morris holt Fachärzteins BootEv Tebroke / Der niederländische Ver-sender Doc Morris macht Dampf beimE-Rezept. Neben einer bundesweiten

Werbekampagne in Sachen elektroni-scher Verordnung setzt das Unterneh-men mit Sitz im niederländischenHeerlen nun auf Verbündete. Aktuellhat es sich hierzulande die Zusammen-arbeit mit Fachärzten gesichert, genau-er mit deren größtem Spitzenverband,dem SpiFa. Dieser vertritt nach eigenenAngaben bundesweit mehr als 160 000Fachärzte in Kliniken und Praxen.

Wie Doc Morris und der SpiFa amMontag gemeinsam bekanntgaben,beabsichtigen beide Parteien künftigbei der »Umsetzung innovativer Lösun-gen« in den Bereichen Arzneimittel-therapiesicherheit und -distribution zukooperieren. Wie das genau aussehensoll, geht aus der Mitteilung nicht her-vor. Auch auf Anfrage der Pharmazeu-tzischen Zeitung wollte Doc Morris diePläne nicht präzisieren.

Konkret soll es zusammen mit derSpiFa-Tochter Sanakey ein Pilotprojekt

zur Einführung des E-Rezepts geben.Der Geschäftsführer der Sanakey-Gruppe, der frühere FDP-Bundestags-abgeordnete Lars F. Lindemann, freutsich über die Pläne: »Ärzte und Apothe-ker werden vor Ort besser zusammen-arbeiten können.« Es sei zudem wich-tig, »IT und Künstliche Intelligenz ver-nünftig einzusetzen, um in der Versor-gung zu Verbesserungen zu kommen«,so Lindemann, der auch SpiFa-Haupt-geschäftsführer ist.

Doc-Morris-Chef Olaf Heinrich zu-folge sollen alle Beteiligten, sprich Ärz-te, Kassen und Patienten, bereits vorder offiziellen Einführung des E-Re-zepts im kommenden Jahr von der Zu-sammenarbeit profitieren können. Erdenkt dabei offenbar an die Umset-zung einer Plattform, die Leistungs-erbringer, Kostenträger und Patientenverbindet. Wie die Kooperation konkretablaufen soll, bleibt abzuwarten. Feststeht: Der Entwurf des Apotheken-Stärkungsgesetzes sieht vor, Zuweisun-gen von Rezepten an bestimmte Apo-theken zu verbieten. /

Pharmagroßhandel: Phoenix meldetRekordwertJennifer Evans / Im Geschäftsjahr2018/19 liegt die Gesamtleistung derPhoenix Group rund 5 Prozent über demVorjahreswert. Der Großhändler meldetdies als Rekordwert in der Firmenge-schichte. Allerdings machten Kürzungender Apothekenvergütung im Vereinig-ten Königreich den Ertragsprognoseneinen Strich durch die Rechnung.

Trotz schwieriger Rahmenbedin-zgungen ist die Phoenix Group nach ei-genen Angaben zum neunten Mal inFolge stärker als die internationalenPharmamärkte gewachsen. Im abge-schlossenen Geschäftsjahr ist demnachdie Gesamtleistung, die sich aus Um-satzerlösen und dem bewegten Waren-volumen zusammensetzt, auf mehr als33 Milliarden Euro gestiegen gegenüber31,5 Milliarden Euro im Vorjahr. Das Um-satzplus lag bei 3,6 Prozent und erreich-te damit rund 26 Milliarden Euro.

Obwohl der Pharmagroßhändlerdas Ergebnis vor Zinsen, Ertragsteuernund Abschreibungen (Ebitda) gegen-über dem Vorjahr von 468 MillionenEuro auf gut 471 Millionen Euro stei-gern konnte, kam beim Perioden-

ergebnis unterm Strich ein Minus von112 Millionen Euro heraus. Dem Unter-nehmen zufolge lag das an Abwertun-gen von Geschäfts- und Firmenwertenin Höhe von rund 280 Millionen Euro.Und auch die Kürzung der Apotheken-vergütung im Vereinigten Königreichmachten sich demnach bemerkbar undhaben die Ertragsprognosen reduziert.

Dafür konnte Phoenix in Sachen Ei-genkapital punkten. Dies erhöhte sichdank einer Kapitaleinlage von rund335 Millionen Euro auf mehr als 2,8 Milli-arden Euro. Der damit erzielte Entwick-

lungsanstieg auf 33,5 Prozent sei besserals prognostiziert, so das Unternehmen.Außerdem gelang es dem Großhändlersein Apothekenportfolio in Rumänienauszubauen. »Mit der Akquisition desPharmagroßhändlers Farmexim und derlandesweiten Apothekenkette Help Nethat die Phoenix Group in Rumänien ei-nen neuen attraktiven Markt erschlos-sen. Die Unternehmen stärken unserePosition als integrierter Gesundheits-dienstleister«, so Phoenix-Chef OliverWindholz. Darüber hinaus sind dem Un-ternehmen zufolge in Serbien mehr als600 Beschäftige durch die Übernahmeeiner Apothekenkette hinzugekommen.Konzernweit erhöhte sich so die Anzahlder Mitarbeiter von 34 000 auf 37 000.

In den Ausbau und die Modernisie-rung des Apothekennetzwerks, der Ver-triebszentren sowie in Automatisie-rungstechnik sowie Logistikdienstleis-tungen für die Pharmaindustrie hat dieGruppe im vergangenen Geschäftsjahrnach eigenen Angaben europaweit rund176 Millionen Euro investiert. Die Markt-position in Europa wolle man auch in Zu-kunft weiter ausbauen, heißt es. Wind-holz zeigt sich optimistisch und erwartetfür das kommende Geschäftsjahr2019/20 im Bereich der europäischenPharmamärkte erneut ein Wachstum. /Fo

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paFachärzte kooperieren mit dem Online-Ver-sender. Foto: Picture Alliance/Ulrich Baumgarten

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POLITIK & WIRTSCHAFT

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P H A R M A C O N M E R A N

»Klares Ja zuDienstleistungen«Von Brigitte M. Gensthaler, Meran / Der Präsident der Bundes-apothekerkammer (BAK), Andreas Kiefer, hält pharmazeutischeDienstleistungen für unverzichtbar für die Arzneimitteltherapie-sicherheit. Beim Pharmacon in Meran spezifizierte er, welcheLeistungen etwa für eine bessere Versorgunng hilfreich wären.

»Pharmazeutische Dienstleistungensind ein zentrales Element der Fortent-wicklung des Berufs, aber sie müssenzusätzlich honoriert werden.« Dies be-tonte BAK-Präsident Andreas Kiefer beider Eröffnung des internationalen Fort-

bildungskongresses Pharmacon in Me-ran. Er sage »laut Ja« zu den pharma-zeutischen Dienstleistungen. »Diesesind extrem sinnvoll und zwingendnotwendig.«

»Wir stecken fest«Im politischen Prozess müssten Apothe-ker jetzt versuchen, das Bestmögliche zuerreichen, sagte Kiefer. Das Rx-Versand-verbot sei für ihn nach wie vor die richti-ge Entscheidung und könne die flächen-deckende Versorgung stützen, sei aberpolitisch nicht gewollt. Wenn die Apo-theker daran festhielten, steckten sie inder Diskussion fest. Zugleich werde der

flächendeckenden Versorgung immermehr Geld entzogen, unter anderemdurch den Versandhandel mit OTC-Arz-neimitteln und die fehlende Anpassungder Vergütung. »Wir stecken auch in derwirtschaftlichen Entwicklung fest.«

Kiefer verwies auf das Gesamtmaßnah-menkonzept von Bundesgesundminis-ter Jens Spahn, der durchaus kritisch mitden Apothekern diskutiert habe. In die-sem Gesamtkonzept würden Apothekerauf mehreren Ebenen einen entschei-denden Part einnehmen. Dies sollten siein ihrer Diskussion berücksichtigen. Erwolle den Blick nach vorne richten, sag-te Kiefer: »Die Arzneimitteltherapiewird immer komplexer. Gleichzeitig sindimmer mehr Patienten damit überfor-dert. Mit pharmazeutischen Dienstleis-tungen können Apotheker die Arznei-mitteltherapiesicherheit, kurz AMTSnachhaltig verbessern.«

Pharmazeutische Dienstleistungen be-schrieb er als ein zentrales Element derFortentwicklung des Berufs. Unerläss-lich sei aber die zusätzliche Honorie-rung. Zudem könnten sie nur vonpharmazeutischem Personal der Vor-Ort-Apotheke und nicht von Versand-apotheken erbracht werden. »Sie sindalso apothekenexklusiv«, betonte Kie-fer. Ausdrücklich begrüßte er, dass Ver-sicherte einen Rechtsanspruch daraufhaben sollen. Denn viele Patienten sei-en mit der komplexer werdenden Arz-neimitteltherapie (AMT) überfordert.»Ohne Apotheke ist AMTS nicht zu er-reichen.« Dabei müssten alle Menschenmitgenommen werden, sagte der BAK-Präsident und nannte als Beispiel auchfunktionelle Analphabeten.

Kiefer ist überzeugt, dass Apothekerdies leisten und bestehende Schwierig-keiten meistern können. Vieles werdeohnehin schon in Offizinen erbracht.Pharmazeutische Dienstleistungenmüssten dann strukturierter ausge-führt und dokumentiert werden undseien damit honorierbar. Der BAK-Präsi-dent gab sich optimistisch: »Wir schau-en gemeinsam nach vorne, ohne denBlick in den Rückspiegel zu vergessen. /

DIENSTLEISTUNGEN

Aus Sicht der BAK könnten unteranderem folgende pharmazeutischeDienstleistungen die Versorgungverbessern:• Reduktion von AMTS-Risiken für

definierte Risikokonstellationen,etwa multimorbide Patienten

• lückenlose Weiterversorgung beiArzneimitteln, die auf Patienten-ebene zurückgerufen und ausge-tauscht werden müssen

• Maßnahmen zur Prävention undFrüherkennung von Erkrankungen

• Verbesserung der Umsetzung derArzneimitteltherapie bei schwieriganzuwendenden Darreichungs-formen oder sehr teurenMedikamenten

• Förderung der Therapietreue beiDauertherapien

• vermehrte Verbreitung undVerwendung von qualitativ gutenMedikationsplänen

• Qualitätsverbesserung der Selbst-kontrollen zur Begleitung derArzneimitteltherapie.

Fortentwicklung des Apothekerberufs: BAK-Präsident Andreas Kiefer will den Blick nachvorne richten. Foto: PZ/Alois Müller

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POLITIK & WIRTSCHAFT

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E L E K T R O M O B I L I TÄT

Dienstfahrrad kannsteuerfrei seinVon Doreen Rieck / Mit Blick auf Umweltschutz und einenachhaltige und wettbewerbsfähige Wirtschaft fördert dieBundesregierung die Elektromobilität. Mit dem Jahressteuer-gesetz 2018 ist die steuerliche Förderung der Überlassung von(Elektro-)Fahrrädern sowie Elektro-Dienstwagen geregelt.

Biosimilars:Wettbewerb Ja – Substitution NeinChristina Müller / Beim Symposium desBranchenverbands Pro Biosimilars warensich die Referenten vergangenen Mitt-woch beim Hauptstadtkongress in Berlineinig: Eine Substitution von Biologika aufApothekenebene birgt Gefahren. Statt-dessen setzen die Experten auf eine ver-stärkte Aufklärung der Ärzteschaft.

Der Kabinettsentwurf eines Gesetzesfür mehr Sicherheit in der Arzneimittel-versorgung (GSAV) sieht vor, dass Biologi-ka unter bestimmten Bedingungen fürdie Substitution in den Apotheken freige-geben werden. Der Biosimilar-Fachmanndes Pharmaunternehmens Biogen, Wal-ter Röhrer, bezeichnete dieses Vorhabenals »schlicht unnötig«. Allein im Jahr 2018habe sich der Anteil der Biosimilars an der

Versorgung verdoppelt, sagte er. Durchanstehende Patentabläufe erwarte erkünftig sogar noch mehr Wettbewerb.Ein automatischer Austausch, wie imGSAV geplant, bedrohe diese positiveEntwicklung, fürchtet Röhrer. »Und erschafft die Gefahr – wie beim Gene-rikamarkt – von Lieferausfällen, Markt-verengung und Dumpingpreisen.«

Auch PZ-Chefredakteur ProfessorTheo Dingermann sprach sich gegenjede Form von Druck aus und plädiertedafür, die Verordner gründlicher aufzu-klären als bisher. »Ich treffe noch im-mer Ärzte, die Biosimilars für Biologikazweiter Klasse halten«, berichtete er.»Selbst 13 Jahre nach der Einführungdes ersten Biosimilars gibt es noch viel

Informationsbedarf.« Es sei wichtig,Wettbewerb ins System zu bringen, soDingermann. Gleichzeitig warnte er da-vor, den Herstellern die Patenlaufzei-ten zu kürzen. »Es wird darauf ankom-men, den Unternehmen nicht die Luftabzudrehen. Sie haben viel Geld inves-tiert und brauchen Stabilität.«

Holger Neye von der Kassenärztli-chen Vereinigung (KV) Nordrhein lehntdie Substitution in den Apothekenebenfalls ab und begründete dies mitbisher unveröffentlichten Zahlen aus ei-ner Umfrage, an der 71 Ärzte teilgenom-men hatten: Demnach achten fast40 Prozent der Ärzte auf die Handhab-barkeit der Präparate, wenn sie einemPatienten ein Biologikum verordnen.Ebenso hoch ist der Anteil der Medizi-ner, der aus wirtschaftlichen GründenBiosimilars verschreibt. 30 Prozent tundies aufgrund vor Zielvereinbarungen. /

Seit dem 1. Januar 2019 können Arbeit-geber ihren Mitarbeitern ein (Elektro-)Fahrrad steuerfrei überlassen. Die Vor-aussetzung dafür ist, dass dies zusätz-lich zum vereinbarten Arbeitslohn er-folgt. Eine entsprechende Überlassungim Rahmen der Gehaltsumwandlungist jedoch nicht steuerfrei möglich. DieSteuerbefreiung ist zunächst bis zum31. Dezember 2021 befristet und gilt fürElektrofahrräder nur dann, wenn diesenicht als Kraftfahrzeug zulassungs-pflichtig sind, also bei einer Höchstge-schwindigkeit von mehr als 25 km/h.

Für Elektro- und Hybridelektrofahr-zeugen, die Arbeitnehmern zur Privat-nutzung wie etwa Firmenwagen über-lassen werden, ist der geldwerte Vorteilbisher in Höhe von 1 Prozent des Brutto-listenpreises monatlich ansetzbar. Aller-dings war der Bruttolistenpreis pauschal,um die darin enthaltenen Kosten für dasBatteriesystem beziehungsweise das

Brennstoffzellensystem zu mindern. Füralle nach dem 31. Dezember 2018 und biszum 31. Dezember 2021 angeschafftenElektro- und Hybridfahrzeuge wird nunnur noch der hälftige Bruttolistenpreiszugrunde gelegt. Voraussetzung für dieHybridfahrzeuge ist allerdings, dass ihreCO2-Emission maximal 50 g/km beträgt

oder das Fahrzeug eine Elektroreichweitevon mindestens 40 km erreicht. Der Ge-setzgeber orientiert sich hier am Elektro-mobilitätsgesetz. Sollten bei einem Hyb-ridfahrzeug diese Bestimmungen nichterfüllt sein, ist die bis zum 31. Dezember2018 geltende Regelung anzuwenden.

Um die Einordung zu erleichtern,hat das Bundesministerium für Wirt-schaft und Ausfuhrkontrolle (BAFA)eine Liste von Fahrzeugen herausgege-ben, die den Kriterien nach dem Elek-tromobilitätsgesetz entsprechen. /

Radeln Sienoch oder fahrenSie schon?Als Dienstradkönnte künftigfür die Mitarbeiterein E-Bikeinteresssant sein.

Foto: enviado

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PHARMAZIE

1550

Im Jahr 2017 betrug die Prävalenz derHerzinsuffizienz bei GKV-Versicherten≥ 40 Jahren 6,0 Prozent, mit großen re-gionalen Schwankungen von 2,8 bis11,9 Prozent (1, 2). Sie nimmt mit demAlter zu und ist bei Älteren die häufigs-te Ursache für stationäre Krankenhaus-aufenthalte (1, 3, 4). Die Patienten lei-den in aller Regel an weiterenKrankheiten wie Hypertonie, KHK,COPD, Depression, Diabetes, Vorhof-flimmern und haben eine sehr einge-schränkte Lebensqualität.

Vor allem die Herzinsuffizienz mitreduzierter Auswurffraktion, frühersystolische Herzinsuffizienz genannt,kann wirkungsvoll mit Arzneimittelnbehandelt werden. Für mehrere Arznei-mittelgruppen sind erhebliche Vermin-derungen von Krankenhausaufenthal-ten und Sterblichkeit nachgewiesen.Der in klinischen Studien beobachteteEffekt der leitliniengerechten Behand-lung wird in der Praxis jedoch oft nicht

P H A R M - C H F - S T U D I E

IntensivereBetreuung lohnt sichVon Nina Griese-Mammen, Pia M. Schumacher, Dorothea Strauch,Ulrich Laufs und Martin Schulz / Kann eine apothekenbasierte,interdisziplinäre Intervention die Einnahmetreue und Lebensqualitätvon Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz verbessern?Ja, zeigt die PHARM-CHF-Studie, die weltweit erste randomisierteStudie mit dieser Fragestellung.

erreicht. Das liegt einerseits am häufi-gen Auftreten von arzneimittelbezoge-nen Problemen (ABP), andererseits ander geringeren Medikamenten-Adhä-renz (Einnahme- oder Therapietreue).Eine regelmäßige Medikamentenein-nahme stellt für Patienten mit zahlrei-chen Komorbiditäten und entspre-chend vielen Arzneimitteln eine enor-me Herausforderung dar. Eine niedrigeEinnahmetreue bezüglich kardiovasku-lärer Arzneimittel ist mit einer höherenMorbidität und Mortalität assoziiert,weshalb deren Verbesserung eine derzentralen Herausforderungen ist (5, 6).

Weltweit ist die randomisierte Evidenzzu wirksamen Interventionen sehrbegrenzt und eine apothekenbasierteinterdisziplinäre Interventionsstudiefehlte bislang. Die randomisierte, kont-rollierte Studie PHARM-CHF (Pharmacy-based interdisciplinary intervention forpatients with chronic heart failure) un-tersuchte die Wirksamkeit einer konti-nuierlichen, interdisziplinären Interven-tion in Bezug auf die Verbesserung derEinnahmetreue und der Verminderungvon Arzneimittelrisiken. Eingeschlossenwaren Patienten mit chronischer Herz-insuffizienz ≥ 60 Jahren (Tabelle 1). DieStudiendauer sollte mindestens ein Jahrpro Patient betragen. Es wurde einedurchschnittliche Studiendauer vonzwei Jahren angestrebt.

RekrutierungDie Patienten wurden von Hausärzten,Internisten oder Kardiologen nach Prü-fung der Ein- und Ausschlusskriterienrekrutiert und zufällig 1:1 in die Kontroll-oder Interventionsgruppe randomisiert(7). In der Arztpraxis fanden über dengesamten Verlauf Studienvisiten fürbeide Gruppen statt. In der Studien-datenbank wurden zu Beginn die Basis-daten wie Diagnosen, aktuelle Medika-tion, NYHA-Stadium, Blutdruck sowieStandardlaborwerte dokumentiert undInformationen zu Lebensqualität (MLH-FQ) und Depression (PHQ-9) mittelsvalidierter Fragebögen erfasst. Weitere(Telefon-) Visiten dienten der Doku-mentation von patientenbezogenenDaten im Verlauf und der Erfragung vonmöglichen Krankenhausaufenthalten(Abbildung 1). Krankenhausaufenthalteim Studienzeitraum wurden von einemklinischen Endpunktkomitee verblindetbewertet.

Eine intensivierteBetreuung durch Apothekerzahlt sich aus für Patientenmit Herzinsuffizienz.Die Einnahmetreue und dieLebensqualität verbessern sich.

Foto: Adobe Stock/Ivan

KontaktABDA – BundesvereinigungDeutscher Apothekerverbände e. V.,Geschäftsbereich Arzneimittel,Unter den Linden 19 – 23,10117 BerlinE-Mail: arzneimittel@abda.de

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PHARMAZIE

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Einschlusskriterien Ausschlusskriterien

Gesicherte Diagnose Herzinsuffizienz Regelmäßiger Gebrauch einer wöchentlichen Dosierhilfe

Alter ≥ 60 Jahre Geplanter kardialer Eingriff

Stabile medikamentöse Herzinsuffizienztherapiemit mindestens 1 Diuretikum

Teilnahme an anderen Studien (gleichzeitig oder in denletzten 4 Wochen)

Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz in den letzten12 Monaten ODER BNP ≥ 350 pg/ml oderNT-proBNP ≥ 1400 pg/ml

Widerwille oder Unvermögen, wöchentlich dieStudienapotheke aufzusuchen oder das Studienprotokolleinzuhalten

Unterschriebene Einverständniserklärung Lebenserwartung < 6 Monate

Tabelle 1: Ein- und Ausschlusskriterien

InterventionDie Interventionspatienten wurdendurch Studienärzte sowie Studienapo-theker interdisziplinär betreut (7). Pa-tienten der Interventionsgruppe such-ten nach Randomisierung und ersterärztlicher Visite ihre vor der Randomi-sierung frei gewählte Apotheke auf.Die Intervention startete mit einerMedikationsanalyse Typ 2a (Brown BagReview) (8), bei der die Gesamtmedika-tion der Patienten durch die Studien-apotheker erfasst und auf potenzielleABP mithilfe einer Checkliste standar-disiert geprüft wurde. Für die Medika-tionsanalyse standen auch die Anga-ben des Arztes als Informationsquellezur Verfügung. Das Ergebnis der Medi-kationsanalyse war ein interdisziplinärkonsolidierter Medikationsplan, derdem Patienten ausgehändigt wurde.

ApothekenbesucheWährend der Studiendauer kam der Pa-tient wöchentlich oder alle zwei Wo-chen in die Apotheke, um seine indivi-duell gestellte und auf AMTS geprüfteMedikation zu erhalten (7). Dabei ent-schied der Apotheker zusammen mitdem Patienten, welche wöchentlicheDosierhilfe verwendet wurde. Das Stel-len der Arzneimittel folgte den Emp-fehlungen der Leitlinie der Bundesapo-thekerkammer (BAK) (9).

Bei den Apothekenbesuchen berietder Apotheker den Patienten zur Ein-nahme seiner Medikation, zur Einnah-metreue, zu seinem Gewichtsproto-koll sowie zu möglichen Wechsel- undNebenwirkungen. Zudem wurdenBlutdruck und Puls gemessen. BeiSymptomverschlechterung oder beiABP wurde ein Arztbesuch angeratenbeziehungsweise der zuständige Arztkontaktiert. Patienten der Kontroll-gruppe erhielten diese intensivierteBetreuung nicht, sie wurden unverän-dert von ihrem Arzt behandelt und

von Apotheken ihrer Wahl mit Arznei-mitteln versorgt.

Ein Teil der Intervention war die Er-stellung und Pflege des jeweils aktuel-len und zwischen Arzt und Apothekerabgestimmten Medikationsplans. Hier-für wurde im Vorfeld ein Modul auf derStudienhomepage programmiert. DasSchreibrecht lag bei dem betreuendenApotheker; die Arztpraxis konnte denMedikationsplan jederzeit einsehen.Der erste auf Grundlage der Medika-tionsanalyse erstellte Medikationsplanmusste vor dem ersten Stellen vomStudienarzt freigegeben werden.

Ziele der StudieDer primäre Wirksamkeitsendpunktwar die mittlere Einnahmetreue vondrei Arzneistoffklassen bei Herzinsuffi-zienz in den ersten 365 Tagen (7).Betrachtet wurden ACE-Hemmer/AT1-Rezeptor-Antagonisten (RAS-Inhibito-ren), Betablocker und Mineralocorti-coid-Rezeptor-Antagonisten (MRA). Be-

rechnet wurde die Einnahmetreue überdie Bestimmung der Proportion of DaysCovered (PDC). Die PDC ist der Quotientaus Tagen mit Medikation (berechneteReichweite auf Basis von Packungs-größe und verordneter Dosierung) di-vidiert durch die Anzahl an Tagen imBeobachtungszeitraum.

Alle Patienten:

• Rekrutierung,Randomisierung und1. Visite

• Telefonisches Monitoringnach 6 und 18 Monaten

• Visite nach12 und 24 Monaten

• Abschlussvisite

Interventionsgruppe: Intensivierte Betreuungdurch Wunschapotheke

• Medikationsreview undKonsolidierung desMedikationsplans zu Beginn

• RegelmäßigeApothekenbesuche, dabeiMessung von Blutdruck/Puls, Beratung zurMedikation, Kontrolle vonAnzeichen kardialerDekompensation,Bereitstellung derMedikation in Dosierhilfe

Kooperationzwischen Arzt

undApothekerüber diegesamte

Studiendauer

Abbildung 1: Studienverlauf

-/7% .34 #%&31/43'+ 3. "%',/(542+76*%348/2.) 9:!

$+*/50 -/7% 3. "%',/(542+76*%348/2.

Die PDC wurde für jede der drei Arznei-stoffklassen berechnet, die dem Patien-ten verordnet worden war. Anschlie-ßend wurde der durchschnittliche Wertermittelt. Zur Berechnung lagen Arznei-mittelabrechnungsdaten und die Do-sierungsangaben der Studienärzte vor.Die PDC wurde angepasst durch dieBerücksichtigung von Wechseln inner-halb einer Wirkstoffklasse (switch) so-wie den Ausschluss von Krankenhaus-tagen und der Zeit nach dem Tod.Zudem wurde für die Berechnung der

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PHARMAZIE

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Parameter* Interventionsgruppe (n=110) Kontrollgruppe (n=127)

Alter, Jahre 74,1 ± 6,8 74,1 ± 7,2

Anteil Frauen 38 % 39 %

BMI, kg/m2 29,0 ± 5,2 29,2 ± 4,9

NYHA Klasse I/II vs. III/IV 41 % vs. 59 % 41 % vs. 59 %

LVEF < 40 % 25 % 24 %

Systolischer Blutdruck, mmHg 127,1 ± 17,0 129,4 ± 15,5

Diastolischer Blutdruck, mmHg 76,0 ± 10,9 77,3 ± 9,9

Pulsfrequenz, min-1 73,5 ± 13,2 75,8 ± 13,8

Begleiterkrankungen 7,4 ± 2,5 6,9 ± 2,2

Hypertonie 97 % 98 %

KHK 73 % 67 %

Depression (PHQ-9 ≥ 10) 23 % 28 %

Lebensqualität (MLHFQ) 39,9 ± 19,9 42,5 ± 22,3

AM-Packungen (Spanne) 8,8 ± 3,0 (4–16) 8,9 ± 3,2 (4–18)

Tägliche Einzeldosen (Spanne) 10,7 ± 3,8 (4–23) 11,0 ± 4,3 (2–23)

Betablocker 91 % 95 %

ACE-Hemmer/ AT1-Rezeptor-Antagonisten 78 % 83 %

Aldosteronantagonisten 45 % 41 %

Schleifendiuretika 79 % 83 %

Herzglykoside 15 % 13 %

Tabelle 2: Ausgewählte Charakteristika der PHARM-CHF-Studienpatienten.*Mittelwerte ± Standardabweichung, falls nicht anders angegeben.

Einnahmebeginn eines wiederholt ver-ordneten Arzneimittels an das Ende derermittelten Reichweite der vorherigenVerordnung verschoben (stockpiling).

Um einen signifikanten Unterschiedzwischen den Gruppen im primärenWirksamkeitsendpunkt feststellen zukönnen, mussten pro Gruppe 88 Patien-

ten eingeschlossen werden (α-Fehler =5 Prozent, Power (1-β) = 85 Prozent).

Der primäre Sicherheitsendpunktwar die Anzahl verlorener Tage auf-grund von kardiovaskulären Kranken-hauseinweisungen und Tod im erstenStudienjahr (7).

Der Anteil der Patienten mit einerPDC ≥ 80 Prozent und die Lebensquali-tät (Minnesota Living with Heart FailureFragebogen Score (MLHFQ)) stellten diehauptsächlichen sekundären Endpunk-te der Studie dar.

Die Intention-to-treat (ITT) Popula-tion bestand aus allen Patienten, fürdie Post-Baseline-Daten verfügbar wa-ren und die keine relevanten Ein-schlusskriterien verletzten. Patientender Interventionsgruppe, für die keinkonsolidierter Medikationsplan vorlag(zum Beispiel weil kein Medikations-review durchgeführt wurde) und diedamit nicht in Übereinstimmung mitdem Studienprotokoll randomisiertwurden, wurden nicht in die ITT-Popu-lation eingeschlossen (7).

Das Ergebnis der Medikationsanalyse war ein interdisziplinär konsolidierter Medikations-plan, der dem Patienten ausgehändigt wurde. Foto: ABDA/Strunz

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PHARMAZIE

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TeilnehmerAn der Studie nahmen 31 Studienärzte(Hausärzte, Internisten oder Kardio-logen) und 69 Apotheken aus neunBundesländern teil. Insgesamt wurden258 Patienten randomisiert (10). NachAusschluss von 21 Patienten wegenVerletzung von Einschlusskriterienoder einem fehlenden Start der Inter-vention in der Apotheke bestand dieInterventionsgruppe aus n = 110 unddie Kontrollgruppe aus n = 127 Patien-ten. Die Patienten waren durchschnitt-lich 74 Jahre alt, überwiegend männlich(62 Prozent) und erhielten im Mittelneun verschiedene Arzneimittel (Tabel-le 2). Die häufigste Gesamtbeobach-tungsdauer pro Patient lag bei zweiJahren. Für einen wöchentlichen Be-such entschieden sich 81 Prozent derPatienten, 19 Prozent besuchten dieApotheke alle zwei Wochen. Die Inter-ventionspatienten zeigten insgesamteine sehr hohe Bereitschaft, das Leis-tungsangebot der Apotheken anzuneh-

men: 96 Prozent der angesetzten Be-suchsterminewurdenwahrgenommen.

Die mittlere Einnahmetreue bezo-gen auf die drei Arzneistoffklassen lagvor Studienbeginn wie erwartet bei68 Prozent. Nur 43 Prozent der Patien-ten hatten an mindestens 80 Prozentder Tage Medikation zur Verfügung(PDC ≥ 80 Prozent) und konnten somitvor Studienbeginn als einnahmetreu(adhärent) klassifiziert werden.

EinnahmetreueIm ersten Studienjahr lag die mittlereEinnahmetreue (primärer Wirksam-keitsendpunkt) in der Interventions-gruppe bei 91,2 Prozent (10). Sie war sig-nifikant 5,7 Prozentpunkte höher als inder Kontrollgruppe (p = 0,007) (Abbil-dung 2). Der Anteil einnahmetreuerPatienten in den ersten 365 Tagen(PDC ≥ 80 Prozent) stieg in der Interven-tionsgruppe von 44 Prozent auf 86 Pro-zent und in der Kontrollgruppe von42 Prozent auf 68 Prozent (Abbildung 3).

Dies entspricht einem signifikanten Un-terschied von 18 Prozentpunkten (p =0,005). Die Chance (odds), als einnah-metreu klassifiziert zu werden, war inder Interventionsgruppe etwa dreifachhöher als in der Kontrollgruppe. Dienumber needed to treat (NNT) ist 5,6.

Besonders deutlich zeigte sich dieVerbesserung der Einnahmetreue beiBetablockern. Hier wurde innerhalb ei-nes Jahres ein Unterschied von 8,4 Pro-zent zur Kontrollgruppe erreicht (p =0,003), wobei dieser Effekt auch imzweiten Jahr signifikant war. Der Anteileinnahmetreuer Patienten in der Inter-ventionsgruppe war mit 86 Prozentebenfalls signifikant höher als mit69 Prozent in der Kontrollgruppe (p <0,01). Auch dieser Effekt hielt im zwei-ten Studienjahr mit 82 Prozent versus58 Prozent an (p < 0,05). Bei den RAS-Inhibitoren konnte im ersten Jahr eben-falls ein signifikanter Unterschied zwi-schen den einnahmetreuen Patientenin der Interventions- und der Kontroll-gruppe gezeigt werden (87 Prozent ver-sus 75 Prozent, p < 0,05). MRA wurdeneiner zu geringen Anzahl an Patientenverordnet, um eine signifikante Verän-derung zwischen Interventions- undKontrollgruppe feststellen zu können.

LebensqualitätDer negative Effekt einer Herzinsuffi-zienz auf die Lebensqualität der Patien-ten ist gut bekannt und deren Verbes-serung ein entscheidendes Ziel desTherapiemanagements. Im Rahmender Studie wurde mit einem validiertenFragebogen (Minnesota Living withHeart Failure Questionnaire, der auchim Rahmen von Arzneimittelzulassun-gen und Wirtschaftlichkeitsbewertun-gen akzeptiert ist) die gesundheits-bezogene Lebensqualität erfasst (11, 12).Mithilfe dieses Fragebogens wurde er-mittelt, inwieweit Patienten mit Herz-insuffizienz in den letzten vier Wochenan der von ihnen gewünschten Lebens-weise durch ihre Herzinsuffizienz ge-hindert wurden. Im ersten Jahr verbes-serte sich die gesundheitsbezogeneLebensqualität deutlicher in der Inter-ventions- als in der Kontrollgruppe, je-doch ohne signifikanten Unterschied(10). Die Lebensqualität stieg im zwei-ten Studienjahr in der Interventions-gruppe weiter an, während sie sich inder Kontrollgruppe verschlechterte.Der Unterschied war mit 7,8 Punktennicht nur signifikant (p = 0,02), sondernauch klinisch relevant. Verglichen mitder ansonsten eher moderaten Verbes-

0

20

40

60

80

100

5,7(1,6 – 9,8),P=0,007

Mitt

lere

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DC

)[%

]

Interventionsgruppe Kontrollgruppe Interventionsgruppe Kontrollgruppe

Baseline 365 TageAbbildung 2: Mittlere Einnahmetreue im ersten Studienjahr

0 20 40 60 80 100

IG

KG

IG

KG

Bas

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e36

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ge

Patienten [%] mit mittlerer Einnahmetreue (PDC) ≥ 80 %

**

**P<0,01

OR: 2,9 (∆18 %)

Abbildung 3. IG = Interventionsgruppe, KG = Kontrollgruppe, OR = odds ratio

PHARMAZIE

serung in anderen Studien mit ähnli-chen Interventionen, sind die hier be-obachtete Verbesserung und dersignifikante Unterschied nach zweiJahren bemerkenswert und klinischbedeutsam.

SicherheitDer primäre als auch alle weiterenSicherheitsendpunkte zeigten keinesignifikanten Unterschiede zwischenden beiden Gruppen (10). Bei der Aus-wertung der Todesfälle bis zum Endeder Studie zeigte sich eine numerischhäufigere Anzahl in der Kontrollgruppe(21 Prozent versus 18 Prozent, p = 0,55).

Diskussion undSchlussfolgerungenEine niedrige Einnahmetreue stellt einrelevantes Problem bei der Arzneimit-teltherapie herzinsuffizienter Patientendar. Gleichzeitig bietet sie einen Ansatz-punkt, wie Patienten und Heilberuflerzusammen die Effektivität der Therapieverbessern können. Die PHARM-CHF-Studie ist weltweit die erste prospekti-ve randomisierte Studie, die den Effekteiner kontinuierlichen und interdiszipli-nären Intervention auf die Einnahme-treue bei Patienten mit Herzinsuffizienzuntersucht hat. Die Intervention derPHARM-CHF-Studie verbesserte die

mittlere Einnahmetreue von drei kom-biniert betrachteten Arzneistoffklassenbei Herzinsuffizienz und erhöhte gleich-zeitig den Anteil einnahmetreuer Pa-tienten signifikant und relevant. DieAnzahl an Patienten, die die Interven-tion erhalten müssen, um einen Patien-ten als einnahmetreu zu klassifizieren(NNT), ist mit weniger als sechs sehrniedrig. Die Intervention führte zudemzu einer klinisch bedeutsamen Verbes-serung der gesundheitsbezogenenLebensqualität der Patienten.

In systematischen Übersichtsarbei-ten haben sich vor allem multidiszipli-näre Strategien mit komplexen Inter-ventionen als besonders wirksam hin-sichtlich einer Verbesserung der Ein-nahmetreue erwiesen (13, 14). Je nachMuster und Ursache für eine geringeEinnahmetreue sind unterschiedlicheMaßnahmen notwendig, die auf denPatienten zugeschnitten werden soll-ten. Zudem gibt es keine Evidenz, dasseine geringe Einnahmetreue »geheilt«werden kann. Daher sind kontinuier-liche Interventionen für eine nachhal-tige Verbesserung notwendig.

Die Intervention der PHARM-CHF-Studie ist interdisziplinär, adressiertverschiedene wichtige Aspekte wie Ein-nahmetreue, AMTS und Symptom-kontrolle und ist – besonders relevant

– regelmäßig und kontinuierlich. Siekann entscheidend zur Verbesserungder Einnahmetreue und der Lebensqua-lität von Patienten mit Herzinsuffizienzbeitragen. /

Literatur online

WIR DANKEN

• Allen teilnehmenden Patienten,Apothekern, Ärzten und den Mit-arbeitern der Studienzentren

• Den Steering Committee Mit-gliedern: Stefan D. Anker, MichaelBöhm, Charlotte Kloft, FriedrichKöhler, Dietmar Trenk

• Dem Clinical Event Committee:Stephan von Hähling (Vorsitzen-der), Heinrich Bechtold, SabineGenth-Zotz, Markus Haass, RolfWachter

• Den Sponsoren: ABDA – Bundes-vereinigung Deutscher Apotheker-verbände e .V., ApothekerkammerNordrhein, ApothekerstiftungWestfalen-Lippe, Dr. August undDr. Anni Lesmüller-Stiftung, För-derinitiative PharmazeutischeBetreuung e. V..

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PHARMAZIE

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JUBILÄUM

Seit fast einem Vierteljahrhundertvergibt die Pharmazeutische Zeitungden PZ-Innovationspreis und wür-digt damit das jeweils innovativsteArzneimittel eines Jahres. Beim dies-jährigen Pharmacon-Kongress inMeran wird der Preis zum 25. Malverliehen. Das Jubiläum nimmt diePZ zum Anlass, alle bisherigen Preis-träger Revue passieren zu lassen undsie kritisch zu beleuchten. Ließen siesich in den Therapiealltag integrie-ren? Haben sie neue Therapierich-tungen induziert? Als Autoren fun-gieren die beiden PZ-ChefredakteureProfessor Dr. Theo Dingermann undSven Siebenand sowie ProfessorDr. Manfred Schubert-Zsilavecz, Mit-glied der externen PZ-Chefredaktion.

Die Neurodermitis wird auch als atopi-sche Dermatitis bezeichnet und ist einenicht ansteckende, immunvermittelte,chronische beziehungsweise chronisch-rezidivierende entzündliche Haut-erkrankung. Die Lebensqualitätder Patienten ist durch denJuckreiz und die Sichtbar-keit der betroffenenStellen oft einge-schränkt. Gemäß deraktuellen Leitlinie wirddie atopische Dermati-tis in vier Stufen behan-delt. Die vierte Stufe istdurch eine systemische Thera-pie definiert. Dafür war in Deutschlandviele Jahre lang nur das Immunsuppres-sivum Ciclosporin A zugelassen.

Dupilumab ist eine neue Behand-lungsoption bei erwachsenen Patien-ten im mittelschweren bis schwerenKrankheitsstadium, die für eine syste-mische Therapie in Betracht kommen.Es ist der erste Antikörper in dieser Indi-

D U P I L U M A B

Antikörper mitBlockbuster-PotenzialVon Sven Siebenand / Nach vielen Jahren ohne bedeutendenFortschritt in der Behandlung der Neurodermitis kam Ende 2017mit Dupilumab (Dupixent®) eine neue Option für die systemischeTherapie dieser Erkrankung in den Handel. Im Vorjahr räumte derinnovative Arzneistoff den 24. PZ-Innovationspreis ab. Dupilumabhat zudem das Potenzial, bei einer Reihe anderer Erkrankungenebenfalls eine Zulassung zu bekommen.

kation. Er blockiert die α-Untereinheitdes Interleukin (IL)-4-Rezeptors, diesowohl Teil des IL-4- als auch des IL-13-Rezeptors ist. Deshalb werden durchDupilumab sowohl der IL-4- als auch

der IL-13-Signalweg gehemmt.Nach derzeitigem Kennt-

nisstand nehmen die bei-den proinflammatori-schen Interleukine IL-4und IL-13 eine Schlüsselrol-le in der Pathophysiologie

der Erkrankung ein. So wur-den unter anderem Polymor-

phismen bei Genen für IL-4 undIL-13 gefunden, die mit einem er-

höhten Risiko für eine Neurodermitis-Erkrankung assoziiert werden konnten.Zudem korreliert bei Neurodermitis-Patienten die Expression von IL-4 undIL-13 mit der Aktivität der Erkrankung.Deshalb sind hohe Spiegel der Zytokinemeistens während eines Krankheits-schubes zu finden. Die gleichzeitigeBlockade von IL-4 und IL-13 ist deshalb

ein geeignetes Target, um die Sympto-me der Neurodermitis zu bekämpfen.Die Zulassungsstudien belegen zumBeispiel, dass der Antikörper den Juck-reiz lindert und das Hautbild der Pa-tienten verbessert.

Dupilumab ist in der Erhaltungs-phase alle zwei Wochen subkutan zuinjizieren. Momentan darf die Substanznur bei erwachsenen Neurodermitis-Patienten zum Einsatz kommen. EineAusweitung des Anwendungsgebietesist aber gut möglich. In den USA darfder Antikörper bereits bei Jugendlichenab zwölf Jahren zur Neurodermitis-Behandlung angewendet werden.Auch die Verwendung im pädiatrischenBereich strebt der Hersteller an.

Zudem sieht es ganz danach aus,dass Dupilumab ein Blockbuster mitZulassungen in vielen weiteren Indika-tionen werden kann. Erst kürzlich er-teilte die Europäische Arzneimittel-behörde EMA dem Antikörper die Zu-lassung als Add-on-Therapie in der Indi-kation schweres Asthma mit einer Ent-zündung vom Typ 2 bei Erwachsenenund Jugendlichen ab zwölf Jahren. Du-pilumab könnte zudem eine Indikationfür die schwer kontrollierbare chroni-sche Rhinosinusitis mit Nasenpolypenerhalten. In den USA wurde bereits einZulassungsantrag für dieses Einsatz-gebiet eingereicht. Auch im Bereicheosinophile Ösophagitis sowie Lebens-mittel- und Pollenallergien laufen klini-sche Studien. Bei chronisch obstrukti-ver Lungenerkrankung (COPD) ist eineStudie in Planung. /

Juckreiz ist eines der Symptome der atopischen Dermatitis, das die Betroffenen starkbelastet. Foto: iStock/simarik

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PHARMAZIE

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»Der Doppelzucker Galactose-α-1-3-Galactose, auch α-Gal genannt, kommtauf Proteinen von allen Säugetierenvor, außer von Primaten und vom Men-schen«, berichtete Dr. Jörg Fischer vonder Universitäts-Hautklinik in Tübin-gen auf der Jahrestagung der Gesell-schaft für Dermopharmazie in Düssel-dorf. Da α-Gal immunogen wirkt,bilden Menschen Antikörper gegen die-sen Zucker, einige auch größere Men-gen spezifische IgE-Antikörper. DieseTyp-1-Sensibilisierung wird ausgelöstdurch Zeckenstiche, wie inzwischen be-kannt ist. »Das ist ein globales Prob-

Kerstin A. Gräfe / Erleidet ein Patientunter einem Gerinnungshemmer eineHirnblutung, stellt sich die Frage, ob dieTherapie danach fortgesetzt werden solloder nicht. Einer im Fachjournal »The Lan-cet« veröffentlichten Studie zufolge istein Fortführen der Antikoagulation sicher(DOI: 10.1016/S0140-6736(19)30840-2).

Kommt es unter Antikoagulation zueiner Hirnblutung, muss die Therapie

Gerinnnungshemmer auch nachHirnblutung sicher

abgesetzt werden. Dadurch erhöht sichallerdings für den Patienten wieder dasRisiko, einen Herzinfarkt oder ischämi-schen Schlaganfall zu erleiden, weswe-gen die Therapie ja ursprünglich einge-leitet wurde. Insofern sollte sie mög-lichst rasch wiederaufgenommen wer-den. In der Praxis ist man damit abereher zurückhaltend, da man fürchtet,eine erneute Hirnblutung auszulösen.

Ob diese Befürchtung begründet ist, un-tersuchten Forscher um ProfessorDr. Rustam Al-Shahi Salman von der Uni-versität Edinburgh in der RESTART-Studie.Sie rekrutierten dafür in den Jahren 2013bis 2015 erwachsene Patienten, die unterder Einnahme von Thrombozytenaggre-gationshemmern oder Antikoagulanzieneine Hirnblutung erlitten hatten. Insge-samt konnten die Forscher 537 Probandenausfindig machen. Diese randomisiertensie auf ein Fortführen der blutverdünnen-den Therapie (n = 268) oder auf eineNichtwiederaufnahme (n = 269).

F L E I S C H A L L E R G I E

Auch Probleme beiArzneimittelnVon Christina Hohmann-Jeddi, Düsseldorf / Erst seit Kurzem istbekannt, dass es eine Allergie gegen rotes Fleisch gibt, die auf einerSensibilisierung gegen den Zucker α-Gal beruht. Diese kann auchzu Reaktionen auf Medikamente mit tierischen Bestandteilen führen.

lem«, sagte Fischer. »EntsprechendeZecken kommen auf allen Kontinentenvor.« In Deutschland ist dies vor allemder Gemeine Holzbock (Ixodes ricinus).

Allergische Reaktionen, die auf spe-zifischem IgE gegen α-Gal beruhen,werden unter dem Begriff α-Gal-Syndrom zusammengefasst. Zum ei-nen kommt es zu Reaktionen auf rotesFleisch, nicht aber auf Geflügel. Diesetreten etwas zeitverzögert nach dreibis sechs Stunden auf, da das Fleischerst verdaut werden muss. »Hochsensi-bilisierte reagieren auch auf Milchpro-dukte und Gelatine in Lebensmitteln«,

sagte der Experte. Zum anderen kön-nen aufgrund der Sensibilisierung auchallergische Reaktionen auf Arzneimit-tel auf Tierbasis auftreten.

Erstmals beobachtet wurde dies beidem EGFR-Antikörper Cetuximab. DieReaktionen traten in einer klinischenStudie bei den Probanden schon bei derErstgabe auf, was bedeutet, dass eineSensibilisierung bereits vorgelegen ha-ben muss und nicht durch die Verabrei-chung des Wirkstoffs entstand.

Anaphylaxien möglichMittlerweile sind auch weitere Reaktio-nen gegen andere Arzneimittel undImpfstoffe bekannt. So gibt es Berichtezu Anaphylaxien auf den Herpes-zoster-Impfstoff Zostavax® und gegen denTollwutimpfstoff Rabipur®, die beideGelatine enthalten. »Jeder Impfstoff,der Gelatine enthält, ist im Prinzip einRisiko«, so Fischer. Noch wisse mannicht, welche Menge der tierischen Sub-stanzen als Trigger ausreichen. Proble-matisch sei auch, dass Gelatine nichtimmer korrekt gekennzeichnet werde.

Auch Volumenersatzmittel undSchlangengift-Antiseren, die tierischeBestandteile enthalten, können zuAnaphylaxien führen. Da diese Produk-te wie auch Impfstoffe in der Regelsubkutan oder intramuskulär injiziertwerden, treten allergische Reaktionenanders als beim Verzehr von rotemFleisch sofort auf. Zum Teil entwickel-ten auch Personen Reaktionen, die ro-tes Fleisch noch vertrügen, berichteteFischer. Auch Prothesen aus tierischemGewebe, wie etwa biologische Herz-klappen aus Aortenklappen vonSchweinen oder aus Herzbeutelgewe-be von Rindern, können bei Patientenmit IgE gegen α-Gal zu postoperativenKomplikationen oder einer frühen De-gradation der Prothesen führen. /

Ist ein Patient durchvorherigen Zecken-biss gegen α-Galsensibilisiert,können auchArzneimittel mittierischen Bestand-teilen eine Reaktionhervorrufen.

Foto: Adobe Stock/

Kwangmoo

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PHARMAZIE

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In der Gruppe, die die Therapie wieder-aufgenommen hatte, erlitten inner-halb von durchschnittlich zwei Jahrenzwölf Patienten (4 Prozent) eine erneu-te Hirnblutung; in der Kontrollgruppewaren es 23 Patienten (9 Prozent). Auchandere hämorrhagische Ereignisse wiegastrointestinale Blutungen traten inder Verum-Gruppe mit 18 gegenüber25 Ereignissen in der Kontrollgruppeseltener auf. Beide Ergebnisse warenaber nicht signifikant. Anders sah diesbei den schweren vaskulären Ereignis-sen wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder

Herz-Kreislauf-Tod aus: Hier konnte dieantithrombotische Therapie die Rateum 35 Prozent und damit signifikantsenken.

Zusammenfassend lässt sich alsosagen: Die gerinnungshemmende The-rapie tut auch nach einer Hirnblutung,was sie soll – nämlich Schlaganfälleund Herzinfarkte verhindern –, ohnedabei aber das Risiko für eine erneuteHirnblutung zu erhöhen. Um aber wirk-lich aussagekräftige Ergebnisse zu er-halten, müssen Studien mit einer deut-lich größeren Probandenzahl folgen. /

Gemeinsame Stellungnahme vonBAK, DAC/NRF und ADKA

Mikrobiologische Qualität pharma-zeutischer Ausgangsstoffe und da-raus hergestellter Rezepturarznei-mittel zur oralen Anwendung unterbesonderer Berücksichtigung neo-natologischer Patienten

Im September 2018 gab es eine UAW-Meldung über das Auftreten des fürNeugeborene lebensbedrohlichen En-terobakteriums Cronobacter sakazakiiin der gemischten neonatologischenund pädiatrischen Intensivstation einerKinderklinik (siehe auch Seite 80). EineMitteilung aus dem Robert-Koch-Insti-tut (RKI) wies im Oktober 2018 aufeinen möglichen, bisher nicht doku-mentierten Zusammenhang mit demin einer pädiatrischen NRF-Suspensionenthaltenen pflanzlichen Verdickungs-mittel Tragant hin.

Anhand gezielter mikrobiologischerund pharmazeutischer Untersuchun-gen ist festzustellen, dass Tragant alsAusgangsstoff für lege artis herge-stellte pädiatrische Suspensionen auchin der Neonatologie geeignet ist. Diesgilt insbesondere für Hydrochlorothia-zid-Saft 2 mg/mL nach der NRF-Vor-schrift 26.4., in der Cronobacter saka-zakii und ein Wildstamm Cronobacterspp. im mikrobiologischen Belastungs-test rasch abgetötet werden. Voraus-setzung für die sichere Anwendung istein mikrobiologisches Risikomanage-ment in der Apotheke hinsichtlich derQualität der Ausgangsstoffe, der Qua-

lität und der Stabilität des hergestell-ten Rezepturarzneimittels sowie einerKonfektionierung, die die Anwen-dungshygiene unterstützt.

Tragant wird in Rezepturarzneimit-teln zur Stabilisierung der Suspensio-nen zum Einnehmen und zur Lokalwir-kung in Rachen und Speiseröhre ver-wendet. Er ist pflanzlichen Ursprungsund wird in Pulverform für pharmazeu-tische Zwecke einer wirksamen thermi-schen Keimreduktion unterzogen. Inden Prüfzertifikaten der aktuell und inden vergangenen Jahren angebotenenTragant-Chargen zur Herstellung vonRezepturarzneimitteln sind niedrigeKeimzahlen angegeben. Tragant istaber nicht steril. In aufwendigen mikro-biologischen Untersuchungen im Auf-trage der DAC/NRF-Kommission konn-ten aus einem Muster handelsüblichemTragant Enterobakterien isoliert wer-den und unter diesen Cronobacter spp.Im Rahmen des Risikomanagements istin der Apotheke der Beitrag von Tra-gant und der jedes anderen Rezeptur-bestandteils zur mikrobiologischenQualität des Rezepturarzneimittelsabzuschätzen. Wenn auch die dekla-rierten Keimzahlen der meisten Aus-gangsstoffe unter den zulässigenGrenzwerten liegen, muss geprüft wer-den, ob die resultierende Keimkonzent-ration unter dem Grenzwert der herzu-stellenden Darreichungsform nach Arz-neibuchtext 5.1.4 liegt. Zur Risikomini-mierung können keimreduzierende

Herstellungsschritte und Konservie-rungsmittel beitragen.

Bei den in der Pädiatrie in Form vonLösungen und Suspensionen gebräuchli-chen wässrigen Tropfen ist vor allemeine wirksame Konservierung entschei-dend. Als Konservierungsstoffe für Kin-der jedes Alters kommen hierfür imWesentlichen die Sorbinsäure (meist alsKaliumsorbat in Kombination mitCitronensäure), nur für den pH-Bereichunter etwa 5, und das Methyl-4-hydroxy-benzoat für fast den gesamten relevan-ten pH-Bereich infrage. Methylparabenist in der Konzentration 1,5 bis 2 mg/mLeinzusetzen, um die nach Arzneibuchempfohlene, ausreichend schnelle Abtö-tung repräsentativer Testkeime in dermikrobiologischen Arzneibuchprüfung5.1.3 sicherzustellen. Neben der Konser-vierung können Vorgaben zur Flaschen-größe und zur Aufbrauchsfrist sowiespezifische Anwendungshinweise dasRisiko der mikrobiellen Sekundärkon-tamination weiter senken. Risikomini-mierend sollten zur Entnahme undApplikation Oraldispenser (Kolbenpipet-ten) oder Oralspritzen genutzt werden.Dabei gilt die 1er Regel – 1 Flasche und1 Dosierhilfe nur für ein und dasselbeKind – und die Dosierhilfe idealerweisenur zur Einmalanwendung. /

• Dr. Andreas Kiefer, Präsidentder Bundesapothekerkammer (BAK),Vorsitzender der Kommission Deut-scher Arzneimittel-Codex/NeuesRezeptur-Formularium (DAC/NRF-Kommission)

• Professor Dr. Irene Krämer, Vor-sitzende des Ausschusses für Her-stellung und Analytik des Bundes-verbands Deutscher Krankenhaus-apotheker e. V. (ADKA)

Eine gerinnungshemmende Therapie solltenach einer Hirnblutung fortgesetzt werden.Foto: Adobe Stock/Syda Productions

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PHARMAZIE

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Sven Siebenand / Der Wirkstoff Vola-nesorsen (Waylivra®) hat von der Euro-päischen Kommission eine bedingteZulassung erhalten. Wie Akcea Thera-peutics meldet, soll das Antisense-Oligonukleotid noch in diesem Jahr inDeutschland auf den Markt kommen.Es ist als unterstützende Behandlungneben einer Diät bei erwachsenenPatienten mit genetisch bestätigtemfamiliärem Chylomikronämie-Syndrom(FCS) und einem hohen Risiko für Pan-kreatitis angezeigt, die unzureichendauf eine Diät und eine triglyzeridsen-kende Therapie angesprochen haben.

FCS ist eine sehr seltene, autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung. Durcheine Funktionsstörung des Enzyms Lipo-proteinlipase (LPL) kommt es zur Hyper-triglyzeridämie mit sehr hohen Wertenvon > 10 mmol/l (880 mg/dl). Auf-grund der eingeschränktenLPL-Funktion können Pa-tienten mit FCS keineChylomikronen abbauen,die sich somit imBlutplasmaanreichern.Das FCS istmit einem

Michelle Haß, Karlsruhe / Eine um-fangreiche wissenschaftliche Daten-lage und positive Evidenz machen denExtrakt EGb 761® (Tebonin®) zu einerBesonderheit unter den pflanzlichenArzneimitteln. In einer Pressekonferenzinformierte Hersteller Schwabe aus-führlich über den Spezialextrakt undbetonte dabei dessen Einzigartigkeit.

»Die präklinische und klinischeDatenlage zum Extrakt EGb 761 istüberwältigend«, sagte Dr. GunnarGietz, Manager of Medical Affairs derFirma Schwabe und Privatdozent fürdas Fach Neurobiologie an der Univer-sität Göttingen, in Karlsruhe. Wirksam-keit und Verträglichkeit des Extraktsseien in mehr als 1700 wissenschaft-lichen Veröffentlichungen dokumen-tiert. EGb 761 zähle somit zu den ambesten untersuchten Pflanzenextrak-ten weltweit. Die Qualität der Studienund Metaanalysen sei sehr hoch und

EGb761: Phyto mit Alleinstellungsmerkmalzeige eine eindeutige Evidenz auf ver-schiedenen Indikationsgebieten.

EGb 761 wird in einem patentiertenHerstellungsverfahren aus Blätternvon Ginkgo biloba gewonnen undunter anderem bei altersassoziiertenGedächtniseinbußen, leichten Formender Demenz und Tinnitus eingesetzt.Der standardisierte Extrakt genügtQualitätsanforderungen, die teilweiseüber die des Europäischen Arzneibuchshinausgehen. Dietz machte deutlich:»EGb 761 ist sowohl aus pharmakologi-scher als auch aus klinischer Sicht nichtmit Ginkgo oder anderen Extraktenvergleichbar, auch wenn Ginkgo alsAusgangspflanze dient.« Andere Präpa-rate enthielten oft hohe Mengen anunverträglichen Ginkgolsäuren odersogar nicht deklarierte Substanzendurch Beimischungen.

Über die Wirksamkeit von Ginkgoals Pflanze wisse man tatsächlich nur

sehr wenig. »Die meisten klinischenStudien sind mit dem EGb 761 gemachtworden.« Dies sei der Grund, warumEGb 761 als erstes Phytopharmakon na-mentlich in nationale und internatio-nale Leitlinien aufgenommen wurde.

Auch Apotheker sollten bei der Bera-tung zu Ginkgo-Präparaten darauf ach-ten, welcher Extrakt verwendet wurde.Das habe unter anderem die DeutschePharmazeutische Gesellschaft (DPhG)in ihrer Leitlinie zur guten Substitu-tionspraxis betont. /

Volanesorsen: Triglyzeridsenker deranderen Art

Risiko für eine akute Pankreatitis assozi-iert. Weitere Folgen der Erkrankung kön-nen unter anderem dauerhafte Organ-schäden sein.

Die selektive Bindung von Vola-nesorsen an die mRNA von Apolipopro-tein C-III (APOC-III) führt zum Abbauder mRNA, sodass die Translation desProteins und damit dessen Produktionverhindert werden. APOC-III ist einüberwiegend in der Leber gebildetesProtein, welches im Triglyzeridstoff-wechsel eine Schlüsselrolle einnimmt.Wird es nicht mehr produziert, ist einInhibitor der Triglyzerid-Clearanceschachmatt gesetzt und der Chylo-mikronen-Abbau über einen LPL-unab-hängigen Reaktionsweg wird möglich.

Patienten können Waylivra selbstapplizieren: Die 285 mg Lösung zur sub-kutanen Selbstinjektion steht als Fer-tigspritze zur Verfügung. Zu Beginn der

Behandlung wird das Mittel einmalwöchentlich ange-

wendet. Nach dreiMonaten kön-

nen Pati-enten,bei de-nen

der Triglyzerid-Spiegel ausreichend ver-mindert wurde, das Arzneimittel wei-terhin alle zwei Wochen anwenden. Jenachdem, wie gut das Arzneimittelwirkt, wird die Häufigkeit der Injektio-nen nach sechs und neun Monaten er-neut angepasst.

Die Zulassung basiert unter ande-rem auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie APPROACH, in der man die mitt-lere prozentuale Änderung desNüchterntriglyzerid-Werts nach dreiMonaten ausgewertet hat. Das Ergeb-nis: Während es unter Placebo zueinem durchschnittlichen Anstieg von18 Prozent kam, wurde unter Verumeine Verminderung um 77 Prozentgegenüber dem Ausgangswert festge-stellt – ein statistisch und klinisch signi-fikanter Unterschied. Zudem kam esunter Volanesorsen über 52 Wochenbetrachtet seltener zu Pankreatitis. Dieam häufigsten beobachteten Neben-wirkungen in der Studie waren lokaleReaktionen an der Einstichstelle undein Abfall der Thrombozyten. Um eineThrombozytopenie früh zu erkennenoder zu verhindern, ist ein regelmäßi-ges Monitoring vonnöten.

Volanesorsen wird derzeit auch ineiner Phase-III-Studie bei Patienten mitfamiliär partieller Lipodystrophie (FPL)untersucht. Erste Daten dieser Studiewerden in Kürze erwartet. /

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D E R M AT I K A

Die Formulierungmacht’sVon Rolf Daniels, Tübingen / Dermatika sind etwas Besonderes:Das Trägersystem prägt Wirksamkeit und Verträglichkeit desArzneimittels ganz entscheidend mit. Jedes Vehikel hat auch eineEigenwirkung. Ausgetüfftelte Formulierungen sollen Applikationund Verträglichkeit sowie die biopharmazeutischen Eigenschaftenoptimieren.

Hauterkrankungen werden auch imZeitalter der Biologika überwiegendmit Lokaltherapeutika behandelt.Deren Wirksamkeit hängt vorrangigvom pharmakodynamischen Profil desWirkstoffs ab, wird aber entscheidendmitgeprägt von einem sogenanntenVehikeleffekt. Darunter versteht man,dass das Vehikel nicht nur als passiverTräger die Pharmakokinetik des Wirk-stoffs beeinflussen, sondern selbstaktiv erwünschte wie auch uner-wünschte Wirkungen an der Haut ent-falten kann. Beispielsweise kann dieGrundlage die Barrierefunktion derHaut steigern oder auch stören.

Bei keiner anderen Applikations-route werden Wirksamkeit und Ver-träglichkeit so stark vom Trägersys-tem geprägt wie bei Dermatika. NeueFormulierungskonzepte sollen dieTherapie optimieren. Wenn es um dieKostenerstattung geht, stehen meistverschiedene Arzneimittel konkurrie-rend nebeneinander. Ob diese als ver-gleichbar einzustufen sind oder nicht,wird neben der komplexen Galenikauch durch die wenig differenzierendeBezeichnung der Darreichungsformentsprechend der Standardtermserschwert.

Bedeutung des VehikeleffektsZubereitungen zur kutanen Anwen-dung können flüssig oder halbfest undzur lokalen oder transdermalen Frei-setzung von Wirkstoffen vorgesehensein.

Die Grundlage kann ein einfachesSystem aus wenigen Bestandteilen,zum Beispiel Vaselin, sein. Meist sindes aber komplexe Mischungen ver-schiedener Hilfsstoffe, die physiko-chemisch betrachtet Mehrphasensys-teme ergeben. Den hydrophilen undlipophilen Grundlagenbestandteilenwerden häufig Konservierungsmittel,Antioxidanzien, Stabilisatoren, Emul-gatoren, Verdickungsmittel und Pene-trationsbeschleuniger zugesetzt.

Die Grundlage beeinflusst maß-geblich die kutane Bioverfügbarkeiteines Wirkstoffs und damit den thera-peutischen Effekt. Sie hat neben die-ser vordergründigen Vehikelfunktionaber auch eine therapeutische Eigen-wirkung. Hierzu zählen einfache phy-sikalische Effekte wie Kühlung oderAbdeckung. Die Grundlage kann da-rüber hinaus eine mehr oder wenigerstark ausgeprägte Wechselwirkungmit der Haut eingehen, insbesonderederen Hydratation und dadurch die

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Barriere-Eigenschaften beeinflussen.Die Beschaffenheit der Grundlage,zum Beispiel Rheologie, Geruch, Farbeund Haptik, bestimmt wesentlich dieAnwendungseigenschaften und be-einflusst somit die Compliance.

Im Gegensatz zu allen anderenArzneimitteln geht man bei Dermati-ka ausdrücklich von einem Effekt desVehikels auch ohne den Zusatz vonArzneistoffen aus.

Für die dermale Therapie wird ein undderselbe Wirkstoff häufig in verschie-denen Vehikeln formuliert, da nebenden galenischen Eigenschaften desWirkstoffs, zum Beispiel Löslichkeitund Verteilungsverhalten, für eineoptimale Wirkung weitere Faktoren zuberücksichtigen sind. Hierzu gehörender angestrebte Wirkort, zum Beispielobere Hautschichten oder tiefere Ge-webe, sowie dermatologische Aspekte.Diese beinhalten unter anderem denZustand des Applikationsorts (verletz-te, kranke oder gesunde Haut), dasStadium der Erkrankung (akuter oderchronischer Prozess), den Hautzustand(seborrhoische oder sebostatischeHaut) sowie die physiologischenBesonderheiten des Applikationsorts(Schleimhaut, behaarte Haut).

Kriterien der VehikelauswahlWelcher Grundlagentypus bevorzugtan erkrankter Haut zu verwenden ist,entscheidet die Akuität der Dermato-se. Es sei denn, es müssen andere Kri-terien vorrangig erfüllt werden. Dabeigilt ganz grob das Prinzip: »feucht auffeucht«. Das bedeutet: Eine akut näs-sende Dermatose wird mit feuchtenUmschlägen behandelt. Auf der ande-ren Seite kommen sogenannte Fett-salben zum Einsatz bei chronischenDermatosen, die mit einer Verdickungder Hornschicht (Hyperkeratose) ein-hergehen. Dieser Grundlagentypuswirkt hauterweichend aufgrund sei-ner okklusiven Eigenschaften. Diedamit verbundene vermehrte Hydra-tation der Haut lässt Wirkstoffe leich-ter in stark verhornte Haut eindringen;man spricht von Tiefenwirkung.

Aus diesen vielfältigen Anforde-rungen ergibt sich als sogenanntePrimärmatrix eine breite Palette anflüssigen und halbfesten, hydrophilenund lipophilen Grundlagen.

Ferner ist zu berücksichtigen, dasses nach der epikutanen Applikation zueiner dramatischen Umstrukturierung

der Bestandteile kommen kann. Daranbeteiligt sind Prozesse wie das Ver-dunsten von Grundlagenbestandtei-len und deren Penetration in die Hautsowie ein Vermischen mit dem Hydro-lipidfilm auf der Haut. Dadurch ändernsich die physikochemischen Eigen-schaften des Vehikels. Es entsteht einesogenannte Sekundärmatrix, derenEigenschaften und Zusammenset-zung sich kaum vorhersagen lassen.

Um dem Dermatologen trotz die-ser verwirrenden Vielfalt von Einzel-informationen eine rationale Auswahleiner geeigneten Kombination aus

Wirkstoff und Grundlage zu ermögli-chen, schlägt die S2k-Leitlinie zum»Gebrauch von Präparationen zurlokalen Anwendung auf der Haut«eine pragmatische Unterteilung infünf Grundlagentypen vor. Diese wer-den dann dem Einsatz bei definiertenpathologischen Veränderungen derHaut oder Schleimhaut zugeordnet(Abbildung 1).

Das dabei benutzte pragmatischeOrdnungsprinzip orientiert sich einfacham Verhältnis von Wasser zu Lipid undverknüpft dies mit den Eigenschaftenhydrophil, amphiphil und lipophil.

Bei den meisten Hautkrankheiten, so auch bei Psoriasis, bilden Topika die Basis jederBehandlung. Foto: Adobe Stock/greshnikov1973

Wassergehalt100–90%

Wassergehalt10–0%

Typ 1 Typ 5(wässrig)

Wassergehalt90–60%

Typ 2(wasserreich)

Wassergehalt60–40%

Typ 3(indifferent)

Wassergehalt40–10%

Typ 4(fettreich) (ölig / fettig)

hydrophil amphiphil lipophil

Spongiose,Exoserose,

entzündlicheAktivität

Hyperkeratose,Akanthose,

entzündlicheAktivität

VasodilatationUltrafiltratErythem: hellrotAkuität: akut

Papulovesikel,Impetiginisation,

akutes Ekzem

Arzneimittel-Exanthem

kombiniertePapeln,

Hyperkeratose

VasodilatationUltrafiltrat

Erythem: dunkelrotAkuität: chronisch

direkte HydratisierungOkklusion

Abbildung 1: Übersicht zur pragmatischen Systematik von Grundlagen entsprechend derquantitativen Verteilung der Wasserphase. Daraus kann man die Eignung für den Einsatz beidefinierten pathologischen Veränderungen der Applikationsfläche ableiten. Modifiziert nachS2k-Leitlinie »Gebrauch von Präparationen zur lokalen Anwendung auf der Haut«Grafik: Stephan Spitzer

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Jedoch sind Wasser- und Lipidgehalteiner Formulierung für sich alleineheute nicht mehr aussagekräftig. Mo-derne Hilfsstoffe, insbesondere Emul-gatoren und Gelbildner, erlauben esunabhängig vom Anteil der beidenGrundbestandteile Wasser und Lipid,die Eigenschaften halbfester Zuberei-tungen in einem weiten Bereich einzu-stellen. Daher haben aktuelle Wasser-in-Öl (W/O)-Produkte meist einen mitÖl-in-Wasser (O/W)-Produkten ver-gleichbar hohen Wassergehalt. Bei-spiele hierfür finden sich auch beimagistralen Harnstoff-Formulierungen.So haben sowohl die Hydrophile Harn-stoff-Creme (NRF 11.71) wie auch dieLipophile Harnstoff-Creme (NRF 11.129)ein Verhältnis von Wasser-zu-Lipid-Phase von etwa 3:1.

Auch die Konsistenz lässt sichdurch Zusatz von Verdickungsmit-teln, zum Beispiel Polyacrylsäure(Carbomer), unabhängig vom Lipid-und Wasseranteil gezielt verändern.Da bei Fertigarzneimitteln in allerRegel nur die qualitative Zusammen-setzung zugänglich ist, bleibt alsOrientierung hinsichtlich der galeni-schen Form meist nur die angegebe-ne Darreichungsform.

Bestehen Bedenken gegeneine Substitution?Ältere Präparate nutzen meist die beiDermatologen übliche Bezeichnungder Darreichungsform, während fürNeuzulassungen die entsprechendenStandardterms des European Directo-rate for the Quality of Medicines &HealthCare (EDQM) vorgeschriebensind (Tabelle 1). Da die Standardtermsaber nur noch zwischen Salbe, Cremeund Gel unterscheiden, ist nicht mehrzu erkennen, ob die »Creme« einehydrophile oder lipophile Creme oderdas »Gel« ein Hydro- oder ein Oleogel ist.

Daraus ergeben sich für die pharma-zeutische und dermatologische Praxisdiverse Herausforderungen. Zum einensoll die Auswahl eines spezifischen Arz-neimittels der Erkrankung des Patien-ten gerecht werden und zum anderennutzen die Instrumente zur Senkungder Arzneimittelkosten die Bezeich-nung der Darreichungsform als wichti-ges Kriterium für die Vergleichbarkeitund Austauschbarkeit. Dies kann dazuführen, dass sehr unterschiedlicheZubereitungen nach Rabattvertragauszutauschen wären. Tabelle 2 zeigtdies am Beispiel von Triamcinolon-Cremes. Die gravierendste Abweichung

ergibt sich hierbei für TriamCreme Lich-tenstein, die entsprechend der Stan-dardterms korrekt als Creme bezeich-net ist. Allerdings verbirgt sich hinterdieser Creme im Gegensatz zu allenanderen Formulierungen eine W/O-Zubereitung, die sich hinsichtlich desVehikeleffekts massiv von den anderenZubereitungen unterscheidet.

Dieses formale Vorgehen bei derSubstitution vernachlässigt, dass dieGrundlage zum einen die Dermato-Pharmakokinetik des enthaltenenWirkstoffs beeinflusst, sowie den stetsvorhandenen Vehikeleffekt. Bereitsgeringe Änderungen können daher dietherapeutische Wirkung des Dermati-kums patientenindividuell beeinflus-sen. Die häufig komplexe Zusammen-setzung topischer Arzneimittel ist auchin Bezug auf die Verträglichkeit, zumBeispiel bei Kontaktallergien, vonBedeutung.

Trifft einer der genannten Punktezu, so ist eine Substitution dermalerZubereitungen gemäß Regelungen desRahmenvertrags auch bei gleicherWirkstoffmenge, gleicher zugelassenerIndikation und gleicher Darreichungs-form als kritisch zu betrachten. UnterUmständen ist ein Präparate-Aus-

Produkt (Handelsname) Formulierungstyp Konservierung

Volon® A Creme O/W-Creme Propylenglycol

Linolacort® Triam amphiphile Creme Benzylalkohol

TriamCreme® Lichtenstein W/O-Creme Benzylalkohol

Triamgalen® Creme O/W-Creme Phenoxyethanol

Triamcinolon AbZ,Kortikoid-ratiopharm Creme O/W-Creme Chlorhexidin

Tabelle 2: Galenischer Vergleich verschiedener Triamcinolon-Cremes (Beispiele)

Bei Dermatologenübliche Bezeichnung

Bezeichnung gemäß der europäischenArzneibuchmonographie

Standardterm für dieDarreichungsform

Gel hydrophiles Gel Gel

(fettfreie) Salbe hydrophile Salbe Salbe

Creme hydrophile Creme Creme

Salbelipophile Creme Creme

wasseraufnehmende Salbe Salbe

Fettsalbe

wasseraufnehmende SalbeSalbe

hydrophobe Salbe

lipophiles Gel Gel

Tabelle 1: In unterschiedlichem Kontext übliche Bezeichnungen für halbfeste Zubereitungen zur kutanen Anwendung

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tausch aufgrund pharmazeutischer Be-denken nicht vertretbar.

Eine Substitution, die sich nur ander Wirkstoffgleichheit und einer nachden Standardterms formal gleichenDarreichungsform orientiert, ist abzu-lehnen und gegebenenfalls durch phar-mazeutische Bedenken zu verhindern.

Creme ist nicht gleich CremeHydrocortison-Cremes für die Selbst-medikation sind in unterschiedlichengalenischen Formen im Handel. AlleZubereitungen sind O/W-Cremes undenthalten meist Hydrocortison, selte-ner Hydrocortisonacetat als Wirkstoff.Die drei üblichen Formulierungspinzi-pien sind:

• klassische Cremes, deren Streichfä-higkeit durch ein flüssig-kristallinesGerüst bedingt ist;

• lipidarme Zubereitungen (»leichte«Cremes), bei denen die Lipidphaseüber einen (Misch-)Emulgator stabili-siert ist und die Streichfähigkeit durchein Polyacrylat-Gel erreicht wird;

• tensidfreie Systeme, bei denen eingrenzflächenaktives Polyacrylsäure-Copolymer für die Emulsionsstabili-sierung und Streichfähigkeit verant-wortlich ist.

Die drei Formulierungskonzepte unter-scheiden sich in ihrem Lipid- und Was-sergehalt und sind damit für unter-schiedliche Stadien einer entzündlichenHauterkrankung favorisiert. TensidfreieZubereitungen zeigen einen stärkerausgeprägten Kühleffekt und sind eherfür eine akute Entzündung, allerdingsaufgrund des enthaltenen Isopropanolnicht für offene Wunden geeignet.Hingegen können die klassischenCremes gut für ein subakutes Krank-

heitsbild eingesetzt werden, währenddie »leichten« Cremes eine Zwischen-stellung einnehmen.

Aufgrund der verschiedenen galeni-schen Prinzipien unterscheiden sich dieHydrocortison-Präparate auch in ihrerDermato-Biopharmazie. Zusätzlich be-einflusst die Verwendung des etwaslipophileren Hydrocortisonacetats (logP = 3,81) anstelle von Hydrocortison(log P = 3,7) die Wirkstoffpenetration.Allerdings zeigen auch unterschiedli-che Formulierungen mit Hydrocorti-sonacetat – zumindest in In-vitro-Experimenten – ein unterschiedlichesLiberationsverhalten.

Bezieht man dann noch eine unter-schiedliche Akuität der Dermatose so-wie die Metamorphose des Vehikels indie Überlegungen mit ein, so ist offen-sichtlich, dass sich keine verallgemei-nernde Aussage zur Vergleichbarkeitder Topika treffen lässt. Demzufolgeunterscheiden sich die Fachinformatio-nen zu den verschiedenen Hydrocorti-son-Cremes gleicher Wirkstärke auchnur marginal.

Quasi-Emulsionen undBetulsionenFür moderne Formulierungskonzepte,die in Emulsionssystemen zur Stabili-sierung keine klassischen Emulgatorenverwenden, wird häufig undifferen-ziert der Begriff Quasi-Emulsion ver-wendet. Seinen Ursprung hat er beiden Emulsionen, die mit natürlichenPolysacchariden wie Traganth stabili-siert waren. Dadurch sollte ausge-drückt werden, dass die Lagerstabilitätausschließlich auf eine Viskositätserhö-hung und nicht auf eine Grenzflächen-stabilisierung zurückzuführen ist, ohneeine Differenzierung nach O/W- oderW/O-System vorzunehmen. Von denGrundlagen des Arzneibuchs ent-spricht diesem Typus am ehesten dieKühlcreme.

Der Begriff Quasi-Emulsion wirdheute häufig dann benutzt, wenn keinklassischer Emulator (Tensid) zur Stabi-lisierung eingesetzt wird. Auch hierwird nicht differenziert, ob die Stabili-sierung tatsächlich nur über eineViskositätserhöhung oder über andereMechanismen erfolgt, zum Beispielbei den tensidfreien Hydrocortison-Cremes.

In diesem Sinn gehören auch die so-genannten Betulsionen zu den Quasi-Emulsionen. Dieses Formulierungskon-zept für W/O-Cremes basiert auf einemBirkenkork-Trockenextrakt (TE; Abbil-dung 2). Dieser wird mithilfe organi-scher Lösungsmittel aus der Rinde derweißen Birke gewonnen und ist fürseine antiinflammatorische, wund-heilungsfördernde, antibakterielle undantivirale Wirkung bekannt. Die Haupt-komponenten sind pentazyklische Tri-terpene, vor allem Betulin, Lupeol undBetulinsäure. Der TE ist in Wasser

Ausgangsstoff fürein wertvollesArzneimittel:Birkenrinde

Foto: Adobe Stock/

Dmitriy Syechin

Abbildung 2: RAMAN-mikroskopische Aufnahme einer Betulsion; rot: Birkenkorkextrakt,blau: Wasser, grün: Lipidphase Foto: Daniels

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praktisch unlöslich, in Ölen weist ereine geringe Löslichkeit bis zu 0,3 Pro-zent auf. Stellt man ölige Suspensionenher, so beobachtet man eine deutlicheZunahme der Konsistenz und erhält abetwa 8 Prozent thixotrope Oleogele.

Aufgrund seiner herausragendenwundheilenden Wirkung erhielt einsolches Oleogel auf der Basis von Son-nenblumenöl im Februar 2016 dieeuropäische Zulassung als Arzneimittel(Episalvan®). Darüber hinaus beein-druckt das Oleogel vor allem dadurch,dass bis zu 60 Prozent Wasser eingear-beitet werden können und dabei lager-stabile W/O-Cremes resultieren.

Der Birkenkork-Trockenextrakt er-laubt es also, mit nur drei Komponen-ten – Wasser, Öl und TE – hautpflegen-de W/O-Systeme zu formulieren. Derzugrundeliegende Stabilisierungsme-chanismus konnte als sogenannte Pi-ckering-Emulsion identifiziert werden,das heißt, die dispersen Wassertropfenwerden im Oleogel fixiert und durchangelagerte TE-Partikel vor Koaleszenzgeschützt (Abbildung 2).

Ein allergenes Risiko besteht nicht,da der organische Extrakt die ansonstenvon Birken bekannten sensibilisierendenEigenschaften nachweislich nicht auf-weist. Dieser Formulierungstyp ist alsobesonders gut bei sehr empfindlicherund zur Sensibilisierung neigender Hautgeeignet, da diesbezüglich kritisch zubewertende Hilfsstoffe vermieden wer-den können.

Schäume undSchaum-AerosoleIm Europäischem Arzneibuch (Ph. Eur.)sind »Schäume zur Anwendung auf derHaut« (Standardterm) als »Wirkstoff-haltige Schäume« monographiert. Diedortige Definition lautet: »Wirkstoff-haltige Schäume sind Zubereitungen,bei denen ein großes Volumen Gas ineiner flüssigen Phase dispergiert ist.Die Zubereitungen enthalten einenWirkstoff oder mehrere Wirkstoffe,eine oberflächenaktive Substanz, dieeine Bildung des Schaums gewährleis-tet, und andere Hilfsstoffe. Die Zube-reitungen sind im Allgemeinen dazubestimmt, auf die Haut oder dieSchleimhaut aufgetragen zu werden.«

Des Weiteren führt das Ph. Eur. aus,dass »Wirkstoffhaltige Schäume« imAllgemeinen bei der Applikation auseiner flüssigen Zubereitung gebildetwerden, die sich in einem Druckbehält-nis befindet (daher der Querverweis zu»Zubereitungen in Druckbehältnissen

Ph. Eur.«). Das Behältnis ist mit einemaus Ventil und Sprühkopf bestehendenApplikator versehen.

Für die Herstellung von Schäumenzur kutanen Anwendung werden meistflüssige Tensidlösungen oder O/W-Emulsionen, seltener halbfeste O/W-Cremes in ein Druckbehältnis abgefülltund mit einem Treibgas beaufschlagt.

Die am häufigsten verwendetenTreibgasmischungen sind Propan, n-Bu-tan und iso-Butan (2-Methylpropan).Seltener kommt Dimethylether zumEinsatz. Diese Treibgase kondensierenbei dem in der Aerosoldose herrschen-den Druck (etwa 3 bis 5 bar) und liegenals druckverflüssigte »Gase« im flüssi-gen Aggregatzustand vor. Sie mischensich vollständig oder teilweise mit denin der Formulierung enthaltenen Lipi-den (Abbildung 3 links).

Die meisten Schaum-Aerosole ge-hören zum Typus der Schaum-Cremes,deren flüssige Phase eine O/W-Emulsion ist. Hier löst sich das unpolareTreibgas in Lipidtröpfchen der Emulsionoder die druckverflüssigten Treibgasemischen sich mit ihr. Einige Handelspro-dukte enthalten gar keine extra Lipide,sondern das druckverflüssigte Treibgas(Propan, Butan und iso-Butan) bildetdie Lipidphase in der O/W-Emulsion.

Bei der Anwendung tritt die Emul-sion durch ein Schaumventil aus demBehälter aus und wird wegen desschlagartigen Verdampfens der Gas-phase zum Schaum (Abbildung 3,rechts). Der Schaum bildet sich also erstbei der Applikation. Durch das Auf-

schäumen von O/W-Emulsionen ent-steht eine sehr große Oberfläche, vonder flüchtige Bestandteile der kontinu-ierlichen Phase, zum Beispiel Wasser,sehr viel rascher verdunsten als beinormalen Emulsionen.

Ein Schaum kann gleichmäßig undschonend, nahezu berührungsfrei auf-getragen werden und wird schnellvon der Haut absorbiert. Durch dasVerdunsten der Treibgase und derWasserphase entsteht ein gewisserKühleffekt. Daher sind Schaumformu-lierungen besonders auf irritierter undentzündeter Haut sowie aufgrund derguten Verteilbarkeit zur Anwendungan schwer zugänglichen Stellen, zumBeispiel der Kopfhaut, geeignet. Au-ßerdem ist der Schaum streichfähigund tropft im Gegensatz zur zugrun-deliegenden Ausgangsemulsion nichtvon der Applikationsstelle.

Die AMIS-Datenbank (Arzneimittel-datenbank der zugelassenen Arznei-mittel) führt nur wenige unterschied-liche Produkte unter der Bezeichnung»Schäume zur kutanen Anwendung«auf. Passend zum besonderen Anwen-dungsprofil enthalten die Fertigarznei-mittel als Wirkstoffe Glucocorticoide,Dexpanthenol zur Wundheilung oderMinoxidil zur Förderung des Haar-wuchses (Tabelle 3).

Den meisten Produkten liegt eineFormulierung zugrunde, die sich vonder Anionischen oder Nichtionischenhydrophilen Creme des DAB ableitet.Diese sind dadurch gekennzeichnet,dass sie einen Mischemulgator, beste-

Ölphase unddruckverflüssigtes Treibgas

Ölphase verdampftesTreibgas

MizelleEmulgator-moleküle

nach der EntnahmeEmulsion im Druckbehältnis

Abbildung 3: Struktur von Schaum-Cremes vor dem Verschäumen als Emulsion im Druck-behältnis (links) und nach der Entnahme aus dem Druckbehältnis Grafik: Stephan Spitzer

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flüssigten Treibgase dienen auch alsLösungsmittel für die enthaltenenWirkstoffe Betamethason und Calcipo-triol. Beim Verdampfen der Treibgasenach der Applikation bildet sich auf derHaut eine für längere Zeit stabile über-sättigte Lösung. Dadurch können dieWirkstoffe schneller und besser in dieHaut penetrieren und eine stärkereantipsoriatische Wirkung entfalten.

Darüber hinaus lässt sich das Sal-benspray auch auf größeren Hautare-alen einfach und patientenfreundlichanwenden. Dagegen wird das zugrun-deliegende Oleogel von den meistenPatienten als unangenehm klebrigempfunden.

FazitBei der Pharmakotherapie von Haut-krankheiten stehen die Auswahl desWirkstoffs und dessen Dosierung, dieAkuität der Erkrankung sowie indivi-dualpathologische Aspekte im Vorder-grund. Entscheidend ist jedoch dieAuswahl einer geeigneten Grundlage,die zum einen als Vehikel die kutaneBioverfügbarkeit des Wirkstoffs opti-miert, zum anderen durch ihre Eigen-wirkung einen wesentlichen therapeu-tischen Beitrag leistet. Für Dermatikagilt wie für kaum eine andereApplikationsroute: »Die Formulierungmacht’s«. Die Grundlage ist essenziellerBestandteil des therapeutischen Kon-zepts und entscheidet mit über dieWirtschaftlichkeit, Sinnhaftigkeit undZweckmäßigkeit des Arzneimittels.

Eine Substitution, genauso wie eineVerwendungsempfehlung im OTC-Be-reich, die sich nur an der Wirkstoff-gleichheit von Topika orientiert unddas Formulierungskonzept unbeachtetlässt, widerspricht den Grundsätzen ei-ner guten pharmazeutischen Praxis. /

hend aus einem hydrophilen Tensid(Cetylstearylsulfat-Natrium oder Poly-sorbat 60) sowie Cetylstearylalkoholals Coemulgator enthalten.

Nur der Panthenol-Schaum enthälteine nicht flüchtige Lipidphase beste-hend aus 2-(Ethylhexyl)alkanoat (C10bis C16) und dünnflüssigem Paraffin.Bei allen anderen bildet das druck-verflüssigte Treibgasgemisch (Propan,n-Butan, iso-Butan) die Lipidphase derEmulsion.

Schaum, der nicht schäumtIm Gegensatz zu Schaum-Aerosolenauf der Basis von wässrigen Lösungenoder O/W-Emulsionen eignen sich reinlipophile Formulierungen (ölige Lö-sungen; Oleogele) oder W/O-For-mulierungen nicht als Basis für stabileSchäume (Abbildung 4). Hier würdesich das unpolare Treibgas in der lipo-philen Außenphase lösen und sichkein disperses System des Gases bil-den. Es entstehen je nach KonsistenzSysteme, bei denen – ähnlich einemSprudelwasser – aus der Formulierung

Gasblasen freigesetzt werden, ohneeinen stabilen Schaum zu bilden.

Ein solches Formulierungsprinzipliegt bei Enstilar® zur Psoriasis-Behand-lung vor. Obwohl auch hier die Bezeich-nung der Darreichungsform »Schaumzur Anwendung auf der Haut« lautet,handelt es sich galenisch gesehen eherum eine sprühbare Salbe (Salbenspray)als um einen echten Schaum. Der tref-fendere Standardterm wäre »Spray zurAnwendung auf der Haut, Salbe«. DerZubereitung liegt ein Oleogel zugrun-de, das zusammen mit den beidendruckverflüssigten Treibgasen Dime-thylether und Butan in eine Aero-soldose abgefüllt ist. Diese mischensich mit dem Oleogel zu einer homoge-nen lipophilen Zubereitung. Der Druckin der Dose führt beim Betätigen desVentils zu einem Austrag der Formulie-rung, die auf die Haut gesprüht werdenkann. Dort verdunsten die beidenTreibgase, ohne dass es zu einem merk-lichen Aufschäumen kommt.

Dennoch weist die Formulierungeine Besonderheit auf: Die druckver-

Abbildung 4: Einfluss des Formulierungstypus auf das Aufschäumverhalten Foto: Daniels

Produktname Wirkstoff Anwendungsgebiet Wasserphase Emulgator/Coemulgator

Clarelux®Clobetasolpropionat Dermatosen der Kopfhaut

Ethanol, gereinigtes Wasser,Propylenglycol, Citronen-säure, Kaliumcitrat

Cetylalkohol,Stearylalkohol,Polysorbat 60

Deflatop®Betamethasonvalerat Dermatosen der Kopfhaut

Ethanol 99,7 %, gereinigtesWasser, Propylenglycol,Citronensäure, Kaliumcitrat

Cetylalkohol,Stearylalkohol,Polysorbat 60

Panthenol SprayDexpanthenol

Heilung von Haut- undSchleimhautläsionen

Peroxyessigsäure,gereinigtes Wasser

EmulgierenderCetylstearylalkohol

Regaine®Minoxidil

erblich bedingterHaarausfall

Butylhydroxytoluol (E 321),Ethanol, Milchsäure,Citronensäure, Glycerol,gereinigtes Wasser

Stearylalkohol,Cetylalkohol,Polysorbat 60

Tabelle 3: Fertigarzneimittel der Darreichungsform »Schaum zur kutanen Anwendung«

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DER AUTORRolf Daniels studiertePharmazie in Regensburgund wurde 1985 promo-viert. Zunächst als Labor-leiter in einer Pharmafir-ma und dann als Akade-mischer Rat am Institut für Pharmazieder Universität Regensburg tätig, habili-tierte sich Daniels 1994 und erhielt dieLehrbefugnis für das Fach Pharmazeuti-sche Technologie. Zehn Jahre war er a ander TU Braunschweig tätig, bevor er2005 als W3-Professor an die UniversitätTübingen wechselte. Seine Haupt-forschungsgebiete umfassen die For-mulierung und Charakterisierung vonDermatika und hier insbesondere vonpolymer- oder feststoffstabilisiertenEmulsionen, Lipiddispersionen undSchaumformulierungen sowie von lipid-basierten oralen Darreichungsformen.

Professor Dr. Rolf Daniels, Lehrstuhlfür Pharmazeutische Technologie,Pharmazeutisches Institut,Eberhard Karls Universität Tübingen,Auf der Morgenstelle 8, 72076 TübingenE-Mail: rolf.daniels@uni-tuebingen.de

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MEDIZIN

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D I A B E T I K E R

Großer kleinerUnterschiedVon Annette Mende, Berlin / Der berühmte kleine Unterschiedzwischen den Geschlechtern kann bei Diabetikern sehr groß sein:Frauen mit Diabetes werden im Schnitt später diagnostiziertsowie seltener und weniger erfolgreich medikamentös behandeltals Männer mit der Stoffwechselkrankheit. Das hat deutlich Folgenfür die Mortalität.

In der Versorgung, aber auch in der Prä-vention und Früherkennung von Dia-betes sollten Frauen deutlich stärkerals bislang in den Fokus genommenwerden. »Die Diagnose eines Diabeteswirkt sich bei Frauen drastischer auf dieLebenserwartung aus als bei Män-nern«, sagte Privatdozentin Dr. JuliaSzenrödi vom Deutschen Diabetes Zen-trum (DDZ) in Düsseldorf bei einerPressekonferenz der Deutschen Diabe-tes Gesellschaft in Berlin.

Stark erhöhte MortalitätEine Studie aus dem Vorjahr von For-schern um Thaddäus Tönnies vom DDZhabe das Ausmaß der Ungleichheitdeutlich gezeigt (»Nutrition, Metabo-lism & Cardiovascular Diseases«, DOI:10.1016/j.numecd.2018.05.008). Dem-nach ist das Sterberisiko von Menschenmit Typ-2-Diabetes im Alter von 65 bis90 Jahren verglichen mit gesunden

Personen stark erhöht, bei Männernum den Faktor 2,8 und bei Frauen umden Faktor 4,2. »In allen Altersgruppenist die Steigerung der Sterblichkeitdurch Diabetes bei Frauen höher als beiMännern«, sagte Szenrödi.

Woran liegt das? Die Gründe sindvielfältig und teilweise noch unbe-kannt. Szenrödi zufolge weiß manschon länger, dass sich die Begleit-erkrankungen des Diabetes ge-schlechtsabhängig unterscheiden. Sosei die Sterblichkeit aufgrund von kar-diovaskulären Erkrankungen – dieHaupttodesursache von Diabetikern –bei Frauen deutlich höher als bei Män-nern. Weibliche Diabetiker hätten einum 27 Prozent höheres relatives Risikofür einen Schlaganfall und ein um44 Prozent höheres relatives Risiko füreine koronare Herzkrankheit als männ-liche, sagte die Ärztin mit Verweis aufeine 2015 im Fachjournal »Current

Hypertension Reports« erschieneneÜbersichtsarbeit (DOI: 10.1007/s11906-015-0554-0). Sowohl ein Prädiabetesals auch ein manifester Diabetes schei-nen sich bei Frauen schlechter auf dieGefäßfunktion auszuwirken als beiMännern.

Am DDZ forscht Szenrödi im Rah-men der Deutschen Diabetes-Studiezurzeit nach den Ursachen hierfür. Da-bei wurde bereits deutlich, dass Frauentrotz optimaler Bedingungen die Ziel-werte für Glucose und Blutdruck oftnicht erreichen. »Männer mit Diabetesoder kardiovaskulären Erkrankungenwerden früher diagnostiziert, häufigerund erfolgreicher medikamentös be-handelt als Frauen«, so die Expertin.

Schlechte SelbstfürsorgeDas hänge unter anderem mit sozio-psychologischen Faktoren zusammen.»Frauen haben oft eine schlechtereSelbstfürsorge als Männer. Sie küm-mern sich um ihre Partner und die Fa-milie, vernachlässigen darüber aber oftsich selbst«, sagte Szenrödi. Eine besse-re Prävention und Früherkennung seiendaher gerade bei ihnen wichtig: »Nichterst auf die Symptome warten«, lautetihr Appell.

Prädiabetes bleibe oft unentdeckt,weil der Nüchtern-Blutzucker nochnormal sei. Eine frühere Diagnose er-mögliche ein oraler Glucosetoleranz-test (OGT). Dieser sei bei Frauen mitpositiver Familienanamnese oder ei-nem Gestationsdiabetes in der Vorge-schichte indiziert. Auch Übergewichtsollte bei Frauen generell einen OGTveranlassen, denn Szenrödi zufolge istdie progrediente Ansammlung von vis-zeralem Fett – mit anderen Worten derdicke Bauch – für Frauen ein stärkererDiabetes-Risikofaktor als für Männer. /

Die Messung desTaillenumfangs eignet sich,um eine Zu- oder Abnahmedes viszeralen Fettsabzuschätzen. Ein dickerBauch ist bei Frauenein größerer Risikofaktorfür Diabetes als beiMännern.

Foto: Shutterstock/New Africa

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MEDIZIN

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Schätzungsweise 2,5 Millionen Men-schen in Deutschland leiden unternächtlichen Atemaussetzern. Die Ent-spannung der Muskeln im Rachenführt bei ihnen zum Zurückfallen derZunge, die zeitweise die Atemwegeverlegt. Die Folgen sind lautes Schnar-chen, auf Dauer aber auch Gesund-heitsrisiken, weil die Atemaussetzerdie gleichmäßige Versorgung des Kör-pers mit Sauerstoff verhindern. Bei-spielsweise steigen die Blutspiegelder Stresshormone an, was wiederumden Blutzucker ansteigen lässt. DasRisiko für Typ-2-Diabetes ist damiterhöht.

Standardbehandlung bei Schlaf-apnoe ist der Einsatz einer Atem-maske. Diese sogenannte CPAP (Conti-nuous Positive Airway Pressure)-Beatmung erzeugt einen leichtenÜberdruck, der die Atemwege freihält.Bei den meisten Patienten verbessertsich der Schlaf. Ist das nicht der Fall, sokönnen Ärzte mit einer Schlafendos-kopie prüfen, ob diese Patienten füreinen Zungenschrittmacher infragekommen. Dabei beobachten sie dieBewegungen von Zunge und Rachenbeim Schnarchen.

Ein Zungenschrittmacher hältdurch elektrische Stimulation desZungennervs nachts die Atemwegefrei. In einer Pressemitteilung infor-miert die Deutsche Gesellschaft fürHals-Nasen-Ohren-Heilkunde sowieKopf- und Hals-Chirurgie über diesebislang weniger bekannte Therapie-option.

Licht aus, Schrittmacher anDer Zungenschrittmacher wird denPatienten in einer etwa zweistündi-gen Operation im Brustbereich unterdie Haut implantiert. Die Chirurgenverbinden diesen über ein Kabel mitdem Nervus hypoglossus, der die Be-wegungen der Zunge kontrolliert.»Nach einer Eingewöhnungsphase istdie Behandlung für den Patienten ein-

Z U N G E N S C H R I T T M A C H E R

Schnarchkiller mitZusatznutzenVon Sven Siebenand / Besserer Schlaf, besserer Blutzucker undbesseres Essverhalten: Gleich drei Wünsche auf einmal werdendank eines Zungenschrittmachers bei Patienten mit obstruktivemSchlafapnoe-Syndrom wahr.

fach«, erklärt Privatdozent Dr. ArminSteffen vom Campus Lübeck desUniversitätsklinikums Schleswig-Hol-stein. »Die Patienten schalten denZungenschrittmacher abends vor demSchlafengehen ein und morgens wie-der aus.«

Seit fünf Jahren haben in Deutsch-land mehrere Hundert Patienteneinen Zungenschrittmacher erhalten.

Allein Steffen hat in Lübeck 125 Im-plantationen durchgeführt. Zwanzigdieser Patienten hat er gemeinsammit Kollegen nach der Operation überein Jahr lang begleitet. Dabei wurdennicht nur die Auswirkungen auf denSchlaf untersucht. Die Ärzte führtennach zwölf Monaten einen oralenGlucosetoleranztest (OGT) durch. Dabei

wird der Anstieg des Blutzuckers nachdem Trinken einer Zuckerlösung be-stimmt. Ein zu starker Anstieg weistauf einen bevorstehenden Typ-2-Dia-betes hin. Wie Steffen und Kollegenim »Journal of Sleep Research« berich-ten, besserten sich die Werte im OGTnach der Implantation des Schritt-machers bei den Patienten (DOI:10.1111/jsr.12794). »Die Ergebnisse deu-ten darauf hin, dass der Zungen-schrittmacher die Patienten vor einemTyp-2-Diabetes schützen kann«, soSteffen.

Weniger Hunger am TagLast but not least wirkte sich dienächtliche Stimulierung der Zungeauch tagsüber auf das Essverhaltenaus. Der sogenannte hedonistischeHunger, der viele Menschen mitSchlafapnoe auch dann essen lässt,wenn ihr Körper keine Kalorien benö-

tigt, war vermindert. Steffen hofft,dass der Zungenschrittmacher den Pa-tienten langfristig helfen könnte, ihreGewichtsprobleme in den Griff zu be-kommen. Die meisten Menschen mitSchlafapnoe sind übergewichtig oderfettleibig. Das Übergewicht gilt alseine wichtige Ursache für die Schlaf-störung. /

Die Schlafapnoe stört nicht nur den Partner durch lautes Schnarchen. Sie gefährdet aufDauer auch die Gesundheit des Patienten. Foto: Adobe Stock/135pixels

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Da deutet sich eine interessante Ent-wicklung im Bereich der regenerativenMedizin an. Wissenschaftler umDr. Hina Chaudhry berichten in der ak-tuellen Ausgabe des Fachjournals»PNAS«, dass sogenannte Cdx2-Zellen,die aus der Plazenta stammen, zumin-dest im Tiermodell zu gesunden Herz-zellen ausdifferenzieren können, wennsie nach einem Herzinfarkt die Läsionerreichen (DOI: 10.1073/pnas.1811827116).Dies ist nicht nur eine neue, sondern

P L A Z E N TA R E S TA M M Z E L L E N

Hoffnung auf Hilfenach HerzinfarktVon Theo Dingermann / Können Stammzellen aus der Plazentazerstörtes Geweben nach einem Herzinfarkt ersetzen? Dies legenjetzt Studien nahe, die an der Icahn School of Medicine at MountSinai in New York durchgeführt wurden.

zu anderen Zellen ausdifferenzierenkönnen, diskutieren die Forscher. Unddie Zellen scheinen Eigenschaften vonso etwas wie »Superstammzellen« zubesitzen: Zum einen finden sie selbst-ständig die Läsionen über die Blutbahn,zum anderen werden sie nicht als frem-de Zellen erkannt, sodass sie keineAbstoßungsreaktionen provozieren.

Erste Hinweise auf die interessantenEigenschaften plazentarer Stammzel-len hatte das Team erhalten, nachdem

man beobachtet hatte, dass ernsthafteLäsionen am Herzen schwangerer Mäu-se, die leicht zu Herzversagen hättenführen können, offensichtlich durcheine gemischte Population plazentarerStammzellen repariert wurden. In deraktuellen Studie konnten die Haupt-verantwortlichen für diese außerge-wöhnliche Aktivität nun als Cdx2-Zellenidentifiziert werden. Mit 40 Prozentstellt dieser Zelltyp den Hauptanteil anStammzellen der Plazenta.

Um die regenerativen Eigenschaftender Cdx2-Zellen weiter zu testen, indu-zierten die Forscher einen Herzinfarktin männlichen Mäusen. Es wurdendann drei Untersuchungsgruppen ge-bildet: Eine Gruppe wurde mit Cdx2-Stammzellen behandelt, die von Mäu-sen stammten, die sich am Ende einerSchwangerschaft befanden. Eine zwei-te Gruppe erhielt Plazentazellen, unterdenen sich keine Cdx2-Zellen befan-den. Und die dritte Gruppe wurde zurKontrolle mit einer Kochsalzlösung be-handelt. Alle Mäuse wurden unmittel-bar nach dem Herzinfarkt und dreiMonate nach der Behandlung mittelsMagnetresonanztomografie unter-sucht. Dabei stellte sich heraus, dassalle Mäuse aus der Gruppe, die mit denCdx2-Stammzell behandelt wordenwaren, eine signifikante Regenerationdes geschädigten Herzgewebes auf-wiesen. Die ihnen verabreichtenStammzellen waren direkt zur Läsionam Herzen gewandert und hattenneue Blutgefäße und neue schlagendeKardiomyozyten gebildet.

Die nähere Charakterisierung derCdx2-Zellen ergab zudem, dass diesealle relevanten Proteine embryonalerStammzellen besitzen, um theoretischalle Organe des Körpers bilden zu kön-nen. Zusätzlich exprimieren die Zellenaber auch Proteine, die es ihnen ermög-lichen, direkt zu einer Läsion zu gelan-gen, was normalerweise embryonaleStammzellen nicht können. Undschließlich provozieren sie als plazen-tare Zellen keine Immunantwort imTransplantat-Empfänger.

Nahezu unerschöpflicheQuelleDies sind ideale Voraussetzungen fürdie Entwicklung einer Behandlungs-strategie mit humanen Stammzellen,die nun von den Forschern in New Yorkinitiiert wurde. Es gelang bereits, Cdx2-Zellen auch aus humanen Plazenten zuisolieren, was sehr optimistisch stimmt.Die bisher an Menschen getestetenStammzell-Strategien basierten nichtauf Zelltypen, von denen tatsächlichgezeigt wurde, dass sie zu funktions-fähigen Herzzellen ausdifferenzierenkönnen, und gegen die Verwendungembryonaler Stammzellen sprechenethische Bedenken. Plazentas stehenjedoch routinemäßig auf der ganzenWelt zur Verfügung und werden in derRegel entsorgt, sodass theoretisch einefast grenzenlose Quelle für die interes-santen Cdx2-Zellen verfügbar ist. /

auch eine sehr wichtige Erkenntnis.Denn bisher war man davon ausgegan-gen, dass Cdx2-Zellen in den frühenEmbryonalphasen ausschließlich zu pla-zentaren Zellen heranreifen können.

Potenzial unterschätztNun zeigt sich, dass das Entwicklungs-potenzial dieser Zellen weit darüberhinaus geht. Es scheint nicht ausge-schlossen zu sein, dass die Zellen nichtnur zu Kardiomyozyten, sondern auch

Nach der Geburt wird die Plazenta meist entsorgt. Möglicherweise können aus ihr aber auchStammzellen zur Regeneration von Herzgewebe gewonnen werden. Foto: Adobe Stock/mfgaspar

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Aponet / In sozialen Medien kursierenviele Rezepte, um Sonnenschutzmittelselbst herzustellen. Die meisten davonhaben jedoch eine unzureichendeSchutzwirkung, warnen Experten desNationwide Children’s Hospital in Florida.

Immer mehr Menschen interessie-ren sich für natürliche, biologische undethisch vertretbar hergestellte Körper-pflegeprodukte, und viele stellen sieselbst her. Dazu gehören auch Sonnen-schutzmittel. Rezepte hierfür sind zumBeispiel auf der Plattform Pinterest zufinden. 189 von diesen nahmen die For-

Theo Dingermann / Wieder einmalüberraschen uns Bakterien, wenn esdarum geht, der Gefahr durch Antibio-tika auszuweichen. In diesem Fall be-dienen sie sich des Mottos: »Nur langegenug durchhalten.«

Gut bekannt und erschreckend effi-zient ist die Möglichkeit, gleich eineganze Gruppe von Antibiotika-Resis-tenzen per Konjugation aufzunehmen.Hierbei verbinden sich zwei Bakterienüber sogenannte Pili, durch die Plasma-brücken ausgebildet werden, über diegenetisches Material, meist in Formvon Plasmiden, ausgetauscht werdenkann. Auf einen Schlag werden durchdiesen horizontalen Gentransfer Anti-biotika-sensitive Bakterien gegen alleAntibiotika resistent, für die Resistenz-gene auf dem Plasmid kodiert sind.

Bisher nicht bekannt war, ob ein sol-cher Resistenztransfer auch in Gegen-wart eines Antibiotikums funktioniert.Diese Frage mussten Forscher umDr. Sophie Nolivos vom MicrobiologieMoléculaire et Biochimie Structurale(MMSB) in Lyon, Frankreich, jetzt imFachjournal »Science« mit einem ein-deutigen Ja beantworten (DOI: 10.1126/science.aav6390).

Das war schon überraschend, und esbedurfte eines genauen Hinsehens, umdem Trick, den die Bakterien hier anwen-den, auf die Schliche zu kommen. Natür-lich können die sensitiven Bakteriennicht in Gegenwart eines Antibiotikums,für das sie noch keine Resistenz entwi-

ckelt haben, überleben. Wenn sie es aberschaffen, sich so lange dem Schadendurch das Antibiotikum zu widersetzen,bis sie die von der Nachbarzelle aufge-nommene genetische Information inausreichendem Maße exprimiert haben,haben sie den Kampf gegen das Antibio-tikum gewonnen.

Das konnten die Forscher amMechanismus einer Tetracyclin-Resis-tenz zeigen. Diese beruht unter ande-rem auf dem AuswärtstransporterTetA, der in die Zelle eingedrungenesTetracyclin wieder nach außen trans-portiert. Um sich die Problemlösungder Bakterien im Sinne des Wortes ge-nau anzusehen, benutzen die Wissen-schaftler die Lebendzellmikroskopiein Verbindung mit einem neuartigenSystem zur Echtzeit-Visualisierung der

Übertragung von Plasmiden durchKonjugation.

Sie konnten beobachten, dass zwarkurz nach der Übertragung des plasmid-basierten Gens für die TetA-Pumpe diePumpe selbst sehr schnell in dem Emp-fängerbakterium durch Proteinbiosyn-these produziert wird. Dass sich aller-dings so eine effiziente Resistenz gegen-über Tetracyclin etablieren könnte,erschien ihnen nicht plausibel. DieseUnstimmigkeit lösten die Wissenschaft-ler dadurch auf, dass es ihnen zu zeigengelang, dass sich die Tetracyclin-sensiti-ven Bakterien der sogenannten AcrAB-TolC Multidrug-Efflux-Pumpe bedienen,um den Tetracyclin-Spiegel in der Zellezumindest über eine gewisse Zeit sogering zu halten, dass sich der Schadenin Grenzen hält. Diese Zeit reicht dannaus, um sich tatsächlich mit ausreichen-den Mengen an TetA-Pumpenproteinenzu versorgen und eine solide Resistenzzu etablieren. /

Selbstgemachte Sonnencremes bietenkaum Schutz

scher um Dr. Julie Williams Merten vonder University of North Florida im Fach-journal »Health Communication« un-ter die Lupe und stellten fest, dass zwar93 Prozent von ihnen mit einer angeb-lich positiven Wirkung warben, tat-sächlich aber 68 Prozent der Rezeptekeinen ausreichenden UV-Strahlen-schutz bieten. Ein Drittel der Rezepteenthielt auch eine Angabe zum Licht-schutzfaktor, der zwischen 2 und 50 lag(DOI: 10.1080/10410236.2019.1616442).

Der Trend sei besorgniserregend, dadie hausgemachten Sonnenschutzmit-

tel zwar kaum vor UV-Strahlung schüt-zen, aber weit verbreitet sind und alssichere Alternative zu kommerziellenSonnenschutzmitteln auf Pinterest be-worben werden, heißt es in einerPressemitteilung der Klinik. Eines derRezepte war mehr als 21 700-mal ge-speichert worden.

Mitautorin der Studie Dr. LaraMcKenzie sagt: »Selbstgemachte Son-nenschutzprodukte sind riskant, weilsie nicht wie kommerzielle Sonnen-schutzmittel auf ihre Wirksamkeit ge-testet werden.« Die Verwendung eineswirksamen Sonnenschutzmittels ist je-doch entscheidend, um die Haut vorUV-Strahlung zu schützen und das Risi-ko für Hautkrebs zu verringern. /

Antibiotika-Resistenz: FatalerInformationsaustausch

Die zunehmendenResistenzen gegenAntibiotika stellenein wachsendesProblem dermodernen Medizindar. Offenbar sindBakterien beimAustausch vonResistenzgenensehr gewieft.

Foto: Shutterstock/

Science photo

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Beim Dreiwalzenstuhl, der häufig auchals Salbenmühle bezeichnet wird, han-delt es sich um ein Gerät, das in der Apo-thekenrezeptur zur mechanischen Zer-kleinerung von Wirkstoffpartikeln oderzum Zerteilen von Pulvernestern in Sus-pensionszubereitungen eingesetzt wird.Außerdem soll eine gleichmäßige Vertei-lung des Feststoffs in der meist pastö-sen Grundlage erreicht werden. Die Sal-benmühle kommt beispielsweise oft fürhoch konzentrierte Stammverreibungenzum Einsatz, die zur Weiterverarbeitungvorgesehen sind. Nur bei solchen, hohenWirkstoffanteilen ist auch eine effektiveTeilchenzerkleinerung möglich; bei nied-rigen Konzentrationen stehen laut Lite-raturangaben das Zerteilen von Pulver-agglomeraten und die Homogenisierungim Vordergrund. Dazu sind häufig meh-rere Durchläufe notwendig (1, 2).

D R E I WA L Z E N S T U H L

Suspensionen in derMangelVon Lisa Schlegel, Iska Wagner, Katharina Schüßler, Holger Latschund Mona Abdel-Tawab / Der Dreiwalzenstuhl gilt als Mittelder Wahl, wenn es um die Zerkleinerung von Wirkstoffpartikeln inhalbfesten Zubereitungen geht. Doch was passiert dabei mit derSuspension, lohnt sich der mehrmalige Einsatz des Dreiwalzen-stuhls und wie gut ist die Qualität der Zubereitung danach?

Die gewünschten Effekte werdendurch Druck, Reibung und Scherkräftezwischen drei motorbetriebenen, sich

gegeneinander drehenden Walzen er-reicht, deren Abstand zueinander ge-nau definiert beziehungsweise einstell-bar ist (Abbildung 1). Spezielle Mühlenermöglichen beispielsweise minimaleSpaltbreiten von nur 10 µm. Häufigwird zwischen Walze 1 und 2 ein größe-rer Abstand gewählt als zwischen Wal-ze 2 und 3. Als Walzenmaterial wirdentweder Hartporzellan, Steingut oderKunststoff verwendet.

Der Anwender gibt die Zubereitungportionsweise von oben zwischen diesich bereits drehenden Walzen 1 und 2.Die Suspension wird dann als feinerFilm auf der Walzenoberfläche durchdie Zwischenräume bis zur dritten Wal-ze transportiert, wo sie mithilfe einesSchabmessers abgestreift und zu ei-nem Auffangbehältnis geleitet wird.Literaturgemäß sind meist mehrereDurchläufe nötig, um eine ausreichen-de Homogenität zu erreichen. Schwie-rigkeiten bei der Benutzung stellen Ma-terialabrieb der Walzen sowie Lösevor-gänge und Kristallwachstum des Wirk-stoffs durch die entstehende Wärmedar. Soll der Dreiwalzenstuhl für eineDefektur oder für ein Rezepturkonzent-rat, das zur längeren Aufbewahrungvorgesehen ist, verwendet werden, soist daher eine Kontrolle der Teilchen-

Abbildung 1: Schema zur Funktionsweise eines Dreiwalzenstuhls (modifiziert nach 1)

Für manche standardisierteZubereitungen ist der Einsatz einesDreiwalzenstuhls vorgeschrieben.

Foto: ZL

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größe über die Zeit notwendig (1). Jenach verwendetem Gerät ist zudemder vom Hersteller vorgegebene maxi-male Durchsatz zu beachten, der zumBeispiel für manche Modelle auf < 7 L/hbegrenzt ist. Für kleinere Exemplaregilt, dass Rezepturen nur grammweiseverarbeitet werden dürfen (3).

Anwendung in der PraxisVorgeschrieben ist der Einsatz des Drei-walzenstuhls zum Beispiel für die Her-stellung der Salicylsäure-Verreibung50 % mit Vaselin gemäß DAC-Mono-graphie S – 025. Hier wird zunächst diemikrofeine Salicylsäure mit dickflüssi-gem Paraffin angerieben und dann mitweißem oder gelbem Vaselin zu einergleichmäßigen Paste gerührt. Diesewird dann mehrmals bei geringemWalzenabstand über den Dreiwalzen-stuhl gegeben und anschließend nocheinmal durchgerührt (4).

Weitere standardisierte Zubereitun-gen, die einen Einsatz des Dreiwalzen-stuhls beinhalten, sind die Harnstoff-Stammverreibung 50 % (NRF S.8.) unddie 40 %igen Harnstoff-Pasten ohne

(NRF 11.30.) beziehungsweise mit Clotri-mazol (NRF 11.57.) sowie die Abwasch-bare Salbengrundlage (NRF S.31.) (5,6).Optional ist die Anwendung ebenfallsfür die Herstellung von Basiscreme(DAC B – 020), Clobetasolpropionat-Verreibung 0,5 % mit Basiscreme (DACC – 217) und Weiche Zinkpaste DAB(NRF 11.21.) vorgesehen (7–11).

Arzneibuchvorgaben zurPartikelgröße in DermatikaAls Akzeptanzkriterium für die Salicyl-säure-Verreibung nach DAC S – 025 gilt,dass kein Teilchen größer als 180 µmsein darf. Außerdem ist die zulässigeAnzahl derer zwischen 90 und 180 µmbegrenzt (4). Eine ähnliche Forderungbesteht für die Clobetasolpropionat-Verreibung 0,5 % mit Basiscreme. Ge-mäß DAC Monographie C – 217 darf hierkein Teilchen größer als 90 µm sein (8).

Solche Spezifikationen gehen zu-rück auf das Europäische Arzneibuch(Ph. Eur.), das in der Monographie Halb-feste Zubereitungen zur Anwendungauf der Haut für die Herstellung vonSuspensionen fordert, dass »eine ange-

messene Homogenität (…) hinsichtlichder Anwendung gewährleistet« und»die Teilchengröße im Hinblick auf diebeabsichtigte Anwendung kontrolliertund geeignet ist« (12).

Im Arzneibuch-Kommentar wirddazu ausgeführt, dass die maximaleTeilchengröße 180 µm nicht über-schreiten sollte, denn Partikel dieserGröße werden beim Auftragen auf dieHaut als feste Bestandteile wahrge-nommen und der Anwender fühlt densogenannten »Sandpapiereffekt«. Eineältere Vorgabe findet sich im 2. Arznei-buch der ehemaligen DDR, das Teil-chengrößen bis 60 µm beziehungswei-se bis 40 µm für mindestens 80 % derTeilchen vorschrieb. Hintergrund derForderung ist die damit verbundeneschnellere Auflösung des Wirkstoffsund die dadurch höhere Bioverfügbar-keit (13).

ZL-Untersuchung zurHomogenitätAm Beispiel der Zubereitung 5 % Sali-cylsäure in WollwachsalkoholcremeDAB führte das ZL die im Folgenden be-

Zubereitung5 %

Salicylsäurein Wollwachs-alkoholcreme

DAB

Artdes

Wirk-stoffs

Startwert 1 xDreiwalzenstuhl

3 xDreiwalzenstuhl Nach Rühren

Wirk-stoff-

gehalt[%]

(n = 6)

Variationskoeffizient

(VK)[%]

Wirk-stoff-

gehalt[%]

(n = 6)

Variationskoeffizient

(VK)[%]

Wirk-stoff-

gehalt[%]

(n = 6)

Variationskoeffizient

(VK)[%]

Wirk-stoff-

gehalt[%]

(n = 6)

Variationskoeffizient

(VK)[%]

1 MikronisiertStufe 1

mikro-nisiert 99,6 0,9 98,9 29,5 98,5 20,7 105,1 1,5

2 MikronisiertStufe 3

mikro-nisiert 97,4 1,0 102,5 20,7 104,3 8,3 108,6 2,0

3 PulverförmigStufe 1

feinesPulver 97,1 0,5 76,1 20,7 98,4 13,8 106,3 1,6

4 PulverförmigStufe 3

feinesPulver 98,8 1,3 86,5 9,1 109,1 4,9 107,5 1,2

5 KonzentratStufe 1

pastösesKonzentrat 98,7 0,6 103,5 13,8 105,6 5,7 105,2 4,1

6 KonzentratStufe 3

pastösesKonzentrat 101,2 0,6 97,5 20,2 107,2 9,5 108,3 1,4

Tabelle: Gehaltsmittelwerte und VKs der untersuchten Zubereitungen zu den unterschiedlichen Zeitpunkten

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schriebenen Untersuchungen durch,um den Einfluss der Verwendung derSalbenmühle auf die Verteilung desWirkstoffs in der halbfesten Grundlagesowie auf die Anwesenheit großerWirkstoffkristalle und Pulveragglome-rate zu beurteilen.

Es wurden drei verschiedene Zube-reitungen in jeweils zwei Ansätzen zu500 g zur Verwendung mit unter-schiedlichen Einstellungen der Salben-mühle hergestellt. Als Ausgangsstoffedienten mikronisierte Salicylsäure, Sali-cylsäure als feines Pulver und eine in-dustriell vorgefertigte Salicylsäure-Ver-reibung 50 % mit weißem Vaselin (nachDAC). Die Substanzen wurden jeweilsin der Fantaschale vorgelegt und miteiner kleinen Menge der Wollwachsal-koholcreme DAB angerieben. Der Vor-gang wurde unter sorgfältigem Rührenund Abkratzen durch Zugabe weitererAnteile an Grundlage fortgesetzt, bisdie gesamte Menge an Grundlage ein-gewogen war.

Zunächst wurde von jedem Ansatzein Anfangswert für den Wirkstoffge-halt ermittelt und anhand des Variati-onskoeffizienten als analytisches Maßfür die Streuung geprüft, ob einegleichmäßige Wirkstoffverteilung vor-liegt. Dies ist der Fall, wenn die Ge-haltswerte eines Prüfmusters nichtmehr als ± 5,0 % vom gemeinsamenMittelwert abweichen. Hierzu wurdean zwei Stellen der Oberfläche der Zu-bereitung, zweimal in der Mitte undzweimal in Bodennähe der Fantaschaleeine Probe genommen.

Die eingesetzte Salbenmühle warein Dreiwalzwerk EXAKT 35 der Firma

EXAKT Advanced Technologies GmbH,Norderstedt mit Porzellanwalzen undSalbenabstreifer aus Kunststoff. ProWirkstoffvariante wurde ein Ansatzder Zubereitung mit der Dreiwalzen-stuhleinstellung »I« (Stufe 1) und einAnsatz mit der Einstellung »III« (Stufe3), jeweils für beide Drehräder, bearbei-tet. Stufe 1 steht dabei für den kleinsteneinstellbaren Walzenabstand von etwa10 µm und erlaubt somit den gerings-ten Materialdurchsatz und die feinsteVerreibung. Stufe 3 steht für den größ-ten Walzenabstand mit der gröbstenVerreibung und dem größten Material-durchsatz (3).

Jede Zubereitung wurde gedritteltund alle drei Portionen zu je etwa 165 gwurden einmal vollständig durch denDreiwalzenstuhl gegeben. Danachwurden wieder aus jedem Drittel sechsProben entnommen und analysiert.Anschließend wurde jede Cremeporti-on weitere zwei Mal über den Dreiwal-

zenstuhl gegeben, sodass insgesamtdrei Passagen erfolgt waren. Dannfand eine weitere Entnahme und Un-tersuchung von jeweils sechs Probenstatt. Im Folgenden wurden alle Rezep-turen noch einmal manuell mit gleicherIntensität und einer Dauer von etwazwei Minuten in der Fantaschale ge-rührt und ein letztes Mal untersucht.Eine Zusammenfassung aller Gehalts-mittelwerte sowie der Variationskoef-fizienten zeigt die Tabelle.

Neben der Bestimmung des Wirk-stoffgehaltes erfolgte parallel eine mi-kroskopische Untersuchung zur Prü-fung auf große Wirkstoffkristalle be-ziehungsweise auf Pulveragglomerate.

ErgebnisseZu Beginn des Projektes wurde für allesechs Ansätze ein Gehaltsmittelwertder Salicylsäure zwischen 97,0 und102,0 % ermittelt und eine geringeStreuung der jeweils sechs Messwertefestgestellt. Für alle Zubereitungen warder Variationskoeffizient kleiner als1,5 %.

Nach jeweils einmaligem Durchlau-fen des Dreiwalzenstuhls wurden je-doch sehr große Inhomogenitäten inBezug auf den Wirkstoffgehalt beob-achtet (Abbildung 2). Die Streuung imWirkstoffgehalt äußerte sich in Variati-onskoeffizienten von 9,1 bis 29,5 %. DieBetrachtung der verschiedenen Spalt-weiten des Dreiwalzenstuhls zeigte,dass die Inhomogenität bei der Einstel-lung »I«, also geringem Walzenabstandinsgesamt größer ausfiel als bei gro-ßem Walzenabstand. Ebenso zeigtesich, dass die Inhomogenität bei der

Abbildung 2: Streuung des Wirkstoffgehalts der unterschiedlichen Zubereitungen vor und nach Einsatz des Dreiwalzenstuhls

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Zubereitung mit mikronisierter Salicyl-säure am stärksten ausgeprägt war.

Alle Beobachtungen deuten daraufhin, dass es bei dem Transport derCreme über die Walzen im Sinne einerNadelöhr-Passage zu einer Retentionvon Wirkstoffpartikeln an den Walzenvor dem Spaltdurchtritt kommt. Da-durch findet eine – für den Anwender indiesem Moment nicht sichtbare unddadurch gefährliche – Entmischung derZubereitung statt. Nach einmaligerVerwendung des Dreiwalzenstuhls er-füllte keine der Zubereitungen die imRingversuch geltenden Qualitätsanfor-derungen von maximal ± 5,0 % Abwei-chung vom gemeinsamen Mittelwert(14).

Nach zwei weiteren Durchgängenim Dreiwalzenstuhl verbesserte sichzwar die Homogenität der Zubereitun-gen, doch auch zu diesem Zeitpunkt lagerst für eine der sechs Zubereitungender Variationskoeffizient knapp unter5,0 %, während der höchste noch bei20,7 % zu finden war.

Es zeigte sich, dass die Streuung desWirkstoffgehaltes in allen Fällen erstwieder auf ein akzeptables Maß redu-ziert werden konnte, nachdem alle Zu-bereitungen nach der dreimaligen Sal-benmühlenverwendung noch einmalmanuell gerührt worden waren. DieWerte für die Variationskoeffizientenlagen dann zwischen 1,2 und 4,1 %. Esist denkbar, dass auch noch weitereDurchgänge im Dreiwalzenstuhl eineVerbesserung der Homogenität be-wirkt hätten, jedoch hätte dies aucheine zusätzliche Belastung der Zuberei-tungen durch entstehende Wärme be-deutet.

In Bezug auf die Partikelgröße bezie-hungsweise vorhandene Pulveragglo-merate ergab die mikroskopische Un-tersuchung, dass in den Zubereitungenmit mikronisierter Salicylsäure zu kei-nem Zeitpunkt größere Kristalle oderPulvernester zu finden waren. Insge-samt zeigte sich jedoch ein homogene-res Erscheinungsbild nach der Benut-zung des Dreiwalzenstuhls und noch-

Abbildung 3: Darstellung der Aufkonzentrierung des Wirkstoffs in den Zubereitungen nach Einsatz des Dreiwalzenstuhls

maligem Rühren. Für die Cremes mitpulverförmiger Salicylsäure wurde be-obachtet, dass vor allem zu Beginn sehrgroße Kristalle nachweisbar waren(zum Teil > 500 µm). Diese nahmen imVerlauf nicht in allen Fällen ab, was da-rauf hindeutet, dass der Effekt der Teil-chenzerkleinerung in niedrig konzent-rierten Zubereitungen nur schwachausgeprägt ist, wie bereits einleitendbeschrieben. In den Mustern mit Sali-cylsäure-Konzentrat wurden gelegent-lich Agglomerate über 100 µm gefun-den. Insgesamt zeigte sich hier ähnlichwie bei der mikronisierten Salicylsäureeine Verbesserung des homogenen Er-scheinungsbildes nach dem manuellenRühren im Anschluss an die Dreiwal-zenstuhlanwendung.

Als sehr wichtiger Nebeneffekt wur-de im Projekt außerdem beobachtet,dass die Wirkstoffgehalte der sechsCremes im Mittel nach der Benutzungdes Dreiwalzenstuhls einen nicht zu ver-nachlässigenden Anstieg zeigten (Abbil-dung 3). Es liegt daher der Schluss nahe,dass durch die entstandene Prozesswär-me Wasser aus der hydrophoben Cremeverdunstete und es zu einer Aufkonzen-trierung des Wirkstoffs kam.

FazitDie vorgestellte Untersuchung machtdeutlich, wie kritisch der Faktor Wirk-stoff-Homogenität bei der Verwen-dung von Dreiwalzenstühlen zu be-trachten ist. Keinesfalls dürfenZubereitungen mit suspendiertenWirkstoffen nur einmalig die Salben-mühle passieren, da es hierbei durch

TIPPS ZUM EINSATZ DES DREIWALZENSTUHLS

• Nutzung nur für Zubereitungen, fürdie der Einsatz des Dreiwalzenstuhlsin der Literatur als notwendigbeschrieben ist

• Für niedrige Wirkstoffkonzentra-tionen mikronisierten Wirkstoffbevorzugen, da Teilchenzerkleine-rung im Dreiwalzenstuhl dabei nichteffektiv genug ist

• Einhaltung der herstellerseitigenVorgaben zur Auslastung des Gerä-tes (maximaler Materialdurchsatz)

• Insbesondere bei wasserhaltigen Zu-bereitungen auf Erwärmung achten

• Mehrmalige Passage des Dreiwal-zenstuhls beachten und obliga-torisch nachträglichen Rührvorgangzur Homogenisierung ausführen

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Retention des Wirkstoffs zu einer Qua-litätsverschlechterung im Sinne einerEntmischung der vormals homogenenZubereitung kommt. Die empfohlenemehrmalige Gabe über den Dreiwal-zenstuhl führt zwar wieder zu einerVerbesserung der Wirkstoffverteilung,jedoch scheint ein nachträglicher Rühr-vorgang unabdingbar zu sein, um eineHomogenität vergleichbar zum Aus-gangswert zu erreichen. Des Weiterenmuss im Falle einer Verwendung derSalbenmühle für wasserhaltige Zube-reitungen durch Einhaltung der Vorga-ben zum Maximaldurchsatz für das ge-nutzte Gerät die Entstehung vonProzesswärme begrenzt werden, umausgeprägte Verdunstungsverluste zuvermeiden. /

Literatur

1) Fahr, A.Voigt–Pharmazeutische Technologie.(Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart,2015).

2) DAC/NRF. Rezepturtipp der Woche 41/2015Verwendung von Salicylsäure-Konzentra-ten. 08.10.2015 (2015). Verfügbar unter: htt-

ps://dacnrf.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=559. (Zugegriffen: 3. Dezem-ber 2018)

3) EXAKT Advanced Technologies GmbH Nor-derstedt. Bedienungsanleitung Dreiwalz-werk EXAKT 35 / 50 (Stand 03/2010). (2010).

4) DAC/NRF. Monographie Salicylsäure-Verrei-bung 50 Prozent mit Vaselin (DAC S–025)(Stand: 2018/1). (Avoxa – MediengruppeDeutscher Apotheker GmbH, Eschborn,2018).

5) DAC/NRF. Rezepturvorschrift Harnstoff-Stammverreibung 50 % (NRF S.8.) (Stand:2016/1). (Avoxa–Mediengruppe DeutscherApotheker GmbH, Eschborn, 2016).

6) DAC/NRF. Rezepturvorschrift AbwaschbareSalbengrundlage (NRF S.31.) (Stand 2016/1).(Avoxa–Mediengruppe Deutscher Apothe-ker GmbH, Eschborn, 2016).

7) DAC/NRF. Monographie Basiscreme (DACB–020) (Stand: 2011). (Avoxa – Mediengrup-pe Deutscher Apotheker GmbH, Eschborn,2011).

8) DAC/NRF. Monographie Clobetasolpropio-nat-Verreibung 0,5 Prozent mit Basiscreme(DAC C–217) (Stand: 2018/1). (Avoxa–Medien-gruppe Deutscher Apotheker GmbH,Eschborn, 2018).

9) DAC/NRF. Rezepturvorschrift Weiche Zink-paste DAB (NRF 11.21.) (Stand 2012/2). (Avo-xa–Mediengruppe Deutscher ApothekerGmbH, Eschborn, 2012).

10) DAC/NRF. Rezepturvorschrift Harnstoff-Pas-te 40 % (NRF 11.30.) (Stand 2014/2). (Avoxa–Mediengruppe Deutscher Apotheker GmbH,Eschborn, 2014).

11) DAC/NRF. Rezepturvorschrift Harnstoff-Pas-te 40 % mit Clotrimazol 1 % (NRF 11.57.)(Stand: 2014/2). (Avoxa – MediengruppeDeutscher Apotheker GmbH, Eschborn,2014).

12) Europäisches Arzneibuch (PharmacopoeaEuropaea (Ph. Eur.)). Monographie HalbfesteZubereitungen zur kutanen Anwendung(Stand: Ph. Eur. 9.0). (Deutscher ApothekerVerlag, Stuttgart, 2018).

13) Arzneibuch-Kommentar Daniels, R. Kom-mentar zur Ph. Eur. Monographie HalbfesteZubereitungen zur kutanen Anwendung(Stand: Kommentar zur Ph. Eur. 8.0, 54. Lfg.2016). (Deutscher Apotheker Verlag, Stutt-gart, 2016).

14) Schlegel, L. B. & Latsch, H. Ringversuche zurQualitätskontrolle von Apothekenrezeptu-ren. PHARMAKON 4, 155–162 (2016).

KontaktZentrallaboratorium DeutscherApotheker e. V., Carl-Mannich-Straße 20, 65760 Eschborn,E-Mail: info@zentrallabor.com

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