Anaphylaxie bei

Arzneimittelallergie

Werner J. Pichler, MDwerner.pichler@adr-ac.ch

Anaphylaxie auf Arzneimittel

• Definition, Häufigkeit, Auslöser

• Wieso so gefährlich?

• Symptome, Alarmzeichen, «anaphylaxis at

first sight», Adrenalin i.m.: wann?, fatal

anaphylaxis

• Diagnose der Anaphlaxie und der Auslöser:

Tryptase, Hautteste, Serologie, BAT

• Provokationstest

• Notfallausweis, Instruktion

Anaphylaxis

acute, severe, potentially life

threatening abnormal reaction

with mast cell and/or basophil

degranulation

involving different organ systems

(with RR drop/unconciousness or not !)

Anaphylaxis

guinea pig:

anaphylactic shock is mostly deadly

dog:

Anaphylactic shock: The dog falls asleep, after 30min

he wakes up and runs away…..

human:

• Anaphylaxis w/o severe shock

• ~1% Anaphylactic shock

• ~1% deadly anaphylaxis

Anaphylaxis w RR: Causes in CH

34% drugs 40/118

24% bee/wasp venom allergy 28/118

19% food allergens 22/118

9% exercise 10/118

8% latex 9/118

1% specific immunotherapy 1/118

7% unknown 8/118

~ 30 % drugs

Helbling A, Hurni T, Mueller UR, Pichler WJ. Incidence of anaphylaxis with circulatory symptoms: a study over a 3-year

period comprising 940,000 inhabitants of the Swiss Canton Bern. Clin Exp Allergy 2004; 34:285-90

~ 15% varia

~ 30 % food

100 000 inhabitants per year: between 7.9 and 9.6 cases

~ 25% insects

Anaphylaxis - drugs

40 patients

• 24 NSAID (propyphenzon, diclophenac, ASS, ibuprofen, mefenamic acid)

• 7 Antibiotics (amoxicillin, cefalexin, ceftriaxon, chinolon, trimethoprim, rolitetracyclin)

• 4 Local anaesthetics (bupivacain, lidocain, mepivacain)

• 2 RCM (ioversolum, iapomirol)

• 1 Antimalaria (chinin), muscle relaxans(Chlorzoxazon), plasma expander (polygeline)

Helbling A 2004

Relevant drugs causing anaphylaxis, which

were missing in publication of 2004 (CH):

a) perioperative anaphylaxis:

muscle relaxants like rocuronium, succinylcholine…

dyes: patent-blue, methylen-blue,…

desinfectants: chlorhexidine

b) Novel drugs/elicitors

PPI like pantoprazole, omeprazole

biologicals

Drug induced anaphylaxis is

particularly dangerous

1999-2010 (USA):

• The most common cause of anaphylaxis

death was drugs (58.8%, or 1446 deaths

out of 2458), with no significant difference

between the sexes.

• RCM, muscle relaxants, antibiotic

(cefuroxim….), venofer/ferrinject, specific

s.c. IT, biological, diclofenac, …..

Jerschow E et al, JACI, 2014

Todesfälle durch Anaphylaxie in

CH

• ~ 2/yr RCM

• ? (>3) Venofer, b-lactam antibiotics

• ? (>3) PGSH, …..

• ? (>5) perioperative Anaphylaxie

• <<1 s.c. immunotherapy

------------------------------------------------

• ~ 2-3yr bee/wasp sting

• <1 food allergy

M

E

D

I

K

A

M

E

N

T

E

1. Es werden sehr hohe Menge des Antigens rasch i.v.

injiziert und damit IgE-bestückte Mastzellen

überflutet: selbst IgE mit geringer Affinität für das

Medi bindet genügend Antigen

2. Sensibilisierung, also die Bildung von

specifischem IgE, geht einher mit einer

Desensibilisierung der MC

2. «Cross-linking» Fähigkeiten eines Hapten-

veränderten Proteins ist höher als die eines Proteins

Wieso ist Medi-induzierte

Anaphylaxie besonders gefährlich ?

rocuronium

pholcodin

Pholcodin: induces

high affinity IgE for

Pholcodin.

Reaction at minimal doses

(1mg)

Crossreactive with

other drugs containing

quarternary N structure,

but with lower affinity:

(100mg)

1. Crossreactivity and affinity: dose is important

pholcodin

High drug dose enables triggering of less affine IgE and explains

anaphylaxis at first sight

rocuronium

Pholcodin and rocuronium can

both bind to pholcodin specific

IgE;

But rocuronium is binding less

affine and thus needs more

molecules to engage IgE.

→ High dose can overcome low

affinity. High drug dose may also

trigger less specific IgE.

Sensitization (development of

specific IgE) goes along with a

Desensitization of mast cells.

Anaphylaxis is an abnormal

process elicited by the sudden

encounter of IgE-loaded mast cells

with high concentrations of

allergen.

Drug

Sy

mp

tom

s

Silent sensitization

2. Silent sensitization and desensitization

sudden reaction upon reexposure

Sudden symptoms!

Drug

specific

IgE

Drug

Lev

el o

f sp

ecif

ic I

gE

Sy

mp

tom

s

Why no symptoms ?

IgE and drug is present

2. Silent sensitization and desensitization

IgE formation without symptoms during sensitization

Sudden symptoms!

if high drug doses

are applied rapidly

Drug

specific

IgE

Sensitization is also a desensitization of

effector cells!

Drug

Lev

el o

f sp

ecif

ic I

gE

Sy

mp

tom

s

Why no symptoms ?

IgE and drug is present

Desensitization:

slow increase of antigen

exposure avoids MC

degranulation

desensitization

• Sensitization: slow increase of IgE –

constant antigen concentration

• Desensitization: stepwise (slow) increase of

antigen, at already high/constant IgE level

allergen

Specif. IgE

Specif. IgE

allergen

D: difference of IgE is low:

«tolerance»

Sensitization and desensitization:

No symptoms in spite of presence of specific IgE

IgE - crosslinking by

drugs

Cross-linking of two IgE

molecules on distinct Fc-IgE-

R is necessary;

? How can a small

molecule crosslink two IgE ?

? Difference to protein

antigens ?

IgE-model: size comparison of Bet v1 and amoxicillin

Amoxicillin

Bet v1

IgE

two distinct

epitopes

IgE cross-linking by

protein or drug allergens

• At least two distinct

epitopes on one molecule

required;

• Crosslinking requires two

distinct IgE molecules, able

to react on two sites/

epitopes of the protein

• Haptens form identical

epitopes on different

positions of the protein; The

hapten specific IgE

recognizes the hapten on

distinct sites of the protein:

this enables crosslinking of

even the same IgE!

Vernetzung der IgE ist nur möglich, falls die zu vernetzenden

IgE mit unterschiedlichen Epitopen + im Protein

reagiert.

Wenn Haptene an unterschiedliche Stellen im Protein

binden, können alle Haptenspezifischen IgE reagieren und

die Vernetzung ist erleichtert. Es kommt zur fulminanten

Degranulation.

αA

αA

Hapten modified

protein

IgE with same

or distinct

specificities are

crosslinked

A` A'

Cross-linking

B`

In hapten-carrier reactions, the IgE with the same specificity might

be cross-linked by the hapten-carrier! This may greatly facilitate cross-linking

and degranulation ! and could explain the severity of drug induced anaphylaxis

Anaphylaxie Symptome, wann

Adrenalin?

Anaphylaxis - Symptoms100% with hypotension/loss of consciousness

and/or shock (definition)

• Of 118 patients:

• 88% cutaneous symptoms

– pruritus (88), urticaria (72), angioedema (62), erythema (44);

• 72% respiratory

– dyspnoe (83), larynxedema (8), bronchospasm (8), stridor (4);

• 44% gastrointestinal

– malaise (38), vomiting (19), diarrhoe (9), cramps (7), dysphagia (5), incontinence (3);

Helbling A, Hurni T, Mueller UR, Pichler WJ. Incidence of anaphylaxis with circulatory symptoms:

a study over a 3-year period comprising 940,000 inhabitants of the Swiss Canton Bern.

Clin Exp Allergy. 2004 Feb;34(2):285-90

palmar,

plantar

asystoly

Posture !

malaise,

palmar &

plantar itch,

anxiousness,

red skin

erythem

urticaria

hoarseness

cough

bronchospasm

laryngeal edema

fainting, collaps

unconsciousness

…. seconds/min …. minutes ....

death

ca. 1% of anaphylactic

shock: death

A

L

A

R

M

S

I

G

N

S

antigen

malaise,

palmar &

plantar itch,

red skin,

anxiousness

urticaria

hoarseness

cough

bronchospasm

laryngeal edema

fainting, collaps

unconsciousness

…. seconds/min …. minutes ....

i.v. cephalsoporine

pollen IT

RCM peanut

When do you intervene ??

? ? ?

1 2 3

malaise,

palmar &

plantar itch,

red skin,

anxiousness

urticaria

hoarseness

cough

fainting

bronchospasm

laryngeal edema

collaps

unconsciousness

…. seconds/min …. minutes ....

death

ca. 1% of anaphylactic

shock: death

A

L

A

R

M

S

I

G

N

S

1. ADRENALIN I.M.: The earlier, the better

2. POSTURE: lying down !

Adrenalin

• 0,3-0,5 mg i.m. (thigh)

• It is well tolerated

• It is not dangerous

• There is no contraindication

to adrenalin i.m

-------------------------

• It works in acute anaphylaxis

• Adrenalin i.v.: emergency, resuscitation,

more complications

Falls man es gibt, macht

man keinen Fehler!

Falls man es nicht gibt,

macht man eventuell

einen Fehler!

35 yr Krankenschwester

- Pollinose im April; gesund

- Abendesen mit Freundin; Herbst; Salat, Pizza,

«Vermicelle»; 10 min nach Dessert Malaise,

Rotes Gesicht und Wärmegefül im Dekolltee,

Engegefühl in der Brust, Räuspergefühl,

Juckreiz an Händen und Füssen, beginnende

Urtikaria am Hals, Kollaps für ? 30 sec - min ?

- Transfer ins Spital, dort – nach 30min -

Urticaria and periorales Oedem; RR 100/60

Latexallergie mit Kreuzreaktivität auf Kastanien

Anaphylaxis # 1

malaise,

palmar &

plantar itch

transient

unconsciousness

for sec/min,

red skin,

anxiousness

urticaria

angioedema

hoarseness

cough

RR normal

…. seconds/min …. 20 min .... 30 min

ADRENALIN I.M.

???

Canadian study 2013, Spanish study 2014, Swiss

experiene (Helbling):

Anaphylaxis accounted for a substantial number of ED visits in

adults, and the most common trigger was food.

There is non-adherence to guidelines

recommending epinephrine use for all cases of

anaphylaxis

We postulate that this may be related to concerns

regarding the side effects of epinephrine in adults.

Is it just non-adherence? or is it often too late for adrenaline ?

It is already almost over, when the patient sees the doctor

Guidelines and use of adrenalin

• PK, 1970;

• Healthy, knee problems after accident

• Invasive knee surgery left knee

• Atracurium – Propofol - Cerufoxim 0.75g

• 10min after infusion started sudden cardiac arrest

• Successful reanimation

• Was never operated and had never received a

cephalosporine. No penicillin allergy known

Anaphylaxis # 2

Anaphylaxis ?

PK, 1970, Anaphylaxie mit Asystolie

positiver Test auf cefuroxim (1:10; Zinazef®)

Was kann man lernen?

a) Isolierte Herzsymptome, schwerwiegende Arrythmie

b) Kein Bronchospasmus, kein Erythema oder Urtikaria

c) Hauttest können hilfreich sein

d) «Anaphylaxis at first sight» frühere Exposition keine zwingende Notwendigkeit

für IgE-vermittelte Anaphylaxie.

«Anaphylaxis at first sight»

Anaphylaxis without obvious sensitization

and sudden asystoly

• A 55 yr old man receives a angiography with Xenetix in the frame of a PCTA: sudden cardiac arrest, no othersymtoms; – reanimation

– skin test (i.d.) +++ to Xenetix*, neg to other CM

• Never had any radiography with CM before!

---------------------------------------------------------

• A 60 yr old lady receives cefuroxim 750mg just before a orthopedic surgery will be started: sudden cardiac arrest, – reanimation

– I.d. +++ cefuroxim* (and ceftriaxon), neg. amoxicillin

– BAT ++ to cefuroxim, serum-BAT also positive

• Never had any cephalosporin before!

* standardized

Anaphylactic shock

Vasodilatation

Redness, Urticaria

Angioedema

Dizziness, Blackout

Fainting/syncope(transient loss of consciousness

due to hypotension)

lying down (!!!)

rapid recovery

Cardiac arrhythmia

Asystoly

Loss of consciousness

due to arrhythmia

Reanimation (i.v. adrenalin)

sudden death (?)

Adrenalin i.m. Reanimation, Adrenalin i.v.

Diagnose der Medikamenten-bedingten

Anaphylaxie

War es eine

Anaphylaxie?

• Klinik/Symptome/

Antigenexposition

• Tryptase

Auslöser ?

• Hautteste (i.d.)

• Serologie

• Medi-BAT

Hypersensitivity: transient absolute or relative

increase of tryptase

Serum Tryptase

Zeit (h)Trigger

1 43 652

25 g/L

11.4g/L

Soar J et al. European Resuscitation Council:

Guidelines for Resuscitation 2010 Section 8.

Resuscitation 2010; 81: 1414 ff

Serum Tryptase :

relativer Anstieg (135%)

Zeit (h)Trigger

1 43 652

2,4 g/L

9,5 g/l

Borer-Reinhold M, et.al.. Clin Exp Allergy.

2011; 41(12):1777-83.

6,8 g/L

Worauf reagierte Patient ?

c261 Pholcodine

c260 Morphine

c8 Chlorhexidine

Rc206 ACTH

c202 Suxamethonium

Rc207 Protamine

c2 Penicilloyl V

c1 Penicilloyl G

c70 Insulin porcine

c73 Insulin human

c71 Insulin bovine

c74 Gelatin

c209 Chymopapain

c7 Cefaclor

c5 Ampicilloyl

c6 Amoxicilloyl

Anzahl und Sensitivität der

entsprechenden Test ist limitiert

Wenig hilfreich:

penicillins, suxamthonium, amoxicillin,….

gut: chlorhexidin

Viele relevant IgE Bestimmungen auf

Medikamente fehlen:

Metamizole, Chinolone, PPI, Rocuronium,

Patent-blue, Methylen blue,… etc….

Serum: specifische IgE

Protein -Medikamente (6 of 16!)

Es ist schwierig Medikamenten-spezifische

«Caps» herzustellen und sehr schwierig sie

zu validieren

PGSH (NSAID) Intoleranz oder ?

• 42jr Frau ohne Asthma oder Polyposis nasi

nahm wegen Rückenschmerzen

Schmerzmittel ein (75 mg Diclofenac,

500mg Mefenaminsäure). Sie beobachtete

2x palmaren und plantaren Pruritus,

Urtikaria, Gesichtsschwellung und

Dyspnea, ca. 2 und 4hr danach.

2-malige fast-Anaphylaxie

Bei der Anamnese interferiert der Ehemann und

sagt, sie habe das Ponstan (Mefenaminsre) doch

unlängst genommen und kein Problem gehabt.

Sie nehme doch noch anderes …

Die Patientin hat vergessen, dass sie jedesmal

auch ein PPI (Pantoprazol), wie vom HA

verschrieben, einnahm.

Ja, unlängst als sie das Ponstan vertragen habe,

hatte sie das Pantoprazol vergessen.

none anti-IgE fMLP 50 10 10

20

40

60

80

- IL3

+IL-3

Pantoprazol

CD

63

(%

)

Basophil Activation Test (BAT): Stimulation von Basophilen durch Zugabe des Medikamentes

Basophil Activation Test (BAT)

• Zellulärer Test mit Basophilen als Indikator Zellen für IgE-

vermittelte Reaktionen (basierend auf derExpression von FceRI)

• Ein funktioneller Test, der nicht nur von IgE abhängig ist

• Kann leicht bei verschiedenen Medi eingesetzt werden

• Direkter BAT

Identification of elicting drug causing (severe) drug hypersensitivity

Patient

+ Drug

= direkter BAT

Basophils

Direkter BAT bei Medikamenten-Allergie

Routine-Tests (direct BAT):• neuromuscular blocking agents (NMBAs)• beta lactam antibiotics (amoxicillins, clavulanic acid,

penicillins, cephalosporins)

• fluoroquinolones• pantoprazol• carboxymethylcellulose (CMC)• metamizol

Einschränkungen:

• Schwieriger Test (Speziallabor)• Frisch - Blut (!!!)• „Basophil-releasibility“ unterscheidet sich von Patient zu Patient

Identification of elicting drug causing (severe) drug hypersensitivity

Donor basophils + patient serum

Indirect BATIdentification of elicting drug causing (severe) drug hypersensitivity

Provokationstest ?

+

Positiver Test beweist

eine Reaktion

-

Negativer Test:

Kofaktoren fehlten?

mit Auslöser

mit Alternative

belastend, aufwendig, Kreuzreaktion? Mechanismus?

Provokationstest mit Auslöser: nur wenn unumgänglich

Provokationstest mit Alternative: wichtig, «reassuring»

bei NSAID Intoleranz obligat!

Therapie, Prävention

Desensibilisierung ist

eine Option, aber nur

transient wirksam, und

muss vor jeder Gabe

wiederholt werden

Adrenalin Injektor (?)

falls Wahrscheinlich-

keit gross für zufällige

Reexposition

Information

Klare Aussage

Gute Alternative

Genau und wie schwer? Kreuzreaktionen?

Toleranz anderer Medikamente?

Anaphylaxie auf Arzneimittel

• Definition, Häufigkeit,

Auslöser

• Wieso so gefährlich?

• Symptome, Alarmzeichen,

«anaphylaxis at first sight»,

Adrenalin i.m.: wann?, fatal

anaphylaxis

• Diagnose der Anaphlaxie und

der Auslöser

• Provokationstest

• Notfallausweis, Instruktion

• Es ist immer unerwartet! Kenne

die wichtigsten Auslöser!

• Achtung vor rascher Allergen

Beladung!

• Angst!! Palmarer Juckreiz

Adrenalin i.m.: es ist nie ein

Fehler!

• BAT als neue Möglichkeit

• Besser mit Alternative!

• Information und lassen Sie den

Patienten mit Nadel stechen….

Before you prescribe an Adrenalin-

Injector for self application (Epipen, Jext,..)

Let the patient practice

• With attrappe

• Most patients are afraid to stick a needle deep

in their skin !

• Take him the fear to use a needle by letting

him/her apply a sterile 19G needle on his/her

thigh…

• If he/she realizes, it does not hurt, he/she will

be thankful and is ready to use it