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Bifunktionelle metallfreie Katalyse:
Entwicklung von neuartigen stereo- und enantioselektiven
Methoden für die Strecker Synthese, [3+2]-Cycloadditionen,
Allylierung von Iminen und Aufbau von quartären
Stereozentren
Der Naturwissenschaftlichen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades Dr. rer. nat.
vorgelegt von
Dipl.-Chem. Alexandru Zamfir
aus Bukarest
Als Dissertation genehmigt von der Naturwissen-
schaftlichen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Tag der mündlichen Prüfung: 12.08.2011
Vorsitzender der
Promotionskommission: Prof. Dr. Rainer Fink
Erstberichterstatterin: Prof. Dr. Svetlana B. Tsogoeva
Zweitberichterstatter: PD Dr. Norbert Jux
I
Folgende Teile dieser Arbeit wurden bereits veröffentlicht oder sind während der
Dissertation entstanden:
2011
Towards a catalytic asymmetric version of the [3+2] Cycloaddition between
hydrazones and Cyclopentadiene
A. Zamfir, S. B. Tsogoeva, Synthesis, 2011, 12, 1988-1992.
Binaphthyl-derived mono-, bi- and multi- functional Lewis and Brønsted-Base
organocatalysts: A new vista for asymmetric synthesis
M. Freund, S. Schenker, A. Zamfir, S. B. Tsogoeva, Curr. Org. Chem. 2011, 15,
2282-2310.
Silicon Lewis acid catalyzed [3+2]-Cycloaddition reactions of
hydrazones/cyclopentadiene: Novel mild access to pyrazolidine derivatives
A. Zamfir, S. Schenker, W. Bauer, T. Clark, S. B. Tsogoeva, Eur. J. Org. Chem.
2011, 3706-3709.
Developments in chiral binaphthyl-derived Brønsted / Lewis acids and hydrogen-
bond-donor organocatalysis
S. Schenker, A. Zamfir, M. Freund, S. B. Tsogoeva, Eur. J. Org. Chem. 2011,
2209-2222.
2010
Asymmetric hydrocyanation of hydrazones catalyzed by in situ formed O-silylated
BINOL-phosphate: A convenient access to versatile α-hydrazino acids
A. Zamfir, S. B. Tsogoeva, Org. Lett. 2010, 12, 188-191.
II
Spontaneous mirror symmetry breaking in the aldol reaction and its potential
relevance in prebiotic chemistry
M. Mauksch, S.-W. Wei, M. Freund, A. Zamfir, S. B. Tsogoeva, Origins of Life
and Evolution of Biospheres, 2010, 40, 79-91.
Chiral BINOL-derived phosphoric acids: Privileged Brønsted acid organocatalysts
for C-C bond formation reactions
A. Zamfir, S. Schenker, M. Freund, S. B. Tsogoeva, Org. Biomol. Chem. 2010, 8,
5262-5276.
2008
Highly enantioselective organocatalytic formation of quaternary carbon center via
chiral Brønsted acid catalyzed self-coupling of enamides
C. Baudequin, A. Zamfir, S. B. Tsogoeva, Chem. Commun. 2008, 4637-4639.
Folgende Teile dieser Arbeit wurden als Posterpräsentationen auf internationalen
Konferenzen vorgetragen:
Novel applications of BINOL-phosphates in asymmetrical catalysis
240th ACS National Meeting, Boston, 2010
Highly enantioselective organocatalytic formation of quaternary and tertiary carbon
centers via chiral Brønsted acid catalysis
3rd EuCheMS Chemistry Congress Nürnberg, 2010
Asymmetric non-covalent and covalent organocatalysis and organo-autocatalysis
International Symposium on Organocatalysis ISOµ, Mülheim, 2010
III
Danksagung
Mein Dank gilt in erster Linie Frau Prof. Dr. Svetlana Tsogoeva, einerseits für ihre guten
Hinweise und die exzellente Betreuung, die spontane Erreichbarkeit in ihrem Büro,
anderseits aber auch für die Freiheit die ich in der Gestaltung meiner Arbeit bekommen
habe.
Ich bedanke mich bei der Graduierten Schule GSMS, besonders bei Herrn Dr. Norbert
Jux, für die interessanten Vorträge, die Finanzierung von Konferenz-Besuchen und der
Kirchberg Winterschool.
Ich bedanke mich besonders bei meinen Laborkollegen: Katharina Weiß, Kerstin Stingl,
Sebastian Schenker, Dr. Shengwei Wie, Dr. Matthias Freund, Christoph Reiter, Felix
Held und Nicole Brückner für das Dasein in guten und schlechten Zeiten.
Für die Verbesserung der Arbeit: Katharina (für ihre strenge Verbesserung), Kerstin,
Christoph und Matthias.
Kerstin: für die Zusammenarbeit bei der „Erziehung“ der Lehramtskandidaten.
Matthias: wissenschaftliche (aber auch Berg- und Weihnachtsfest-) Gespräche, Hilfe
beim Umzug.
Sebastian: für die gute wissenschaftliche Zusammenarbeit.
Ich möchte mich ebenfalls bei allen Angestellten des Instituts für Organische Chemie
bedanken. Mein Dank gilt dabei der NMR-Abteilung: Christian Placht, Wilfried Schätzke
und besonders Prof. Walter Bauer für die Aufnahme von NOE-Messungen für das
[3+2]-Cycloadditions-Produkt. Danke an Hannelore Oschmann und Robert Panzer
(Chemikalien-Magazin), Stefan Fronius und Bahram Saberi (Glasblaserei), Erwin
Schreier und Eberhard Ruprecht (Mechanische Werkstatt) und Holger Wohlfahrt
(Hausmeister). Ich bedanke mich auch bei Dr. Frank Hampel, Dr. Markus Speck,
Dr. Michael Brettreich, Frau Engerer und Frau Brandl-Rittel für die freundliche Hilfe in
der Verwaltung.
Dazu danke ich meiner Mutter Maria, meinem Bruder Andrei und nicht zuletzt meiner
lieben Frau Lu für ihre volle Unterstützung während dieser vier Jahre, besonders für die
gute Beratung in jeder denkbaren Situation und die Verpflegung unseres Sohnes
Maximilian Eric.
IV
Zusammenfassung der Dissertation
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Entwicklung neuer stereo- und
enantioselektiver organokatalytischer Methoden für ausgewählte chemische Reaktionen
untersucht.
Die Organokatalyse hat sich während der exponentiellen Entwicklung der letzten Jahre
als eine neue, umweltfreundliche und praktische Methode etabliert, komplementär zur
Bio- und Metallkatalyse. Zusammen mit der Expansion der Organokatalyse entstanden
gleichzeitig auch vielfältige Möglichkeiten für die Struktur neuer bifunktioneller
Katalysatoren. Die bifunktionelle Katalyse versucht die mechanistische Vorgehensweise
eines Enzyms, das aus hunderten oder tausenden Aminosäuren besteht, in einem kleinen
Molekül zu konzentrieren. Während mit einer Lewis-/Brønsted-Säure ein Elektrophil
aktiviert werden kann oder mit einer Lewis-/Brønsted-Base ein Nukleophil, wird mit
einem Katalysator, der zwei Funktionalitäten enthält, eine doppelte Aktivierung erreicht.
Das Konzept der asymmetrischen bifunktionellen Organokatalyse angewendet auf ausgewählte Reaktionen
Zwei Reaktionen, bei denen es an Durchführungsmethoden mangelt, sind die Allylierung
von Iminen und die Aldolreaktion von Aceton mit 2,2,2-Trifluoroacetophenon. Das
Konzept der bifunktionellen Organokatalyse wurde an diesen asymmetrischen
Reaktionen getestet.
Für die Allylierung von Iminen wurden unterschiedliche bifunktionelle
Organokatalysatoren synthetisiert und auf ihre Aktivität untersucht. Diese Katalysatoren
vereinen eine Lewis-Base und einen H-Brückenbindungsdonor in ihrer Struktur.
V
Katalysatorstrukturen, in denen die Lewis-Base ein zwei-zähniger Chelat war, zeigten
sich als geeignet um die Reaktion zu katalysieren, allerdings ohne eine merkbare
asymmetrische Induktion:
In der direkten Aldolreaktion von Aceton mit 2,2,2-Trifluoroacetophenon wurden Peptide
als bifunktionelle Organokatalysatoren eingesetzt. L-Prolin ist in der Literatur der einzig
bekannte Organokatalysator, der in dieser Reaktion bisher eingesetzt wurde. Mit Hilfe
von L-Prolin-L-Phenylalanin als Organokatalysator konnte in dieser Arbeit das Produkt
der untersuchten Aldolreaktion in 80% Ausbeute und mit einer Selektivität von 66% ee
erhalten werden:
Neue Anwendungen der BINOL-Phosphate in der asymmetrischen Katalyse
Seit 2004 wurden BINOL-Phosphat-Derivate mit erfolgreichen Ergebnissen als
Organokatalysatoren eingesetzt. Aufgrund dieser zahlreichen Anwendungen nehmen
BINOL-Phosphat-Derivate einen besonderen Platz unter den Organokatalysatoren ein.
In dieser Arbeit wurden zwei neue Anwendungen von BINOL-Phosphorsäure-Derivaten
als asymmetrische Katalysatoren entwickelt.
Der Aufbau quartärer Kohlenstoffzentren mit hohen Enantiomerenüberschüssen stellt
synthetisch eine große Herausforderung dar. Es ist immer noch eine der
anspruchsvollsten Aufgabenstellungen in der organischen Chemie enantioselektive
Methoden für deren Herstellung zu finden. Die erste Anwendung von BINOL-Phosphat-
Katalysatoren bestand in der Entwicklung einer Selbstkupplung von Enamiden, welche
VI
Produkte mit quartären Kohlenstoffzentren in hohen Ausbeuten und exzellenten
Enantioselektivitäten von über 99% lieferte.
Die Produkte dieser Selbstkupplung konnten erfolgreich in der Synthese von
β-Methyl-β-aminoketonen angewendet werden.
Die zweite Anwendung solcher Katalysatoren stellte eine asymmetrische
Hydrocyanierung von Alkylhydrazonen dar. Die Produkte der Strecker-Reaktion mit
Hydrazonen sind α-Hydrazinosäuren oder Derivate davon, die eine Reihe interessanter
Anwendungen finden, besonders in der Synthese bioaktiver Verbindungen.
Bei Katalysatorbeladungen von nur 5 mol% konnten α-Hydrazinonitrile in hohen
Ausbeuten und Selektivitäten hergestellt werden:
Diese Produkte konnten in quantitativer Ausbeute zu den entsprechenden
α-Hydrazinosäuren umwandelt werden. Durch NMR-Messungen und experimentelle
Studien konnte ferner gezeigt werden, dass Calcium-Salze der BINOL-Phosphate die
katalytisch-aktive Form darstellen und ein Vorschlag für einen plausiblen
Reaktionsmechanismus wurde präsentiert.
Entwicklung von stereo- und enantioselektiven [3+2]-Cycloadditionen
zwischen Hydrazonen und Cyclopentadien
Für die [3+2]-Cycloaddition von Hydrazonen mit Cyclopentadien wurde eine neue
Reaktionsmethode unter Anwendung von TMSOTf als hervorragenden Katalysator
entwickelt. Die Produkte dieser Reaktion, die Pyrazolidine oder ihre Verwandten die
VII
Pyrazoline, enthalten ein heterocyclisches Gerüst, welches in zahlreichen
biologisch-aktiven Verbindungen vorhanden ist. Weiterhin ist diese Reaktion kaum in der
Literatur untersucht worden. Für Cyclopentadien als Substrat ist keine asymmetrische
Variante bekannt. Eine derzeitig erste metallfreie katalytische Methode konnte mit bis zu
quantitativen Ausbeuten und Diastereoselektivitäten von bis zu 98:2 durchgeführt
werden:
Die Vorteile dieser entwickelten Methodik sind neben den hohen Ausbeuten und
Selektivitäten die milden Bedingungen (-10°C/RT). TMSOTf ist außerdem ein
preiswerter Katalysator, wodurch auf teure und giftige Schwermetallkatalysatoren
verzichtet werden kann. In Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern aus dem Computer-
Chemie-Centrum in Erlangen wurde der Reaktionsmechanismus mittels DFT-Methoden
untersucht und ein plausibler Vorschlag für dessen Ablauf ermittelt. Die Ergebnisse
dieser theoretischen Studien passen gut zu den beobachteten experimentellen Befunden.
Die enantioselektive Cycloaddition eines Hydrazons mit nichtfunktionalisierten Olefinen
ist in der Literatur bis dato unbekannt. Daher wurde ein neuer Katalysator in Analogie zu
TMSOTf entwickelt, mit dessen Hilfe gezeigt werden konnte, dass es möglich ist diese
Reaktion unter Anwendung von chiralen Silizium-Derivaten durchzuführen. Dabei
wurden Selektivitäten von bis zu 89% ee erreicht:
VIII
Abstract
The goal of the present work was the development of novel stereo- and enantioselective
organocatalytic methods for selected chemical reactions.
Organocatalysis evolved during the exponential expansion of the last 10 years to a new,
ecologically beneficial and practical method complementary to bio- and metal-catalysis.
Together with the expansion of organocatalysis, the possibilities for structurally new
bifunctional catalysts increased as well. Bifunctional catalysts are small molecules which
use an operating mode similar of enzymes, build out of hundreds or thousands of amino
acids. If the activation of an electrophile can be achieved using a Lewis or Brønsted acid
and the activation of a nucleophile with a Lewis or Brønsted base, the advantage of a
catalyst with two functionalities represents the possibility of a double-activation.
Concept of asymmetrical bifunctional organocatalysis applied on
selected reactions
The allylation of imines and the aldol reaction of acetone with
2,2,2-trifluoroacetophenone are two poorly investigated reactions. The concept of
bifunctional organocatalysis was tested on these asymmetrical reactions:
Different potential bifunctional catalysts were synthesized and their activity on the
allylation of imines was tested. The structure of these catalysts combines a Lewis base
and an H-bond donor bound by a linker.
Structures that contained a chelate as Lewis base showed catalytical activity, but an
induction of chirality could not be observed:
IX
For the direct aldol reaction of acetone with 2,2,2-trifluoroacetophenone peptides were
tested as bifunctional organocatalysts. L-Proline is the only catalyst known in the
literature which shows activity for this reaction. In this work, L-Proline-L-Phenylalanine
was used as organocatalyst and the product of the aldol reaction could be obtained in
80% yield, with a selectivity of 66% ee:
New applications of BINOL-phosphates in asymmetric catalysis
Since 2004 BINOL-phosphate-derivatives were successfully used as organocatalysts for a
multitude of asymmetrical reactions. Because of the broad spectrum of applications,
BINOL-phosphate-derivatives take a privileged place between the known
organocatalysts.
In this work two new applications of BINOL-phosphate-derivatives in asymmetric
catalysis were developed.
The building of quaternary carbon centers with high enantiomeric excess is still a
challenge for the synthetic chemist. It is still one of the most difficult tasks of organic
chemistry. The first application of BINOL-phosphate-derivatives was the development of
a method for the self-coupling of enamides, a reaction that leads to quaternary carbon
centers which could be isolated in high yields and excellent selectivities of above 99% ee:
X
Furthermore, the products of the self-coupling reaction could be successfully used in the
synthesis of β-methyl-β-aminoketones.
The second application consists in the asymmetric hydrocyanation of alkylhydrazones.
The products of the Strecker-type reaction with hydrazones are α-hydrazinoacids or
derivatives of these, which can be further used especially in the synthesis of compounds
with biological activity.
With catalyst loadings of only 5 mol%, α-hydrazinonitriles could be obtained with high
yields and selectivity:
It was also showed that these products can be transformed to α-hydrazinoacids in
quantitative yields. Using NMR measurements and experimental studies, it was further
showed that Calcium salts represent the actual catalytical species.
The development of a stereo- and enantioselective [3+2] cycloaddition between hydrazones and cyclopentadien
A new method for the [3+2] cycloaddition of hydrazones with cyclopentadien was
developed using TMSOTf as a potent catalyst. The products of this reaction,
pyrazolidines, or their related pyarzolines contain a heterocyclic scaffold found in
numerous biologically active compounds. This reaction is furthermore poorly
investigated in the literature, for cyclopentadiene as a substrate there is no asymmetrical
version known. The first metal- free method for this reaction was developed. The products
were isolated in up to quantitative yield and with diasteroselctivities (syn/anti) up to 98:2.
XI
Beside the high yields and selectivities, the advantages of the developed method
represent mild reaction conditions (-10°C or rt) and the use of TMSOTf as an
inexpensive catalyst, which allows the replacement of poisonous and expensive heavy
metal catalysts. The mechanism of the reaction was investigated with DFT methods in
cooperation with scientists form the Computer-Chemistry-Center in Erlangen, and a
plausible pathway was suggested. The results of the theoretical studies are in good
accordance with the observed experimental values.
The developed method was further expanded for the enantioselective cycloaddition. A
new catalyst was designed in concordance to TMSOTf and it was showed that it is
possible to carry the reaction out with chiral silicon catalysts. Enantioselctivities up to
89% ee have been observed.
1
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis .................................................................................................... 6
Abbildungsverzeichnis ...................................................................................................... 9
Tabellenverzeichnis......................................................................................................... 12
1. Kurze Einleitung ...................................................................................................... 14
2. Das Konzept der asymmetrischen bifunktionellen Organokatalyse angewendet
auf ausgewählte Reaktionen ................................................................................... 15
2.1. Die asymmetrische bifunktionelle Organokatalyse ....................................... 15
2.1.1. Organokatalyse und die Aktivierungsmöglichkeiten von Substraten ..
.......................................................................................................... 15
2.1.2. Beispiele für bifunktionelle Organokatalysatoren ........................... 18
2.1.3. Konzept der bifunktionellen Organokatalyse: Anwendung in der
Allylierung von Iminen und der Aldolreaktion ............................... 20
2.2. Allylierung von Iminen mit Allytrichlorsilan ................................................ 21
2.2.1. Vom Stand der Forschung zur Zielsetzung des Projektes ............... 21
2.2.2. Design und Synthese von Katalysatoren.......................................... 23
2.2.3. Screening von Katalysatoren ........................................................... 26
2.3. Die direkte Aldolreaktion von 2,2,2-Trifluoroacetophenon mit Aceton ....... 28
2.3.1. Stand der Forschung......................................................................... 28
2.3.2. Screening von Organokatalysatoren ................................................ 29
2.3.3. Optimierung der Bedingungen......................................................... 32
2.4. Zusammenfassung.......................................................................................... 35
2.5. Experimenteller Teil ...................................................................................... 36
2.5.1. Allgemein......................................................................................... 36
2.5.2. Synthese der Katalysatoren für die Allylierung von Iminen ........... 36
2
2.5.3. Synthese von Iminen ........................................................................ 40
2.5.4. Allgemeine Durchführung der Allylierung von Iminen .................. 41
2.5.5. Allgemeine Durchführung der direkten Aldolreaktion zwischen
Aceton und 2,2,2-Trifluoracetophenon ............................................ 41
2.6. Literaturverzeichnis ....................................................................................... 43
3. Neue Anwendungen der BINOL-Phosphate in der asymmetrischen Katalyse . 46
3.1. BINOL-Phosphat-Derivate als privilegierte Organokatalysatoren ............... 46
3.1.1. Brønsted-Säuren: wirkungsvolle Organokatalysatoren für die
asymmetrische Synthese .................................................................. 46
3.1.2. Anwendungen von H-Brückenbindungsdonoren und Brønsted-
Säuren als asymmetrische Katalysatoren ......................................... 48
3.1.3. Anwendungen von BINOL-Phosphaten als asymmetrische
Organokatalysatoren ........................................................................ 51
3.2. Die Selbstkupplung von Enamiden................................................................ 55
3.2.1. BINOL-Phosphat-Derivate als potentielle Organokatalysatoren für
die Selbstkupplung von Enamiden................................................... 55
3.2.2. Screening der Katalysatoren und Optimierung der Reaktion .......... 56
3.2.3. Screening der Substrate.................................................................... 58
3.2.4. Umsetzung der Produkte zu β-Aminoketonen ................................. 60
3.2.5. Ein plausibler Mechanismus für die BINOL-Phosphat katalysierte
Selbstkupplung der Enamide ........................................................... 60
3.2.6. Zusammenfassung............................................................................ 61
3.3. Die Hydrocyanierung von Hydrazonen ......................................................... 62
3.3.1. Die Strecker-Reaktion...................................................................... 62
3.3.2. Katalysatoren für die asymmetrische Strecker-Reaktion:
Pionierarbeiten ................................................................................. 63
3
3.3.3. Die Hydrocyanierung von Hydrazonen: eine Reaktion vom Strecker-
Typ ................................................................................................... 65
3.3.4. Stand der Forschung......................................................................... 67
3.3.5. Synthese von BINOL-Phosphat-Derivaten ...................................... 70
3.3.6. Die Hydrocyanierung der Hydrazone: Vorversuche........................ 73
3.3.7. Screening der Katalysatoren ............................................................ 77
3.3.8. Optimierung der Reaktion................................................................ 78
3.3.9. Screening der Substrate.................................................................... 82
3.3.10. Umwandlung der α-Hydrazinonitrile zu α-Hydrazinosäuren .......... 85
3.3.11. Katalytische Wirkung einiger Lewis-Basen .................................... 85
3.3.12. BINOL-Phosphat-Derivate und Kontamination durch Ionen .......... 87
3.3.13. Mechanismus der Hydrocyanierung von Hydrazonen..................... 90
3.4. Zusammenfassung.......................................................................................... 95
3.5. Experimenteller Teil ...................................................................................... 96
3.5.1. Allgemein......................................................................................... 96
3.5.2. Synthese von Enamide ..................................................................... 96
3.5.3. Selbstkupplung der Enamide ........................................................... 99
3.5.4. Umsetzung zu β-Aminoketonen..................................................... 102
3.5.5. Synthese der BINOL-Phosphat-Derivate....................................... 103
3.5.6. Synthese von Katalysatoren ........................................................... 109
3.5.7. Synthese von Hydrazonen.............................................................. 110
3.5.8. Synthese der α-Hydrazinonitrile .................................................... 114
3.5.9. Synthese der α-Hydrazinosäure ..................................................... 122
3.5.10. Synthese des Calciumsalzes und Spektren zur NMR-Untersuchung
des Mechanismus ........................................................................... 123
3.6. Literaturverzeichnis ..................................................................................... 127
4
4. Entwicklung von Lewis-Säuren katalysierten [3+2]-Cycloadditionen zwischen
Hydrazonen und Cyclopentadien: milde Bedingungen zur Darstellung von
Pyrazolidinen.......................................................................................................... 131
4.1. Die [3+2]-Cycloaddition von Hydrazonen und Olefinen: Bedeutung im
Rahmen der Synthese biologisch-aktiver Verbindungen............................. 131
4.2. Die [3+2]-Cycloaddition von Hydrazonen und Olefinen: Stand der Forschung
...................................................................................................................... 132
4.3. Trimethylsilyltriflat als effizienter Katalysator............................................ 134
4.3.1. Metallfreie Lewis-Säuren als effiziente achirale Katalysatoren .... 134
4.3.2. Optimierung der Reaktion.............................................................. 136
4.3.3. Screening der Substrate.................................................................. 137
4.3.4. Bestimmung der relativen Konfiguration ...................................... 139
4.3.5. Umwandlung der Produkte in Pyrazolinen .................................... 140
4.3.6. Mechanistische Untersuchungen durch DFT-Methoden ............... 141
4.4. Die asymmetrische [3+2]-Cycloaddition von Hydrazonen mit Olefinen .... 144
4.4.1. Screening von Brønsted-Säuren und H-Brückenbindungsdonoren als
Organokatalysatoren ...................................................................... 144
4.4.2. Chirale Lewis-Säuren als Katalysatoren auf Basis von Silizium... 146
4.5. Zusammenfassung........................................................................................ 148
4.6. Experimenteller Teil .................................................................................... 149
4.6.1. Allgemein....................................................................................... 149
4.6.2. Synthese von Hydrazonen.............................................................. 149
4.6.3. Produkte der [3+2]-Cycloaddition ................................................. 152
4.6.4. NOE-Spektren ................................................................................ 163
4.6.5. Oxidation zum Pyrazolin ............................................................... 167
4.6.6. Synthese von Katalysatoren ........................................................... 167
5
4.6.7. Allgemeine Vorschrift für die enantioselektive katalytische Reaktion
........................................................................................................ 168
4.7. Literaturverzeichnis ..................................................................................... 169
Curriculum Vitae...................................................................................................... 172
6
Abkürzungsverzeichnis
Abb.: Abbildung
Ac: Acetyl
Acac: Acetylacetonat
Ant: Anthracen
Äquiv.: Äquivalent
Asp : Asparaginsäure
Ar: Aryl
BINOL: 1,1’-Bi-2-naphthol
Bn: Benzyl
Boc: t-Butyloxycarbonyl
BPA: allg. BINOL phosphoric
acid (engl.)
bs: broad signal (engl.)
Bz: Benzoyl
Cbz: Carbobenzoxy
CD4: cluster of differentiation
4 (engl.)
CDI: N,N’-
Carbonyldiimidazol
COSY: correlation
spectroscopy (engl.)
d: dies (lat.)
d: Dublett
DC: Dünnschichtchromato-
graphie
DCC: Dicyclohexylcarbodi-
imid
DCE: 1,2-Dichlorethan
DCM: Dichlormethan
DEAD: Diethyl azodicarboxy-
late (engl.)
DFT: density functional
theory (engl.)
DMAP: 4-(N,N-Dimethyl-
amino)-pyridin
DMF: N,N-Dimethylformamid
DMSO: Dimethylsulfoxid
DOI: digital object identifier
(engl.)
dr: diastereomeric ratio
(engl.)
EA: Essigsäureethylester
EDTA: Ethylendiamintetra-
acetat
ee: enantiomeric excess
(engl.)
ESI: electrospray ionization
(engl.)
Et: Ethyl
FAB: fast atom bombardment
(engl.)
h : hora (lat.)
HETCOR : heteroeronuclear
correlation (engl.)
His : Histidin
7
HIV : human immundeficien-
cy virus (engl.)
HOMO : highest occupied
molecular orbital (engl.)
HPLC: high-pressure liquid
chromatography (engl.)
i-Bu: i-Butyl
i-Pr: i-Propyl
Kat.: Katalysator
Leu: Leucin
LSM: Lösungsmittel
LUMO: lowest unoccupied
molecular orbital (engl.)
m: Multiplett
M: molare Konzentration
MALDI-TOF: matrix assisted laser
desorption/ionization -
time of flight (engl.)
m-CPBA: meta-chloroperoxy-
benzoic acid (engl.)
Me: Methyl
min: Minute (-n)
MS: Massenspektrometrie
MTBE: Methyl-tert-butylether
N: normale Konzentration
n-Bu: n-Butyl
NMP: N-Methyl-2-pyrrolidon
NMR: nuclear magnetic
resonance
n-Pn: n-Pentyl
n-Pr: n-Propyl
NOE: nuclear overhauser
effect (engl.)
PE: Petrolether
Ph: Phenyl
Phe: Phenylalanin
ppm: parts per milion
Pro: Prolin
Py: Pyridin
PYBOX: 2,6-Bis[(4R)-4-phenyl-
2-oxazolinyl]pyridine
(engl.)
quant.: quantitativ
RT: Raumtemperatur
s: Singulett
t: Triplett
TADDOL: α,α,α’,α’-Tetraaryl-1,3-
dioxolan-4,5-
dimethanol
TBS: t-Butyldimethylsilyl
t-Bu: t-Butyl
TEA: Triethylamin
Tf: Triflyl, α,α,α-
Trifluormethylsulfonyl
TfA: Triflyc acid (engl.)
TFA: Trifluoroacetic acid
(engl.)
TFAA: α,α,α-Trifluoracetic
acid anhydride (engl.)
THF: Tetrahydrofuran
TMEDA: Tetramethylethylen-
diamin
8
TMS: Trimethylsilyl
TMSOTf: Trimethylsilyltriflat
tRx: Retentionszeit
Trp: Tryptophan
Ts: Tosyl, 4-Toluolsulfon
Val: Valin
9
Abbildungsverzeichnis
Abb. 2-1:Thioharnstoffamin 1 katalysierte Nitro-Michael-Addition. .............................. 18
Abb. 2-2: Prolinamid 2 katalysierte Aldolreaktion. .......................................................... 18
Abb. 2-3: Tetrazol-Derivat 3 katalysierte Mannich-Reaktion. ......................................... 19
Abb. 2-4: Prolin-Sulfonamid 4 katalysierte α-Aminooxidation von Ketonen. ................. 19
Abb. 2-5: Tripeptid 5 katalysierte Michael-Addition. ...................................................... 19
Abb. 2-6: Konzept der bifunktionellen Organokatalyse angewendet an zwei Reaktionen.
........................................................................................................................................... 20
Abb. 2-7: DMF katalysierte Allylierung von Iminen. ...................................................... 21
Abb. 2-8: Hypervalente Silizium-Derivate als Katalysatoren. ......................................... 21
Abb. 2-9: Allylierung von Iminen durch chirale Silizium-Derivate. ................................ 22
Abb. 2-10: Allylierung von Iminen durch das Bisformamid 8. ........................................ 22
Abb. 2-11: Allylierung von Iminen durch das Formamid 9. ............................................ 22
Abb. 2-12: Design eines bifunktionellen Katalysators für die Allylierung von Iminen. .. 23
Abb. 2-13: Organokatalysatoren für die Allylierung von Aldiminen. .............................. 24
Abb. 2-14: Synthese des bifunktionellen Katalysators 11. ............................................... 25
Abb. 2-15: Synthese der Katalysatoren 12 und 13. .......................................................... 26
Abb. 2-16: L-Prolin katalysierte direkte Aldolreaktion. ................................................... 28
Abb. 2-17: Direkte Aldolreaktion katalysiert durch ein Dipeptid. ................................... 29
Abb. 2-18: L-Prolin katalysierte Aldolreaktion zwischen einem Keton und einem Aryl-
2,2,2-Trifluoroethanon. .................................................................................. 29
Abb. 3-1: H-Brückenbindungsdonoren und Brønsted-Säuren als Organokatalysatoren und
deren pKS-Werte. .............................................................................................. 47
Abb. 3-2: TADDOL katalysierte Mukaiyama-Aldolreaktion........................................... 48
Abb. 3-3: Bisthioharnstoff 2 katalysierte Henry Reaktion. .............................................. 48
Abb. 3-4: BINOL 3 katalysierte Allylborierung. .............................................................. 49
Abb. 3-5: Dicarboxylsäure 4 katalysierte Mannich-Reaktion. ......................................... 49
Abb. 3-6: Bisamidin Salz 5 katalysierte Aza-Nitro-Michael-Reaktion. ........................... 49
Abb. 3-7: Disulfonamid 6 katalysierte Mukaiyama-Aldolreaktion. ................................. 50
Abb. 3-8: N-Triflylphosphoramid 7 katalysierte Diels-Alder-Reaktion. .......................... 50
10
Abb. 3-9: BINOL-Phosphat-Derivate: Merkmale des Moleküls. ..................................... 51
Abb. 3-10: Pionierarbeiten von Akiyama und Terada. ..................................................... 52
Abb. 3-11: BINOL-Phosphat katalysierte Hydrocyanierung von Iminen. ....................... 52
Abb. 3-12: BINOL-Phosphat katalysierte 1,2-Aza-Friedel-Crafts-Reaktion. .................. 53
Abb. 3-13: BINOL-Phosphat katalysierte Reaktion des Typs Aza-En............................. 53
Abb. 3-14: BINOL-Phosphat katalysierte Aza-Diels-Alder-Reaktion. ............................ 53
Abb. 3-15: BINOL-Phosphat katalysierte Kaskadenreaktion. .......................................... 54
Abb. 3-16: Lewis-Säure katalysierte Selbstkupplung der Encarbamate. .......................... 55
Abb. 3-17: Herstellung der Enamide. ............................................................................... 58
Abb. 3-18: Umsetzung der Produkte zu β-Aminoketonen................................................ 60
Abb. 3-19: Ein plausibler Mechanismus für die Selbstkupplung von Enamiden. ............ 61
Abb. 3-20: Erste Synthese einer Aminosäure, Strecker 1850. .......................................... 62
Abb. 3-21: Asymmetrische Strecker-Reaktionen mit Metallkatalysatoren. ..................... 63
Abb. 3-22: Asymmetrische Strecker-Reaktionen mit Organokatalysatoren. .................... 64
Abb. 3-23: Vergleich der Hydrocyanierung von Iminen und Hydrazonen. ..................... 66
Abb. 3-24: Mögliche Anwendungen für α-Hydrazinosäuren. .......................................... 67
Abb. 3-25: Synthese von α-Hydrazinoester durch die Mitsunobu Reaktion. ................... 68
Abb. 3-26: Synthese von α-Hydarzinosäuren durch eine asymmetrische elektrophile
Aminierung. ................................................................................................... 68
Abb. 3-27: Synthese von α-Hydrazinosäuren ausgehend von α-Aminosäuren. ............... 68
Abb. 3-28: Chirale α-Hydrazinsäuren durch asymmetrische Hydrierungen. ................... 69
Abb. 3-29: Lewis-Säuren oder Lewis-Säuren / Brønsted-Basen als Katalysatoren für die
Cyanierung von Hydrazonen. ........................................................................ 69
Abb. 3-30: Ein Er-PYBOX Komplex für die asymmetrische Hydrocyanierung von
Hydrazonen. ................................................................................................... 70
Abb. 3-31: Synthese der BINOL-Phosphorsäure Derivate. .............................................. 71
Abb. 3-32: Synthese von 2,4,6-Trinitrobrombenzen. ....................................................... 72
Abb. 3-33: Synthetisierte BINOL-Phosphat-Derivate. ..................................................... 72
Abb. 3-34: Erste Modellreaktion für die Hydrocyanierung von Hydrazonen. ................. 73
Abb. 3-35: Synthese von Hydrazonen. ............................................................................. 82
Abb. 3-36: Drei-Komponenten-Reaktion. ........................................................................ 85
11
Abb. 3-37: Umwandlung der Produkte zu den α-Hydrazinosäuren.................................. 85
Abb. 3-38: Synthese einiger bifunktioneller Katalysatoren. ............................................. 87
Abb. 3-39: Erster vorgeschlagener Mechanismus. ........................................................... 90
Abb. 3-40: Reaktion von TMSCN mit BINOL-Phosphat Katalysatoren. ........................ 92
Abb. 3-41: Silizium-Derivat des Produkts. ....................................................................... 92
Abb. 3-42: Vorgeschlagener Mechanismus über das Calcium-Salz des BINOL-Phosphats.
........................................................................................................................................... 94
Abb. 4-1: Pyrazolidine und Pyrazoline mit biologisch-aktiver Wirkung. ...................... 131
Abb. 4-2: Die [3+2]-Cycloadditionen von Hydrazonen und Olefinen: Pionierarbeiten. 132
Abb. 4-3: Die [3+2]-Cycloadditionen von Hydrazonen und Olefinen: Stand der
Forschung........................................................................................................ 133
Abb. 4-4: Die Modellreaktion für die [3+2]-Cycloaddition und Herstellung von Cp. ... 134
Abb. 4-5: Synthese der Hydrazone. ................................................................................ 137
Abb. 4-6: Andere Olefine als Substrate und besondere Hydrazone. .............................. 139
Abb. 4-7: Vier mögliche Isomere für das Produkt. ......................................................... 139
Abb. 4-8: NOE-Signale im Produktmolekül................................................................... 140
Abb. 4-9: DFT-Studie zur Untersuchung des Mechanismus. ......................................... 142
Abb. 4-10: Von Wölfling berechnetes System einer intramolekularen
[3+2]-Cycloaddition..................................................................................... 143
Abb. 4-11: Synthese des Thioharnstoff-Katalysators und des N-Triflylphosphoramids.144
Abb. 4-12: Design eines chiralen Katalysators auf Siliziumbasis. ................................. 146
Abb. 4-13: Vorgeschlagener Übergangszustand. ............................................................ 148
12
Tabellenverzeichnis
Tabelle 2-1: Einteilung von Katalysatoren nach Funktionalität. ...................................... 17
Tabelle 2-2: Screening der Katalysatoren. ........................................................................ 27
Tabelle 2-3: Screening von unterschiedlichen Organokatalysatoren. ............................... 30
Tabelle 2-4: Screening von kleinen Peptiden als Katalysatoren. ...................................... 31
Tabelle 2-5: Screening von Lösungsmittel. ...................................................................... 33
Tabelle 2-6: Screening der Temperatur. ........................................................................... 34
Tabelle 2-7: Screening von Additiven. ............................................................................. 34
Tabelle 3-1: Screening der Katalysatoren. ........................................................................ 56
Tabelle 3-2: Optimierung der Reaktion. ........................................................................... 57
Tabelle 3-3: Synthese der Enamide. ................................................................................. 58
Tabelle 3-4: Screening der Substrate. ............................................................................... 59
Tabelle 3-5: Hydrocyanierung von Hydrazonen: Vorversuche (A). ................................. 74
Tabelle 3-6: Hydrocyanierung von Hydrazonen: Vorversuche (B). ................................. 75
Tabelle 3-7: Hydrocyanierung von Hydrazonen: Vorversuche (C). ................................. 76
Tabelle 3-8: Screening der Katalysatoren. ........................................................................ 77
Tabelle 3-9: Screening von Lösungsmittel. ...................................................................... 78
Tabelle 3-10: Optimierung der Temperatur. ..................................................................... 79
Tabelle 3-11: Optimierung der Katalysator-Konzentration. ............................................. 80
Tabelle 3-12: Einfluss der Additive. ................................................................................. 81
Tabelle 3-13: Screening der Substrate. ............................................................................. 83
Tabelle 3-14: Lewis-Basen als Katalysatoren................................................................... 86
Tabelle 3-15: BINOL-Phosphat: Freie Säure und Calcium-Salz...................................... 89
Tabelle 4-1: Silizium- und Bor-Derivate als mögliche Katalysatoren für die Aktivierung
von Hydrazonen. ........................................................................................ 135
Tabelle 4-2: Optimierung der Reaktion: Katalysator und Temperatur. .......................... 136
Tabelle 4-3: Screening der Substrate. ............................................................................. 138
Tabelle 4-4: Umwandlung der Produkte in Pyrazolinen................................................. 141
Tabelle 4-5: Aktivität unterschiedlicher Organokatalysatoren für die enantioselektive
Reaktion. .................................................................................................... 145
13
Tabelle 4-6: Enantioselektive [3+2]-Cycloaddition........................................................ 147
14
1. Kurze Einleitung
Die Chemie als Naturwissenschaft beeinflusst unsere Gesellschaft und wird gleichzeitig
von dieser beeinflusst. Die Auswirkung des aktuellen sozialen Kontexts auf die Chemie,
in welcher Umweltschutz eine immer wichtigere Rolle spielt, bedingt die Entstehung
neuer Fachbereiche zusammengefasst im Begriff „Green Chemistry“. Um die Belastung
der Umwelt möglichst gering zu halten, werden zunehmend speziell angepasste Prozesse
entwickelt, welche die Schadstoffverwendung möglichst minimieren. Dieses Konzept
ließ auch das Gebiet der Katalyse nicht unberührt und ist einer der Gründe warum das
Gebiet der Organokatalyse ab Ende der 90’er Jahre sich enorm entwickelte.
Betrachtet man die Synthese einer chiralen Verbindung, so wird festgestellt, dass es sich
um einen zwei-dimensionalen Prozess handelt. Die eine Dimension ist die Reaktivität
und die zweite die Stereoselektivität. Der Zweig der Chemie, welcher als Konsequenz
dieser beiden Dimensionen entstand, ist die „asymmetrische Synthese“. Eine besonders
elegante und effiziente Methode asymmetrische Synthesen durchzuführen ist die
asymmetrische Katalyse, ein Bereich der bis in die späten 90’er Jahre durch Metall-
Katalyse dominiert war. Die asymmetrische Organokatalyse ersetzt dabei die meistens
hochgiftigen, teuren Metall-Katalysatoren durch kleine organische Moleküle und bildet
somit zusammen mit der Biokatalyse eine wertvolle Alternative in der katalytischen
asymmetrischen Synthese.
Die Entwicklung neuer asymmetrischer organokatalytischer Methoden ist auch das Ziel
der vorliegenden Arbeit, die in drei Hauptkapitel eingeteilt ist. Im ersten Kapitel stehen
die Allylierung von Iminen und eine direkte Aldolreaktion im Vordergrund, im zweiten
Kapitel wird eine Selbstkupplungsreaktion von Enamiden und eine Hydrocyanierung von
Hydrazonen untersucht und das dritte Kapitel beschäftigt sich mit einer
[3+2]-Cycloaddition von Hydrazonen und Cyclopentadien. Für eine bessere Übersicht
enthält jedes Kapitel jeweils eine eigene Einleitung, Experimentalteil und
Literaturverzeichnis.
15
2. Das Konzept der asymmetrischen bifunktionellen Organokatalyse
angewendet auf ausgewählte Reaktionen
In diesem Kapitel werden zwei Projekte aus der „bifunktionellen Organokatalyse“
zusammengefasst. Kapitel 2 ist folgendermaßen strukturiert: zunächst wird der Begriff
„bifunktionelle Organokatalyse“ in der Einleitung vorgestellt. Es folg t dann die
Beschreibung beider Projekte: Die Allylierung von Iminen und die Aldolreaktion von
2,2,2-Trifluoroacetophenon mit Aceton. Nach dem Fazit dieser beiden Projekte werden
dann die Versuchsdurchführungen im experimentellen Teil gezeigt.
2.1. Die asymmetrische bifunktionelle Organokatalyse
2.1.1. Organokatalyse und die Aktivierungsmöglichkeiten von Substraten
Die Organokatalyse hat sich während ihrer exponentiellen Entwicklung in den letzten
Jahren als eine neue, umweltfreundliche und praktische Methode etabliert. Die
Organokatalyse1 erwies sich als komplementär zur Bio- und Metallkatalyse und verdiente
sich einen wichtigen Platz in der asymmetrischen Synthese, wo die Organokatalyse in
zahlreichen synthetischen Anwendungen genutzt wird. Einer der Charakterzüge der die
Organokatalyse so erfolgreich machte ist, dass diese nicht auf eine Aktivierungsmethode
wie die Metallkatalyse (Lewis-Säuren) beschränkt ist, sondern sie ähnelt in diesem Punkt
der Biokatalyse: Die Anwendungsmöglichkeiten sind so zahlreich wie die
Funktionalitäten die ein Organokatalysator trägt. Somit gibt es, wenn Organo-
katalysatoren nach Funktionalitäten einteilt werden: Lewis-Basen und Lewis-Säuren,
Brønsted-Basen und Brønsted-Säuren, als auch Bi- (oder sogar Multi-) funktionelle
Katalysatoren. Die letzteren tragen mehrere funktionelle Gruppen mit denen es möglich
ist zwei Substrate gleichzeitig zu aktivieren.
Die Natur ist eine Quelle unendlicher Inspiration für Wissenschaftler. Für den Fall der
Katalyse stellen Enzyme, was deren Effizienz und Selektivität angeht, eine Idealform dar.
Tatsächlich leiten sich viele Katalysatoren von den aktiven Zentren der Enzyme ab. Die
16
bifunktionelle Katalyse versucht die mechanistische Vorgehensweise eines Enzyms,
welches aus 100 - 30000 Aminosäuren besteht, in einem kleinen Molekül zu
konzentrieren.
Tabelle 2-1 zeigt die Aktivierungsmöglichkeiten die in einer Reaktion zwischen einem
Elektrophil und einem Nukleophil zur Verfügung stehen. Während mit einer Lewis-
/Brønsted-Säure ein Elektrophil aktiviert werden kann, oder mit einer Lewis-/Brønsted-
Base ein Nukleophil, wird mit einem Katalysator der zwei Funktionalitäten enthält, eine
doppelte Aktivierung erreicht. Doch das ist nicht der einzige Vorteil eines solchen
Katalysators: Ähnlich wie die Funktionsweise eines Enzyms führt die Aktivierung mit
einem bifunktionellen Katalysator zu einer Annäherung der Substrate. Allein schon diese
Annäherung kann die treibende Kraft in einer Reaktion sein.
Bifunktionelle Katalysatoren sind sowohl im Bereich der Metallkatalyse (eine der
Funktionalitäten ist ein Metall als Lewis-Säure) als auch im Bereich der Organokatalyse
(für Organokatalyse allgemein siehe auch Kapitel 3.1.1.) vertreten. Im Folgenden sollen
einige Beispiele aus dem Bereich der Organokatalyse gezeigt werden.
17
Tabelle 2-1: Einteilung von Katalysatoren nach Funktionalität.
Funktionelle Gruppe des Katalysators Aktivierung von
Lewis-Säure
Elektrophilen - Zyklus A Brønsted-Säure
H-Brückenbindungsdonor
Lewis-Base Nukleophilen - Zyklus B
Brønsted-Base
Bifunktionelle Katalysatoren Elektrophilen und Nukleophilen - Zyklus C
18
2.1.2. Beispiele für bifunktionelle Organokatalysatoren
Bifunktionelle Organokatalysatoren haben eine lange Tradition in unserem Arbeitskreis.
Ein besonderes Beispiel stellt die Kombination eines Thioharnstoffs und eines primären
Amins dar, welche über einen chiralen Linker verbunden sind. Für die Nitro-Michael-
Addition in Abb. 2-1 zeigte sich der Katalysator 1 als optimal.2
Abb. 2-1: Thioharnstoffamin 1 katalysierte Nitro-Michael-Addition.
Während das primäre Amin das Keton unter Bildung eines Enamins aktiviert, kann die
Thioharnstoffgruppe als H-Brückenbindungsdonor zusätzlich an einen der
Sauerstoffatome am Nitroolefin koordinieren. Sehr hohe Ausbeuten und exzellente
Selektivitäten konnten dadurch erreicht werden.
Abb. 2-2: Prolinamid 2 katalysierte Aldolreaktion.
Ein Katalysator, der ein Prolinamid und ein Tosylamid durch das BINOL-Gerüst
verknüpft (Abb. 2-2, Kat. 2), wurde in der Gruppe von Najera3 für die Aldolreaktion
zwischen einem Keton und einem Aldehyd eingesetzt. Die Tosylamidgruppe übernimmt
die Aktivierung des Elektrophils (Aldehyd). Mit nur 5 mol% vom Katalysator konnten
Ausbeuten bis zu 94% und Selektivitäten bis zu 98% erreicht werden, wobei das anti-
Produkt bevorzugt entstanden ist.
19
Abb. 2-3: Tetrazol-Derivat 3 katalysierte Mannich-Reaktion.
Ein Tetrazol-Derivat des Prolins wurde von Ley4 für die Mannich-Reaktion zwischen
einem Keton und einem PMP-geschützten Imin eingesetzt (Abb. 2-3). Der acide
Wasserstoff des Tetrazols wird für die Aktivierung des Imins verwendet, während das
sekundäre Amin für die Erzeugung des Enamins verantwortlich ist.
Abb. 2-4: Prolin-Sulfonamid 4 katalysierte α-Aminooxidation von Ketonen.
In der Gruppe von Cordova 5 wurden zahlreiche Prolin-Derivate auf ihre katalytische
Aktivität für α-Aminoxidationen von Ketonen geprüft (Abb. 2-4). Der Katalysator 4
erwies sich unter den betrachteten Katalysatoren als der am geeignetsten. In diesem Fall
besteht die Rolle des Sulfonamids in der Koordination am Stickstoff des N-Oxids.
Abb. 2-5: Tripeptid 5 katalysierte Michael-Addition.
Peptide können auch als bi-(multi-)funktionelle Katalysatoren betrachtet werden. Ein
Beispiel ist das Tripeptid 5 aus Abb. 2-5. Dieses enthält drei sekundäre Amin-, zwei
Amid-Funktionen und eine Carboxylgruppe. Es wurde in unserer Arbeitsgruppe in der
20
Michael-Addition angewendet. 6 Die Amid-Funktionen könnten neben der Carbonyl-
gruppe auch an der Koordination der Nitrogruppe beteiligt sein.
Für weitere Beispiele von Strukturen und Anwendungen der bifunktionellen
Organokatalysatoren ist der Review von Feng7 zu empfehlen.
2.1.3. Konzept der bifunktionellen Organokatalyse: Anwendung in der Allylierung
von Iminen und der Aldolreaktion
Zwei Reaktionen, bei denen es an Durchführungsmethoden mangelt, sind die Allylierung
von Iminen und die Aldolreaktion von Aceton mit 2,2,2-Trifluoroacetophenon. Das
Konzept der bifunktionellen Organokatalyse wurde an diesen asymmetrischen
Reaktionen getestet. Ein bifunktioneller Organokatalysator war gesucht der eine
H-Brückenbindungsdonor-Funktion und eine Lewis-Base, verknüpft über einen Linker
enthalten soll. Für den Fall der Allylierung sollte der H-Brückenbindungsdonor-Teil das
Imin aktivieren und die Lewis-Base das Allyltrichlorsilan. Im Falle der Aldolreaktion
würde man mit einer geeigneten Lewis-Base eine Aktivierung des Acetons erreichen,
durch die Umwandlung zum Enamin, während der H-Brückenbindungsdonor
2,2,2-Trifluoroacetophenon aktivieren könnte.
Abb. 2-6: Konzept der bifunktionellen Organokatalyse angewendet an zwei Reaktionen.
21
2.2. Allylierung von Iminen mit Allytrichlorsilan
2.2.1. Vom Stand der Forschung zur Zielsetzung des Projektes
Während es eine Vielfalt an organokatalytischen Methoden für die Allylierung von
Aldehyden8 und Hydrazonen9 gibt, mangelt es an Lösungen für den Einsatz von Iminen
(Aldimine oder Ketimine) in dieser Reaktion, besonders wenn die Produkte -
homoallylische Amine - vielseitige Intermediate für die Synthese bioaktiver
Verbindungen darstellen. 10
Abb. 2-7: DMF katalysierte Allylierung von Iminen.
Kobayashi11 zeigte 2003, dass es möglich ist durch Zugabe von Lewis-Säuren wie DMF,
Pyridin N-Oxid oder HMPA (Hexamethylphosphoramid) in äquimolaren Mengen, die
Reaktion zwischen Allyltrichlorsilan und Iminen durchzuführen (Abb. 2-7). Das
katalytische Prinzip, was diesem Verfahren zugrunde liegt, ist die Koordination von
DMF an Silizium unter Bildung eines hypervalenten Silizium-Derivats, das reaktiv
gegenüber Elektrophilen ist.
Abb. 2-8: Hypervalente Silizium-Derivate als Katalysatoren.
Hypervalente Silizium Komplexe wurden z. B. von Denmark 12 bei der Synthese von
chiralen Lewis-Säuren (Abb. 2-8) durch NMR-Methoden nachgewiesen.
22
Abb. 2-9: Allylierung von Iminen durch chirale Silizium-Derivate.
Leighton 13 stellte aus Allytrichlorosilan und Pseudoephedrin chirale Allylierungs-
reagenzien her, die hohe Ausbeuten und Enantioselektivitäten lieferten (Abb. 2-9).
Die erste asymmetrische Variante dieser Reaktion wurde in unserem Arbeitskreis
entwickelt. 14
Abb. 2-10: Allylierung von Iminen durch das Bisformamid 8.
In diesem Zusammenhang wurden chirale Bisformamide wie z. B. 8 in Abb. 2-10
eingesetzt, um das Produkt in hohe Ausbeuten und moderaten bis hohen Selektivitäten zu
bilden. Nachteilig bei dieser entwickelten Methode ist jedoch der Einsatz von 2
Äquivalenten Bisformamid und L-Prolin.
Abb. 2-11: Allylierung von Iminen durch das Formamid 9.
23
Die Menge des eingesetzten chiralen Reagenz konnte zwar weiter auf 1 Äquiv. reduziert
werden, jedoch lieferte dieses nur mit moderate Ergebnisse (Abb. 2-11).15
Anhand der vorgestellten Beispiele merkt man, dass es keine katalytische Methode für
diese Reaktion gibt. Das Ziel dieses Projekts war daher die Entwicklung eines geeigneten
Organokatalysators für die Allylierung von Iminen.
2.2.2. Design und Synthese von Katalysatoren
Es sollte untersucht werden, ob bifunktionelle Katalysatoren für die Allylierung von
Iminen geeignet wären. Das Prinzip für das Design eines potentiellen Katalysators ist in
Abb. 2-12 skizziert.
Abb. 2-12: Design eines bifunktionellen Katalysators für die Allylierung von Iminen.
Der gesuchte Katalysator sollte folgende Komponenten enthalten:
Eine Lewis-Base, die zur Aktivierung von tetravalentem Silizium im
Allytrichlorsilan zu einer reaktiven hypervalenten Spezies in der Lage ist.
Ein H-Brückenbindungsdonor, der das Elektrophil (Aldimin) komplexieren kann.
Die beiden Funktionalitäten sollten durch einen chiralen Linker verbunden
werden. Ein achiraler Linker wäre ebenso möglich, falls im Katalysator an einer
anderen Stelle eine chirale Umgebung existiert.
Die Kombination Lewis-Base/H-Brückenbindungsdonor ist auch nicht zufällig. Eine
Kombination Lewis-Base/Brønsted-Säure wäre schlecht geeignet, weil das Molekül
wahrscheinlich als Zwitterion vorliegen würde.
24
Abb. 2-13: Organokatalysatoren für die Allylierung von Aldiminen.
Die Strukturen aus der Abb. 2-13 wurden daher hergestellt:
Verbindung 10 und 11 enthalten Pyridin-N-Oxid als Lewis-Base. Als zweite
Funktionalität enthält 10 eine Thioharnstoff-Gruppe und 11 eine Harnstoff-
Gruppe als H-Brückenbindungsdonor. Die Nitrogruppe sorgt zusätzlich für
Elektronenzug, wodurch die elektrophilen Eigenschaften der Harnstoff- oder
Thioharnstoff-Gruppe verstärkt werden können. Als chiraler Linker wurde das
starre Binaphtyl-Gerüst verwendet.
Verbindung 12 enthält eine Thioharnstoff-Einheit, welche über den chiralen
Diaminocyclohexan-Linker mit einem chiralen Sulfoxid verbunden ist.
Verbindung 13 enthält die gleiche Thioharnstoff-Einheit, welche über einen
achiralen 2,6-Diaminopyridin-Linker an eine N-Formylprolin-Einheit geknüpft
ist.
25
Abb. 2-14: Synthese des bifunktionellen Katalysators 11.
Folgende Synthesen wurden in diesem Zusammenhang durchgeführt (Abb. 2-14):
Ausgehend vom (S)-1,1’-Binaphthyl-2,2’-Diamin wurde über eine Sandmeyer-Reaktion
eine Aminogruppe durch Brom substituiert. Die Pyridin-Einheit konnte durch eine
Suzuki-Kupplung eingeführt werden. Aus der Verbindung 14 wurde dann durch die
Reaktion mit p-Nitrophenylisothiocyanat der Thioharnstoff 16 hergestellt oder durch die
Reaktion mit p-Nitrophenylisocyanat der Harnstoff 15. Letzterer konnte dann mittels
einer Oxidation mit m-CPBA zum N-Oxid 11 umgewandelt werden. Die gleiche Reaktion
funktionierte jedoch für die Verbindung 16 nicht. Ein Grund dafür könnte die erhöhte
Reaktivität der Thioharnstoff-Gruppe gegenüber Oxidationen sein.
Für die Synthese von Katalysator 12 (Abb. 2-15) wurde folgendermaßen vorgegangen:
Ausgehend von (1R,2S,5R)-(-)-Menthyl-(S)-p-toluensulfinat wurde durch eine
Substitution am Schwefel die Verbindung 17 erhalten. Aus dieser wurde schließlich der
Katalysator 12 durch Reaktion mit (R)-(-)-1-Phenylethylisothiocyanat hergestellt.
26
Die Synthese von 13 begann mit der Reaktion von (R)-(-)-1-Phenylethylisothiocyanat mit
2,6-Diaminopyridin. Durch eine Amidkupplung mit N-Formylprolin wurde dann 13
erhalten. Die Synthese von N-Formylprolin wird im Kapitel 3.3.11. besprochen.
Abb. 2-15: Synthese der Katalysatoren 12 und 13.
2.2.3. Screening von Katalysatoren
Die Ergebnisse des Screenings sind in Tabelle 2-2 zusammengefasst. Leider waren die
Ergebnisse enttäuschend. Von den eingesetzten Katalysatoren wurden nur mit den
Verbindungen 13 und 21 messbare Ausbeuten erhalten (24% bzw. 30%). Aber hier
konnte keine Selektivität erreicht werden.
Eine Lewis-Base in Form eines zwei-zähningen-Chelats scheint entscheidend zu sein,
wenn die Konfigurationen in den Verbindungen 13 (Pyridin/Formylprolin) und 21
(Pyridin/Sulfoxid) betrachtet werden. Trotzdem ist, aufgrund der nötigen Reaktionszeit
mit diesen beiden Katalysatoren (3 Tage), die Aktivierung für die Durchführung dieser
Reaktion relativ schwach.
27
Tabelle 2-2: Screening der Katalysatoren.
Eintrag Katalysator Zeit Ausbeute[1] ee[2]
1 11, 10 mol% 3d - -
2 12, 20 mol% 3d - -
3 13, 10 mol% 3d 24% -
4 19, 20 mol% 65h - -
5 20, 20 mol% 65h - -
6 21, 10 mol% 3d 30% 3 [1]
Ausbeute des isolierten Produkts . [2]
Durch HPLC-Methoden bestimmt.
28
2.3. Die direkte Aldolreaktion von 2,2,2-Trifluoroacetophenon mit Aceton
2.3.1. Stand der Forschung
Die Aldolreaktion wurde 1872 von Wurz16 entdeckt und ist seitdem die am häufigsten
verwendete Reaktion für den Aufbau von Stereozentren in der Synthese von natürlichen
und unnatürlichen Verbindungen.17
In der direkten Aldolreaktion reagiert ein einfaches Keton mit einem Aldehyd, ein
Aldehyd mit einem Aldehyd, oder ein Keton mit einem weiteren Keton. Ist das
Elektrophil ein Aldehyd, so wird durch die neugebildete Bindung einen sekundären
Alkohol erhalten. Für den Fall, bei dem das Elektrophil ein Keton ist, wird einen tertiären
Alkohol und somit ein quartäres Kohlenstoffzentrum erhalten. Katalytische Methoden für
asymmetrische Varianten der direkten Aldolreaktion wurden extensiv in den Gruppen
von Barbas III18, List19, Shibasaki20 und Trost21 untersucht.
L-Prolin wird als Katalysator für die Aldolreaktion von Aldehyden mit
α-Hydroxyketonen von List19a verwendet. Hohe Ausbeuten bis zu 95% und exzellente
Selektivitäten (>99% ee) wurden so erhalten.
Abb. 2-16: L-Prolin katalysierte direkte Aldolreaktion.
Barbas18a berichtete 2001 von einer direkten Aldolreaktion, ebenfalls katalysiert durch
die Aminosäure L-Prolin. In diesem Fall konnten hohe Ausbeuten und moderate bis hohe
Enantioselektivitäten erreicht werden (Abb. 2-16, b). 5,5-Dimethylthiazolidinium-4-
29
carboxylsäure (DMTC) wurde auch als geeigneter Katalysator gefunden, der mit L-Prolin
vergleichbare Ausbeuten und Selektivitäten lieferte.
Neben einfachen Aminosäuren kann die direkte Aldolreaktion auch mit kleinen Peptiden
katalysiert werden. Unser Arbeitskreis22 berichtete 2005 von der Verwendung von H-L-
Leu-L-His-OH als Katalysator für die Reaktion zwischen aromatischen Aldehyden und
Aceton (Abb. 2-17).
Abb. 2-17: Direkte Aldolreaktion katalysiert durch ein Dipeptid.
Für die Reaktion mit 2,2,2-Trifluoroacetophenon als Elektrophil ist in der Literatur ein
einziges Beispiel bekannt.
Abb. 2-18: L-Prolin katalysierte Aldolreaktion zwischen einem Keton und einem Aryl-2,2,2-Trifluoroetha-
non.
Zhang 23 berichtete von einer L-Prolin katalysierten Reaktion von Ketonen mit Aryl-
Trifluoromethyl-Ketonen. Allgemein wurden dabei sehr hohe Ausbeuten (meistens 99%)
erhalten und moderate Selektivitäten (bis zu 64% ee) erzielt.
Es stellte sich daher die Frage, ob es möglich wäre durch das Einsetzen von einfachen
Peptiden bessere Ergebnisse besonders in Hinblick auf die Stereoselektivität zu erhalten.
2.3.2. Screening von Organokatalysatoren
In Zusammenarbeit mit Dr. Matthias Freund wurden zunächst einige Dipeptide und
andere mögliche Organokatalysatoren auf ihre Aktivität getestet.
30
Tabelle 2-3: Screening von unterschiedlichen Organokatalysatoren.
Eintrag Katalysator Additiv Zeit Ausbeute[1] ee[2]
1 22 (10 mol%) - 4d - -
2 22 (10 mol%) TfA 4d - -
3 23 (10 mol%) - 4d - -
4 24 (10 mol%) - 4d - -
5 25 (10 mol%) - 4d - -
6 26 (10 mol%) - 4d - -
7 27 (10 mol%) - 4d - -
8 27 (10 mol%) L-Prolin (10 mol%) 1d 90% 44%
9 L-Prolin (30 mol%) - 16h 98% 36%
10 L-Prolin (10 mol%) TEA (10 mol%) 1.5h 99% 9%[3]
11 28 (10 mol%) - 20h 99% 13% [1]
Ausbeute des isolierten Produkts. [2]
Durch HPLC-Methoden bestimmt. [3]
Umgekehrtes Enantiomer
erhalten.
Einige Aminoalkohole (Tabelle 2-3, Einträge 1-5) wurden getestet, doch diese zeigten
keine Aktivität als Katalysatoren. Ebenfalls der Thioharnstoff 26 und die Brønsted-Säure
27 lieferten keine Ausbeuten. Wurde zu dem Katalysator 27 L-Prolin als Additiv
gegeben, so entstand das Produkt in 90% Ausbeute und 44% ee nach einer Reaktionszeit
von einem Tag. Diese erhaltene Selektivität stammt aber eher von der Wirkung des
L-Prolins, wie aus dem Eintrag 9 erkennbar ist. Letztendlich konnte mit Triethylamin die
Reaktionszeit drastisch verkürzt werden, doch gleichzeitig wurde auch eine Abnahme der
Selektivität erhalten.
31
Da es bekannt war, dass L-Prolin ein geeigneter Katalysator für die zu untersuchende
Reaktion darstellt, sollten als nächstes Dipeptide und einige Tripeptide untersucht
werden. Es wurden gezielt Peptide die N-terminal Prolin enthalten untersucht.
Tabelle 2-4: Screening von kleinen Peptiden als Katalysatoren.
Eintrag Katalysator Zeit Ausbeute[1] ee[2]
1 H-L-Pro-L-Val-OH 4d 74% 40%
2 H-L-Pro-L-Trp-OH 3d 93% 44%
3 H-L-Pro-L-Phe-OH 4d 99% 50%
4 H-D-Pro-L-Phe-OH 4d 94% 35%[3]
5 H-L-Pro-L-Phe-L-Phe-OH 3d 96% 49%
6 H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-NH2 4d 2% 4%[3]
7 H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-OH 4d 68% 2%[3]
8 29 4d 97% 33%
9 H-L-Pro-L-Asp-NH2 4d 99% 33%
[1] Ausbeute des isolierten Produkts.
[2] Durch HPLC-Methoden bestimmt.
[3] Umgekehrtes Enantiomer
erhalten.
Tabelle 2-4 enthält einen Überblick über die getesteten Peptide. Als erstes wurden drei
Prolin-haltige Dipeptide untersucht (Einträge 1-3). Von diesen lieferte L-Prolin-L-
Phenylalanin die besten Ergebnisse: Nach vier Tagen Reaktionszeit wurde eine Ausbeute
von 99% und 50% ee erhalten. Das Peptid D-Prolin-L-Phenylalanin wurde als nächstes
32
getestet, um den Einfluss der damit verbundenen Veränderung der Geometrie im
Katalysator zu untersuchen. Es wurde kein großer Unterschied in der erhaltenen
Ausbeute wurde beobachtet, aber dafür ein etwas niedrigerer ee-Wert von 35% (vgl.
Einträge 3 und 4). Das Entstehen des entgegengesetzten Enantiomers deutete darauf hin,
dass Prolin eine zentrale Rolle in der Struktur des Katalysators spielt. Weiterhin wurden
drei Tripeptide untersucht (Einträge 5-7). Die Ergebnisse von L-Pro-L-Phe-L-Phe waren
mit L-Pro-L-Phe vergleichbar. Die zwei anderen Tripeptide lieferten deutlich niedrigere
Ausbeuten und das Produkt in nahezu racemischer Form. Für die letzten der untersuchten
Peptide (29 und L-Pro-L-Asp-NH2) wurden fast vollständige Umsätze, aber Selektivitäten
von nur 33% ee erhalten.
Von den untersuchten Peptiden zeigte sich also L-Prolin-L-Phenylalanin (Eintrag 3) als
am geeignetsten für die betrachtete Reaktion.
2.3.3. Optimierung der Bedingungen
Die Reaktion mit L-Pro-L-Phe als Katalysator hat den Nachteil, dass die Reaktionszeiten
lang sind und die Selektivität moderat ist.
Diese beiden Probleme sollten durch ein Screening von Lösungsmitteln, Temperatur und
Additiven behoben werden.
Als erstes wurden unterschiedliche Lösungsmittel getestet. Polar-aprotische
Lösungsmittel zeigten sich als optimal, da sich hier alle Komponenten vollständig gelöst
hatten. DMSO, DMF und NMP lieferten vergleichbare Ergebnisse bei Reaktionszeiten
von nur noch 20 Stunden, ohne an Selektivität zu verlieren. Der Einsatz von unpolaren
Lösungsmitteln lieferte das Produkt nur als Spur. Eine Ausnahme war allerdings THF,
welches bei einer Reaktionszeit von vier Tagen zu 91% Ausbeute und 40% ee führte.
Wurde die Reaktion in Wasser durchgeführt, bildete sich kein Produkt. Beim Verwenden
des Natrium-Salzes des Peptids lief die Reaktion vollständig aber unselektiv ab (Tabelle
2-5, Eintrag 12).
33
Tabelle 2-5: Screening von Lösungsmittel.
Eintrag Lösungsmittel Zeit Ausbeute[1] ee[2]
1 CH3CN 4d Spur 44%
2 DCM 4d Spur 43%
3 Toluen 4d Spur 45%
4 MeOH 4d Spur 50%
5 DMSO 20h 92% 49%
6 DMF 20h 90% 46%
7 NMP[3] 20h 94% 48%
8 Diethylether 4d 23% 38%
9 THF 4d 91% 40%
10 IF[4] 4d Spur -
11 H2O 4d - -
12[5] H2O 4d quant. 0 [1]
Ausbeute des isolierten Produkts. [2]
Durch HPLC-Methoden bestimmt. [3]
N-Methyl-2-Pyrrolidon.
[4] Ionische Flüssigkeit: BMIM Octylsulfat.
[5] Na
+ Salz des Peptides eingesetzt.
Als nächstes wurde der Einfluss der Temperatur auf die Katalyse untersucht. Da DMSO
einen Schmelzpunkt von 18°C hat, musste beim Absenken der Temperatur das Verhältnis
DMSO : Aceton so angepasst werden, dass die Mischung flüssig blieb. Mit einer
Mischung von DMSO : Aceton = 1:1 bei 0°C wurde das Produkt in 86% Ausbeute und
63% ee erhalten (Tabelle 2-6, Eintrag 1). Eine weitere Absenkung der Temperatur führte
zu keiner Verbesserung der Selektivität (Einträge 2 und 5). Das Einsetzen von DMF oder
NMP als Lösungsmittel lieferte das Produkt nur als Spur bei -30°C. Für den Eintrag 6
wurde L-Prolin als Katalysator verwendet, um einen direkten Vergleich mit dem Peptid
zu erhalten. Die Ausbeuten waren im Falle von Prolin höher, doch die Selektivität
niedriger (23% ee).
34
Tabelle 2-6: Screening der Temperatur.
Eintrag Lösungsmittel Zeit Temperatur Ausbeute[1] ee[2]
1 DMSO : Aceton = 1:1 20h 0°C 86% 63%
2 DMSO : Aceton = 1:5 4d -30°C 27% 51%
3 DMF 4d -30°C Spur 17%
4 NMP 4d -30°C Spur 2%
5 DMSO : Aceton = 1:2 4d -10 °C 89 % 62 %
6[3] DMSO : Aceton = 1:1 20h 0°C 94 % 23 %
[1] Ausbeute des isolierten Produkts.
[2] Durch HPLC-Methoden bestimmt.
[3] L-Prolin als Katalysator.
Danach wurde schließlich mit Hilfe von Additiven versucht, die Selektivität der Reaktion
zu erhöhen.
Tabelle 2-7: Screening von Additiven.
Eintrag Additiv (30 mol%) Zeit Ausbeute[1] ee[2]
1 CH3COOH 3d 80% 66%
2 p-NO2C6H4COOH 3d 85% 48%
3 C6H4COOH 18h 76% 62%
4 TFA 18h 79% 28%
5 TfOH 4d <10% 28%
[1] Ausbeute des isolierten Produkts.
[2] Durch HPLC-Methoden bestimmt.
Die Verwendung von Essigsäure als Additiv führte zu einer Steigerung der Selektivität
bis zu 66% ee, bei gleichzeitig niedrigen Ausbeuten und längeren Reaktionszeiten
(Tabelle 2-7, Eintrag 1). Andere stärkere Säuren oder aromatische Carboxylsäuren
brachten keine Verbesserungen.
35
2.4. Zusammenfassung
Für die Allylierung von Iminen wurden unterschiedliche bifunktionelle
Organokatalysatoren synthetisiert und auf ihre Aktivität untersucht. Diese Katalysatoren
vereinen eine Lewis-Base und ein H-Brückenbindungsdonor in ihrer Struktur. Diese
Konstellation zeigte sich aber als kaum geeignet die Reaktion zu katalysieren, jedoch mit
einer Ausnahme, in welcher die Lewis-Base ein zwei-zähniger Chelat war. Dieses
Strukturelement zeigte positive Auswirkungen auf die katalytische Aktivität der
Reaktion, vermutlich bedingt durch eine Aktivierung am Silizium und das Entstehen
einer hypervalenten, reaktiveren Spezies.
Peptide wurden als Organokatalysatoren für die direkte Aldolreaktion von Aceton mit
2,2,2-Trifluoroacetophenon eingesetzt. Diese Reaktion ist von besonderem Interesse, da
es Aldol-Produkte mit quartären Kohlenstoffzentren liefert. L-Prolin ist in der Literatur
der einzig bekannte Organokatalysator, für den eine Methode entwickelt wurde. Mit Hilfe
von L-Prolin-L-Phenylalanin als Organokatalysator konnte das Produkt der untersuchten
Aldolreaktion in 80% Ausbeute und mit einer Selektivität von 66% ee erhalten werden.
Die Ergebnisse, die hier erarbeitet wurden, stellten aber nur eine minimale Verbesserung
dar im Vergleich mit L-Prolin (64% ee).
36
2.5. Experimenteller Teil
2.5.1. Allgemein
Alle kommerziell erhältlichen Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung eingesetzt,
soweit nichts anderes in den Experimentalvorschriften angegeben wurde. Lösungsmitteln
für die Chromatographie wurden destilliert. Lösungsmitteln für Reaktionen wurden
angemessen getrocknet. Säulenchromatographie wurde auf Acros silica gel 60Å,
Dünnschichtchromatographie auf Macherey-Nagel ALUGram® SIL G/UV254 Platten
durchgeführt.
Optische Drehungen wurden mit PerkinElmer 341 bestimmt. NMR-Spektren wurden mit
Bruker Avance 300, Bruker Avance 400 oder JEOL Alpha 500 aufgezeichnet. FAB-
Massenspektrometrie wurde mit einem Micromass: ZabSpec-Spektrometer, MALDI-
TOF-Massenspektrometrie mit Shimadzu Biotech AXIMA Confidence-Spektrometer
gemessen. Enantiomeren- und Diastereomerenüberschüsse wurden mittels HPLC
bestimmt. Die HPLC-Analysen wurden mit Agilent 1200 Series: Vacuum Degasser
G1322-90010, Quaternary Pump G1311-90010, Thermostated Column Compartment
G1316-90010, Diode Array and Multiple Wavelength Detector SL G1315-90012,
Standard and Preparative Autosampler G1329-90020, Agilent Chemstation for LC
software durchgeführt.
2.5.2. Synthese der Katalysatoren für die Allylierung von Iminen
(R)-1-(6-Aminopyridin-2-yl)-3-(1-phenylethyl)-thioharnstoff
(18): In einem 25 mL Rundkolben gab man 655 mg
2,6-Diaminopyridin (6 mmol), und 806 mg
(R)-Phenylethylisothiocyanat (4.9 mmol) in 3 mL Pyridin. Die Reaktionsmischung wurde
24h bei RT gerührt. Flüchtige Lösungsmitteln wurden unter Vakuum und bei einer
Wasserbadtemperatur von 40°C entfernt. Anschließend wurde das Produkt
Säulenchromatographisch (EA:PE = 1:2, Silicagel) gereinigt. Ausbeute: 66%.
37
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.65 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 4.22 (s, 2H), 5.58 (m, 1H),
6.08 (m, 2H), 7.2-7-45 (m, 6H), 8.57 (s, 1H), 11.96 (d, 1H, J = 7.14 Hz) ppm.
FAB-MS: m/z = 272 [M]+.
(13): In einem 25 mL Zweihals-Rundkolben gab man
208 mg Amin 18 (1.92 mmol, 1,1 Äquiv.) und 110 mg
N-Formylprolin (1.75 mmol, 1 Äquiv.) unter
Stickstoffatmosphäre in 5 mL DCM. Die Mischung
wurde auf 0°C gebracht, 239 mg DCC (1.5 Äquiv.) wurden dazugegeben und 2h bei der
gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf RT gebracht
und für weitere 12h gerührt. Das gebildete Thioharnstoff wurde abfiltriert und das
Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt (MeOH: DCM: EA = 1:7:2, Silicagel).
Ausbeute: 60%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.78 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.82-2.28 (m, 4H), 3.49-3.69 (m,
2H), 4.39-4.48 (m, 1H), 5.7 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 7.15-7.38 (m,
4H), 7.42-7.62 (m, 4H), 8.08-8.22 (m, 2H), 10.16 (s, 1H), 11.48 (d, 1H, J = 8.1 Hz) ppm.
FAB-MS: m/z = 398 [M+H]+.
(S)-N-(6-Aminopyridin-2-yl)-4-toluensulfinamid (21): 500 mg
2,6-Diaminopyridin (4.58 mmol) wurden in 2.7 mL THF gelöst.
Die entstandene Lösung wurde auf -20°C gekühlt und 1.83 mL n-
BuLi (4.58 mmol, 2.5 M in n-Hexan) wurden tropfenweise dazu
gegeben. Die Mischung wurde auf RT gebracht, für 1h gerührt und dann auf -70°C
abgekühlt. Dazu gab man 1.128 g (1R,2S,5R)-(-)-Menthyl- (S)-p-toluensulfinat (4.58
mmol) in 9 mL THF gelöst. Die Reaktionsmischung wurde auf RT gebracht und für 5h
gerührt. Es folgte eine Neutralisation mit 4.6 mL 1M HCl, und eine Extraktion mit DCM.
Die organische Phase wurde mit 20 mL 3 M NaOH gewaschen und das Rohprodukt aus
der organischen Phase säulenchromatographisch gereinigt. (DCM:EA = 1:2, Silicagel).
Ausbeute: 64%.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 2.39 (s, 3H), 4.47 (bs, 2H), 6.00-6.15 (m, 1H), 6.15-6.30
(m, 1H), 7.25-7.40 (m, 3H), 7.55-7.23 (m, 2H) ppm.
38
FAB-MS: m/z = 248 [M+H]+.
(17): 200 mg 1R,2R-Diaminocyclohexan (1.75 mmol) wurden in
2 mL THF gelöst. Dazu gab man 1.4 mL n-BuLi (3.5 mmol, 2.5 M
in n-Hexan) tropfenweise. Die Mischung wurde auf RT gebracht, für
1h gerührt und dann auf -70°C abgekühlt. Dazu gab man 1.08 g
(1R,2S,5R)-(-)-Menthyl-(S)-p-toluensulfinat (4.58 mmol) in 9 mL THF gelöst. Die
Reaktionsmischung wurde auf RT gebracht und für 5h gerührt. Es folgte eine
Neutralisation mit 4.6 mL 1M HCl, und eine Extraktion mit DCM. Das Rohprodukt aus
der organischen Phase säulenchromatographisch gereinigt. (DCM:MeOH = 9:1,
Silicagel). Ausbeute: 70%.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.00-1.40 (m, 4H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.70-2.55 (m,
8H), 2.80-3.00 (m, 1H), 4.50-4.80 (m, 1H), 7.25 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8 Hz)
ppm.
(12): 249 mg 17 (1 mmol) wurden in 2 mL DCM gelöst. Dazu gab
man 161 mg (R)-Phenylethylisothiocyanat (1 mmol) in 1 mL DCM
gelöst. Die Reaktionsmischung ließ man 12h bei RT rühren. Das
Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (DCM:MeOH = 9:1,
Silicagel) gereinigt. Ausbeute: 53%.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.00-1.80 (m, 9H), 1.80-2.20 (m, 2H), 2.20-1.50 (s, 3H),
2.80-3.20 (m, 1H), 3.90-4.20 (m, 1H), 4.70-4.90 (m, 1H), 4.90-5.40 (bs, 1H), 5.50-6.20
(bs, 1H), 6.20-6.60 (m, 1H), 7.10-7.40 (m, 7H), 7.40-7.60 (m, 2H) ppm.
FAB-MS: m/z = 416 [M+H]+.
(S)-2’-Bromo-1,1'-binaphthyl-2-amin: Lösung 1: 200 mg
1,1’-Binapthyl-2,2’-diamin (0.703 mmol) wurden in 2 mL Wasser
gelöst. Dazu gab man 0.676 mL HBr (47% in Wasser) bei -5°C. Zu der
entstandenen Mischung wurde eine Lösung von 48.5 mg NaNO2
(0.703 mmol) in 1 mL Wasser gegeben und 30 min bei 0°C gerührt. Lösung 2: 181.6 mg
CuBr (1.266 mmol) wurden in 0.55 mL HBr (48% in Wasser) gelöst und auf 0°C
39
gekühlt. Dazu wurde die Lösung 1 tropfenweise gegeben. Die Mischung wurde 10 min
bei RT gerührt, 1h bei 60°C, auf RT gekühlt und mit 6N NaOH neutralisiert. Das
Rohprodukt wurde mit DCM extrahiert, über MgSO4 getrocknet und
säulenchromatographisch gereinigt (DCM:PE = 2:1, Silicagel). Ausbeute: 36%.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 4.65 (s, 2H), 6.30-6.50 (m, 1H), 6.90-7.20 (m, 4H),
7.20-7.40 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.55-7.70 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.80-8.10
(m, 2H) ppm.
(S)-2’-(Pyridin-3-yl)-1,1’-binaphthyl-2-amin (14): Eine Lösung aus
305 mg (S)-2’-Bromo-1,1’-Binaphthyl-2-Amin (0.876 mmol), 215
mg Pyridin-3-yl-borsäure (1.75 mmol) und 4.2 mL NaHCO3
(gesättigte Lösung) in 13 mL Ethanol wurde mit N2 entgasst. Dazu
gab man 101.2 mg Pd(PPh3)4 (0.0876 mmol) und erhitzte unter
Rückfluss für 24h. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen und das
Produkt mit DCM extrahiert, über MgSO4 getrocknet und säulenchromatographisch
gereinigt (EA:PE = 1:1, Silicagel). Ausbeute: 53%.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 4.95 (s, 2H), 6.60-6.80 (m, 1H), 7.00-7.30 (m, 6H),
7.30-7.50 (m, 1H), 7.50-8.10 (m, 5H), 8.10-8.40 (m, 3H), 8.50 (d, 1H, J = 1 Hz) ppm.
(15): Eine Lösung aus 130 mg 14 (0.37 mmol) und 78.1 mg
1-Isocyanato-4-nitrobenzen (0.475 mmol) in 5 mL Toluen
wurden für 8h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde mit Wasser gewaschen und das Produkt mit DCM
extrahiert, über MgSO4 getrocknet und
säulenchromatographisch gereinigt (DCM:EA = 5:1,
Silicagel). Ausbeute: 73%.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 5.80 (s, 1H), 6.80-7.00 (m, 1H), 7.00-7.20 (m, 2H),
7.20-7.35 (m, 1H), 7.35-7.55 (m, 3H), 7.55-7.75 (m, 4H), 7.75-7.90 (m, 1H), 7.90-8.10
(m, 2H), 8.10-8.50 (m, 6H), 9.70 (s, 1H) ppm.
40
(11): 30 mg 15 (0.0588 mmol) wurden in 3 mL DCM gelöst.
Dazu gab man 50.75 mg m-CPBA (0.294 mmol) und ließ
die Mischung für 4h bei RT rühren. Das Rohprodukt wurde
säulenchomatographisch (DCM:MeOH = 12:1, Silicagel)
gereinigt. Ausbeute: 60%.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 5.78 (s, 1H), 6.80-7.00 (m, 1H), 7.00-7.20 (m, 2H),
7.20-7.35 (m, 1H), 7.40-7.60 (m, 3H), 7.60-7.80 (m, 4H), 7.75-7.90 (m, 1H), 7.90-8.10
(m, 2H), 8.05-8.60 (m, 6H), 9.68 (s, 1H) ppm.
FAB-MS: m/z = 527 [M+H]+.
(16): Eine Lösung aus 180 mg 14 (0.52 mmol) und 121.8 mg
1-Isothiocyanato-4-nitrobenzen (0.676 mmol) in 3 mL
Toluen wurden für 8h bei RT gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen und das
Produkt mit DCM extrahiert, über MgSO4 getrocknet und
säulenchromatographisch gereinigt (DCM:EA = 3:1,
Silicagel). Ausbeute: 73%.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 6.90-7.00 (m, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 7.20-7.35 (m,
3H), 7.35-7.55 (m, 3H), 7.63(d, 2H, J = 9 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.80-8.00 (m, 3H),
8.00-8.15 (m, 3H), 8.15-8.30 (m, 3H), 8.97 (s, 1H), 10.25 (s, 1H) ppm.
2.5.3. Synthese von Iminen
2-(4-Nitrobenzylidenamino)-phenol: 1 g p-Nitrobenzaldehyd
(6.617 mmol) wurden in 50 mL EtOH gelöst. Dazu gab man
722.1 mg 2-Aminophenol und 1g 4Å Molsieb. Die Mischung
wurde 24h bei RT gerührt. Das Rohprodukt wurde aus einer
Mischung EA:PE kristallisiert.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.60-7.50 (m, 5H), 8.05 (d, 2H, J = 9 Hz), 8.33 (d, 2H,
J = 9 Hz), 8.77 (s, 1H) ppm.
41
2.5.4. Allgemeine Durchführung der Allylierung von Iminen
2-(1-(4-Nitrophenyl)-but-3-enylidenamino)-phenol: 31 µL
Allyltrichlorosilane (0.33 mmol, 1.5 equiv.) wurden zu einer
Lösung von 53 mg Aldimin (0.22 mmol) und Katalysator in 1 mL
DCM. Nach Rühren für 3d bei RT, gab man eine Lösung von
0.15 mL Triethylamin in 0.8 mL Methanol dazu. Das Rohprodukt
wurde mit Wasser gewaschen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde über
MgSO4 getrocknet, und das Rohprodukt säulenchromatographisch (DCM, Silicagel)
gereinigt.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.16 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.71-
6.53 (m, 3H), 6.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.81-5.67 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 2H), 4.48-4.44
(m, 1H), 2.67-2.52 (m, 2H) ppm.
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3): δ = 151.54, 146.96, 143.18, 135.33, 133.33, 127.25,
123.88, 121.39, 119.19, 117.88, 114.28, 112.71, 57.10, 42.68 ppm.
HPLC: Daicel Chiralcel AD, n-Hexan/2-Propanol = 90 : 10, Fluß = 1 mL/min, λ =
254 nm, tR1 = 18 min, tR2 = 27 min.
2.5.5. Allgemeine Durchführung der direkten Aldolreaktion zwischen Aceton und
2,2,2-Trifluoracetophenon
300 mg 2,2,2-Trifluoracetophenon (1.72 mmol), 1.266 mL Aceton
(17.20 mmol, 10.0 Äquiv.), 60 mg racemisches Prolin (0.52 mmol,
30 mol%) und 73 µL Triethylamin (0.52 mmol, 0.3 Äquiv.) wurden in
1.5 mL CHCl3 für 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden die Lösungsmittel
evaporiert und das Rohprodukt säulenchomatographisch (PE:EA 9:1 dann PE/EA 6:1,
Silicagel) gereinigt.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.18 (s, 3H), 3.18 (d, 1H, J = 17 Hz), 3.36 (d, 1H, J =
17 Hz), 5.45 (s, 1H), 7.31-7.42 (m, 3H), 7.51-7.60 (m, 2H) ppm.
42
19F NMR (279 MHz, CDCl3): δ = − 80.01 ppm.
HPLC: Daicel Chiralpak IB, n-Hexan/2-Propanol = 97 : 3, Fluß = 0.5 mL/min, λ =
210 nm, tR1 = 16.1 min, tR2 = 18.8 min.
43
2.6. Literaturverzeichnis
1 (a) P. I. Dalko, L. Moisan, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3726-3748. (b) P. I. Dalko,
L. Moisan, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5138-5175. (c) K. N. Houk, B. List, Acc.
Chem. Res. 2004, 37, 487-631. (d) A. Berkessel, H. Gröger, Asymmetric
Organocatalysis, Wiley-VCH, Weinheim, 2005. (e) B. List, J. W. Yang, Science, 2006,
313, 1584-1586. (f) Ed.: P. I. Dalko, Enantioselective Organocatalysis, Wiley-VCH,
Weinheim, 2007. (g) H. Pellissier, Tetrahedron, 2007, 63, 9267-9331. (h) A. Dondoni, A.
Massi, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4638-4660.
2 S. Wei, D. A. Yalalov, S. B. Tsogoeva, S. Schmatz, Catalysis Today, 2007, 121, 151-
157.
3 G. Guillena, C. Najera, S. F. Viozquez, Synlett, 2008, 19, 3031-3035.
4 A. J. A. Cobb, D. M. Shaw, D. A. Longbottom, J. B. Gold, S. V. Ley, Org. Biomol.
Chem. 2005, 3, 84-96.
5 H. Sunden, N. Dahlin, I. Ibrahem, H. Adolfsson, A. Cordova, Tetrahedron Letters,
2005, 46, 3385-3389.
6 S. B. Tsogoeva, S. B. Jagtap, Z. A. Ardemasova, V. N. Kalikhevich, Eur. J. Org. Chem.
2004, 4014-4019.
7 X. Liu, L. Lin, X. Feng, Chem. Commun. 2009, 6145-6158.
8 (a) A. Massa, A. V. Malkov, P. Kocovský, A. Scettri, Tetrahedron Lett. 2003, 44,
7179–7181. (b) A. V. Malkov, M. Bell, M. Orsini, D. Pernazza, A. Massa, P. Herrmann,
P.Meghani, P. Kocovský, J. Org. Chem. 2003, 68, 9659–9668. (c) A. V. Malkov, L.
Dufková, L. Farrugia, P. Kocovský, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3674–3677. (d) G.
J. Rowlands, W. K. Barnes, Chem. Commun. 2003, 2712–2713. (e) W.-L. Wong, C.-S.
Lee, H.-K. Leung, H.-L. Kwong, Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 1967–1969. (f) A. Kina,
T. Shimada, T. Hayashi, Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1169–1174. (g) M. Nakajima, S.
Kotani, T. Ishizuka, S. Hashimoto, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 157–159. (h) L.
Pignataro, M. Benaglia, M. Cinquini, F. Cozzi, G. Celentano, Chirality, 2005, 17, 396–
403. (i) J. F. Traverse, Y. Zhao, A. H. Hoveyda, M. L. Snapper, Org. Lett. 2005, 7, 3151–
3154. (j) C. A. Müller, T. Hoffart, M. Holbach, M. Reggelin, Macromolecules, 2005, 38,
44
5375–5380. (k) L. Pignataro, M. Benaglia, R. Annunziata, M. Cinquini, F. Cozzi, J. Org.
Chem. 2006, 71, 1458–1463. (l) S. E. Denmark, J. Fu, D. M. Coe, X. Su, N. E. Pratt, B.
D. Griedel, J. Org. Chem. 2006, 71, 1513–1522. (m) S. E. Denmark, J. Fu, M. J. Lawler,
J. Org. Chem. 2006, 71, 1523–1536.
9 (a) C. Ogawa, M. Sugiura, S. Kobayashi, Angew. Chem. Int.Ed. 2004, 43, 6491-6493.
(b) M. Sugiura, S. Kobayashi, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5176-5186. (c) S.
Kobayashi, M. Sugiura, C. Ogawa, Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1023-1034.
10 (a) E. F. Kleinmann, R. A. Volkmann, Comprehensive Organic Synthesis, Ed.: C. H.
Heathcock, Pergamon, Oxford, 1990, 2, 975. (b) D. Enders, U. Reinhold, Tetrahedron:
Asymmetry, 1997, 8, 1895-1946. (c) R. Bloch, Chem. Rev. 1998, 98, 1407-1438.
11 M. Sugiura, F. Robvieux, S. Kobayashi, Synlett, 2003, 11, 1749-1751.
12 S. Denmark, G. Beutner, T. Wynn, M. Eastgate, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 3774-
3789.
13 P. M. A. Rabbat, S. C. Valdez, J. L. Leighton, Org. Lett. 2006, 8, 6119-6121.
14 S.B. Jagtap, S. B. Tsogoeva, Chem. Commun. 2006, 4747-4749.
15 C. Baudequin, D. Chaturvedi, S. B. Tsogoeva, Eur. J. Org. Chem. 2007, 2623-2629.
16 A. Wurtz, Bull. Soc. Chim. Fr. 1872, 17, 436-442.
17 B. M. Trost, C. S. Brindle, Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 1600-1632.
18 (a) S. Kandasamy, W. Notz, T. Bui, C. F. Barbas III, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123,
5260-5267. (b) A. Córdova, W. Notz, C. F. Barbas III, J. Org. Chem. 2002, 67, 301-303.
19 (a) W. Notz, B. List, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7386-7387. (b) B. List, P. Pojarliev,
C. Castello, Org. Lett. 2001, 3, 573-575.
20 (a) Y. M. A. Yamada, N. Yoshikawa, H. Sasai, M. Shibasaki, Angew. Chem., Int. Ed.
Engl. 1997, 36, 1871-1873. (b) N. Yoshikawa, Y. M. A. Yamada, J. Das, H. Sasai, M.
Shibasaki, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4168-4178. (c) N. Yoshikawa, N. Kumagai, S.
Matsunaga, G. Moll, T. Ohshima, T. Suzuki, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123,
2466-2467. (d) N. Yoshikawa, M. Shibasaki, Tetrahedron 2001, 57, 2569-2579.
21 (a) B. M. Trost, E. R. Silcoff, H. Ito, Org. Lett. 2001, 3, 2497-2500. (b) B. M. Trost, H.
Ito, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12003-12004.
45
22 S. B. Tsogoeva, S. Wei, Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16, 1947-1951.
23 L.-H. Qiu, Z.-X. Shen, C.-Q. Shi, Y.-H. Liu, Y.-W. Zhang, Chin. J. Chem. 2005, 23,
584-588.
46
3. Neue Anwendungen der BINOL-Phosphate in der
asymmetrischen Katalyse
Dieses Kapitel befasst sich mit zwei neuen Anwendungen für BINOL-Phosphat-Derivate
als Katalysatoren in der asymmetrischen Synthese: Die Selbstkupplung der Enamide
(Kapitel 3.2.) und die Hydrocyanierung von Hydrazonen (Kapitel 3.3.). In der
Einleitung wird zuerst die Rolle der Brønsted-Säuren in der Organokatalyse beschrieben
und im Anschluss auf BINOL-Phosphat-Derivate eingegangen.
3.1. BINOL-Phosphat-Derivate als privilegierte Organokatalysatoren
3.1.1. Brønsted-Säuren: wirkungsvolle Organokatalysatoren für die asymmetrische
Synthese
Werden Organokatalysatoren nach Funktionalitäten eingeteilt, so gibt es: Lewis-Basen
und Lewis-Säuren, Brønsted-Basen und Brønsted-Säuren als auch Bi- (oder sogar Multi-)
funktionelle Katalysatoren. Die letzteren tragen mehrere funktionelle Gruppen, mit denen
es möglich ist zwei Substrate gleichzeitig zu aktivieren. Zusätzlich bilden H-Brücken-
bindungsdonoren (wie Thioharnstoffe) in eine getrennte Kategorie (Abb. 3-1). Unter
diesen Kategorien dominieren, wenn die Anzahl an synthetischen Anwendungen
betrachtet wird, die Lewis-Basen-Katalysatoren (Bsp.: Enamin- und Iminium- Katalyse).
Organokatalysatoren, die eine immer wichtigere Rolle in diesem Rahmen spielen, sind
die Brønsted-Säuren.1
Abb. 3-1 zeigt eine Reihe von organischen Brønsted-Säuren, welche erfolgreich als
Organokatalysatoren eingesetzt wurden. Die Verbindungen sind in der Reihenfolge ihrer
Brønsted-Acidität angeordnet. Ganz links befinden sich H-Brückenbindungsdonoren wie
TADDOL oder Thioharnstoffderivate. Wie schon erwähnt, wird die Gruppe der
H-Brückenbindungsdonoren als eine eigenständige Kategorie betrachtet, da die
Aktivierung, die solche Verbindungen steuern, nicht auf Protonierung sondern auf die
Komplexierung eines Elektrophils beruht.
47
Brønsted Acidität ät
H-Brücken-
bindungsdonoren Brønsted-Säuren
Stärkere Brønsted-
Säuren
Brønsted-Acidität
Abb. 3-1: H-Brückenbindungsdonoren und Brønsted-Säuren als Organokatalysatoren und deren pKS-
Werte1i
.
Die Grenze zwischen einem H-Brückenbindungsdonor und einer Brønsted-Säure ist
jedoch schwierig zu ziehen und hängt nicht selten von der Betrachtungsweise des Autors
ab. In der Kategorie der Brønsted-Säuren findet man die Klasse der BINOL-Derivate,
Dicarboxylsäuren, Amidinium-Salze, Phosphorsäuren und Disulfonimide. Diese sind im
Stande nukleophile Verbindungen zu protonieren. Verbindungen wie z. B. die
N-Triflylphosphoramide zählen zu den weit rechts liegenden stärkeren Brønsted-Säuren.
Um den Kontext der in dieser Arbeit entwickelten Methoden zu verstehen, wird im
nächsten Unterkapitel jeweils für jeden in Abb. 3-1 vorgestellten Katalysator ein Beispiel
für dessen Anwendung gezeigt.
48
3.1.2. Anwendungen von H-Brückenbindungsdonoren und Brønsted-Säuren als
asymmetrische Katalysatoren
Im Folgenden werden einige Beispiele aus der aktuellen Literatur präsentiert, in der
H-Brückenbindungsdonoren oder Brønsted-Säuren als Organokatalysatoren angewendet
werden. Abb. 3-2 zeigt eine durch TADDOL katalysierte, enantioselektive Mukaiyama-
Aldolreaktion. Die in der Gruppe von Rawal 2 entwickelte Katalyse lieferte die
entsprechenden Produkte mit Ausbeuten bis zu 73% und Enantioselektivitäten bis zu
90% ee.
Abb. 3-2: TADDOL katalysierte Mukaiyama-Aldolreaktion.
Der von Connon 3 entwickelte Bisthioharnstoff 2 wurde von Shi 4 erfolgreich in der
Anwesenheit einer Brønsted-Base für die enantioselektive Henry-Reaktion, zwischen
einem Aldehyd und Nitromethan, eingesetzt (Abb. 3-3). Die Produkte konnten mit hohen
Ausbeuten und moderaten Selektivitäten isoliert werden.
BINOL-Derivate wurden als Organokatalysatoren für die Allylborierung von Aldiminen
eingesetzt. 5 Durch die eingesetzten N-Benzoylaldiminen und Diisopropylallylboronate
wurden die entsprechenden Allylamide in hohen Ausbeuten und Selektivitäten von bis zu
99% ee erhalten (Abb. 3-4).
Abb. 3-3: Bisthioharnstoff 2 katalysierte Henry Reaktion.
49
Mittels der entwickelten Methode wurde zusätzlich die Synthese von Maraviroc (HIV-
Gegenmittel) als Beispiel der Anwendbarkeit durchgeführt.
Abb. 3-4: BINOL 3 katalysierte Allylborierung.
Die in der Gruppe von Maruoka6 entwickelte Dicarboxylsäure 4 wurde für die Mannich-
Reaktion von Iminen mit Diazoverbindungen eingesetzt (Abb. 3-5). Allgemein wurden
hohe Ausbeuten und exzellente Selektivitäten erzielt.
Abb. 3-5: Dicarboxylsäure 4 katalysierte Mannich-Reaktion.
Das Bisamidinium Salz 5 wurde als „chirales Proton“ in der enantioselektiven Aza-Nitro-
Michael-Reaktion eingesetzt (Abb. 3-6).7 Die Ausbeuten waren moderat und das syn-
Produkt wurde im Überschuss mit ee-Werten zwischen 59-95% erhalten.
Abb. 3-6: Bisamidin Salz 5 katalysierte Aza-Nitro-Michael-Reaktion.
50
Das Disulfonamid 6 konnte von List8 als Katalysator für die Mukaiyama-Aldolreaktion
verwendet werden (Abb. 3-7). Der Katalysator wurde in der gleichen Gruppe entwickelt
und besitzt die beeindruckende Eigenschaft, dass dieser in Katalysatorbeladungen von
nur 0.01 mol% eingesetzt werden kann.
Abb. 3-7: Disulfonamid 6 katalysierte Mukaiyama-Aldolreaktion.
Auf der Suche nach stärkeren Brønsted-Säuren wurden in der Gruppe von Yamamoto9
N-Triflylphosphoramide entwickelt (Abb. 3-8). Die entwickelten Katalysatoren wurden
für die Diels-Alder-Reaktion eingesetzt. Das endo-Produkt wurde mit hohen Ausbeuten
und Selektivitäten erhalten.
Abb. 3-8: N-Triflylphosphoramid 7 katalysierte Diels-Alder-Reaktion.
Es wurde gezeigt, dass es mit Hilfe von organischen Brønsted-Säuren möglich ist,
effektiv Substrate wie Ketone, Aldehyde, Imine und Allylboronate zu aktivieren.10 Viele
der vorgestellten Katalysatoren beinhalten das Binaphtyl-Gerüst. Wegen seiner robusten
Eigenschaften eignet sich Binaphtyl hervorragend als Träger der chiralen Information in
Katalysatoren. Unter den, in den letzten Jahren entwickelten chiralen Brønsted-Säuren
spielt in der asymmetrischen Organokatalyse kein Katalysator so eine wichtige Rolle wie
BINOL-Phosphat (Abb. 3-9) und seine Derivate.
51
3.1.3. Anwendungen von BINOL-Phosphaten als asymmetrische
Organokatalysatoren
Der chirale Phosphorsäurediester des Binaphtols (Abb. 3-9) fand schon in den frühen
90ʼer Jahren Anwendung in der asymmetrischen Synthese in Racematspaltungen11 oder
als Ligand12 für Metallkatalysatoren. Erst 2004 wurden dessen katalytische Eigenschaften
gleichzeitig in den Gruppen von Akiyama13 und Terada14 für die Mannich-Reaktion und
Aza-Friedel-Crafts-Alkylierungen (Abb. 3-10) entdeckt. Seit 2004 wurden BINOL-
Phosphat-Derivate als Organokatalysatoren von zahlreichen Arbeitsgruppen eingesetzt.
Erfolgreiche Ergebnisse konnten für Reaktionen wie Hydrocyanierungen, Aldol-,
Mannich-, Friedel-Crafts-Reaktionen, Reaktionen des Typs Aza-En, Diels-Alder als auch
in Kaskadereaktionen oder Multikomponentenreaktionen verzeichnet werden. Wegen der
zahlreichen Anwendungen15 nehmen BINOL-Phosphat-Derivate einen besonderen Platz
unter den Organokatalysatoren ein.
Abb. 3-9: BINOL-Phosphat-Derivate: Merkmale des Moleküls.
Ein Grund warum BINOL-Phosphate effiziente Katalysatoren sind, ist die Tatsache, dass
diese Verbindungen keine einfachen Brønsted-Säuren sind. Die Phosphorsäure bringt
einen zusätzlichen Vorteil mit sich: Eines der am Phosphor gebundenen Sauerstoffatome
kann als Elektronenpaar-Donor wirken. Somit können diese Katalysatoren bifunktionell
fungieren. Viele durch BINOL-Phosphat katalysierte Reaktionen liefern Produkte, die
Enantiomerenüberschüsse von >99% aufweisen. Eine Stereokontrolle in dieser Höhe
wäre wahrscheinlich ohne das robuste Binaphtyl-Gerüst mit der synthetisch vorteilhaften
Funktionalisierung an der 3- und 3’-Position mit sterisch anspruchsvollen Resten nicht
denkbar. Der Erfolg der BINOL-Phosphat-Derivate in der asymmetrischen Organo-
katalyse soll anhand einiger ausgewählter Beispiele aufgezeigt werden.
52
Abb. 3-10: Pionierarbeiten von Akiyama und Terada.
Die Liste der Beispiele muss mit den Pionierarbeiten von Akiyama und Terada (Abb.
3-10) beginnen. Unabhängig voneinander berichteten Akiyama und Mitarbeiter13 im Jahr
2004 von einer Mannich-Reaktion zwischen einem Aldimin und einem Ketensilylacetal
und die Gruppe von Terada14 von einer Mannich-Reaktion zwischen einem Boc-
geschützten Imin und Acetylacetonat. Als Katalysator werden unterschiedlich an der 3-
und 3’-Position-substituierte BINOL-Phosphate verwendet. In beiden Fällen sind sowohl
die Ausbeuten als auch die Selektivitäten sehr hoch.
Abb. 3-11: BINOL-Phosphat katalysierte Hydrocyanierung von Iminen.
Rueping 16 und Mitarbeiter berichten über eine Hydrocyanierung von Iminen. Die
Wichtigkeit dieser Reaktionen besteht in der Möglichkeit Aminosäuren aus den
Produkten zu erhalten. Aus der katalytischen Reaktion konnten α-Aminonitrile in hohen
Ausbeuten und Selektivitäten isoliert werden.
53
Abb. 3-12: BINOL-Phosphat katalysierte 1,2-Aza-Friedel-Crafts-Reakt ion.
Die 1,2-Aza-Fiedel-Crafts-Reaktion (Abb. 3-12) konnte von Terada 17 mittels des
Katalysators 8d durchgeführt werden. Mit Indol-Derivaten als Substrate konnten somit
hohe Ausbeuten und Selektivitäten erzielt werden.
Abb. 3-13: BINOL-Phosphat katalysierte Reaktion des Typs Aza-En.
In der Gruppe von Terada wurde auch eine Reaktion des Typs Aza-En mit Ausbeuten bis
zu 97% und Selektivitäten bis zu 98% ee durchgeführt18. Die Reaktion zwischen dem
Aldimin und Encarbamat konnte mit Beladungen von nur 0.1 mol% katalysiert werden.
Abb. 3-14: BINOL-Phosphat katalysierte Aza-Diels-Alder-Reakt ion.
Eine Aza-Diels-Alder-Reaktion mit inversem Elektronenbedarf wurde in der Gruppe von
Akiyama 19 entwickelt (Abb. 3-14). Die Reaktion zwischen einem Imin und
Danishefsky’s Dien konnte durch die Zugabe einer zusätzlichen Brønsted-Säure optimiert
werden. Essigsäure zeigte sich als optimal.
54
Abb. 3-15: BINOL-Phosphat katalysierte Kaskadenreaktion.
Eine beeindruckende Kaskadenreaktion wurde in der Gruppe von Dixon 20 entwickelt
(Abb. 3-15). Die Reaktion startet mit der Öffnung des Enol-Lacton-Ringes durch den
Angriff des Tryptamins. Als nächstes folgt eine enantioselektive Cyclisierung, gesteuert
von der BINOL-Phosphorsäure. Bei der Folgereaktion werden somit zwei neue Ringe
gebildet, mit hohen Ausbeuten und exzellenten Selektivitäten.
Zusammenfassend eignen sich BINOL-Phosphate besonders zur Aktivierung von Iminen,
welche eine Reihe von Reaktionen eingehen können. Industrielle Anwendungen sind
auch denkbar, besonders für die Fälle, bei denen die Katalysatorbeladung unter 1 mol%
herabgesenkt werden kann ohne an Selektivität zu verlieren.
In den nächsten zwei Unterkapiteln werden zwei Projekte präsentiert, in denen BINOL-
Phosphate als asymmetrische Katalysatoren verwendet werden. Das erste Projekt
(Kapitel 3.2.) wurde in Zusammenarbeit mit Dr. Christine Baudequin durchgeführt und
stellt die Entwicklung einer Methode zur Durchführung der Selbstkupplung von
Enamiden dar. Bei dem zweiten Projekt handelt es sich um eine enantioselektive
Hydrocyanierung von Hydrazonen (Kapitel 3.3.).
55
3.2. Die Selbstkupplung von Enamiden
3.2.1. BINOL-Phosphat-Derivate als potentielle Organokatalysatoren für die
Selbstkupplung von Enamiden
Im Jahre 2004 wurde von Kobayashi berichtet, dass Encarbamate in durch Lewis-Säuren
katalysierten Reaktionen21 als Nukleophile agieren können. Bei diesen Reaktionen wurde
beobachtet, dass Encarbamate unter Einfluss von starken Lewis-Säuren wie TfOH,
Sc(OTf)3 oder Cu(OTf)2 zu Ketiminen isomerisieren können. Ketimine können
bekannterweise als Elektrophile reagieren. Somit ist eine Reaktion zwischen nicht-
isomerisierten Encarbamaten und Ketiminen möglich (Abb. 3-16).
Abb. 3-16: Lewis-Säure katalysierte Selbstkupplung der Encarbamate.
Die Selbstkupplungs-Produktbildung wurde als unerwünschte Nebenreaktion berichtet,
die mit der Reaktion von Encarbamaten mit anderen Elektrophilen konkurrierte. Diese
Reaktion erweckte aber unser Interesse, weil die dabei entstehenden Produkte quartäre
Kohlenstoffzentren enthalten. Quartäre Kohlenstoffzentren mit hohen Enantiomeren-
überschüssen sind synthetisch besonders schwierig zu erhalten. Es ist immer noch eine
der anspruchsvollsten Aufgabenstellungen der organischen Chemie enantioselektive
Methoden für deren Herstellung zu finden. 22
Somit war es unser Ziel zu prüfen, ob eine enantioselektive Methode für diese Art von
Selbstkupplungen möglich wäre. Zusätzlich sollte diese Reaktion organokatalytisch
durchgeführt werden. Es wurde gezeigt, dass unter sauren Bedingungen eine
Isomerisierung der Encarbamate zu Ketiminen möglich ist. BINOL-Phosphat-Derivate
als Brønsted-Säuren könnten diese Isomerisierung katalysieren und die Selbstkupplungs-
reaktion leiten. Diese Art von Katalysatoren sollte untersucht werden.
56
3.2.2. Screening der Katalysatoren und Optimierung der Reaktion
Es wurde eine Serie von BINOL-Phosphat-Derivaten (Synthese dieser Verbindungen
wird ausführlich im Kapitel 3.3.5. besprochen) hergestellt und für die zu untersuchende
Modellreaktion eingesetzt (Tabelle 3-1). Als Substrat wurde das Enamid 9a verwendet
und die Reaktion wurde in Toluen durchgeführt. Laut Literatur ist Toluen ein allgemein
geeignetes Lösungsmittel für die Reaktion mit BINOL-Phosphat. Der Grund dafür sind
die π-π-Wechselwirkungen mit dem Binaphtyl-Gerüst, welche die Übergangszustände
stabilisieren können.
Tabelle 3-1: Screening der Katalysatoren.
Eintrag Katalysator Ausbeute[1] ee[2]
1 8h 68 4
2 8i 70 56
3 8a 79 96
4 8g Spur 9
5 8e 12 25 [1]
Ausbeute des isolierten Produkts. [2]
Durch HPLC-Methoden bestimmt.
Der Reaktionsverlauf wurde mittels DC verfolgt. Dabei wurde festgestellt, dass lange
Reaktionszeiten nötig sind. Für das Screening wurden die Reaktionen jeweils in 72h bei
RT durchgeführt.
Die Ergebnisse zeigen, dass abhängig von den Resten in der 3- und 3’- Position des
Binaphtyl-Gerüstes unterschiedliche Ergebnisse resultieren. Dieser Trend kann sehr gut
für das „Fine Tuning“ der Reaktion verwendet werden.
Aus dem Vergleich der Einträge 1 und 2, Tabelle 3-1, wird klar, dass substituierte
Derivate notwendig sind, um Selektivitäten zu erreichen. Mit R = H wird das Produkt als
nahezu racemisches Gemisch isoliert. Wird R = H zu Ph geändert, verläuft die Reaktion
57
mit vergleichbarer Ausbeute, der ee-Wert steigt jedoch auf 56%. Der Katalysator 8a
zeigte die höchsten Selektivitäten (Eintrag 3). In 8a wird nicht nur die Sperrigkeit des
Systems durch die zusätzliche Nitrogruppe in para-Stellung erhöht, möglicherweise
spielt die Nitrogruppe auch eine weitere Rolle. Denn als elektronenziehende Gruppe kann
diese die Acidität des Katalysators erhöhen. Im Falle der Reaktion mit 8a im Vergleich
zu 8i kann die erhöhte Ausbeute aufgrund dieses Effekts gut erklärt werden. Durch die
Einträge 4 und 5 wird deutlich, dass ein zu sperriger Rest sich nicht unbedingt positiv auf
die Reaktion auswirkt. Der Einsatz der Katalysatoren 8g und 8e führte zu einer
niedrigeren Reaktivität.
Tabelle 3-2: Optimierung der Reaktion.
Eintrag Lösungsmittel Zeit Ausbeute[1] ee[2]
1 CHCl3 72 66 96
2 Toluen 24 56 97
3 CH3CN 24 - -
4 THF 24 9 96
5 Diethylether 24 14 96
6 CH2Cl2 24 64 95 [1]
Ausbeute des isolierten Produkts. [2]
Durch HPLC-Methoden bestimmt.
Die niedrigen Selektivitäten, die bei den letzten beiden Reaktionen beobachtet wurden,
können folgendermaßen erklärt werden: Durch die gehinderte katalytische Reaktion kann
die unkatalysierte Hintergrundreaktion im höheren Maße ablaufen. Somit wurde 8a als
Katalysator festgelegt, mit dem unterschiedliche Lösungsmittel untersucht wurden. Es
zeigte sich, dass Toluen am besten für die Reaktion geeignet ist, sowohl die Ausbeute als
auch die Selektivität betreffend. Alle untersuchten Lösungsmittel, außer Acetonitril,
zeigten ähnlich gute Selektivitäten (>95% ee), jedoch niedrigere Ausbeuten.
58
3.2.3. Screening der Substrate
Unter diesen Bedingungen wurden unterschiedliche Enamide hergestellt, um zu prüfen,
wie substratspezifisch die katalytische Reaktion abläuft. Die Synthese der Enamide (Abb.
3-17) erfolgte ausgehend vom Nitril, entweder über die Reaktion mit dem Grignard-
Reagenz (Methode A23) oder über Methyllithium (Methode B24).
Abb. 3-17: Herstellung der Enamide.
Tabelle 3-3: Synthese der Enamide.
Eintrag Enamid Methode Ausbeute[1]
1 9a A 52%
2 9b A 32%
3 9c A 42%
4 9d B 43%
5 9e B 56%
6 9f A 55%
7 9g B 35%
8 9h B 61%
[1] Ausbeute des isolierten Produkts.
59
Die hergestellten Enamide sind in Tabelle 3-3 zusammengefasst.
Diese Enamide wurden als Substrate in den Selbstkupplungsreaktionen eingesetzt. Die
Ergebnisse sind Tabelle 3-4 zu entnehmen und deuten, dass sowohl die Schutzgruppe als
auch der aromatische Rest die Ausbeute und die Selektivität der Reaktion beeinflussen.
Die Ausbeuten nehmen mit der Verlängerung des Alkylrests an der Schutzgruppe ab
(Eintrag 1, 2, 3). Die Selektivität bleibt für R = Pr (97% ee) erhalten, nimmt aber für
R = Et (85% ee) ab. Auch eine Substituierung des aromatischen Rests wirkt sich drastisch
auf die Ausbeute der Produkte aus.
Tabelle 3-4: Screening der Substrate.
Eintrag Substrat R Ar Ausbeute[1] ee[2]
1 9a Me C6H5 79 96
2 9b Et C6H5 70 85
3 9c Pr C6H5 35 97
4 9d Me 3-ClC6H4 15 88
5 9e Me 4-ClC6H4 82 >99
6 9f Me 4-MeOC6H4 83 88
7 9g Me 2,6-F2C6H3 - -
8 9h Pr 4-ClC6H4 63 >99 [1]
Ausbeute des isolierten Produkts . [2]
Durch HPLC-Methoden bestimmt.
Somit beeinflusst eine Substitution in der para-Position die Ausbeute nicht (Eintrag 5, 6).
Eine Substitution der meta-Position führt zu einer Abnahme der Ausbeute (15%, Eintrag
4) und bei einer Substitution in der ortho-Position läuft die Reaktion nicht mehr ab
(Eintrag 7). Ob der Substituent eine elektronenziehende- oder elektronenspendende
Gruppe ist, beeinflusst die Reaktion kaum (Eintrag 5 und 6). Eine para-Substitution führt
zu einer Erhöhung der Selektivität, so dass fast enantiomerenreine Produkte isoliert
wurden (Eintrag 5 und 8).
60
3.2.4. Umsetzung der Produkte zu β-Aminoketonen
Um eine mögliche Anwendung der Produkte zu zeigen, wurde die erhaltene Verbindung
10e durch eine passende Oxidation zum β-Aminoketon 11e umgewandelt (Abb. 3-18).
Abb. 3-18: Umsetzung der Produkte zu β-Aminoketonen.
Die Umsetzung zu den β-Aminoketonen konnte erfolgreich mit Ausbeuten von 95% und
einem geringen Verlust des Enantiomerenüberschusses durchgeführt werden. Die
Wichtigkeit dieser Umsetzung besteht darin, dass nur wenige Methoden in der Literatur
bekannt sind, die die Synthese von β-Aminoketonen mit quartären Kohlenstoffzentren
beinhalten. Die bekannten Methoden sind auf Verbindungen beschränkt die geminale
Aminogruppen oder Fluoroalkyl-Gruppen enthalten.25
3.2.5. Ein plausibler Mechanismus für die BINOL-Phosphat katalysierte
Selbstkupplung der Enamide
Aufgrund der experimentellen Befunde und durch Vergleiche anderer in der Literatur
bekannter BINOL-Phosphat katalysierter Reaktionen wurde für die untersuchte Reaktion
folgender Mechanismus (Abb. 3-19) vorgeschlagen.
Der Mechanismus wird in zwei Vorgänge aufgeteilt: Abb. 3-19 (a) stellt die
Umwandlung der Enamide über eine Protonierung zu den Ketiminen dar. In Abb.
3-19 (b) wird ein Mechanismus für die Bildung des quartären Kohlenstoffzentrums
vorgeschlagen. Dieses basiert auf Reaktionen des Typs Aza-En. Wegen des
bifunktionellen Charakters der Phosphat-Gruppe ist eine Annäherung der beiden
Substrate möglich: Das Ketimin kann an dem aciden Wasserstoff des BINOL-Phosphats
komplexieren, während das Enamid mit dem nukleophilen Sauerstoff wechselwirken
kann.
61
Abb. 3-19: Ein plausibler Mechanismus für die Selbstkupplung von Enamiden.
Durch diese duale Aktivierung wird ein Angriff von dem Enamid auf das Ketimin
erleichtert. Ein Imin wird erhalten, das zum stabileren Produkt isomerisieren kann.
3.2.6. Zusammenfassung
Die Selbstkupplung der Enamide liefert Produkte, die quartäre Kohlenstoffzentren
enthalten. BINOL-Phosphat-Derivate erwiesen sich als hoch-selektive Organo-
katalysatoren, welche die Produkte in hohen Ausbeuten (15-83%) und exzellenten
Enantioselektivitäten bis zu über 99% ee lieferten. Diese Produkte konnten erfolgreich in
die Synthese von β-Methyl-β-aminoketone eingesetzt werden. Ein plausibler
Mechanismus, der die Merkmale einer Reaktion des Typs Aza-En zeigt, wurde für die
entwickelte Methode vorgeschlagen.
62
3.3. Die Hydrocyanierung von Hydrazonen
3.3.1. Die Strecker-Reaktion
Im Jahr 1850 beschrieb Adolph Strecker in seiner Arbeit26 „Ueber die künstliche Bildung
der Milchsäure und einen neuen, dem Glycocoll homologen Körper“ die erste Labor-
Synthese einer Aminosäure: Bei der Reaktion zwischen Acetaldehyd, Ammoniak und
Blausäure entstand nach anschließender Hydrolyse des Produkts die Aminosäure Alanin
(Abb. 3-20).
Abb. 3-20: Erste Synthese einer Aminosäure, Strecker 1850.
Diese Synthese legte den Grundstein für eine Methode, d ie wegen der Einfachheit ihrer
Durchführung und Kosteneffizienz heutzutage sowohl in Labormaßstäben als auch in der
Industrie die Hauptmethode zur Synthese von Aminosäuren darstellt.27
Eine praktische Variation dieser Reaktion besteht in der Verwendung von Aminen anstatt
Ammoniak. Hierbei werden zuerst Imine erhalten, welche dann eine Hydrocyanierung
eingehen. Da Aminosäuren sowohl als Bausteine von biologisch-aktiven Verbindungen
als auch eine Quelle von Chiralität in der asymmetrischen Synthese verwendet werden,
ist die asymmetrische Strecker Synthese von höchster Bedeutung. Es gibt eine Vielfalt an
Methoden in denen eine enantioselektive Strecker-Reaktion durchgeführt werden kann.
Diese umfassen katalytische Methoden, in welchen Metalle das aktive Zentrum bilden,
aber auch eine Vielfalt an organokatalytischen Methoden. Einige dieser Methoden sollen
im Folgenden präsentiert werden.
63
3.3.2. Katalysatoren für die asymmetrische Strecker-Reaktion: Pionierarbeiten
Abb. 3-21: Asymmetrische Strecker-Reaktionen mit Metallkatalysatoren.
Abb. 3-21 zeigt die Pionierarbeiten zur asymmetrischen Katalyse der Strecker-Reaktion,
die mit Hilfe von Metall-Katalysatoren durchgeführt wurden.
Die erste Reaktion, entwickelt in der Gruppe von Jacobsen28, verwendet einen chiralen
Salen Al(III) Komplex (12) als Katalysator. Dieses Beispiel stellt gleichzeitig die erste
asymmetrische Metall-katalysierte Strecker-Reaktion dar. Die Reaktion verläuft in hohen
Ausbeuten und exzellenten Selektivitäten wenn aromatische Substrate eingesetzt werden.
Mäßige Ausbeuten und Selektivitäten werden für aliphatische Substrate erhalten. Die
Funktionalisierung zu Trifluoroacetamid dient zur Verhinderung der Racemisierung der
α-Aminonitrile.
Ti(IV) Komplexe, wie der von Snapper und Hoveyda29 eingesetzte auf Peptid-basierte
Katalysator 13, zeigen ebenso hervorragende Aktivitäten. Die Verwendung von
Isopropanol als Additiv zeigte positive Auswirkungen auf Ausbeute und Selektivität.
64
Somit wurde durch die Zugabe von i-PrOH die Ausbeute in manchen Fällen von 15% auf
99% und die Selektivität von 84% auf 94% ee erhöht.
Neben Aluminium und Titan zeigten auch Zirkonium-Komplexe wie die von Kobayashi30
eingesetzten Verbindungen katalytische Aktivität im Hinblick auf die Strecker-Reaktion.
Der Katalysator 14 der aus Zr und zwei unterschiedlichen chiralen BINOL-Derivate
besteht, wurde in der Strecker-Reaktion von Iminen und Tributylzinn erfolgreich
eingesetzt und lieferte hohe Ausbeuten und Selektivitäten.
Wie aber bereits erwähnt, kann die Strecker-Reaktion auch mit Organokatalysatoren
durchgeführt werden. In Abb. 3-22 sind einige Beispiele von Organokatalysatoren
aufgeführt, die teilweise schon in den 90ʼer Jahren eingesetzt wurden.
Abb. 3-22: Asymmetrische Strecker-Reaktionen mit Organokatalysatoren.
Einer der Gründe für die enge Verbindung zwischen der Strecker-Reaktion und
Organokatalyse ist, die bereits vor den Metallkatalysatoren vorhandene Zugänglichkeit
65
effizienter Organokatalysatoren für diese Reaktion. Ein anderer Grund besteht
möglicherweise darin, dass die erste asymmetrische Organokatalyse überhaupt eine
Cyanhydrin Reaktion war31, welche 1912 von Bredig und Fiske publiziert wurde.
Tatsächlich zeigte Lipton32 1996, dass bei Verwendung des chiralen Diketopiperazins 15
mit einer Katalysatorbeladung von nur 2 mol% eine Katalyse der Strecker-Reaktion
möglich ist und dabei Ausbeuten bis zu 97% und Selektivitäten bis zu 99% ee erzielt
werden konnten.
Ähnlich wie das Diketopiperazin 15, das eine Guanidin Funktion enthält, wurde von
Corey 33 das cyclische Guanidin 16 als Katalysator entwickelt. Bei Einsatz dieses
Katalysators konnten Ausbeuten bis zu 99% und Selektivitäten bis zu 88% ee erreicht
werden.
Die von Jacobsen34 entwickelten bifunktionellen Harnstoffe und Thioharnstoffe führten
zu hoch enantioselektiven Reaktionen und lieferten Selektivitäten bis zu 99% ee.
Letztendlich, wie schon in der Einleitung erwähnt wurde, ist es auch mit BINOL-
Phosphat-Derivaten möglich Strecker-Reaktionen zu katalysieren (Abb. 3-22, d)).
Wie in der Einleitung aus Kapitel 3.1. gezeigt wurde, können außer Lewis-Säuren auch
Brønsted-Säuren zur effektiven Aktivierung von Iminen führen (bei Verwendung der
Katalysatoren, die Guanidin als Base enthalten, entsteht durch Protonierung eine
wirkungsvolle Brønsted-Säure). Dieses Ergebnis wurde durch die oben erwähnten
Beispiele bestätigt und zeigt, dass diesen Typ der Aktivierung nutzt werden kann um die
Strecker-Reaktion der Imine zu katalysieren.
3.3.3. Die Hydrocyanierung von Hydrazonen: eine Reaktion vom Strecker-Typ
Anstelle von Iminen können in der Strecker-Reaktion auch Hydrazone als Substrate
verwendet werden. Wird die Reaktion auf diese Weise durchgeführt, werden anstatt
α-Aminonitrile α-Hydrazinonitrile erhalten, welche zu den α-Hydrazinosäuren
hydrolysiert werden können (Abb. 3-23).
66
Abb. 3-23: Vergleich der Hydrocyanierung von Iminen und Hydrazonen.
Im Vergleich zu den Iminen bringen Hydrazone einige Vorteile mit sich:
Hydrazone sind leicht aus Aldehyden (oder Ketonen) und einem Hydrazin
herzustellen. Das Produkt muss nach Abschluss der Reaktion nur durch Waschen
gereinigt werden und nicht wie bei den Iminen durch Destillieren oder
Kristallisieren.
Hydrazone sind stabil, für lange Zeit haltbar und relativ unempfindlich gegen
Feuchtigkeit. Auf der anderen Seite zersetzen sich Imine leicht bei Kontakt mit
Wasser, schwachen Säuren und sogar bei Säulenchromatographie auf Silicagel.
Allgemein sind Hydrazone vielseitige Elektrophile35, die zahlreiche Anwendungen36 in
der Synthese finden: als Substrate in Reduktionen, Mannich Reaktionen, Allylierungen
oder Cycloadditionen.
Die Produkte der Strecker-Reaktion mit Hydrazonen sind keine α-Aminosäuren (wie im
Falle der Imine), sondern α-Hydrazinosäuren oder dessen Derivate, die auch eine Reihe
interessanter Anwendungen finden.
Eine CD4 β-Faltblatt Mimik (Abb. 3-24, 18) wurde über eine α-Hydrazinosäure
hergestellt, die die Bindung des Immundefizienz Virus an Zellen und somit eine Infektion
der Lymphozyten verhindert.37
67
Abb. 3-24: Mögliche Anwendungen für α-Hydrazinosäuren.
Es wurde mit α-Hydrazinonitrilen als Substrate eine Synthesemethode für
1-Aminohydantoin-Derivate entwickelt 38 , was eine Möglichkeit darstellt, Arzneimittel
wie Nitrofurantoin 39 (Antibiotika), Dantrium- 40 (Muskelentspanner) oder BW68C- 41
(Inhibitor der Plättchenaggregation) zugänglich zu machen. Außerdem können
α-Hydrazinosäuren in die Synthese neuer Peptide eingesetzt werden. Hofmann zeigte
z. B., dass einige aus α-Hydrazinosäuren verknüpfte Peptide eine besonders stabile
Helixstruktur bilden.42
Aus den soeben angeführten Gründen stellt die asymmetrische Synthese von
α-Hydrazinosäuren ein attraktives Ziel für den Synthesechemiker dar, vor allem wenn die
Möglichkeiten der Synthese gering sind wie in dem nächsten Kapitel deutlich wird.
3.3.4. Stand der Forschung
In der Literatur sind einige bekannte Methoden zur Herstellung der α-Hydrazinosäuren
oder Derivate bekannt. Bei den meisten zur Verfügung stehenden Methoden zur
Darstellung von chiralen α-Hydrazinosäuren wird aber von chiralen Edukten
ausgegangen.
68
Abb. 3-25: Synthese von α-Hydrazinoester durch die Mitsunobu Reaktion.
Jamart-Grégoire entwickelte eine Synthese 43 , deren Schlüsselschritt eine Mitsunobu
Reaktion ist. Als Quelle der Chiralität wurden α-Alkoholester verwendet (Abb. 3-25). In
zwei Schritten resultiert der Boc-geschützte α-Hydrazinoester mit über 97% ee.
Abb. 3-26: Synthese von α-Hydarzinosäuren durch eine asymmetrische elektrophile Aminierung.
In der Arbeit von Bertolini44 wurde im ersten Schritt eine asymmetrische elektrophile
Aminierung verwendet. Der erhaltene α-Hydrazinoester wurde im zweiten Schritt zur
entsprechenden Säure umgesetzt (Abb. 3-26).
Abb. 3-27: Synthese von α-Hydrazinosäuren ausgehend von α-Aminosäuren.
Eine weitere Methode45 basiert auf der Shestakov Umlagerung, ausgehend von α-Amino-
säuren (Abb. 3-27).
69
Abb. 3-28: Chirale α-Hydrazinsäuren durch asymmetrische Hydrierungen.
DuPont entwickelte den Rh Katalysator DuPHOS-Rh, der es ermöglichte Hydrazone
asymmetrisch zu reduzieren.46 Verfügen die Substrate über eine Ester-Funktion, so kann
diese zur Säure umgewandelt werden (Abb. 3-28).
Es sind jedoch nur wenige Methoden bekannt α-Hydrazinosäuren oder ihre Derivate mit
Hilfe von katalytischen Methoden darzustellen.
Kobayashi berichtet über die Möglichkeit Lewis-Säuren wie Hf(OTf)4 als Katalysatoren
für die Cyanierung von Hydrazonen47 zu verwenden oder für unreaktive Hydrazone, ein
Gemisch aus Sc(OTf)3 und NEt348
(Abb. 3-29) zu verwenden. Diese Methoden eignen
sich gut für die Herstellung des racemischen Produkts, es fehlt jedoch eine erweiterte
Anwendung auf asymmetrische Reaktionen.
Abb. 3-29: Lewis-Säuren oder Lewis-Säuren / Brønsted-Basen als Katalysatoren für die Cyanierung von
Hydrazonen.
Die einzige katalytische Methode die Hydrocyanierung von Hydrazonen asymmetrisch
durchzuführen wurde in der Gruppe von Jacobsen 49 entwickelt. Ein chiraler Erbium
Katalysator wurde mit Erfolg verwendet und erzielte hohe Ausbeuten von über 85% bis
hin zu quantitativer Produktbildung. Die Selektivität der Reaktion ist besonders hoch,
wenn aromatische Hydrazone eingesetzt werden (Abb. 3-30). Für solche Substrate liegen
die ee-Werte zwischen 76% und 97%. Für aliphatische Hydrazone werden hingegen
maximal 69% ee erhalten und für aus Ketonen abgeleitete Hydrazone sind nur Werte bis
zu 44% ee erzielt worden.
70
Abb. 3-30: Ein Er-PYBOX Komplex für die asymmetrische Hydrocyanierung von Hydrazonen.
Wie aus den vorherigen Beispielen hervorgeht, ist die Entwicklung von neuen Methoden
für die Synthese von α-Hydrazinosäuren noch ein offenes Thema. Für die asymmetrische
Variante ist nur eine katalytische Methode bekannt. Der große Nachteil dabei ist, dass der
verwendete Katalysator ein Schwermetall als aktives Zentrum besitzt.
Das Ziel dieses Projekts war es eine möglichst sanfte Methodik für die asymmetrische
Hydrocyanierung zu finden und dabei auf das Verwenden von Schwermetallen zu
verzichten.
3.3.5. Synthese von BINOL-Phosphat-Derivaten
Sowohl für die Selbstkupplung der Enamide als auch für die Hydrocyanierung der
Hydrazone wurde eine Reihe von BINOL-Phosphat-Derivaten hergestellt. Die Synthese
dieser Verbindungen soll im Folgenden besprochen werden. Die experimentellen
Vorschriften sind am Ende des Kapitels aufgeführt.
In Abb. 3-31 ist die Synthese von der BINOL-Phosphorsäure 8b exemplarisch
dargestellt. Der erste Schritt in der Synthese50 ist die Racematspaltung des BINOLs. Mit
Hilfe von N-Benzylcinchoniumchlorid ist es möglich beide Enantiomere des BINOLs zu
trennen. Die (R)-Form wurde von hierab in der Synthese eingesetzt. Sie wurde über eine
Methylierung geschützt und an der 3 und 3’ Position zu einem Borsäure-Derivat (24)
umgewandelt. Der erste Schritt dieser Funktionalisierung ist eine selektive Lithiierung.
Diese Reaktion erfolgt selektiv aufgrund des Koordinationseffektes der Methoxygruppen
ans Lithium.
71
Abb. 3-31: Synthese der BINOL-Phosphorsäure Derivate.
Borsäure-Funktionen sind für den letzten Teil der Funktionalisierung, eine Suzuki-
Kupplung nötig. In Abb. 3-31 ist gezeigt, dass der Suzuki-Kupplungspartner (23) auch
mittels einer Suzuki-Kupplung zwischen 2-Naphtylborsäure und p-Brom-iodbenzen
hergestellt wurde.
Weitere BINOL-Phosphorsäuren wurden auf analoge Art und Weise erzeugt, dabei
wurde das Bromid variiert, das mit 24 in der Kupplung eingegangen ist. Nach der
Kupplung der beiden Aromaten wurde die Schutzgruppe mit BBr3 entfernt, und das
72
funktionalisierte BINOL-Derivat 22b erhalten. Aus diesem konnte die Phosphorsäure 8b
durch Reaktion mit Phosphoxychlorid erhalten werden. Die Synthese verläuft im
Allgemeinen mit guten Ausbeuten. Der Schritt, der sich als problematisch herausstellte,
war die Synthese des Borsäure-Derivats 24: Wegen dessen Empfindlichkeit auf Silicagel
musste eine Kristallisation zur Reinigung durchgeführt werden, was zu niedrigen
Ausbeuten führte.
Neben 2-(4-Bromophenyl)-naphthalin (23a) wurde das 2,4,6-Trinitrobrombenzen
ausgehend von Pikrinsäure synthetisiert (Abb. 3-32). Die anschließende Suzuki-
Kupplung gelang mit diesem Substrat nicht.
Abb. 3-32: Synthese von 2,4,6-Trinitrobrombenzen.
Mit Hilfe dieser Methode wurden die Verbindungen, die in Abb. 3-33 zu sehen sind,
hergestellt. Die genauen Versuchsbedingungen sind im experimentellen Teil zu finden.
Abb. 3-33: Synthetisierte BINOL-Phosphat-Derivate.
73
3.3.6. Die Hydrocyanierung der Hydrazone: Vorversuche
Die „Vorversuche“ wurden durchgeführt um ein grobes Bild über die Reaktion zu
erhalten. Die Ergebnisse der Vorversuche werden hier nicht extensiv diskutiert. Eine
tiefgehende Besprechung der Ergebnisse wird bei der strukturierten Optimierung der
Bedingungen erfolgen.
Die erste Modellreaktion, die untersucht wurde, war die Reaktion zwischen Hydrazon
20a und TMSCN (Abb. 3-34).
Abb. 3-34: Erste Modellreaktion für die Hydrocyanierung von Hydrazonen.
Als Katalysatoren wurden racemisches BINOL-Phosphat (rac-8h) und TMSOTf
verwendet. In den beiden Fällen war keine Reaktion zu beobachten. Anscheinend wirkt
sich eine elektronenziehende Gruppe, wie der Ethylester, am Reaktionszentrum negativ
auf die Reaktivität aus. Eine zweite Modellreaktion wurde untersucht um zu überprüfen,
ob sich die Reaktivität im Falle vom Alkylhydrazon 20b verbessert (Tabelle 3-5).
Die Hauptidee hinter den Experimenten der Tabelle 3-5 war die in situ-Herstellung einer
Lewis-Base durch die Reaktion einer Brønsted-Säure (BINOL oder BINOL-
Phosphorsäure) mit Triethylamin. Diese sollte dann eine Aktivierung von TMSCN
folgendermaßen ermöglichen: Das entstandene BINOL-at oder Phosphat würde am
tetravalenten Silizium binden und die Entstehung eines reaktiveren pentavalenten oder
hexavalenten Silizium Komplexes51 hervorrufen.
74
Tabelle 3-5: Hydrocyanierung von Hydrazonen: Vorversuche (A).
Eintrag Katalysator Additiv Zeit LSM Ausbeute[1] ee[2]
1 22a, 10 mol% 20 mol% NEt3 6h DCM 94% -
2 22b, 10 mol% 20 mol% NEt3 14h DCM quant. 0
3 22c, 10 mol% 20 mol% NEt3 14h DCM >95% 0
4 8a, 10 mol%
2 Äquiv.
MeOH,
2 Äquiv. NEt3
20h DCM quant. 3% (R)
5 22d, 10 mol% - 48h DCM - -
6 8a, 10 mol% 1 Äquiv. NEt3 20h Toluen quant. 0
7 8a, 10 mol% - 20h Toluen Spur 12% (R)
8[3] 8a, 10 mol% 1 Äquiv. NEt3 20h DCM quant. 2% (R)
9 22c, 10 mol% - 48h DCM - -
[1] Ausbeute des isolierten Produkts.
[2] Durch HPLC-Methoden bestimmt.
[3] Reaktion bei -60°C durchge-
führt.
Die Hydrazinonitrile entstehen in hohen Ausbeuten, wenn DCM als Lösungsmittel
verwendet wurde, doch eine Übertragung der Chiralität vom Katalysator zum Produkt
war nicht zu beobachten (Einträge 1-4).
Bei der Reaktion mit dem Thioharnstoff 22d entstanden keine Reaktionsprodukte. Der
einzige ee-Wert (3%) wurde mit dem Einsatz des BINOL-Phosphat-Derivats 8a erhalten
(Eintrag 4). Aufgrund dieses Ergebnisses wurden noch einige Versuche mit diesem
Derivat durchgeführt. Das Lösungsmittel DCM wurde durch Toluen ersetzt (Eintrag 6,7),
75
auf Triethylamin verzichtet (Eintrag 7) oder die Temperatur auf -60°C gesenkt
(Eintrag 8).
Tabelle 3-6: Hydrocyanierung von Hydrazonen: Vorversuche (B).
Eintrag Katalysator Additiv Zeit LSM Ausbeute[1] ee[2]
1 8a, 10mol% - 20h Toluen Spur 12% (R)
2 7a, 10mol% - 48h DCM - -
3 8a, 10mol% - 48h DCM 77% 52% (R)
4 8h, 10mol% - 48h DCM Spur 5% (R)
5 8g, 10mol% - 48h DCM Spur 0
6 8b, 10mol % - 24h DCM 81% 22% (R)
7 8i, 10mol % - 48h DCM 83% 15% (S)
8[3] 8a, 10mol % - 66h DCM 36% 84% (R)
9[3] 8b, 10 mol% - 66h DCM 18% 54% (R)
10 8a, 10mol % 2 Äquiv.
MeOH 72h DCM - -
11 8j, 10mol% - 48h DCM 90% 13% (S)
12 8l, 10mol% - 48h DCM 85% 2% (R)
13 8a, 10mol % - 48h Nitro-
benzen - -
14 8a, 10mol % - 48h Pyridin - -
15 8a, 10mol % 20 mol%
Phenol 48h DCM 88% 56%
[1] Ausbeute des isolierten Produkts.
[2] Durch HPLC-Methoden bestimmt.
[3] Reaktion bei 0°C durchge-
führt.
Es wurde eine Erhöhung der Selektivität (12% ee) bei Verzicht auf Triethylamin
beobachtet, jedoch auf Kosten der Ausbeuten. Das Produkt entstand in diesem Fall nur in
Spuren.
76
Eine Reihe von BINOL-Phosphat-Derivaten wurden auf ihre katalytische Aktivität
getestet (Tabelle 3-6). Es wurde festgestellt, dass bei Änderung des Lösungsmittels von
Toluen zurück auf DCM sowohl Ausbeuten als auch Selektivitäten gesteigert werden
können (Eintrag 3).
Die absolute Konfiguration der Produkte wurde durch den Vergleich der Retentionszeiten
bei gleicher chiraler Säule mit den in der Literatur bekannten HPLC-Methoden49
festgelegt.
Letztendlich wurden die Substrate variiert (Tabelle 3-7) und festgestellt, dass die
Methode für Alkylhydrazone gut geeignet ist (Eintrag 7).
Tabelle 3-7: Hydrocyanierung von Hydrazonen: Vorversuche (C).
Eintrag Substrat Katalysator Zeit LSM Ausbeute[1] ee[2]
1 20c 8a 48h DCM Spur 30% (R)
2 20c 8b 48h DCM Spur 0
3 20c 8a 48h Toluen Spur 30% (R)
4 20e 8a 48h DCM - -
5 20d 8a 48h DCM 57% 14% (R)
6 20f 8a 24h DCM 91% 64% (R)
7[3] 20f 8a 48h DCM 86% 90% (R) [1]
Ausbeute des isolierten Produkts. [2]
Durch HPLC-Methoden bestimmt. [3]
Reaktion bei -10°C durchge-
führt.
Anschließend konnten folgende Tendenzen aufgezeigt werden:
BINOL-Phosphate sind geeignete Katalysatoren für die Hydrocyanierung von
Hydrazonen.
DCM als Lösungsmittel wirkt sich positiv sowohl auf die Ausbeute als auch auf
die Selektivität der Reaktion (Tabelle 3-6, Eintrag 3 im Vergleich zu Tabelle 3-5,
Eintrag 7) aus.
77
Alkylhydrazone zeigen eine hohe Reaktivität, Arylhydrazone dagegen sind
reaktionsträge (Tabelle 3-7, Eintrag 1 im Vergleich zu Eintrag 6).
Additive können die Reaktion entweder negativ (Tabelle 3-6, Eintrag 10) oder
positiv (Tabelle 3-6, Eintrag 15) beeinflussen.
3.3.7. Screening der Katalysatoren
Ausgehend von der Erkenntnis, dass Alkylhydrazone besonders in der durch BINOL-
Phosphat-katalysierten Hydrocyanierung aktiv sind, wurde die Reaktion zwischen dem
Hydrazon 20f und TMSCN als Modellreaktion festgelegt.
Zuerst wurden alle zur Verfügung stehenden BINOL-Phosphat-Derivate untersucht. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 3-8 zusammengefasst.
Tabelle 3-8: Screening der Katalysatoren.
Eintrag Katalysator Ausbeute[1] ee[2]
1 8a 91% 64% (R)
2 8b 94% 67% (R)
3 8g 71% 1% (S)
4 8h Spur 6% (S)
5 8i 99% 1% (S)
6 8j 94% 24% (R)
7 8k 95% 59% (R)
8 8l 93% 8% (S) [1]
Ausbeute des isolierten Produkts . [2]
Durch HPLC-Methoden bestimmt.
Folgende Ergebnisse konnten erhalten werden: Bei der Reaktion mit dem Katalysator 8h
entsteht das Produkt nur in Spuren und nahezu racemisch. Da der Katalysator 8h nicht
funktionalisiert ist, kann die schwache Reaktivität nicht durch sterische Effekte erklärt
78
werden. Eine mögliche Erklärung könnte die schlechte Löslichkeit der Substanz 8h in
DCM sein. Bei allen anderen Reaktionen liegt das Produkt in mehr als 71% Ausbeute
vor.
Da alle Katalysatoren R-konfiguriert waren, sollten die entstandenen Produkte entweder
alle R- oder alle S-konfiguriert sein. Es zeigte sich jedoch bei einigen Reaktionen (Eintrag
4 und 8), dass nicht das R-Enantiomer sondern das S-Enantiomer im Überschuss entstand
(die Einträge 3 und 5 können vernachlässigt werden, 1% ee liegt noch im Fehlerbereich
der Messung). Genauere Details folgen in den Kapiteln 3.3.12. und 3.3.13.
Die besten Ergebnisse hinsichtlich Ausbeute und Selektivität konnten mit den
Katalysatoren 8a und 8b erzielt werden. Diese brachten Ausbeuten von 91% bzw. 94%
und ee-Werte von 64% bzw. 67%. Als Konsequenz wurden diese beiden Katalysatoren in
der weiteren Optimierung verwendet.
3.3.8. Optimierung der Reaktion
Als erstes wurde nach dem besten Lösungsmittel für die Reaktion gesucht. Für diese
Untersuchung wurde Katalysator 8b verwendet.
Tabelle 3-9: Screening von Lösungsmittel.
Eintrag Lösungsmittel Ausbeute[1] ee[2]
1 DCM 94% 67%
2 CHCl3 93% 35%
3 DCE 95% 69%
4 Toluen 90% 17%
5 Ether 27% 40% [1]
Ausbeute des isolierten Produkts . [2]
Durch HPLC-Methoden bestimmt.
79
Unpolare Lösungsmittel zeigten sich als nicht geeignet für die Reaktion. In Toluen und
Ether (Einträge 4 und 5, Tabelle 3-9) ist sowohl die Ausbeute als auch die Selektivität
niedriger als in DCM oder DCE. In Chloroform entsteht das Produkt in hohen Ausbeuten
(93%), aber nur mit einem Enantiomerenüberschuss von 35%. DCM und DCE zeigen
sich als die besten Lösungsmittel, da die Ausbeute (94% bzw. 95%) und die Selektivität
(67% ee bzw. 69% ee) am höchsten sind.
Der nächste Faktor des Screenings war die Auswirkung der Temperatur auf die
Reaktivität und Selektivität. Wie es zu erwarten war, konnte durch Absenken der
Temperatur die Selektivität erhöht werden. Um die Ausbeuten möglichst hoch zu halten
mussten jedoch die Reaktionszeiten verlängert werden.
Tabelle 3-10: Optimierung der Temperatur.
Eintrag Katalysator Temperatur Zeit Lösungs-
mittel Ausbeute[1] ee[2]
1 8b, 10 mol% -10°C 72h DCE 12% 74%
2 8a, 10 mol% RT 24h DCM 91% 64%
3 8a, 10 mol% -10°C 48h DCM 86% 90%
4 8a, 10 mol% -20°C 72h DCM 45% 90%
[1] Ausbeute des isolierten Produkts.
[2] Durch HPLC-Methoden bestimmt.
Das Absenken der Temperatur auf -10°C führte zunächst nur zu niedrigen Ausbeuten
(Eintrag 1, Tabelle 3-10) erhalten. Unter den optimierten Bedingungen (Kat. 8b und DCE
als Lösungsmittel) konnte die Selektivität auf 74% ee erhöht werden, aber die Ausbeute
lag nach 72h Reaktionszeit bei 12%. Katalysator 8a in DCM bei RT hatte vergleichbare
Ergebnisse wie mit Katalysator 8b in DCE gezeigt (vgl. Tabelle 3-9). Dieses System
sollte auch bei tiefen Temperaturen untersucht werden. Dies führte zu folgenden
Ergebnissen: Bei -10°C und 48h Reaktionszeit konnten 86% Ausbeute und 90% ee
80
erhalten werden. Wurde die Temperatur weiter auf -20°C gesenkt, lieferte die Reaktion
90% ee, jedoch bei Ausbeuten von 45% und einer Reaktionszeit von 72h. Die Reaktions-
temperatur von -10°C zeigte also die besten Resultate.
Bei einem weiteren Ansatz wurde die Katalysator-Menge von 10 mol% auf 5 mol%
verringert, was wider Erwarten zu gleichen (sogar etwas besseren) Ergebnissen führte
(Tabelle 3-11).
Tabelle 3-11: Optimierung der Katalysator-Konzentration.
Eintrag Menge
Katalysator Additiv
Tempera-
tur Zeit Ausbeute[1] ee[2]
1 10 mol% 20% MeOH -10°C 48h 88% 89%
2 5 mol% 20% MeOH -10°C 48h 92% 93%
3 3 mol% 20% MeOH -10°C 72h 87% 93%
4 5 mol% 50% MeOH -10°C 72h 98% 92%
5 5 mol% 20% MeOH -20°C 72h 16% 85%
6 3 mol% 20% MeOH -20°C 72h 52% 93%
[1] Ausbeute des isolierten Produkts.
[2] Durch HPLC-Methoden bestimmt.
Beim Vergleich der Einträge 1 und 2 aus Tabelle 3-11 fällt auf, dass bei Einsatz von
5 mol% Katalysator eine Ausbeute von 92% und eine Selektivität von 93% ee erhalten
wurde. Diese Resultate sind besser als die mit einer Katalysatorbeladung von 10 mol%.
Es ist sogar möglich die Katalysatormenge auf 3 mol% herabzusetzten, jedoch auf
Kosten der Ausbeute: Um 87% Ausbeute zu erhalten müsste die Reaktionszeit auf 72h
verlängert werden.
Das Erhöhen des Additiv-Gehalts auf 50 mol% (Eintrag 4) wirkte sich positiv auf die
Ausbeute aus: Es kam durch diese Erhöhung zu 98% Ausbeute. Eine erneute
Untersuchung der Temperaturabhängigkeit (Einträge 5 und 6) lieferte das zu erwartende
81
Ergebnis, dass das weitere Absenken der Temperatur zu niedrigeren Ausbeuten und
keiner erhöhten Selektivität führt.
Als Nächstes wurden Additive untersucht (Tabelle 3-12). Es konnte gezeigt werden, dass
Alkohole in 20 mol% Zusatz dazu beitragen, dass sowohl die Ausbeute als auch die
Selektivität der Reaktion verbessert werden können. Die besten Ergebnisse (95%
Ausbeute, 93% ee) wurden mit t-BuOH in 20 mol% erzielt (Eintrag 3, Tabelle 3-12).
20 mol% Additiv erwies sich als die optimale Menge. Ein Zusatz von 200 mol% führte
zu einer niedrigen Ausbeute und Selektivität (Eintrag 5).
Ein interessantes Ergebnis wurde beim Einsetzen von Lewis-Basen als Additive erhalten:
Bei der Verwendung von Diphenylphosphinoxid (DPPO) als Additiv wurde das
entgegengesetzte Enantiomer S im Überschuss erhalten (Eintrag 8).
Tabelle 3-12: Einfluss der Additive.
Eintrag Additiv Ausbeute[1] ee[2]
1 MeOH (20 mol%) 92% 93% (R)
2 i-PrOH (20 mol%) 76% 88% (R)
3 t-BuOH (20 mol%) 95% 93% (R)
4 t-BuOH (50 mol%) 95% 90% (R)
5 t-BuOH (200 mol%) 76% 89% (R)
6 TPM (20 mol%) 90% 93% (R)
7 HMPA (20 mol%) 89% 91% (R)
8 DPPO (20 mol%) 68% 57% (S)
9 TPPO (20 mol%) 35% 59% (R) [1]
Ausbeute des isolierten Produkts. [2]
Durch HPLC-Methoden bestimmt. HMPA:
Hexamethylphosphoramid DPPO: Diphenylphosphinoxid TPM: Triphenylmethanol TPO:
Triphenylphosphinoxid
82
Der relativ hohe ee-Wert von 57% weist darauf hin, dass bei Verwendung von DPPO als
Additiv der Reaktionsmechanismus bzw. die Wirkungsweise des Katalysators
unterschiedlich sein muss. Dieses Ergebnis ist besonders interessant, da eine Reaktion,
bei der die absolute Konfiguration des Produkts einfach durch die Zugabe eines achiralen
Additives zu steuern ist, eine praktische und günstige Methode darstellt um an beide
Formen des Produkts zu gelangen. Da sich t-BuOH als ein wirksames Additiv erwies,
konnten die neu gefundenen Bedingungen an verschiedenen Alkylhydrazonen getestet
werden.
3.3.9. Screening der Substrate
Die Hydrazone ließen sich leicht aus Aldehyden und Hydraziden herstellen (Abb. 3-35).
Abb. 3-35: Synthese von Hydrazonen.
Um die ee-Werte mittels HPLC-Messungen bestimmen zu können, mussten die Produkte
in der racemischen Form unter Zugabe von 1 Äquiv. Triethylamin hergestellt werden. In
den Vorversuchen (Tabelle 3-7) wurde bereits erkannt, dass N-Benzylhydrazone im
Vergleich zu N-Acylhydrazonen reaktiver sind. Als erstes wurde die Rolle der
Funktionalisierung der N-Benzylgruppe untersucht (Tabelle 3-13): Keines der beiden
Substrate R3 = H und R3 = Br (Einträge 1 und 2) konnte mit dem ursprünglichen Substrat
83
20f konkurrieren. Aus diesem Ergebnis kann abgeleitet werden, dass die
elektronenziehende Nitrogruppe eine wichtige Rolle spielt.
Anschließend wurde eine Reihe von linearen Alkylhydrazonen untersucht (Einträge 3-7),
die untereinander vergleichbare Ergebnisse lieferten. Die Zunahme der Alkylkette
beeinflusst die Ausbeute und Selektivität kaum.
Tabelle 3-13: Screening der Substrate.
Eintrag Substrat R1 R2 R3 Ausbeute[1] ee[2]
1 20h Et H Ph Spur 15%
2 20g Et H p-(Br)-Ph 16% 65%
3 20i Me H p-(NO2)-Ph 54% 71%
4 20f Et H p-(NO2)-Ph 95% 93%
5 20j n-Pr H p-(NO2)-Ph 75% 86%
6 20k n-Bu H p-(NO2)-Ph 86% 87%
7 20l n-Pn H p-(NO2)-Ph 86% 90%
8 20m i-Pr H p-(NO2)-Ph 94% 5%
9 20n t-Bu H p-(NO2)-Ph - -
10 20u CH3CH2CHCH3 H p-(NO2)-Ph 64% 2%
11 20o (CH3)2CHCH2 H p-(NO2)-Ph 31% 90%
12 20c Ph H p-(NO2)-Ph - -
13 20b PhCH2 H p-(NO2)-Ph 41% 88%
14 20t PhCH2CH2 H p-(NO2)-Ph 79% 92%
15 20r CH3SCH2CH2 H p-(NO2)-Ph 26% 78%
16 20p cyclo-Hexyl H p-(NO2)-Ph Spur 9%
17 20s Et Me p-(NO2)-Ph 55% 16% [1]
Ausbeute des isolierten Produkts . [2]
Durch HPLC-Methoden bestimmt.
Ist der Alkylrest verzweigt, so kommt es zu folgenden Ergebnissen: mit R1 = i-Pr erfolgt
die Reaktion in guten Ausbeuten, das Produkt jedoch entsteht in nahezu racemischer
Form. Eine Aktivierung des Substrats wurde somit erreicht, aber die Induktion der
84
Chiralität erfolgte nicht. Eine Erklärung hierfür wäre, dass durch den i-Pr Rest kein
starrer Übergangszustand mehr möglich ist, weshalb ein unselektiver Angriff stattfinden
kann. Unter dem Eintrag 10 finden wir ein Substrat, das wie i-Pr an der α-Position
verzweigt ist. Die Ausbeuten sind mit diesem Substrat moderat, jedoch verläuft die
Reaktion nicht selektiv. Ein Trend ist also zu erkennen: Enthält das Substrat eine
Verzweigung in der β-Position (Eintrag 11), so wird eine ähnliche Selektivität wie für
lineare Substrate festgestellt.
Im Falle von t-Bu ist die sterische Hinderung offensichtlich so groß, dass die Reaktion
gar nicht ablaufen kann (Eintrag 9).
Ein weiterer Trend ist zu erkennen, wenn die Einträge 12-14 genauer betrachtet werden:
Die Ausbeute der Produkte nimmt mit der Entfernung des Phenyl-Rings zur Angriffstelle
zu. Für Arylhydrazone wird somit keine Reaktion beobachtet. Für Substrate mit einem
Phenylring in der α-Position liegen die Ausbeuten bei 41% und bei Substrat 20t, mit einer
Phenylgruppe in der β-Position, kann eine Ausbeute von 79% erhalten werden. Der
Beweis, dass es sich um einen sterischen und nicht um einen elektronischen Effekt
handelt, konnte dadurch erbracht werden, dass bei Eintrag 16 die Phenylgruppe durch
cyclo-hexyl ersetzt wurde und die Resultate vergleichbar waren.
Bei Eintrag 17 wurde ein aus einem Keton hergestelltes Hydrazon untersucht. Das
Produkt dieser Reaktion enthält demzufolge ein quartäres Kohlenstoffzentrum. Die
Ausbeuten sind hier moderat (55%), aber die Selektivität ist deutlich gesunken (17% ee).
Allgemein kann festgestellt werden, dass die entwickelte Methode sehr gut für lineare
und in der β-Position verzweigte Alkylhydrazone geeignet ist. Für Substrate, die an der
α-Position verzweigt sind, verläuft die Reaktion nicht mehr selektiv und für Substrate, die
nahe am Reaktionszentrum sterisch gehindert sind, ist die Methode nicht geeignet.
Auch eine Drei-Komponenten-Reaktion wurde getestet (Abb. 3-36). In diesem Fall
wurden der Aldehyd und das Hydrazid direkt in die Reaktion eingesetzt. Das Hydrazon
würde sich so in situ bilden, gefolgt von der enantioselektiven Hydrocyanierung.
Tatsächlich funktioniert die Reaktionsabfolge, aber die Ausbeuten sind in diesem Fall
deutlich geringer (17%) und die Selektivität liegt nur noch bei 65% ee.
85
Abb. 3-36: Drei-Komponenten-Reaktion.
3.3.10. Umwandlung der α-Hydrazinonitrile zu α-Hydrazinosäuren
Das Ziel der Untersuchung war, die aus der katalytischen Reaktion erhaltenen
α-Hydrazinonitrile in α-Hydrazinosäuren überzuführen. Das Produkt 21f wurde dafür
verwendet.
Nach 8h Kochen unter Rückfluss wurde die α-Hydrazinosäure als HCl-Salz in
quantitativer Ausbeute erhalten. Somit konnte in einem Schritt sowohl die Benzylgruppe
entfernt werden, als auch die Nitrilgruppe zur Carboxylsäure hydrolysiert werden (Abb.
3-37).
Abb. 3-37: Umwandlung der Produkte zu den α-Hydrazinosäuren.
3.3.11. Katalytische Wirkung einiger Lewis-Basen
Einige zusätzliche Katalysatoren wurden unter den optimierten Bedingungen getestet. Es
handelte sich um Lewis-Basen oder bifunktionelle Katalysatoren. Einige Katalysatoren
enthalten eine (Tabelle 3-14, Eintrag 1) bzw. zwei Formylgruppen (Einträge 3, 4, 5), die
am Silizium des TMSCN komplexieren können. Weiterhin wurden ein Prolin-Derivat
(Eintrag 2) und ein Thioharnstoff-Katalysator (Eintrag 6), der eine tertiäre Aminogruppe
86
enthält getestet. Bei Verwendung von N-Formylprolin und dem Katalysator 22f, wurde
kein Produkt erhalten. Interessante Ergebnisse liefert der Vergleich der beiden
Katalysatoren 22g und 22i, die sich in der Linker-Brücke welche die beiden
N-Formylprolin-Einheiten verbindet, unterscheiden. Bei der Verwendung des
Katalysators 22i (gehinderte Drehung entlang der Brücke wegen der Phenylgruppen),
findet keine Reaktion statt. Ist die Brücke leichter drehbar, kann das entsprechende
Produkt nach 20h in 97% Ausbeute erhalten werden. Die Selektivität ist für diesen Fall
nahezu inexistent.
Tabelle 3-14: Lewis-Basen als Katalysatoren.
Eintrag Katalysator Zeit Ausbeute[1] ee[2]
1 22e 3d Spur -
2 22f 3d Spur -
3 22g 20h 97% 1%
4 22h 3d Spur 0
5 22i 20 - -
6[3] 22j 3d 75% 37% [1]
Ausbeute des isolierten Produkts . [2]
Durch HPLC-Methoden bestimmt. [3]
Kein t-BuOH als
Additiv verwendet.
Ein weiterhin interessantes Ergebnis stellte der Eintrag 6 dar. Wie in den Vorversuchen
festgestellt wurde, wird mit einem Thioharnstoff-Katalysator, der zusätzlich eine primäre
87
Aminogruppe enthält, keine Reaktion erhalten (Tabelle 3-5, Eintrag 5). Wird die primäre
Aminogruppe durch eine tertiäre ersetzt, so kann nach drei Tagen das Produkt in 75%
Ausbeute und mit einer Selektivität von 37% ee gewonnen werden.
Die Katalysatoren 22e, 22g und 22j wurden nach den Methoden aus der Abb. 3-38
hergestellt. N-Formylprolin wurde über eine N-Formylierung hergestellt, 22i über eine
Amidkupplung mit CDI, und 22j über eine reduktive Aminierung mit NaBH3CN.
Abb. 3-38: Synthese einiger bifunktioneller Katalysatoren.
3.3.12. BINOL-Phosphat-Derivate und Kontamination durch Ionen
Während der Studie über die Hydrocyanierung von Hydrazonen wurde der Katalysator
8a sowohl von mir als auch von mehreren Praktikanten des Öfteren hergestellt. Bei dieser
Gelegenheit wurde festgestellt, dass in Bezug auf Ausbeute und Selektivität mit der
gleichen Katalysatorstruktur teilweise unterschiedliche Ergebnisse beobachtet werden
können. Dieses Verhalten sollte genauer untersucht werden. Nachdem das Hydrazon,
TMSCN, Lösungsmittel und Temperaturschwankungen als Quelle der
Unregelmäßigkeiten ausgeschlossen werden konnten, richtete sich die Aufmerksamkeit
auf die Synthese der BINOL-Phosphat-Derivate.
88
Die Synthese von BINOL-Phosphat-Derivaten erfolgt, wie in Kapitel 3.3.5. beschrieben,
über die Bildung des Phosphat-Diesters ausgehend von einem BINOL-Derivat. In diesem
letzten Schritt entstandenen BINOL-Phosphat-Derivate können säulenchromatographisch
mit Ethylessigsäureester als Eluent gereinigt werden. Es stellte sich heraus, dass bei
dieser Reinigungsmethode die freie Phosphorsäure, durch Ionen die im Silicagel
vorhanden sind, als Salz vorliegen kann.
Berichte in der Literatur unterstützten diese Erkenntnis: Ding 52 beobachtete, dass die
katalytische Aktivität von BINOL-Phosphat-Derivaten in einer Baeyer-Villiger Reaktion
durch Waschen des Katalysators mit HCl verbessert werden kann. Rueping 53 konnte
Calcium-Ionen der BINOL-Phosphate in seiner Arbeit über eine Carbonyl-En-Reaktion
ausschließen. Im Jahr 2010 erschien die erste Publikation aus der Gruppe von Ishihara54,
die sich mit dieser Problematik genau auseinandersetzte. Ishihara führte Reaktionen mit
dem gleichen Katalysator durch, der aber auf andere Weise gereinigt worden war. Es
konnte festgestellt werden, dass Calcium-Ionen hauptsächlich für die Kontamination
verantwortlich sind. Eine ähnliche Studie wurde für die Hydrocyanierung von
Hydrazonen durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3-15 zusammengefasst.
Eintrag 1 zeigt die mit dem „gesäulten“ Katalysator A gewonnenen Ergebnisse. Ein auf
die gleiche Weise hergestellter Katalysator B lieferte im Vergleich eine niedrigere
Ausbeute und Selektivität (Eintrag 2).
Es stellte sich die Frage, ob die freie Form der BINOL-Phosphorsäure oder ein Salz
dieser Säure für die katalytische Aktivität verantwortlich ist. Diese Frage musste
experimentell beantwortet werden, da die vorhandenen Analytik-Methoden hier nicht
herangezogen werden konnten: Im 1H NMR kann das acide Wasserstoffatom des
Phosphats nicht detektiert werden. Weiterhin werden in der Massenspektrometrie öfters
Ionen von Salzen, die beim Ionisationvorgang entstehen, beobachtet. Diese Ionen würden
die Ergebnisse fälschen.
Der hergestellte und chromatographisch gereinigte Katalysator B wurde mit 2N HCl gut
gewaschen. Somit konnte sichergestellt werden, dass eventuelle Salze zerstört wurden.
Beim Durchführen der Reaktion mit dem in dieser Weise gereinigten Katalysator kam es
zu keiner Produktbildung. Dies führte zur Erkenntnis, dass Salze der BINOL-
Phosphorsäure die eigentliche katalytische Aktivität besitzen. Calcium, das als Spur in
89
Silicagel vertreten ist, wurde als Gegenion für die Phosphatgruppe eingesetzt. Die
Calcium-Salze wurden in situ aus der mit HCl gewaschenen BINOL-Phosphorsäure und
Ca(Oi-Pr)2 hergestellt.
Tabelle 3-15: BINOL-Phosphat: Freie Säure und Calcium-Salz.
Eintrag Katalysator
Menge Bemerkung
Ca(Oi-Pr)2
Menge Ausbeute[1] ee[2]
1 5 mol% Ursprüngliche
Bedingung:
Katalysator A[3]
- 95% 93%
2 5 mol% Katalysator B[3]
- 74% 53%
3 5 mol% Katalysator B[3], [4] - - -
4 5 mol% Katalysator B[3], [4] 2.5 mol% 82% 51%
5 7.5 mol% Katalysator B[3], [4] 2.5 mol% 62% 61%
6 5 mol% Katalysator C[3], [4] - Spur 49%
7 5 mol% Katalysator C[3], [4] 2.5 mol% 94% 74%
8 5 mol% Katalysator D[3], [4] 2.5 mol% 95% 89%
9 5 mol% Katalysator D[3], [4] 1.25 mol% 89% 87%
10 5 mol% Katalysator D[3], [4] 0.75 mol% 71% 87%
11 5 mol% Katalysator D[3], [4] - ~10% 15%
12 5 mol% Katalysator D[3], [4] 2.5 mol% 89% 89%
13 5 mol% Katalysator D[3], [4] 2.5 mol% 53% 78%
[1] Ausbeute des isolierten Produkts .
[2] Durch HPLC-Methoden bestimmt.
[3] Säulenchromatographisch
gereinigt (Silicagel). [4]
Mit HCl gewaschen.
Wie aus den Einträgen 4 und 5 zu sehen ist, lief die Reaktion mit Ausbeuten bis zu 82%
ab. Die Selektivität war jedoch immer noch niedrig im Vergleich zu den ursprünglichen
90
Ergebnissen. Aus der 1H NMR-Analyse kann geschlossen werden, dass HCl zu einer
Kontamination der Probe führte. Um HCl zu entfernen, wurden verschiedene Methoden
wie z. B. das Waschen des Katalysators mit Wasser (Katalysator C), Kristallisieren oder
Trocknen im Hochvakuum bei 60°C angewendet (Katalysator D).
Katalysator D wurde dann als Calcium-Salz in situ hergestellt und wie unter Eintrag 8 zu
erkennen ist, wurden vergleichbare Ergebnisse wie in Eintrag 1 erhalten.
Es besteht damit kein Zweifel, dass die eigentliche katalytische Form das Calcium-Salz
des BINOL-Phosphats darstellt.
3.3.13. Mechanismus der Hydrocyanierung von Hydrazonen
Um einen Einblick in den Reaktionsmechanismus der Hydrocyanierung von Hydrazonen
zu erhalten, wurden 1H, 31P und 29Si NMR-Untersuchungen durchgeführt. Bevor wir auf
die Rolle der Calcium-Ionen aufmerksam wurden, hatten wir zwei mögliche
Mechanismen vorgeschlagen.
Abb. 3-39: Erster vorgeschlagener Mechanismus.
Diese beiden möglichen katalytischen Zyklen sind in der Abb. 3-39 dargestellt.
Diese beiden möglichen katalytischen Zyklen sind in der Abb. 3-39 dargestellt. Anhand
von experimentellen Beobachtungen und NMR-Messungen wurde festgestellt, dass
TMSCN mit dem Katalysator unter der Bildung eines Siliziumderivats 8a’ reagiert. Im
91
nächsten Schritt erfolgt die Übertragung der TMS-Gruppe von 8a’ auf das Hydrazon
welches dadurch aktiviert wird. Es wurden zwei mögliche Stellen für die Addition der
TMS-Gruppe identifiziert: am Sauerstoff-Atom der Benzylgruppe (Weg B) und am
Stickstoffatom (Weg B’). Durch die Koordination des BINOL-Phosphats sollte eine
chirale Übergangsstruktur (Weg C oder C’), an dem CN- selektiv angreifen kann,
entstehen. Tert-Butanol würde die Rolle eines Stabilisators im Übergangszustand
übernehmen. Nach der Addition und Bildung des Nitrils würde in der ersten Phase ein
Silizium-Derivat des Produkts entstehen, das dann während der Chromatographie auf
Silicagel zum Produkt umgewandelt würde.
Die Erkenntnis, dass Calcium-Salze des BINOL-Phosphats die katalytisch-aktive Form
für diese Reaktion darstellen, bedingte eine Neuinterpretation der Daten sowie die
Notwendigkeit einer neuen Mechanismus-Hypothese.
Folgendes musste bei dem postulierten Mechanismus beachtet werden:
(1) Es wurde keine Reaktion zwischen dem Hydrazon und dem Katalysator 8a,
dessen Calcium-Salz Ca(8a)2 oder TMSCN beobachtet.
(2) Sowohl BINOL-Phosphat 8a als auch dessen Calcium-Salz bilden mit TMSCN
eine Verbindung mit folgenden TMS-Signalen im 1H und (PO4)-Signale im
31P NMR:
Kern 8a Ca(8a)2 TMSCN Ca(8a)2 oder 8a
+ TMSCN 1H (TMS) - - 0.37 ppm 0.06 ppm 31P (PO4) 3.77 ppm 0.89 ppm - -6.3 ppm
Diese Signale könnten dem silylierten BINOL-Phosphat-Derivat 8a’ (Abb. 3-40)
oder dem entsprechenden Calcium-Komplex 27 zugeordnet werden.
92
Abb. 3-40: Reaktion von TMSCN mit BINOL-Phosphat Katalysatoren.
Bei der Reaktion von TMSCN mit dem Calcium-Salz von 8a ist eine
Koordination von 8a’ an Ca(CN)2 nicht auszuschließen, da Calcium oktaedrische
Komplexe wie z. B. Ca(EDTA)2- bevorzugt bilden kann. Ein derartiger Komplex
ist mit 1H oder 31P Methoden von 8a’ nicht zu unterscheiden sein.
(3) Am Ende der Reaktion wird nicht direkt das Produkt erhalten, sondern ein
Silizium-Derivat (Abb. 3-41). Zwei Möglichkeiten müssen in Betracht gezogen
werden: die TMS-Gruppe kann entweder am Sauerstoff oder am Stickstoff
binden. Wie jedoch Rechnungen an solchen Systemen gezeigt haben
(Kapitel 4.3.6.), ist eine Anordnung mit Silizium am Sauerstoff gebunden
energetisch günstiger.
Abb. 3-41: Silizium-Derivat des Produkts.
Anhand der gesammelten Informationen wurde ein Mechanismus postuliert, der in Abb.
3-42 abgebildet ist. Folgende Schritte sind enthalten:
93
A Bildung des Komplexes 27 aus dem Calciumsalz von 8a und TMSCN.
B Die Annäherung des Hydrazons 20 am Komplex 27.
C Das nukleophile CN- deprotoniert das Hydrazon und gleichzeitig wird eine TMS-
Gruppe auf das Sauerstoff-Atom übertragen. Mit dem Abspalten von HCN
entsteht eine freie Koordinationsstelle am Calcium. Hier kann der nukleophile
Stickstoff des Hydrazons komplexieren, so dass die Imin-Bindung des Hydrazons
für einen nukleophiles Angriff am Stickstoff aktiviert wird. Zusätzlich sorgt die
am Sauerstoff gebundene TMS-Gruppe durch Wechselwirkung mit dem
Sauerstoff der Phosphat-Gruppe für eine Stabilisierung des Übergangszustands.
D Ein Angriff von CN- kann nun an einer Seite des Hydrazons selektiv stattfinden.
Durch das Abspalten des Silizium-Derivats (21’) des Produkts entsteht erneut
eine freie Koordinationsstelle am Calcium. Die Rolle des Additivs könnte in der
Besetzung dieser leeren Stelle bestehen.
E Die Addition eines neuen Moleküls TMSCN bildet den Komplex 27 und somit ist
der katalytische Zyklus abgeschlossen.
F Das silylierte Produkt wird bei der Reinigung auf der Silicagel-Säule zum Produkt
21 umgewandelt.
94
Abb. 3-42: Vorgeschlagener Mechanismus über das Calcium-Salz des BINOL-Phosphats.
Die durch NMR-Methoden erhaltenen Ergebnisse liefern nur Informationen über den
Anfang und das Ende der Reaktion. Dieser Mechanismus bildet somit nur einen
plausiblen Vorschlag. Andere Möglichkeiten, was den Übergangszustand oder die
katalytisch-aktive Calcium-Spezies angeht, kommen natürlich auch in Frage. Ein
detaillierter Einblick in den Mechanismus kann aber nur durch ESI-Messungen und DFT-
Berechnungen erreicht werden.
95
3.4. Zusammenfassung
Im dritten Kapitel wurden zwei neue Anwendungen der BINOL-Phosphat-Derivate als
asymmetrische Katalysatoren aufgezeigt. Des Weiteren wurde eine neue Methode zur
Durchführung der asymmetrischen Hydrocyanierung von Alkylhydrazonen entwickelt.
Bei Katalysatorbeladungen von nur 5 mol% konnten α-Hydrazinonitrilen in hohen
Ausbeuten (bis zu 95%) und hohen Selektivitäten (bis zu 93% ee) hergestellt werden.
Diese Produkte konnten dann in quantitative Ausbeuten zu den entsprechenden
α-Hydrazinosäuren umgewandelt werden. Mit Hilfe von NMR-Messungen und
experimentellen Studien wurde gezeigt, dass Calcium-Salze der BINOL-Phosphate die
katalytisch-aktive Form darstellen. Es wurde außerdem ein plausibler Mechanismus für
den katalytischen Zyklus der Reaktion erarbeitet.
96
3.5. Experimenteller Teil
3.5.1. Allgemein
Alle kommerziell erhältlichen Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung eingesetzt,
soweit nichts anderes in den Experimentalvorschriften angegeben wurde. Lösungsmitteln
für die Chromatographie wurden destilliert. Lösungsmitteln für Reaktionen wurden
angemessen getrocknet. Säulenchromatographie wurde auf Acros silica gel 60Å,
Dünnschichtchromatographie auf Macherey-Nagel ALUGram® SIL G/UV254 Platten
durchgeführt.
Optische Drehungen wurden mit PerkinElmer 341 bestimmt. NMR-Spektren wurden mit
Bruker Avance 300, Bruker Avance 400 oder JEOL Alpha 500 aufgezeichnet. FAB-
Massenspektrometrie wurde mit einem Micromass: ZabSpec-Spektrometer, MALDI-
TOF-Massenspektrometrie mit Shimadzu Biotech AXIMA Confidence-Spektrometer
gemessen. Enantiomeren- und Diastereomerenüberschüsse wurden mittels HPLC
bestimmt. Die HPLC-Analysen wurden mit Agilent 1200 Series: Vacuum Degasser
G1322-90010, Quaternary Pump G1311-90010, Thermostated Column Compartment
G1316-90010, Diode Array and Multiple Wavelength Detector SL G1315-90012,
Standard and Preparative Autosampler G1329-90020, Agilent Chemstation for LC
software durchgeführt.
3.5.2. Synthese von Enamide
Allgemeine Darstellung der Enamide – Methode A (Abb. 3-17)
In einen 100 mL Zweihals-Rundkolben mit Rückflusskühler vorgesehen und unter Argon
Atmosphäre, gab man 9 mL MeMgBr (27 mmol, 3M in Ether). Dazu gab man innerhalb
von 10 min 2.35 mL Benzonitril (23.03 mmol) in 6 mL getrocknetes Ether gelöst. Die
Reaktionsmischung wurde 1h unter Rückfluss bei 50°C gerührt. Es bildete sich ein weiß-
gelbes Niederschlag, der mit Ether gewaschen wurde. Anschließend gab man 1 Äquiv.
Propionsäureanhydrid zugetropft, und rührte unter Rückfluss erneut 20 min. Es bildete
sich eine gelbe Lösung. Dazu gab man Methanol in Überschuss. Man extrahierte das
97
Gemisch mit CH2Cl2 (3 × 20 mL). Die vereinigten organischen Phasen wurden über
MgSO4 getrocknet und anschließend wurden flüchtige Lösungsmitteln unter Vakuum und
bei einer Wasserbadtemperatur <40°C entfernt. Das Produkt wurde erstens
säulenchromatographisch (n-Hexan/EA 2:1, Silicagel) gereinigt und anschließend aus
einem EA/n-Hexan System auskristallisiert.
Allgemeine Darstellung der Enamide – Methode B (Abb. 3-17)
In einem 100 mL Zweilhals-Rundkolben, unter Argon Atmosphäre gab man 1.5 g
3-Chlorobenzonitril (10.9 mmol) und 1.89 g LiBr (10.9 mmol) in 30 mL MTBE. Die
homogene Lösung wird auf -30°C gekühlt und 17.17 mL MeLi (1.3 Äquiv., 14.17 mmol,
1.6 M in Ether) wurde so gegeben, dass die Temperatur nicht -10°C überschritt. Nach
30 bis 60 min kühlte man die Lösung auf -50°C und 2.06 mL Essigsäureanhydrid
(1 Äquiv., 21.8 mmol) in 4.35 mL MTBE wurde dazugegeben, so dass die Temperatur
unter -35°C blieb. Es bildete sich ein weißer Niederschlag. Man ließ die Lösung 12h bei
RT rühren. Anschließend gab man vorsichtig 10 mL einer 6.5 % K2HPO4 Lösung in H2O.
Teil des Lösungsmittels wurde unter Vakuum entfernt und man erhöhte den pH der
gebliebenen Lösung, mit Hilfe einer 5N NaOH Lösung in H2O, auf 12. Man extrahierte
das Gemisch mit CH2Cl2 (3 × 10 mL). Die vereinigten organischen Phasen wurden über
MgSO4 getrocknet und anschließend wurden flüchtige Lösungsmitteln unter Vakuum und
bei einer Wasserbadtemperatur <40°C entfernt. Das Produkt wurde erstmal
säulenchromatographisch (n-Hexan/EA 2:1, Silicagel) gereinigt und danach führte man
eine Kristallisation aus einem EA/n-Hexan System durch.
N-(1-Phenylvinyl)-acetamid (9a), Tabelle 3-3, Eintrag 1: Die
Verbindung wurde nach der Methode A hergestellt.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 2.1 (s, 3H), 5.05 (s, 1H), 5.88 (s, 1H),
6.9 (bs, 1H), 7.30-7.45 (m, 5H) ppm.
N-(1-Phenylvinyl)-propionamid (9b), Tabelle 3-3, Eintrag 2: Die
Verbindung wurde nach der Methode A hergestellt.
98
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.21 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 2.33 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 5.05
(s, 1H), 5.88 (s, 1H), 7.76 (bs, 1H), 7.32-7.43 (m, 5H) ppm.
DCI-MS: m/z = 176.2 [M + H]+, 193.2 [M + NH4]+, 351.4 [2M + H]+, 368.4
[2M + NH4]+.
N-(1-Phenylvinyl)-butylamid (9c), Tabelle 3-3, Eintrag 3: Die
Verbindung wurde nach der Methode A hergestellt.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 0.97 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.64-1.77 (m,
2H), 2.27 (t, 2H, J = 6 Hz), 5.05 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.79 (bs, 1H),
7.31-7.41 (m, 5H) ppm.
ESI-MS: m/z = 212 [M + Na]+, 401 [2M + Na]+.
N-(1-(3-Chlorophenyl)-vinyl)-acetamid (9d), Tabelle 3-3, Eintrag 4: Die
Verbindung wurde nach der Methode B hergestellt.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 2.12 (s, 3H), 5.09 (s, 1H), 5.82 (s, 1H),
6.77 (bs, 1H), 7.24-7.43(m, 4H) ppm.
ESI-MS: m/z = 196.1 [M + H]+, 312.2 [M + NH4]+.
N-(1-(4-Chlorophenyl)-vinyl)-acetamid (9e), Tabelle 3-3, Eintrag 5:
Die Verbindung wurde nach der Methode B hergestellt.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 2.00 (s, 3H), 5.03 (s, 1H), 5.55 (s,
1H), 7.43-7.47 (m, 4H), 9.32 (s, 1H).
DCI-MS: m/z = 196.1 [M + H]+, 213.2 [M + NH4]+, 391.3 [2M + H]+, 408.3 [2M +
NH4]+.
N-(1-(4-Methoxyphenyl)-vinyl)-acetamid (9f), Tabelle 3-3, Eintrag
6: Die Verbindung wurde nach der Methode A hergestellt.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 2.00 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.90 (s,
1H), 5.50 (s, 1H), 6.93 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 9 Hz),
99
9.16 (s, 1H) ppm.
ESI-MS: m/z = 192 [M + H]+.
N-(1-(2,6-Difluorophenyl)-vinyl)-acetamid (9g), Tabelle 3-3, Eintrag 7:
Die Verbindung wurde nach der Methode B hergestellt.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 1.92 (s, 3H), 4.65 (s, 1H), 5.87 (s, 1H),
5.03 (s, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.35-7.50 (m, 1H), 9.50 (s, 1H) ppm.
DCI-MS: m/z = 198 [M + H]+, 220 [M + Na]+, 417 [2M + Na]+ .
N-(1-(4-Chlorophenyl)-vinyl)-butylamid (9h), Tabelle 3-3, Eintrag 8:
Die Verbindung wurde nach der Methode A hergestellt.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 0.90 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.54-1.61
(m, 2H), 2.26 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 5.03 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 7.49 (s,
4H), 9.26 (s, 1H) ppm.
ESI-MS: m/z = 246 [M + Na]+, 278 [M + Na + CH3OH]+.
3.5.3. Selbstkupplung der Enamide
N-[3-Acetamido-1,3-bis-(phenyl)-butyl]-acetamid (10a), Tabelle
3-4, Eintrag 1: In einem 10 mL Zweihals-Rundkolben unter Argon
Atmosphäre, gab man 30 mg N-(1-Phenylvinyl)-acetamid
(0.186 mmol) und 0.1 Äquiv. Katalysator, in 1.5 mL Toluol. Die
Reaktionsmischung wurde 3 Tage bei RT gerührt, mit NaHCO3
gewaschen. Man extrahierte das Gemisch mit CH2Cl2 (3 × 10 mL). Die vereinigten
organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und anschließend wurden flüchtige
Lösungsmitteln unter Vakuum und bei einer Wasserbadtemperatur <40°C entfernt.
Anschließend wurde das Produkt säulenchromatographisch (n-Hexan/EA 2:1, Silicagel)
gereinigt.
100
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.32 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 5.37 (s, 1H),
6.11 (s, 1H), 7.15-7.45 (m, 10H), 9.02 (s, 1H) ppm.
ESI-MS: m/z = 345 [M + Na]+.
HPLC: Daicel Chiralcel OD, n-Hexan/2-Propanol = 90 : 10, Fluß = 1 mL/min, λ =
254 nm, tR1 = 16,40 min, tR2 = 23.04 min.
N-[3-Butylamido-1,3-bis-(phenyl)-butyl]-butylamid (10b), Tabelle
3-4, Eintrag 2: Die Verbindung wurde ähnlich wie 10a hergestellt.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 0.72 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.96 (t,
3H, J = 7.5 Hz), 1.17-1.40 (m, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.63-1.73 (m, 3H),
2.19-2.25 (m, 2H), 5.31 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 6.11 (s, 1H), 7.15-7.40
(m, 10H), 9.09 (s, 1H) ppm.
ESI-MS: m/z = 379 [M + H]+, 401 [M + Na]+, 757 [2M + H]+, 779 [2M + Na]+ / 377
[M - H]-, 423 [M + HCOO]-.
HPLC: Daicel Chiralcel OD, n-Hexan/2-Propanol = 90 : 10, Fluß = 1 mL/min, λ =
254 nm, tR1 = 10,63 min, tR2 = 16.13 min.
N-[3-Propionamido-1,3-bis-(phenyl)-butyl]-propionamid (10c),
Tabelle 3-4, Eintrag 3: Die Verbindung wurde ähnlich wie 10a
hergestellt.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 0.71 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.18 (t,
3H, J = 9 Hz), 1.40 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 2.25 (m,
2H), 5.32 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.15-7.41 (m, 10H), 9.15 (s, 1H) ppm.
ESI-MS: m/z = 373 [M + Na]+, 723 [2M + Na]+ / 349 [M – H]-, 395 [M + HCOO]-.
HPLC: Daicel Chiralcel OD, n-Hexan/2-Propanol = 90 : 10, Fluß = 1 mL/min, λ =
254 nm, tR1 = 13.33 min, tR2 = 19.03 min.
101
N-[3-Acetamido-1,3-bis-(3-cholrophenyl)-butyl]-acetamid (10d),
Tabelle 3-4, Eintrag 4: Die Verbindung wurde ähnlich wie 10a
hergestellt.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.40 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.09 (s,
3H), 5.32 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 6.11 (s, 1H), 7.13-7.43 (m, 8H), 9.03
(s, 1H) ppm.
ESI-MS: m/z = 413 [M + Na]+, 803 [2M + Na]+ / 389 [M – H]-, 425 [M – Cl]-.
HPLC: Daicel Chiralcel OD, n-Hexan/2-Propanol = 95 : 5, Fluß = 1 mL/min, λ =
210 nm, tR1 = 38.21min, tR2 = 54.64 min.
N-[3-Acetamido-1,3-bis-(4-cholrophenyl)-butyl]-acetamid (10e),
Tabelle 3-4, Eintrag 5: Die Verbindung wurde ähnlich wie 10a
hergestellt.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.41 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.07
(s, 3H), 5.33 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 6.29 (s, 1H), 7.16-7.35 (m,
8H), 9.14 (s, 1H) ppm.
ESI-MS: m/z = 413 [M + Na]+, 805 [2M + Na]+ / 389 [M – H]-, 435 [M + HCOO]-.
HPLC: Daicel Chiralcel OD, n-Hexan/2-Propanol = 95 : 5, Fluß = 1 mL/min, λ =
254 nm, tR1 = 33.34 min, tR2 = 41.19 min.
[α]25D = -365° (c = 0.1, CH2Cl2).
N-[3-Acetamido-1,3-bis-(4-methoxyphenyl)-butyl]-acetamid
(10f), Tabelle 3-4, Eintrag 6: Die Verbindung wurde ähnlich
wie 10a hergestellt.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.39 (s, 3H), 1.57 (s, 3H),
2.04 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 5.27 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 6.16 (s,
1H), 6.79-6.92 (m, 4H), 7.14-7.34 (m, 4H), 9.06 (s, 1H) ppm.
ESI-MS: m/z = 405 [M + Na]+, 787 [2M + Na]+.
102
HPLC: Daicel Chiralcel OD, n-Hexan/2-Propanol = 90 : 10, Fluß = 1 mL/min, λ =
210 nm, tR1 = 42.19 min, tR2 = 36.40 min.
N-[3-Butylamido-1,3-bis-(4-chlorophenyl)-butyl]-butylamid
(10h), Tabelle 3-4, Eintrag 8: Die Verbindung wurde ähnlich
wie 10a hergestellt.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 0.76 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.96 (t,
3H, J = 7.2 Hz), 1.20-1.45 (m, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.62-1.80 (m,
3H), 2.20-2.25 (m, 2H), 5.25 (d,1H, J = 0.6 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 7.13-7.32 (m, 8H),
9.14 (s, 1H) ppm.
ESI-MS: m/z = 447 [M + H]+, 469 [M + Na]+.
HPLC: Daicel Chiralcel OD, n-Hexan/2-Propanol = 97 : 3, Fluß = 1 mL/min, λ =
254 nm, tR1 = 21.73 min, tR2 = 41.11 min.
3.5.4. Umsetzung zu β-Aminoketonen
N-(2,4-bis(4-Chlorophenyl)-4-oxobutan-2-yl)-acetamid (11e):
30 mg 10e (0.076 mmol) wurden in 1.5 mL THF und 2 mL 1N HCl
gelöst und für 18h bei 100°C unter Rückfluss gerührt. Die
Mischung wurde dann mit einer gesättigten NaHCO3 Lösung
gewaschen und mit DCM (3 × 10 mL) extrahiert. Das Rohprodukt
wurde mittels Säulenchromatographie (EA:PE = 1:1, Silicagel) gereinigt. Ausbeute: 95%.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.82 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 3.39 (d, 1H, J = 16Hz), 3.76
(d, 1H, J = 16Hz), 6.79 (s, 1H), 7.23-7.26 (m, 4H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 2H)
ppm.
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 24.65, 27.78, 47.37, 57.81, 126.55, 129.12, 129.42,
130.03, 133.10, 135.88, 140.65, 144.27, 162.73, 170.15, 198.44 ppm.
[α]25D = -22° (c = 0.1 CH2Cl2).
103
HPLC: Daicel Chiralpak IA, n-Hexan/2-Propanol = 85 : 15, Fluß = 1 mL/min, λ =
254 nm, tR1 = 9.6 min, tR2 = 12.06 min.
3.5.5. Synthese der BINOL-Phosphat-Derivate
(R)-1,1’ Bi-2-naphtol (22a):
Zu einer Lösung aus 6 g racemischen 1,1’ Bi-2-naphtol (21 mmol) in
80 mL Acetonitril, gab man 4.86 g N-Benzylcinchoniumchlorid
(11.55 mmol). Die entstandene Suspension wurde 4h unter Rückfluss
gerührt, und 12h bei RT. Die Lösung wurde dann für 2h auf 0°C
gebracht und danach filtriert. Alle flüchtigen Komponenten wurden aus dem Filtrat unter
Vakuum und bei 50°C entfernt. Danach wurde das erhaltene Öl in Ethylacetat gelöst und
mit 1N HCl und eine gesättigte NaCl Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde
über MgSO4 getrocknet, filtriert, und von Lösungsmittel unter Rotationsverdampfer und
Hochvakuumpumpe befreit. Ausbeute (S)-1,1’ Bi-2-naphtol: 2.85 g (95%), 99% ee.
Der Rückstand der Reaktion wurde mit Acetonitril gewaschen, bis zum Rückfluss in
Methanol (30 mL) erhitzt und weiter gerührt für 24h. Nach dem Abkühlen auf RT, wurde
die Mischung filtriert, und der Rückstand mit Methanol gewaschen. Der erhaltene
Feststoff wurde in 80 mL Ethylacetat und 40 mL 1N HCl suspendiert und gerührt bis
alles gelöst war. Die organische Phase wurde mit mit 1N HCl und NaCl (gesättigte
Lösung) gewaschen. Die organische Phase wurde dann über MgSO4 getrocknet, und
filtriert. Lösungsmittel wurden dann am Rotationsverdampfer und Hochvakuumpumpe
entfernt. Ausbeute: (R)-1,1’ Bi-2-naphtol: 2.85g (95%), >99% ee.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.14-7.18 (2H, m); 7.26-7.47 (6H, m); 7.95-8.03 (1H,
m) ppm.
HPLC: Daicel Chiralpak IA, n-Hexan/2-Propanol = 50 : 50, Fluß = 0.55 mL/min, λ =
254 nm, tR(R) = 12.34 min, tR(S) = 13.42 min.
104
(R)-2,2’-Dimethoxy-1,1’-binaphthyl:
Eine Suspension von 3 g (R)-1,1’-Bi-2-naphtol (10.48 mmol) in
Aceton 25 mL, wurde erhitzt bis die Lösung homogen wurde. Zu
dieser Lösung gab man Kaliumcarbonat (4.88 g, 35,31mmol) und
2.59 mL Methyliodid (41.19mmol). Die Reaktionsmischung wurde 24h unter Rückfluß
erhitzt (60°C). Zusätzliches Methyliodid (1.32 mL, 21 mmol) wurde gegeben und weitere
12h wurde gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt bis es etwa 30 mL
Lösung geblieben sind. Zu diesen gab man 95 mL H2O und man ließ die Lösung für 9h
rühren. Der resultierende Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 98%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.76 (s, 6H), 7.10 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.21 (m, 2H), 7.31
(m, 2H), 7.45 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 9 Hz) ppm.
2-Naphthylborsäure:
Zu einer Lösung von 3 g 2-Bromnaphtalin (14.48mmol), in 24 mL
THF gab man 422 mg Mg-Spähne (17.37mmol) und 1 Kristall von Iod (ohne Rühren- um
die Reaktion zu starten). Die Mischung wurde dann 20h unter Rückfluss gerührt (90°C).
Anschließend kühlte man auf -78°C und gab 2.42 mL Trimethoxybor dazu (21.72 mmol),
sowie auch 30 mL THF. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf RT gebracht und 5h
gerührt. Danach kühlte man auf 0°C und 20 mL 1M HCl wurden dazu gegeben. Man
rührte für weitere 2h, und extrahierte danach mit Diethylether. Die organische Phase
wurde mit einer gesättigten NaCl Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das
Lösungsmittel wurde unter Vakuum und bei einer Wasserbadtemperatur von 40°C
entfernt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde aus Benzen umkristallisiert. Ausbeute:
68%. Das erhaltene Produkt wurde direkt zum nächsten Schritt eingesetzt.
2-(4-Bromophenyl)-naphthalin:
Zu einer Lösung von 1.1 g 2-Naphthylborsäure (6.02 mmol) in
30 mL Dioxan/Wasser (3:1, mit N2 entgast) gibt man 2.55 g
p-Bromoiodbenzol (9.03 mmol), 5.7 g Ba(OH)2∙8H2O (18.06 mmol) und 147 mg
105
Pd(PPh3)4 (0.13 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde 24h bei Rückfluss, 115°C gerührt
und danach wurde Dioxan aus dem Gemisch entfernt, der Rückstand in Dichloromethan
gelöst, mit 1N HCl gewaschen und auf MgSO4 getrocknet. Anschließend wurde das
Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt (PE, Silicagel). Ausbeute: 81%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.48-.7.56 (m, 2H), 7.57-764 (m, 4H), 7.70 (dd, 1H, J =
8, 2 Hz), 7.85-7.94 (m, 3H), 8,01 (s, 1H) ppm.
(R)-2,2’-Dimethoxy-1,1’-binaphthyl-3,3’-diborsäure:
Zu einer Lösung von 2.26 mL TMEDA (15 mmol), in 75mL Ether
gab man 6 mL n-BuLi (2.5M, 15 mmol) bei RT. Die Mischung
wurde dann 30min gerührt. Anschließend gab man 1.5 g
(R)-2,2’-Dimetoxy-1,1’-binaphtyl (5 mmol) dazu und rührte für 3h.
Die Reaktionsmischung wurde auf -78°C gebracht und 3.9 mL Methylborat (3.5 mmol)
dazugegeben. Man brachte die Reaktionsmischung langsam auf RT und rührte für weitere
20h. Danach kühlte man auf 0°C und 50 mL 1M HCl wurden dazu gegeben. Man rührte
für weitere 2h, und extrahierte danach mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit
einer gesättigten NaCl Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das
Lösungsmittel wurde unter Vakuum und bei einer Wasserbadtemperatur von 40°C
entfernt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde aus Toluol und Petrolether umkristallisiert.
Ausbeute: 60%. Das erhaltene Produkt wurde direkt zum nächsten Schritt eingesetzt.
Zu einer Lösung der 643 mg Borsäure-Derivat 24
(1.6 mmol) in 15 mL Dioxan/Wasser (3:1, mit N2
entgast) gibt man 1.5 g 2-(4-Bromophenyl)-
Naphthin (5.3 mmol), 1.7 g Ba(OH)2∙8H2O
(5.3 mmol) und 73 mg Pd(PPh3)4 (0.063 mmol). Das
Reaktionsgemisch wird 24h bei Rückfluss, 115°C gerührt. Dioxan wird danach aus dem
Gemisch am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Dichloromethan gelöst, mit
1N HCl gewaschen und auf MgSO4 getrocknet. Das Produkt wurde
säulenchromatographisch gereinigt und direkt in den nächsten Schritt eingestetzt.
Ausbeute : 81%.
106
Der Rückstand wurde wieder in DCM gelöst und
dazu gab man 3.68 mL 1M BBr3 Lösung
(3.68 mmol) und rührte für 20h. Anschließend
wurde das Rohprodukt säulenchromatographisch
gereinigt (PE - PE:EA= 5:1 – PE:EA = 3:1 – PE:EA
= 1:1 – EA, Silicagel). Danach führte man eine Säule mit Benzen als Laufmittel auf
Al2O3 (Neutral) und danach Toluol auf Al2O3 um ein Rohprodukt zu erhalten dass man
kristallisieren kann. Kristallisation aus DCM / PE. Ausbeute: 68%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.47 (s, 2H), 7.30 (dt, 2H, J1 = 1 Hz, J2 = 8 Hz), 7.38
(td, 2H, J1 = 1 Hz, J2 = 7 Hz), 7.46 (td, 2H, J1 = 1 Hz, J2 = 7 Hz), 7.50-7.60 (m, 4H),
7.83-8.05 (m, 18H), 8.15 (m, 4H) ppm.
Zu einer Lösung von 300 mg 22b (0.434 mmol) in
2.5 mL Pyridin gab man 81 µL POCl3 (2 Äquiv.,
0.868 mmol) unter N2 Atmosphäre. Die
Reaktionsmischung wurde auf 90°C gebracht und 3h
gerührt. Die Mischung wird auf RT gebracht und
1 mL H2O gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 90°C gebracht und 3h gerührt.
Pyridin wird bei 80°C und 15 mbar abrotiert, und zu dem schwarzen Öl gab man 7 mL
6N HCl und rührte 3h bei 110°C. Die Reaktionsmischung wird mit DCM extrahiert. Das
Produkt wurde säulenchromatographisch gereinigt (EA, Silicagel). Das erhaltene Produkt
wurde in Ethylacetat gelöst, erstens mit 2N HCl, dann mit Wasser gut gewaschen. Die
organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden über den
Rotationverdampfer entfernt, in DCM gelöst und mit n-Hexan umkristallisiert.
Ausbeute: 75%.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 7.06 (d, 2H, J = 6 Hz), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.3-7.6 (m, 6H),
7.85-8.1 (m, 14H), 8.1-8.22 (m, 6H), 8.31 (s, 2H) ppm.
31P NMR (121 MHz, DMSO) δ = 4.02 (s) ppm.
MALDI-MS: m/z = 752 [M]+, 753 [M + H]+, 774 [M+Na]+.
107
Kaliumpikrat:
2g Pikrinsäure (8.73 mmol) wurden in 100 mL Wasser bei 70°C gelöst.
Dazu gab man 490 mg KOH (8.73 mmol) in 50 mL Wasser gelöst bis
die Lösung einen pH von 7 zeigte. Nach 45 min Rührzeit bei 70°C, ließ
man die Lösung auf RT kühlen und danach 1h bei 4°C. Die gebildeten Kristalle wurden
gesammelt, mit Wasser und Petrolether gewaschen und an der Hochvakuumpumpe
getrocknet. Ausbeute: 74%.
2-Bromo-1,3,5-trinitrobenzen:
1.55 g Kaliumpikrat (5.06 mmol), wurden auf 15 mL Toluen
suspendiert. Dazu gab man 779 µL DMF (2 Äquiv., 10.12 mmol) und
951 µL PBr3 (2 Äquiv., 10.12 mmol). Die Lösung wurde auf 110°C
erhitzt und für 4h gerührt. Die Lösung wurde filtriert, und das Toluen am
Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (EA:PE
= 1:1, Silicagel) gereinigt. Ausbeute: 75%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.75 (s, 2H) ppm.
Zu einer Lösung aus 530 mg (R)-3,3’-Bis-(4-
(trifluoromethyl)-phenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diol
(1.02 mmol) in 1.5 mL Pyridin gab man 134 µL POCl3
(1.43 mmol) unter N2 Atmosphäre. Die
Reaktionsmischung wurde auf 100°C gebracht und 2h
gerührt. Die Mischung wurde dann auf RT gebracht und 200 µL H2O in 50 µL Portionen
gegeben. Es wurde weiter für 2h bei 100°C gerührt. Pyridin wird bei 80°C und 15 mbar
am Rotationsverdampfer entfernt, und zu dem schwarzen Feststoff gibt man 7 mL 6N
HCl und rührt 3h bei 110°C. Die Reaktionsmischung wird mit DCM extrahiert. Das
Produkt wurde Säulenchromatographisch getrennt: Gradient: PE / PE:EA = 10:1 / PE:EA
= 4:1 / PE:EA = 1:1 / EA, Silicagel. Das erhaltene Produkt wurde in Ethylacetat gelöst,
erstens mit 2N HCl, dann mit Wasser gut gewaschen. Die organische Phase wurde über
MgSO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden über den Rotationverdampfer entfernt, in
DCM gelöst und mit n-Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 57%.
108
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 7.04 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.27 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.43 (t,
2H, J = 7 Hz), 7.79 (d, 4H, J = 8 Hz), 8.04 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.14 (s, 2H), 8.23 (d, 4H, J
= 8 Hz) ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ = 170.4, 147.19, 147.10, 142.27, 132.95, 132.14, 131.13,
130.87, 130.09, 128.66, 127.81, 127.50, 126.67, 126.01, 125.94, 125.09, 124.77, 124.73,
123.23, 122.70 ppm.
19F NMR (300 MHz, DMSO) δ = -60.42 (s) ppm.
31P NMR (121 MHz, DMSO) δ = 3.75 (s) ppm
MALDI-MS: m/z = 638 [M+H]+, 660 [M+Na]+, 677 [M+K]+.
8l wurde ähnlich wie 8b hergestellt. Ausbeute: 55%.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 7.10-7.25 (m, 2H),
7.3-7.7 (m, 4H), 7.9-8.2 (m, 6H), 8.63 (dd, 2H, J1 = 2 Hz,
J2 = 8 Hz), 8.86 (d, 2H, J = 2 Hz) ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ= 120.27, 122.85, 126.23, 128.21, 128.23, 129.75,
130.62, 130.78, 130.80, 130.96, 133.30, 136.43, 139.49, 147, 14, 147.24, 147.62, 149.45,
171.24 ppm.
31P NMR (121 MHz, DMSO) δ = 3.78 ppm.
MALDI-MS: m/z = 681 [M+H]+, 703 [M+Na]+, 719 [M+K]+.
8j wurde ähnlich wie 8b hergestellt. Ausbeute: 88%.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 7.13 (d, 2H, J = 7 Hz),
7.3-7.4 (m, 4H), 7.4-7.5 (m, 4H), 7.9-8.1 (m, 6H) ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ = 115.70, 116.05,
122.41, 124.27, 124.32, 124.53, 124.72, 125.08, 125.93, 126.79, 127.37, 127.40, 128.54,
129.73, 131.30, 132.11, 132.88, 133.01, 134.63, 134.68, 147.32, 147.45, 157.78, 161.08,
170.40 ppm.
109
31P NMR (121 MHz, DMSO) δ = 3.37 ppm.
19F NMR (282 MHz, DMSO) δ = -111.77 (t, 2F, J = 9 Hz) ppm.
MALDI-MS: m/z = 606 [M+H]+, 628 [M+Na]+.
8a wurde ähnlich wie 8b hergestellt. Ausbeute: 55%.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 7.09 (d, 2H, J = 9 Hz),
7.32 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.48 (t, 2H, J = 8 Hz), 8.09 (d, 2H, J =
8 Hz), 8.15-8.40 (m, 10H) ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ= 122.66, 122.67, 122.85, 125.07, 125.87, 126.78,
128.67, 129.93, 130.83, 131.38, 132.19, 144.84, 146.51, 146.84, 146.91 ppm.
31P NMR (121 MHz, DMSO) δ = 3.77 ppm.
MALDI-MS: m/z = 591 [M+H]+, 613 [M+Na]+.
3.5.6. Synthese von Katalysatoren
N-Formylprolin (22e):
1 g L-Prolin (8.7 mmol) wurden in 18.3 mL 100% Ameisensäure bei
0°C gelöst. Dazu gab man 6 mL Acetanhydrid. Die Reaktionsmischung
wurde für 48h bei 0°C gerührt. Danach gab man 9 mL kaltes Wasser.
Alle flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer und bei einer Temperatur
von 70°C entfernt. Das erhaltene Öl wurde in MeOH gelöst, und wieder am
Rotationsverdampfer entfernt. Dieser Prozess wurde wiederholt bis man ein weißes
Feststoff erhielt. Ausbeute: 65%.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 1.75-2.50 (m, 4H), 3.20-3.70 (m, 2H), 4.10-4.60 (m,
1H), 8.00-8.40 (m, 1H), 8.30-8.50 (bs, 1H) ppm.
FAB-MS: m/z = 144 [M+H]+.
110
Bisformamid 22i:
405 mg N-Formylprolin (2.83 mmol) wurden in 5 mL THF
gelöst. Dazu gab man 550.6 mg CDI (1.2 Äquiv.,
3.396 mmol) und brachte die Mischung auf 50°C. Nach dem
man 2h rührte, gab man 300 mg Diphenylethyldiamin
(1.413 mmol) und man rührte weiter für 20h bei 50°C. Das Rohprodukt wurde in DCM
gelöst und mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene Öl wurde in Toluen gelöst und
umkristallisiert durch erhitzten auf 100°C. Ausbeute: 54%.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 1.40-2.40 (m, 8H), 3.30-3.70 (m, 4H), 4.30-4.70 (m,
2H), 5.20-5.80 (m, 2H), 6.90-7.50 (m, 10H), 7.50-8.50 (m, 4H) ppm.
MALDI-MS: m/z = 464 [M+H]+, 486 [M+Na]+, 502 [M+K]+.
Thioharnstoff 22j:
300 mg Thioharnstoff 22d (1.08 mmol) wurden in 20 mL THF
gelöst. Dazu gab man 1.02 mL 37% Formaldehyd (12 Äquiv.,
12.96 mmol) und rührte für 20h bei RT. 475 mg NaCNBH3
(7 Äquiv., 7.56 mmol) wurde dann gegeben, und die Lösung wurde für 3h gerührt. Als
letztes gab man 1.75 mL Essigsäure und rührte für 5h bei 50°C. Die Lösung wurde dann
mit 2M NaOH auf pH=12 gebracht, und das Rohprodukt säulenchromatographisch
(DCM: MeOH = 9:1, Silicagel) gereinigt. Ausbeute: 45%.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 0.8-1.2 (m, 5H), 1.40 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.60-1.80 (m,
3H), 2.00-2.50 (m, 7H), 3.70-4.20 (bs, 1H), 5.30 (bs, 1H), 7.00-7.50 (m, 6H), 7.90 (bs,
1H) ppm.
MALDI-MS: m/z = 306 [M+H]+.
3.5.7. Synthese von Hydrazonen
*siehe auch Kapitel 4.6.2.
111
(E)-N-(2-Phenylethyliden)-benzohydrazid (20d):
Zu einer Suspension von 1 g Benzohydrazid (7.35 mmol), in 30 mL
Ethanol gab man 943 µL Phenylacetaldehyd (8.08 mmol) bei RT. Die
Mischung wurde dann für 20h gerührt. Es bildete sich ein weißes Niederschlag, das zwei
Mal mit jeweils 40 mL Ethanol, zwei Mal mit jeweils 40 mL Toluen und zwei Mal mit
jeweils 40 mL Petrolether gewaschen wurde. Das Produkt wurde unter Hochvakuum
getrocknet. Ausbeute: 94%.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 3.63 (d, 2H, J = 6 Hz), 7.1-8.1 (m, 11H), 11.53 (s, 1H)
ppm.
(E)-p-Bromo-N-(2-phenylethyliden)-benzohydrazid (20v):
20v wurde auf ähnlicher Weise wie 20d hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 3.58 (d, 2H, J = 6 Hz), 7.10-7.40
(m, 5H), 7.60-7.80 (m, 5H), 11.54 (s, 1H) ppm.
(E)-N-(2-Phenylethyliden)-acetohydrazid (20e):
20e wurde auf ähnlicher Weise wie 20d hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 1.80 (s, 1.34H), 2.04 (s, 1.75H), 3.49 (t,
2H, J = 5 Hz), 7.1-7.5 (m, 6H), 10.9 (s, 1H) ppm.
(E)-2,4-Dinitro-N-(2-phenylethyliden)-benzohydrazid (20w):
20w wurde auf ähnlicher Weise wie 20d hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 3.67 (d, 2H, J = 6 Hz), 7.2-7.4
(m, 5H), 7.85 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.12 (t, 1H, J = 6 Hz), 8.31 (dd, 1H, J1 = 3 Hz, J2 = 9 Hz),
8.79 (s, 1H), 11.37 (s, 1H) ppm.
(E)-N-(Cyclohexyl)-4-nitrobenzohydrazid (20p):
20p wurde auf ähnlicher Weise wie 20d hergestellt.
112
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 0.7-2.0 (m, 10H), 2.0-2.4 (m, 1H), 7.30 (d, 0.2H, J = 5
Hz), 7.63 (d, 0.8H, J = 5 Hz), 7.86 (d, 0.4 H, J = 9 Hz), 8.03 (d, 1.6H, J = 9 Hz), 8.23 (d,
0.4H, J = 9 Hz), 8.29 (d, 1.6H, J = 9 Hz), 11.54 (s, 0.2H), 11.64 (s, 0.8H) ppm.
(E)-N-((E)-3-phenylallyliden)-4-nitrobenzohydrazid (20q):
20q wurde auf ähnlicher Weise wie 20d hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 6.90-7.20 (m, 2H), 7.20-7.50
(m, 3H), 7.50-7.80 (m, 2H), 7.80-8.50 (m, 5H), 12.02 (s, 1H) ppm.
FAB-MS: m/z = 296 [M+H]+.
(E)-N-(Butan-2-yliden)-4-nitrobenzohydrazid (20s):
20s wurde auf ähnlicher Weise wie 20d hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 0.70-1.30 (m, 3H), 1.70-2.20 (m,
3H), 2.20-2.45 (m, 2H), 7.70-8.20 (m, 2H), 8.20-8.50 (m, 2H), 10.76 (s, 1H) ppm.
(E)-N-Ethyliden-4-nitrobenzohydrazid (20i):
20i wurde auf ähnlicher Weise wie 20d hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 1.96 (d, 3H, J = 5 Hz), 7.77 (m,
1H), 8.08 (d, 2H, J = 9 Hz), 8.34 (d, 2H, J = 9 Hz), 11.73 (s, 1H) ppm.
(E)-N-(2,2-Dimethylpropyliden)-4-nitrobenzohydrazid (20n):
20n wurde auf ähnlicher Weise wie 20d hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 0.99 (s, 1.2H), 1.10 (s, 7.8H),
3.35-3.55 (m, 1H), 7.36 (s, 0.1H), 7.73 (s, 0.9H), 7.95 (d, 0.4H, J = 9 Hz), 8.08 (d, 1.6H,
J = 9 Hz), 8.27 (d, 0.4H, J = 9 Hz), 8.33 (d, 1.6H, J = 9 Hz), 11.64 (s, 1H) ppm.
(E)-N-Butyliden-4-nitrobenzohydrazid (20j):
20j wurde auf ähnlicher Weise wie 20d hergestellt.
113
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 0.89 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.3-1.8 (m, 2H), 1.95-2.23 (m,
0.2H), 2.23-2.40 (d, 0.8H), 7.40 (t, 0.2 H, J = 4 Hz), 7.72 (t, 0.8H, J = 5 Hz), 7.83 (d,
0.4H, J = 8 Hz), 8.03 (d, 1.6H, J = 9 Hz), 8.23 (d, 0.4H, J = 9 Hz), 8.30 (d, 1.6H, J = 9
Hz), 11.57 (s, 0.2H), 11.69 (s, 0.8H) ppm.
(E)-N-(2-Methylpropyliden)-4-nitrobenzohydrazid (20m):
20m wurde auf ähnlicher Weise wie 20d hergestellt.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 0.5-1.3 (m, 6H), 1.3-1.8 (m, 2H),
2.46 (m, 1H), 7.35 (d, 0.2H, J = 5 Hz), 7.66 (d, 0.8 H, J = 5 Hz), 7.87 (d, 0.4H, J = 9 Hz),
8.03 (d, 1.6H, J = 9 Hz), 8.23 (d, 0.4H, J = 9 Hz), 8.30 (d, 1.6H, J = 9 Hz), 11.64 (s, 1H)
ppm.
(E)-N-Pentyliden-4-nitrobenzohydrazid (20k):
20k wurde auf ähnlicher Weise wie 20d hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 0.83 (t, 0.6H, J = 7 Hz), 0.91 (t,
2.4H, J = 7 Hz), 1.3-1.45 (m, 2H), 1.45-1.60 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 0.2H), 2.20-2.40 (m,
1.8H), 7.30-7.50 (m, 0.2H), 7.77 (t, 0.8H, J = 5 Hz), 7.90 (d, 0.4H, J = 9 Hz), 8.08 (d,
1.6H, J = 9 Hz), 8.26 (d, 0.4H, J = 9 Hz), 8.34 (d, 1.6H, J = 9 Hz), 11.58 (s, 0.2H), 11.70
(s, 0.8H) ppm.
FAB-MS: m/z = 250 [M+H]+.
(E)-N-Hexyliden-4-nitrobenzohydrazid (20l):
20l wurde auf ähnlicher Weise wie 20d hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 0.60-1.00 (m, 3H), 1.10-1.70 (m,
6H), 2.00-2.20 (m, 0.2H), 2.20-2.40 (m, 1.8H), 7.30-7.50 (m, 0.1H), 7.77 (t, 0.8H, J = 5
Hz), 7.88 (d, 0.4H, J = 8 Hz), 8.10 (d, 1.6H, J = 9 Hz), 8.20-8.50 (m, 2H), 11.58 (s,
0.2H), 11.70 (s, 0.8H) ppm.
FAB-MS: m/z = 264 [M+H]+.
114
(E)-N-(3-(Methylthio)-propyliden)-4-nitrobenzohydrazid (20r):
20r wurde auf ähnlicher Weise wie 20d hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 2.03 (s, 0.3H), 2.10 (s, 2.7H),
2.35-2.55 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 0.1H), 7.80 (t, 0.9H, J
= 5 Hz), 7.90 (d, 0.2H, J = 9 Hz), 8.09 (d, 1.8H, J = 8 Hz), 8.20-8.50 (m, 2H), 11.69 (s,
0.1H), 11.82 (s, 0.9H) ppm.
FAB-MS: m/z = 268 [M+H]+.
(E)-N-Propylidenbenzohydrazid (20h):
20h wurde auf ähnlicher Weise wie 20d hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 1.06 (t, 3H, J = 7 Hz), 2.10-2.40 (m,
2H), 7.30-7.65 (m, 3H), 7.70-8.20 (m, 3H), 11.43 (s, 1H) ppm.
(E)-N-(2-Methylbutyliden)-4-nitrobenzohydrazid (20u):
20u wurde auf ähnlicher Weise wie 20d hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 0.90 (t, 3H, J = 7.42 Hz), 1.07
(d, 3H, J = 7 Hz), 1.30-1.60 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.08 (m,
2H), 8.34 (m, 2H), 11.68 (s, 1H) ppm.
3.5.8. Synthese der α-Hydrazinonitrile
N-(1-Cyanopropyl)-4-nitrobenzohydrazid (rac-21f), Tabelle 3-13,
Eintrag 4:
100 mg Hydrazon 20s (0.452 mmol) wurden in 5 mL DCM gelöst.
Dazu gab man 2 Äquiv. NEt3 (125.7 µL, 0.904 mmol) und 2 Äquiv. TMSCN (113 µL,
0.904 mmol). Die Reaktionsmischung wurde für 20h bei RT gerührt. Die DCM Lösung
wurde dann mit einer wässrigen NaHCO3-Lösung gewaschen, die organische Phase
extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch
(EA:PE = 1:1) gereinigt. Ausbeute: 95%.
115
N-(1-Cyanopropyl)-4-nitrobenzohydrazid (21f), Tabelle 3-13,
Eintrag 4:
30 mg Hydrazon 20s (0.1356 mmol) und 5 mg Katalysator 8a
(5 mol%, 0.0068 mmol) wurden in 3 mL DCM bei -10°C gelöst. Dazu gab man 2.1 µL
t-BuOH (20 mol%, 0.027 mmol) und 2 Äquiv. TMSCN (34 µL, 0.27 mmol). Die
Reaktionsmischung wurde für 72h gerührt. Das Rohprodukt wurde
säulenchromatographisch (EA:PE = 1:1) gereinigt. Ausbeute: 95%.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 1.00 (t, 3H, J = 7 Hz), 2.42-2.29 (m, 2H), 4.00-4.10 (m,
1H), 6.08 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.04 (d, 2H, J = 9 Hz), 8.30 (d, 2H, J = 9 Hz), 10.55 (d, 1H,
J = 6 Hz) ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ= 10.01, 24.09, 52.97, 119.99, 123.66, 128.79, 138.27,
149.22, 164.39 ppm.
EI-MS: m/z = 248 [M]+.
HPLC: Diacel Chiralpak IB, n-Hexan / 2-Propanol = 90 : 10, Fluss = 1 mL/min, =
254 nm, tR(R) = 22.34 min, tR(S) = 29.55 min.
N-(1-Cyanopropyl)-4-bromobenzohydrazid (21g), Tabelle 3-13,
Eintrag 2 :
21g wurde in sowohl in der racemischen als auch in der chiral-
angereicherten Form ähnlich wie 21f hergestellt.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 1.04 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.60-1.90 (m, 2H), 4.00-4.10 (m,
1H), 5.98 (t, 1H, J = 6 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 9 Hz), 10.34 (d, 1H,
J = 7 Hz) ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ = 10.86, 24.97, 53.92, 120.88, 130.24, 132.34, 132.60,
166.12 ppm.
MALDI-MS: m/z = 304 [M+Na]+.
116
HPLC: Diacel Chiralpak IB, n-Hexan / 2-Propanol = 90 : 10, Fluß = 1 mL/min, =
254 nm, tR(R) = 10.5 min, tR(S) = 18.4 min.
N-(1-Cyanopropyl)-benzohydrazid (21h), Tabelle 3-13, Eintrag 1:
21h wurde in sowohl in der racemischen als auch in der chiral-
angereicherten Form ähnlich wie 21f hergestellt.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 1.00 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.5-1.8 (m, 2H), 3.89-4.20 (m,
1H), 5.93 (t, 1H, J = 5 Hz), 7.20-7.70 (m, 3H), 7.81 (d, 2H, J = 7 Hz), 10.24 (d, 1H, J =
6 Hz) ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ = 10.86, 24.97, 53.96, 120.93, 128.132, 129.28, 132.51,
133.48, 167.02 ppm.
FAB-MS: m/z = 204 [M]+.
HPLC: Diacel Chiralpak IB, n-Hexan / 2-Propanol = 90 : 10, Fluß = 1 mL/min, =
254 nm, tR(R) = 12.8 min, tR(S) = 24.4 min.
N-(1-Cyanoethyl)-4-nitrobenzohydrazid (21i), Tabelle 3-13,
Eintrag 3:
21i wurde in sowohl in der racemischen als auch in der chiral-
angereicherten Form ähnlich wie 21f hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 1.43 (d, 3H, J = 7 Hz), 4.21 (t, 1H, J = 7 Hz), 6.13 (t, 1H,
J = 6 Hz), 8.08 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.33 (d, 2H, J = 8 Hz), 10.61 (d, 1H, J = 6 Hz) ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ = 17.90, 47.46, 121.72, 124.51, 129.66, 139.15, 150.10,
165.20 ppm.
FAB-MS: m/z = 235 [M+H]+, 208 [M-CN]+.
HPLC: Diacel Chiralpak IB, n-Hexan / 2-Propanol = 90 : 10, Fluß = 1 mL/min, =
254 nm tR(R) = 31.73 min, tR(S) = 40.29 min.
117
N-(1-Cyano-2-phenylethyl)-4-nitrobenzohydrazid (21b), Tabelle
3-13, Eintrag 13:
21b wurde in sowohl in der racemischen als auch in der chiral-
angereicherten Form ähnlich wie 21f hergestellt.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3.13 (d, 2H, J = 7 Hz), 4.32 (m, 1H), 5.21 (m, 1H),
7.15-7.50 (m, 5H), 7.88 (d, 2H, J = 6 Hz), 8.20 (d, 2H, J = 6 Hz), 8.59 (d, 1H, J = 3 Hz)
ppm.
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 36.95, 53.61, 118.52, 123.42, 127.50, 128.07, 128.59,
128.82, 133.74, 136.75, 149.50, 165.57 ppm.
FAB-MS: m/z = 333 [M+Na]+, 350 [M+K]+.
HPLC: Diacel Chiralpak IB, n-Hexan / 2-Propanol = 80 : 20, Fluß = 1 mL/min, =
254 nm , tR(R) = 17.19 min, tR(S) = 21.04 min.
[α]D25 = + 41,2° (c = 0.64, CH2Cl2).
N-(1-Cyano-3-methylbutyl)-4-nitrobenzohydrazid (21o), Tabelle
3-13, Eintrag 11:
21o wurde in sowohl in der racemischen als auch in der chiral-
angereicherten Form ähnlich wie 21f hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 0.94 (dd, 6H, J1 = 7 Hz, J2 = 13 Hz), 1.56-1.75 (m, 2H),
1.75-1.95 (m, 1H), 4.08-4.24 (m, 1H), 6.00-6.20 (m, 1H), 8.03-8.20 (m, 2H), 8.25-8.45
(m, 2H), 10.50-10.70 (m, 1H) ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ = 22.77, 23.05, 25.42, 50.96, 121.10, 124.49, 129.67,
139.16, 150.10, 165.11 ppm.
FAB-MS: m/z = 277 [M+H]+, 250 [M-CN]+.
HPLC: Diacel Chiralpak IB, n-Hexan / 2-Propanol = 90 : 10, Fluß = 1 mL/min, =
254 nm, tR(R) = 15.03 min, tR(S) = 18.35 min.
118
N-(1-Cyanobutyl)-4-nitrobenzohydrazid (21j), Tabelle 3-13,
Eintrag 5:
21j wurde in sowohl in der racemischen als auch in der chiral-
angereicherten Form ähnlich wie 21f hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 0.94 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.35-1.60 (m, 2H), 1.65-1.95 (m,
2H), 4.07-4.24 (m, 1H), 6.00-6.40 (m, 1H), 8.01-8.20 (m, 2H), 8.22-8.45 (m, 2H), 10.59
(bs, 1H) ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ = 14.25, 19.36, 33.47, 52.25, 120.97, 124.49, 129.66,
139.16, 150.10, 165.21 ppm.
FAB-MS: m/z = 263 [M+H]+, 236 [M-CN]+.
HPLC: Diacel Chiralpak IB, n-Hexan / 2-Propanol = 90 : 10, Fluß = 1 mL/min, =
254 nm, tR(R) = 18.75 min, tR(S) = 24.06 min.
N-(1-Cyano-3-phenylpropyl)-4-nitrobenzohydrazid (21t),
Tabelle 3-13, Eintrag 14:
21t wurde in sowohl in der racemischen als auch in der chiral-
angereicherten Form ähnlich wie 21f hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 1.58-2.40 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 2H), 4.07-4.20 (m,
1H), 6.27 (t, 1H, J = 6 Hz), 7.20-7.45 (m, 5H), 8.05-8.18 (m, 2H), 8.28-8.43 (m, 2H),
10.59 (d, 1H, J = 7 Hz) ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ = 32.02, 33.29, 52.02, 120, 74, 124.54, 127.04, 129.24,
129.35, 129.69, 139.17, 141.34, 150.12, 165.18 ppm.
FAB-MS: m/z = 325 [M+H]+, 298 [M-CN]+.
HPLC: Diacel Chiralpak IB, n-Hexan / 2-Propanol = 90 : 10, Fluß = 1 mL/min, =
254 nm, tR(R) = 36.10 min, tR(S) = 42.59 min.
119
N-(1-Cyanopentyl)-4-nitrobenzohydrazid (21k), Tabelle 3-13,
Eintrag 6:
21t wurde in sowohl in der racemischen als auch in der chiral-
angereicherten Form ähnlich wie 21f hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 0.89 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.27-1.40 (m, 2H), 1.40-1.57 (m,
2H), 1.65-1.89 (m, 2H), 4.05-4.20 (m, 2H), 6.09 (t, 1H, J = 7 Hz), 8.02-8.19 (m, 2H),
8.20-8.41 (m, 2H), 10.59 (d, 1H, J = 5 Hz) ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ = 14.60, 22.51, 28.15, 31.18, 52.48, 120.96, 124.48,
129.66, 139.16, 150.10, 165.22 ppm.
FAB-MS: m/z = 277 [M+H]+, 250 [M-CN]+.
HPLC: Diacel Chiralpak IB, n-Hexan / 2-Propanol = 90 : 10, Fluß = 1 mL/min, =
254 nm, tR(R) = 16.03 min, tR(S) = 21.03 min.
N-(1-Cyanohexyl)-4-nitrobenzohydrazid (21l), Tabelle 3-13,
Eintrag 7:
21l wurde in sowohl in der racemischen als auch in der chiral-
angereicherten Form ähnlich wie 21f hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 0.75-0.98 (m, 3H), 1.18-1.40 (m, 4H), 1.40-1.57 (m,
2H), 1.65-1.90 (m, 2H), 4.05-4.20 (m, 2H), 6.09 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.00-8.20 (m, 2H),
8.20-8.50 (m, 2H), 10.59 (d, 1H, J = 6 Hz) ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ = 14.67, 22.80, 25.68, 31.43, 31.54, 52.51, 120.95,
124.46, 129.66, 139.15, 150.09, 165.21 ppm.
FAB-MS: m/z = 291 [M+H]+, 264 [M-CN]+.
HPLC: Diacel Chiralpak IB, n-Hexan / 2-Propanol = 90 : 10, Fluß = 1 mL/min, =
254 nm, tR(R) = 14.99 min, tR(S) = 19.97 min.
120
N-(1-Cyano-3-(methylthio)-propyl)-4-nitrobenzohydrazid (21r),
Tabelle 3-13, Eintrag 15:
21r wurde in sowohl in der racemischen als auch in der chiral-
angereicherten Form ähnlich wie 21f hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 1.90-2.29 (m, 5H), 2.55-2.80 (m, 2H), 4.15-4.35 (m,
2H), 6.27 (t, 1H, J = 6 Hz), 8.00-8.20 (m, 2H), 8.20-8.45 (m, 2H), 10.58 (d, 1H, J = 5 Hz)
ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ= 15.39, 30.07, 31.11, 51.37, 120.60, 124.50, 129.67,
139.12, 150.11, 165.14 ppm.
FAB-MS: m/z = 295 [M+H]+, 268 [M-CN]+.
HPLC: Diacel Chiralpak IB, n-Hexan / 2-Propanol = 90 : 10, Fluß = 1 mL/min, =
254 nm, tR(R) = 36.16 min, tR(S) = 42.79 min.
N-(1-Cyano-2-methylpropyl)-4-nitrobenzohydrazid (21m), Tabelle
3-13, Eintrag 8:
21m wurde in sowohl in der racemischen als auch in der chiral-
angereicherten Form ähnlich wie 21f hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 1.06 (dd, 6H, J1 = 7 Hz, J2 = 11 Hz), 2.01-2.20 (m,
1H), 3.93-4.08 (m, 2H), 6.02 (bs, 1H), 7.95-8.20 (m, 2H), 8.20-8.45 (m, 2H), 10.59 (bs,
1H) ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ = 18.92, 20.04, 30.00, 58.93, 119.82, 124.48, 129.65,
139.14, 150.11, 165.43 ppm.
FAB-MS: m/z = 263 [M+H]+, 236 [M-CN]+.
HPLC: Diacel Chiralpak IB, n-Hexan / 2-Propanol = 90 : 10, Fluß = 1 mL/min, =
254 nm, tR(R) = 15.47 min, tR(S) = 20.21 min.
121
N- (1-Cyano-2-methylbutyl)-4-nitrobenzohydrazid (21u), Tabelle
3-13, Eintrag 10:
21u wurde in sowohl in der racemischen als auch in der chiral-
angereicherten Form ähnlich wie 21f hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 0.80-1.00 (m, 3H), 1.06 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.15-1.40 (m,
1H), 1.43-1.82 (m, 1H), 1.82- 2.00 (m, 1H), 3.95-4.20 (m, 1H), 5.85-6.10 (m, 1H), 7.95-
8.20 (m, 2H), 8.20-8.45 (m, 2H), 10.60 (bs, 1H) ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ = 11.80, 11.92, 15.91, 16.41, 25.65, 26.65, 36.14, 36.42,
57.42, 57.78, 119.77, 120.14, 124.48, 129.65, 139.14, 150.10, 165.38, 165.46 ppm.
FAB-MS: m/z = 277 [M+H]+, 250 [M-CN]+.
HPLC: Diacel Chiralpak IB, n-Hexan / 2-Propanol = 90 : 10, flow rate 1 mL/min, =
254 nm, tR(R) = 13.63 min, tR(S) = 17.95 min.
N-(2-Cyanobutan-2-yl)-4-nitrobenzohydrazid (21s), Tabelle 3-13,
Eintrag 17:
21s wurde in sowohl in der racemischen als auch in der chiral-
angereicherten Form ähnlich wie 21f hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 1.04 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.48 (s, 3H), 1.55-2.04 (m, 2H),
6.00 (d, 1H, J = 7 Hz), 8.00-8.20 (m, 2H), 8.25-8.45 (m, 2H), 10.54 (d, 1H, J = 6 Hz)
ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ = 9.31, 23.46, 31.47, 59.68, 122.54, 124.47, 129.85,
139.12, 150.14, 165.59 ppm.
FAB-MS: m/z = 263 [M+H]+, 236 [M-CN]+.
HPLC: Diacel Chiralpak IC, n-Hexan / 2-Propanol = 80 : 20, Fluß = 1 mL/min, =
254 nm, tR(R) = 22.05 min, tR(S) = 26.93 min.
122
N-(Cyano-(cyclohexyl)-methyl)-4-nitrobenzohydrazid (21p),
Tabelle 3-13, Eintrag 16:
21p wurde in sowohl in der racemischen als auch in der chiral-
angereicherten Form ähnlich wie 21f hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 1.00-1.35 (m, 5H), 1.55-2.05 (m, 6H), 3.89 (dd, 1H, J1 =
5 Hz, J2 = 6 Hz), 5.99 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.00-8.14 (m, 2H), 8.30-8.40 (m, 2H), 10.58 (d,
1H, J = 6 Hz) ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ = 26.04, 26.10, 26.60, 29.31, 30.14, 38.95, 58.11,
119.92, 124.49, 129.66, 139.14, 150.10, 165.34 ppm.
FAB-MS: m/z = 303 [M+H]+, 276 [M-CN]+.
HPLC: Diacel Chiralpak IB, n-Hexan / 2-Propanol = 90 : 10, Fluß = 1 mL/min, =
254 nm, tR(R) = 16.25 min, tR(S) = 21.65 min.
3.5.9. Synthese der α-Hydrazinosäure
2-Hydrazinobutansäure (26):
Eine Suspension von 100 mg α-Hydrazinonitril 21f (0.403 mml) in 6 mL
HCl (6N) wurde für 8h unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde mit 8 mL Wasser verdünnt und mit Diethylether gewaschen (3 × 20 mL). Die
wässrige Phase wurde unter Vakuum und bei einer Temperatur von 65°C eingeengt,
wobei man den Produkt in qualitative Ausbeute erhielt.
1H NMR (400 MHz, D2O) 0.80 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.70 (m, 2H), 3.69 (t, 1H, J = 6 Hz)
ppm.
13C NMR (100 MHz, D2O) δ= 9.19, 23.05, 62.65, 174.34 ppm.
MALDI-MS: m/z = 119 [M+H]+, 141 [M+Na]+.
[α]D25 = + 11.9° (c = 0.46, 1N HCl).
123
3.5.10. Synthese des Calciumsalzes und Spektren zur NMR-Untersuchung des
Mechanismus
Calcium-Salz von BINOL-Derivat 8a:
8 mg (0.01356 mmol) BPA und 1.1 mg (0.00678 mmol)
Ca(Oi-Pr)2 wurden unter N2 in eine Mischung aus 1 mL
DCM und 1 mL MeOH gelöst und 1 h an RT gerührt. Die
Lösungsmitteln wurden abrotiert und der Feststoff in
DCM gelöst und wieder abrotiert. Nachdem der letzte Schritt 1 Mal wiederholt wurde,
trocknete man die so entstandenen Ca-Salze 1h am Hochvakuum. Die katalytischen
Reaktionen wurden im gleichen Kolben durchgeführt.
A 1H NMR
8a (mit HCl gewaschen) + TMSCN (Überschuss) 400 MHz, CDCl3
124
Ca(8a)2 (säulenchromatographisch gereinigt) + TMSCN 300 MHz, CDCl3
Reaktionsmischung, 300 MHz, CDCl3
125
B 31P NMR
8a, 121 MHz, CDCl3
Ca(8a)2, 121 MHz, CDCl3
126
Ca(8a)2 (säulenchromatographisch gereinigt) + TMSCN, 121 MHz, CDCl3
Reaktionsmischung, 121 MHz, CDCl3
127
3.6. Literaturverzeichnis
1 (a) P. R. Schreiner, Chem. Soc. Rev. 2003, 32, 289-296. (b) P. M. Pihko, Angew. Chem.
Int. Ed. 2004, 43, 2062-2064. (c) Y. Takemoto, Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 4299-4306.
(d) C. Bolm, T. Rantanen, I. Schiffers, L. Zani, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1758-
1763. (e) H. Yamamoto, K. Futatsugi, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1924-1942. (f) M.
S. Taylor, E. N. Jacobsen, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 1520-1543. (g) S. J. Connon,
Chem. Eur. J. 2006, 12, 5418-5427. (h) T. Akiyama, J. Itoh, K. Fuchibe, Adv. Synth.
Catal. 2006, 348, 999-1010. (i) A. G. Doyle, E. N. Jacobsen, Chem. Rev. 2007, 107,
5713-5743. (j) A. Zamfir, S. Schenker, M. Freund, S. B. Tsogoeva. Org. Biomol. Chem.
2010, 8, 5262-5276.
2 V. B. Gondi, M. Gravel, V. H. Rawal, Org. Lett. 2005, 7, 5657-5660.
3 E. Fleming, T. McCabe, S. Connon, Tetrahedron Lett. 2006, 47, 7037-7042.
4 X.-G. Liu, J.-J. Jianga, M. Shi, Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 2773-2781.
5 S. Lou, P. N. Moquist, S. E. Schaus, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15398-15404.
6 (a) T. Hashimoto, K. Maruoka, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 10054-10055. (b) T.
Hashimoto, K. Maruoka, Synthesis 2008, 22, 3703-3706.
7 B. N. Nugent, R. A. Yoder, J. N. Johnston, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3418-3419.
8 P. Garcia-Garcia, F. Lay, P. Garcia-Garcia, C. Rabalakos, B. List, Angew. Chem. 2009,
121, 4427–4430.
9 D. Nakashima, H. Yamamoto, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9626-9627.
10 Für weitere Beispiele: Recent Progress with Chiral Binaphthyl-Derived Brønsted /
Lewis Acids and Hydrogen-Bond Donor Organocatalysts. S. Schenker, A. Zamfir, M.
Freund, S. B. Tsogoeva. Eur. J. Org. Chem. 2011, 2209-2222.
11 S. H. Wilen, J. Z. Qi, J. Org. Chem. 1991, 56, 485-487.
12 (a) J. Inanaga, Y. Sugimoto, T. Hanamoto, New J. Chem. 1995, 19, 707-712. (b) T.
Hanamoto, H. Furuno, Y. Sugimoto, J. Inanaga, Synlett, 1997, 79-80.
13 T. Akiyama, J. Itoh, K. Yokota, K. Fuchibe, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1566-
1568.
128
14 (a) D. Uraguchi, M. Terada, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5356-5357. (b) D. Uraguchi,
K. Sorimachi, M. Terada, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 11804-11805.
15 (a) T. Akiyama, Chem. Rev. 2007, 107, 5744-5758. (b) M. Terada, Chem. Commun.
2008, 4097-4112. (c) M. Terada, Bull. Chem. Soc. Jpn. 2010, 83, 101-119. (d) D.
Kampen, C. M. Reisinger, B. List, Top. Curr. Chem. 2010, 291, 395-456. (e) A. Zamfir,
S. Schenker, M. Freund, S. B. Tsogoeva. Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 5262-5276.
16 M. Rueping, E. Sugiono, C. Azap, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2617-2619.
17 M. Terada, S. Yokoyama, K. Sorimachi, D. Uraguchi, Adv. Synth. Cat. 2007, 349,
1863-1867.
18 M. Terada, K. Machioka, K. Sorimachi, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2254-2257.
19 Y. Tamura, J. Itoh, H. Morita, K. Fuchibe, T. Akiyama, Synlett, 2006, 1, 141-143.
20 M. E. Muratore, C. A. Holloway, A. W. Pilling, R. I. Storer, G. Trevitt, D. J. Dixon, J.
Am. Chem. Soc. 2009, 131, 10796-10797.
21 (a) R. Matsubara, P. Vital, Y. Nakamura, H. Kiyohara, S. Kobayashi, Tetrahedron,
2004, 60, 9769-9784. (b) R. Matsubara, Y. Nakamura, S. Kobayashi, Angew. Chem. Int.
Ed. 2004, 43, 1679-1681. (c) R. Matsubara, Y. Nakamura, S. Kobayashi, Angew. Chem.
Int. Ed. 2004, 43, 3258-3260 (d) R. Matsubara, N. Kawai, S. Kobayashi, Angew. Chem.
Int. Ed. 2006, 45, 3814-3816. (e) S. Kobayashi, T. Gustafsson, Y. Shimizu, H. Kiyohara,
R. Matsubara, Org. Lett. 2006, 8, 4923-4925.
22 (a) P. G. Cozzi, R. Hilgraf, N. Zimmermann, Eur. J. Org. Chem. 2007, 5969-5994. (b)
B. M. Trost, C. Jiang, Synthesis, 2006, 369-396. (c) J. Christoffers, A. Baro, Adv. Synth.
Catal. 2005, 347, 1473-1482. (d) Quaternary Stereocenters –Challenges and Solutions
for Organic Synthesis, J. Christoffers, Ed.: A. Baro, Wiley-VCH: Weinheim, 2005. (e) E.
A. Peterson, L. E. Overman, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101, 11943-11948. (f) C.
J. Douglas, L. E. Overman, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101, 5363-5367. (g) D. J.
Ramon, M. Yus, Curr. Org. Chem. 2004, 8, 149-183.
23 M. J. Burk, Y. M. Wang, J. R. Lee, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 5142-5143.
24 C. G. Savarin, G. N. Boice, J. A. Murry, E. Corley, L. DiMichele, D. Hughes, Org.
Lett. 2006, 18, 3903-3906.
129
25 (a) K. Funabiki, M. Nagamori, S. Goushi, M. Matsui, Chem. Commun. 2004, 1928-
1929. (b) S. Fustero, D. Jiminez, J. F. Sanz-Cervera, M. Sanchez-Rosello, E. Esteban, A.
Simon-Fuentes, Org. Lett. 2005, 7, 3433-3436. (c) F. Huguenot, T. J. Brigaud, Org.
Chem. 2006, 71, 2159-2162. (d) V. A. Sukach, N. M. Golovach, V. V. Pirozhenko, E. B.
Rusanov, M. V. Vovk, Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19, 761-764.
26 Strecker, A. Ann. Chem. Pharm. 1850, 75, 27-45.
27 C. Schultz, H. Gröger, C. Dinkel, K. Drauz, H. Waldmann, Eds.: B. Cornils, W. A.
Herrmann, Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds, 2nd ed.,
VCHWiley: Weinheim, 2002, Vol. 2, Kapitel 3.2.1.
28 M. S. Sigman, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 5315-5316.
29 C. A. Krueger, K. W. Kuntz, C. D. Dzierba, W. G. Wirschun, J. D. Gleason, M. L.
Snapper, A. H. Hoveyda, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4284-4285.
30 H. Ishitani, S. Komiyama, S. Kobayashi, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 3186-3188.
31 G. Bredig, P. S. Fiske, Biochem. Z. 1912, 46, 7-23.
32 M. S. Iyer, K. M. Gigstad, N. D. Namdev, M. Lipton, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118,
4910-4911.
33 E. J. Corey, M. J. Grogan, Org. Lett. 1999, 1, 157-160.
34 P. Vachal, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10012-10014.
35 M. Sugiura, S. Kobayashi, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5176-5186.
36 (a) C. Ogawa, M. Sugiura, S. Kobayashi Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6491-6493.
(b) R. Berger, K. Duff, J. L. Leighton,. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5686-5687. (c) G.
Notte, J. L. Leighton, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 6676-6677. (d) D. A. Yalalov, S. B.
Tsogoeva, T. E. Shubina, I. M. Martynova, T. Clark, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47,
6624-6628.
37 S. Chen, R. A. Chrusciel, H. Nakanishi, A. Raktabutr, M. E. Johnson, A. Sato, D.
Weiner, J. Hoxie, H. U. Saragovi, M. I. Greene, M. Kahn, Proc. Natl. Acad. Sci. 1992,
89, 5872-5876.
38 I. Belai, Tetrahedron Letters, 2003, 44, 7475–7477. 39 H. Kenyon, US Pat. 1952, 2.610.181.
130
40 C. S. Davis, H. R. Snyder, US Pat. 1965, 3.415.821.
41 P. Barraclough, M. L. Bolofa, H. Giles, J. Gillam, C. J. Harris, M. G. Kelly, P. Leff, A.
McNeill, A. D. Robertson, R. J. Stepney, B. J. R. Whittle, Bioorg. Med. Chem. 1996, 4,
81–90.
42 R. Günther H.-J. Hofmann, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 247-255.
43 N. Brosse, M.-F. Pinto, J. Bodiguel, B. Jamart-Grogoire, J. Org. Chem. 2001, 66,
2869-2873.
44 C. Gennari, L. Colombo, G. Bertolini, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6394-6395.
45 J. Viret, J. Gabard, A. Collet, Tetrahedron, 1987, 43, 891-894.
46 M. J. Burk, J. P. Martinez, J. E. Feaster, N. Cosford, Tetrahedron, 1994, 50, 4399-
4428.
47 K. Manabe, H. Oyamada, K. Sugita, S. Kobayashi, J. Org. Chem. 1999, 64, 8054-8057.
48 H. Konishi, C. Ogawa, M. Sugiura, S. Kobayashi, Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1899-
1903.
49 J. M. Keith, E. N. Jacobsen, Org. Lett. 2004, 6, 153-155.
50 P. Wipf, J.-K. Jung, J. Org. Chem. 2000, 65, 6319-6337.
51 S. Denmark, G. Beutner, T. Wynn, M. Eastgate, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 3774-
3789.
52 (a) S. Xu, Z. Wang, X. Zhang, X. Zhang, K. Ding, Angew. Chem. 2008, 120, 2882-
2885. (b) S. Xu, Z. Wang, X. Zhang, X. Zhang, K. Ding, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47,
2840-2843.
53 M. Rueping, T. Theissmann, A. Kuenkel, R. M. Koenigs, Angew. Chem. Int. Ed. 2008,
47, 6798-6801.
54 M. Hatano, K. Moriyama, T. Maki, K. Ishihara, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 3823-
3826.
131
4. Entwicklung von Lewis-Säuren katalysierten
[3+2]-Cycloadditionen zwischen Hydrazonen und
Cyclopentadien: milde Bedingungen zur Darstellung von
Pyrazolidinen
Es wurde eine katalytische und metallfreie Methode zur Synthese von Pyrazolidinen
entwickelt. In der Einleitung wird gezeigt werden, dass Pyrazolidine als biologisch-aktive
Wirkstoffe eingesetzt werden. Nachdem der Stand der Forschung in diesem Gebiet
vorgestellt wird, werden im Hauptteil die Ergebnisse der Untersuchungen erläutert und
diskutiert. Im letzten Teil des Kapitels steht die Erweiterung der Methodik auf die
asymmetrische Variante der Reaktion im Mittelpunkt.
4.1. Die [3+2]-Cycloaddition von Hydrazonen und Olefinen: Bedeutung im
Rahmen der Synthese biologisch-aktiver Verbindungen
Auf der Suche nach synthetisch wichtigen Reaktionen, die bezüglich der
Reaktionsbedingungen und besonders der angewendeten Katalysatoren optimiert werden
könnten, sind wir auf eine elegante Methode zur Darstellung von Pyrazolidinen und
Pyrazolinen gestoßen. Es handelt sich um eine [3+2]-Cycloaddition zwischen einem
Hydrazon und einem Alken. Die Produkte dieser Reaktion, die Pyrazolidine oder ihre
Verwandten, die Pyrazoline, enthalten ein heterocyclisches Gerüst, welches in
zahlreichen biologisch-aktiven Verbindungen anzutreffen ist.
Abb. 4-1: Pyrazolidine und Pyrazoline mit biologisch-aktiver Wirkung.
132
Als Beispiele sind die drei Verbindungen aus Abb. 4-1 zu nennen: Es handelt sich um ein
Pyrazolidin mit antikonvulsiver Wirkung1 und um zwei Pyrazoline, die als Inhibitoren
der Acyltransferase2 wirken, bzw. als Antidepressivum3 eingesetzt werden können. In der
Literatur sind aber auch Beispiele für analgetische 4 , antimikrobielle 5 und antitumor6
Wirkstoffe bekannt, welche die obengenannten Gerüste enthalten.
4.2. Die [3+2]-Cycloaddition von Hydrazonen und Olefinen: Stand der
Forschung
Die [3+2]-Cycloaddition von Hydrazonen mit Olefinen ist eine direkte Methode zur
Darstellung von Pyrazolidinen. Die Verwendung der Hydrazone7 ist vorteilhaft, da diese
Imin-ähnlichen Verbindungen leicht aus einem Hydrazid und einem Aldehyd oder Keton
herzustellen, für lange Zeit haltbar und unempfindlich gegenüber Feuchtigkeit sind. Aus
diesem Grund sind Hydrazone ein beliebtes Edukt in unserer Abteilung. 8 Die
[3+2]-Cycloaddition von Hydrazonen mit Olefinen ist aus den 70’er Jahren bekannt, als
es zum ersten Mal von Hesse9 durchgeführt wurde. Abb. 4-2 zeigt einen Überblick von
den Autoren und deren Methodik, welche für die Pionierarbeiten dieser Reaktion stehen.
Abb. 4-2: Die [3+2]-Cycloadditionen von Hydrazonen und Olefinen: Pionierarbeiten.
133
Obwohl die vorgestellten Reaktionen mit hohen Ausbeuten ablaufen, haben alle einen
gemeinsamen Nachteil: Die drastischen Reaktionsbedingungen. Hesse und Hamelin 10
verwendeten konzentrierte Schwefelsäure als Reagenz in äquimolaren Mengen zum
Edukt, Grigg11 benötigte Temperaturen von 150°C um die Reaktion zu katalysieren.
Der aktuelle Stand der Forschung reflektiert sich in den Arbeiten von Kobayashi12: Es
wurde gezeigt dass es möglich ist, Lewis-Säuren als Katalysatoren oder Reagenzien zu
verwenden, um die Reaktion durchzuführen. Enantioselektive Varianten dieser Reaktion
sind auch bekannt; sowohl durch die Arbeit von Kobayashi, der einen chiralen
Zirkonium-Komplex als Katalysator 13 verwendete als auch durch Leighton, der ein
chirales Silizium-Reagenz 14 einsetzte, um die Chiralität zu induzieren. Für die
verfügbaren Methoden gibt es aber folgende Einschränkungen:
Es sind nur metallhaltige Katalysatoren zugänglich.
Für Reaktionen mit nichtfunktionalisierten Olefinen (nicht aktiviert) existieren
keine enantioselektive Varianten.
Abb. 4-3: Die [3+2]-Cycloadditionen von Hydrazonen und Olefinen: Stand der Forschung.
134
Somit war es das Ziel, für die Reaktion der Hydrazone mit nicht-aktivierten Olefinen
einen effizienten und metallfreien Katalysator zu finden. Weiterhin sollte eine
enantioselektive Variante dieser Reaktion entwickelt werden, möglichst auch ohne
Verwendung von Metallen.
4.3. Trimethylsilyltriflat als effizienter Katalysator
4.3.1. Metallfreie Lewis-Säuren als effiziente achirale Katalysatoren
Aufbauend auf einer geeigneten Modellreaktion wurde eine Studie zur Optimierung der
Reaktionsmethodik durchgeführt. Die Reaktion aus Abb. 4-4 entsprach den gefragten
Bedingungen: eine intermolekulare [3+2]-Cycloaddition zwischen Hydrazon 2a und
Cyclopentadien (Cp). Cp ist ein Olefin ohne weitere Funktionalitäten. Als Monomer
reagiert es bei RT mit sich selbst zu dem Diels-Alder-Addukt 4. Um eine Reaktion mit
Cp durchführen zu können, muss dieses frisch aus Dicyclopentadien hergestellt werden.
Die Herstellung erfolgte mittels einer Retro-Diels-Alder-Reaktion bei einer Temperatur
von 200°C. Cp konnte somit direkt als eine durchsichtige Flüssigkeit erhalten werden.
Wegen der unerwünschten Dimerisierung war es auch notwendig einen Überschuss an
Cp für die Reaktionen zu verwenden.
Abb. 4-4: Die Modellreaktion für die [3+2]-Cycloaddition und Herstellung von Cp.
Wie es zu erkennen ist, sind für die gegebene Reaktion vier Produkte möglich, da wir im
Produkt 3a drei neue Stereozentren erhalten. Zwei davon sind durch den planaren
Cp-Ring voneinander abhängig. Somit kann der Cp-Teil relativ zum neu entstandenen
5-Ring des Produkts entweder nach unten oder nach oben zeigen. Dementsprechend
135
erhalten wir im Produkt zwei Diastereomere mit jeweils zwei Enantiomere, also
insgesamt vier Stereoisomere.
Gefragt war nach einem passenden Katalysator für diese Reaktion. Doch wie soll dieser
funktionieren? Cp hat außer der Doppelbindung keine weiteren Funktionalitäten im
Molekül. Eine Aktivierung eines solchen Edukts ist schwer möglich. Das Hydrazon
andererseits enthält reichlich reaktive Stellen: Betrachtet man die Iminbindung, so haben
wir ein elektrophiles Kohlenstoffzentrum und ein nukleophiles Stickstoffatom. Weiterhin
enthält der Amid-Teil des Moleküls ein leicht acides Wasserstoffatom am Stickstoff und
die Carbonylfunktion. Es ist bekannt, dass Lewis-Säuren wie Zr(OTf)4 (in katalytischen
Mengen) oder BF3·OEt2 (in äquimolaren Mengen oder mehr) im Stande sind Hydrazone
zu aktivieren. Fraglich ist, ob es auch Lewis-Säuren gibt, die keine Schwermetalle
enthalten, welche aber auch als Katalysatoren verwendet werden können. In Frage kamen
Bor- und Silizium-Derivate (Tabelle 4-1).
Tabelle 4-1: Silizium- und Bor-Derivate als mögliche Katalysatoren für die Aktivierung von Hydrazonen.
Eintrag Katalysator Temp. Zeit Lsm Ausbeute[1] ds[2]
1 - 90°C 15h Toluen 52% 94:6
2 5, 100 mol% RT 3d DCM - -
3 6, 100 mol% RT 3d DCM - -
4 7, 100 mol% RT 24h THF - -
5 8, 10 mol% RT 24h DCM 91% 89:11 [1]
Ausbeute des isolierten Produkts . [2]
Durch HPLC-Methoden bestimmt.
Zuerst wurde geprüft, in wie weit die Reaktion mittels Temperatur beschleunigt werden
kann. Toluol wurde als Lösungsmittel verwendet, damit bis 90°C erhitzt werden kann.
Nach 15h wurde die Reaktion gestoppt und dabei eine Ausbeute von 52% und eine gute
Stereoselektivität von 94:6 erhalten. Die Bor-Derivate, die untersucht wurden, zeigten
136
keine Aktivität, auch nicht bei einer Katalysatorbeladung von 100 mol% und langen
Reaktionszeiten von drei Tagen (Tabelle 4-1, Einträge 2-4). Die starke Lewis-Säure
Trimethylsilyltriftat (8) zeigte sich jedoch als ein vielversprechender Kandidat. Bei einer
katalytischen Beladung von 10 mol% betrug die Ausbeute nach Aufarbeitung 91%. Die
Stereoselektivität war jedoch niedriger als im Falle der mit erhöhter Temperatur
durchgeführten Reaktion.
4.3.2. Optimierung der Reaktion
Tetravalente Silizium Verbindungen stellten den Ausgangspunkt auf der Suche nach
einem passenden Katalysator dar. Für Selektivitäten und Ausbeuten blieb aber noch
Raum zur Verbesserung.
Tabelle 4-2: Optimierung der Reaktion: Katalysator und Temperatur.
Eintrag Katalysator (10 mol%) Temp. Ausbeute[1] syn/anti[2]
1 SiCl4 RT 80% 94:6
2 TMSOTf RT 91% 89:11
3 TMSOTf -10°C 99% 94:6
4 SiCl3Me RT 90% 95:5
5 SiCl2Me2 RT 87% 96:4
6 SiClMe3 RT 80% 96:4
[1] Ausbeute des isolierten Produkts .
[2] Durch HPLC-Methoden bestimmt.
Die dem Trimethylsilyltriflat (TMSOTf) ähnlichen tetravalenten Silizium Verbindungen
wurden als erstes untersucht (Tabelle 4-2).
Tetravalente Siliziumverbindungen, die Chlor enthalten, lieferten allgemein höhere
Selektivitäten. Die Ausbeuten betrugen aber maximal 90% bei einer Reaktionszeit von
24h. Wurde die Reaktion mit TMSOTf bei -10°C durchgeführt (Tabelle 4-2, Eintrag 3),
137
so wurden quantitative Ausbeuten und gleichzeitig hohe Selektivitäten erhalten. Die
höheren Ausbeuten im Vergleich zu den Reaktionen, die bei RT durchgeführt wurden,
verdankt man auch der Tatsache, dass bei niedrigen Temperaturen die Isomerisierung des
E-Hydrazons zu dem reaktionsträgeren Z-Hydrazon verlangsamt wird.
4.3.3. Screening der Substrate
Nachdem die Bedingungen festgelegt wurden, folgte eine Untersuchung mit
unterschiedlichen Substraten. Zunächst mussten diese hergestellt werden. Die Synthese
der Hydrazone erfolgte nach literaturbekannten Synthesen8a ausgehend vom Aldehyd
(Ketone können auch verwendet werden) und den entsprechenden Hydraziden (Abb.
4-5).
Abb. 4-5: Synthese der Hydrazone.
Die hergestellten Hydrazone konnten nun für [3+2]-Cycloadditionen mit Cp verwendet
werden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4-3 zusammengefasst.
Bei der Anwendung von N-Methyl- oder N-Boc Hydrazone (Eintrag 2 und 12), fand
keine Reaktion statt. N-Benzoylhydrazone stellen somit eine Notwendigkeit dar, um die
Reaktion durchführen zu können. Beim Vergleich der Einträge 1 und 10 oder der
Einträge 6, 7 und 8, ist zu erkennen, dass ein Akzeptor in der para-Position der
N-Benzoylgruppe vorteilhaft ist und zu einer erhöhten Reaktivität führt. Beim Vergleich
der Einträge 4, 5 und 6, so erkennt man gleich, je näher der Phenylring im R1 am
Kohlenstoffatom der Iminfunktion liegt, desto unreaktiver ist das Hydrazon. Dieser
Befund ist durch den sterischen Einfluss der R1-Gruppe zu erklären. Phenyl an der
138
α-Position relativ zum Imin führt zu einer kompletten Unreaktivität. Eine Substitution an
der β-Position behindert den Ablauf der Reaktion, aber die Ausbeuten s ind noch gut
(58%). Ab der γ-Position ist der sterische Einfluss kaum noch zu spüren, die Ausbeuten
sind quantitativ.
Tabelle 4-3: Screening der Substrate.
Eintrag Substrat R1 R2 Ausbeute[1] syn/anti
1[4] 2a EtO2C p-NO2Ph 99% 94:6[2],[5]
2 2b Et p-NO2Ph 98% 96:4[3]
3 2c (CH3)2CHCH2 p-NO2Ph 99% 98:2[3]
4 2d Ph p-NO2Ph - -
5 2e PhCH2 p-NO2Ph 58% 95:5[2]
6 2f PhCH2CH2 p-NO2Ph 99% 89:11[3]
7 2g PhCH2CH2 Ph 90% 97:3[3]
8 2h PhCH2CH2 p-BrPh 88% 97:3[3]
9 2i PhCH2CH2 t-BuO - -
10 2j EtO2C Ph 88% 89:11[2],[5]
11 2k Et p-BrPh 99% 96:4[3]
12 2l PhCH2CH2 Me <10% 95:5[3]
[1] Ausbeute des isolierten Produkts.
[2] Durch HPLC-Methoden bestimmt.
[3] Durch NMR-Methoden
bestimmt. [4]
Reaktion bei -10°C durchgeführt. [5]
Beide Diastereomere isoliert.
Die Stereoselektivitäten sind im Allgemeinen hoch. Um die Ausbeuten weiterhin hoch
zu halten wurde auf eine Reaktionstemperatur von -10°C verzichtet.
Außer Cyclopentadien wurden auch andere Olefine untersucht. Eine Übersicht liefert
Abb. 4-6. Leider war die entwickelte Methode in diesem Fall nicht mehr erfolgreich
anwendbar. Beim Durchführen der Reaktion wurde eine Vielfalt an Produkten erhalten,
deren Isolierung extrem schwierig wurde. Auch das Herabsenken der Temperatur
verbesserte die Selektivität nicht. Des Weiteren reagierten andere Olefine nicht. Eine
139
Reaktion mit dem Diethylcarbohydrazonat (2m) aus Abb. 4-6 konnte nicht beobachtet
werden.
Abb. 4-6: Andere Olefine als Substrate und besondere Hydrazone.
4.3.4. Bestimmung der relativen Konfiguration
Abb. 4-7: Vier mögliche Isomere für das Produkt.
Wie schon erwähnt, können bei der [3+2]-Cycloaddition der Hydrazone mit Cp vier
Isomere entstehen (Abb. 4-7). Jeweils zwei Enantiomere für jedes der beiden
Diastereomere. Die Reaktion mit TMSOTf hat keinen Einfluss auf die Induktion der
Chiralität, jedoch auf die Steuerung der Stereoselektivität. Nun stellte sich die Frage,
welches Stereoisomer bei den katalytischen Reaktionen im Überschuss entstanden ist.
140
Um diese Frage mit Sicherheit zu beantworten, wurde für eine Probe des Produkts 3h, bei
der das entstandene Stereoisomer in hohem Überschuss vorhanden war (97:3), eine
NOE-NMR-Studie15 durchgeführt. Dieser Teil des Projekts wurde in einer Zusammen-
arbeit mit Prof. W. Bauer durchgeführt.
Bevor die NOE-Messungen durchgeführt werden konnten, mussten zuerst alle 1H-Signale
des Moleküls eindeutig zugeordnet werden. COSY ist dafür die Methode der Wahl. Dann
musste sichergestellt werden, dass keine überlappenden Signale im Spektrum zu sehen
sind. Das Problem wurde durch das Aufnehmen der Spektren bei -50°C gelöst. Mit
tieferen Temperaturen werden die Bewegungen im Molekül verringert. Dies hat schärfere
und besser aufgelöste Signale zur Folge.
Abb. 4-8: NOE-Signale im Produktmolekül.
In Abb. 4-8 sind die relevanten Beobachtungen von den NOE-Messungen
zusammengefasst:
Ein Cross Peak zwischen den Protonen H5 und H3.
Ein intensiver Cross Peak zwischen den Protonen H1, H1´und H2, H2´.
Ein intensiver Cross Peak zwischen den Protonen H4 und H3.
Kein Cross Peak zwischen den Protonen H4 und H1, H1´.
Diese Beobachtungen können nur dann erklärt werden, wenn man annimmt, dass die
untersuchte Verbindung das syn-Diastereomer ist.
4.3.5. Umwandlung der Produkte in Pyrazolinen
Neben den Pyrazolidinen nimmt das strukturell verwandte Gerüst der Pyrazoline auch
eine wichtige Rolle in der Synthese biologisch-aktiver Verbindungen ein (Abb. 4-1).
141
Wäre es möglich, aus den durch Katalyse hergestellten Pyrazolidinen auch Pyrazoline
herzustellen? Es ist nach einer Oxidation gefragt. Zwei Oxidationsmittel-Systeme wurden
getestet: OsO4/Oxon/NaHCO3 und AgNO3/NaOH/K2S2O8.
Tabelle 4-4: Umwandlung der Produkte in Pyrazolinen.
Eintrag Oxidationsmittel LSM Zeit Ausbeute[1]
1 OsO4/Oxon/NaHCO3 THF 4h -
2 AgNO3/NaOH/K2S2O8 THF 24h 65%
[1] Ausbeute des isolierten Produkts .
Im Falle des OsO4/Oxon/NaHCO3-Systems war keine Isolierung des Produkts möglich,
da bei der Reaktion eine Vielfalt an Produkten entstanden ist. Die AgNO3/NaOH/K2S2O8-
Methode erwies sich als schonender und lieferte das gewünschte Pyrazolin in 65%
Ausbeute.
4.3.6. Mechanistische Untersuchungen durch DFT-Methoden
Um ein besseres Verständnis über die untersuchte Reaktion zu erhalten, wurde eine DFT-
Studie in Zusammenarbeit mit Sebastian Schenker und Prof. Tim Clark vom Computer-
Chemie-Centrum der Universität Erlangen-Nürnberg durchgeführt. DFT (Density
Functional Theory), für welche Walter Kohn 1989 den Chemie Nobelpreis bekam, ist
eine mathematische Methode um Energien von Grundzuständen zu berechnen. Das
Besondere an Kohns Methode ist nicht die Verwendung von Wellenfunktionen für das
Lösen eines Vielelektronen-Problems, sondern von Elektronendichten. Für die
Anwendung der DFT auf unsere Moleküle wurde der B3LYP16/TZV17 Algorithmus in
142
der Software Gaussian 0318 angewendet. Das Resultat der Studie wurde in der Abb. 4-9
zusammengefasst.
Abb. 4-9: DFT-Studie zur Untersuchung des Mechanismus. Angegebene Werte = ΔH / ΔG [kcal/mol].
Zwei mögliche Reaktionsverläufe wurden untersucht. Beide haben das Gleichgewicht
zwischen dem Hydrazon 2a und der geladenen Form 10a gemeinsam. Dieser Startpunkt
im mechanistischen Zyklus wird auch von dem experimentellen Befund unterstützt, dass
N-p-Nitrobenzoylhydrazone reaktiver sind als N-Benzoylhydrazone. Die
elektronenziehende Nitrogruppe polarisiert das Carbonyl-Kohlenstoffatom, sodass die
polare Form favorisiert wird. Als nächstes wird ein Si-Komplex gebildet. Da TfO- eine
sehr gute Abgangsgruppe ist, kann sich diese vom Silizium abspalten, sodass sich die
Zwischenstufen 11a (Reaktionsweg A) oder 12a (Reaktionsweg B) bilden können. Im
Fall A bindet die TMS-Gruppe am Amid-Stickstoff, während für den Fall B eine Bindung
am Sauerstoff vorgeschlagen wird. Diese Reaktionsrouten sind ähnlich und stehen im
Einklang mit dem von Wölfling 19 berechneten System einer intermolekularen
[3+2]-Cycloaddition katalysiert von BF3 (Abb. 4-10).
143
Abb. 4-10: Von Wölfling berechnetes System einer intramolekularen [3+2]-Cycloaddition.
An diesen beiden aktivierten Strukturen findet zunächst die [3+2]-Cycloaddition in einem
konzertierten Mechanismus statt. TMS ist als Lewis-Säure ein Elektronenakzeptor. Als
solches ist es für das Senken von HOMO- und LUMO-Zuständen der Moleküle, an denen
es bindet, verantwortlich. Somit gibt es für die [3+2]-Cycloaddition als eine pericyclische
Reaktion, die mechanistisch konzertiert abläuft, zwei Möglichkeiten für einen günstigen
Energieablauf: eine Wechselwirkung zwischen dem HOMO des Hydrazons und dem
LUMO von Cp (normaler Elektronenbedarf), oder zwischen dem LUMO des Hydrazons
und dem HOMO von Cp (inverser Elektronenbedarf). Die Hydrazone die eingesetzt
wurden besitzen bereits die N-Benzoyl-Schutzgruppe als elektronenziehenden
Substituent. Durch das Anlagern der TMS-Gruppe wird eine zusätzliche
elektronenziehende Gruppe eingefügt. Somit senkt sowohl das LUMO als auch das
HOMO im Molekül. Das LUMO-Energieniveau ist somit näher am HOMO vom Cp.
Eine Reaktion mit inversem Elektronenbedarf ist also wahrscheinlich. Anfangs entstehen
Silizium-Derivate des Produkts. Aus diesen kann sich aber die TMS-Gruppe abspalten
und der Katalysator so regeneriert werden.
Der Vergleich von Energiewerten für die beiden vorgeschlagenen Zyklen deutet darauf
hin, dass der B-Verlauf, bei dem TMS an den Sauerstoff bindet energetisch günstiger und
somit wahrscheinlicher ist. Die Energiedifferenz der Übergangszustände syn/anti beträgt:
ΔΔH‡syn-anti = 1.1 kcal mol1 und ΔΔG‡
syn-anti = 0.9 kcal mol1. Es ergibt sich somit eine
Verteilung der Diastereomere syn/anti von 84:16 oder 88:12, was gut mit dem
experimentell erhaltenen Wert von 89:11 übereinstimmt.
144
4.4. Die asymmetrische [3+2]-Cycloaddition von Hydrazonen mit Olefinen
4.4.1. Screening von Brønsted-Säuren und H-Brückenbindungsdonoren als
Organokatalysatoren
Die [3+2]-Cycloaddition von Hydrazonen mit Cyclopentadien konnte mit Hilfe eines
Siliziumderivats als Lewis-Säure mit exzellenten Ausbeuten und Stereoselektivitäten
durchgeführt werden. Ist es aber möglich, die gewonnenen Erkenntnisse für die
Entwicklung einer enantioselektiven Variante dieser Reaktion anzuwenden?
Abb. 4-11: Synthese des Thioharnstoff-Katalysators und des N-Triflylphosphoramids.
Die erste Erkenntnis war, dass Lewis-Säuren Hydrazone effektiv aktivieren können. Um
herauszufinden, ob es möglich ist mit Hilfe von Organokatalysatoren die untersuchte
Reaktion auch enantioselektiv durchzuführen, wurden bekannte Verbindungen, die sich
im Feld der Organokatalyse etabliert haben, untersucht. Die Riege potentieller
Katalysatoren wurde auf Brønsted-Säuren und H-Brückenbindungsdonoren erweitert.
Katalysatoren aus diesen Kategorien sind häufiger im Bereich der Organokatalyse zu
finden. Mögliche Kandidaten waren die aus dem dritten Kapitel bekannten BINOL-
Phosphate, TADDOL und Thioharnstoffe, die eine lange Tradition 20 in unserem
Arbeitskreis haben (Tabelle 4-5). Aus der Reihe der Thioharnstoffe wurde der
Katalysator 1321 getestet. Die Trifluoromethyl-Gruppen verleihen dieser Verbindung eine
erhöhte Acidität. Diese reicht aber nicht aus das Hydrazon zu aktivieren (Eintrag 1).
145
Tabelle 4-5: Aktivität unterschiedlicher Organokatalysatoren für die enantioselektive Reaktion.
Eintrag Kat. LSM Zeit Ausbeute[1] ee[2]
1 13 THF 24h - -
2 14 DCM 24h - -
3 15 DCM 4d 56% 19%
4 16 DCM 4d Spur - [1]
Ausbeute des isolierten Produkts. [2]
Durch HPLC-Methoden bestimmt.
TADDOL (14) wurde wegen seiner leicht aciden OH-Gruppen als potentieller
Katalysator untersucht, doch auch hier war keine Reaktion zu beobachten (Eintrag 2). Als
die unsubstituierte BINOL-Phosphorsäure 15 als Katalysator eingesetzt wurde, konnte
das Produkt in 56% Ausbeute isoliert werden, mit 19% ee. Jedoch betrug hier die
Reaktionszeit 4 Tage (Eintrag 3). Motiviert von diesem Ergebnis wurde das im Vergleich
zur BINOL-Phosphorsäure acidere BINOL-N-Triflylphosphoramid 16 hergestellt (Abb.
4-11) und als Katalysator eingesetzt. Dieses lieferte aber das cyclische Produkt nur in
Spuren (Eintrag 4).
146
4.4.2. Chirale Lewis-Säuren als Katalysatoren auf Basis von Silizium
Nach den Versuchen aus Kapitel 4.4.1. wurde klar, dass die untersuchten Katalysatoren
nicht acide genug sind um die Hydrazone zu aktivieren. Die Reaktion funktionierte im
Falle des BINOL-Phosphats 15, aber bei Reaktionszeiten von 4 Tagen blieb wenig Raum
für eine Optimierung. TMSOTf eignete sich gut als Katalysator, wie in dem Kapitel 4.3.
erkennbar war. Wäre es also möglich, eine chirale Lewis-Säure als Katalysator
einzusetzen? Es gibt zahlreiche Siliziumverbindungen22, die im Stande sind organische
Reaktionen zu katalysieren, aber chirale Silizium Verbindungen sind selten. Analog zu
TMSOTf sollte der gesuchte Katalysator folgende Elemente enthalten:
Tetravalentes Silizium als aktives Zentrum
Eine Chiralitätsquelle
Eine gute Abgangsgruppe
Abb. 4-12: Design eines chiralen Katalysators auf Siliziumbasis.
Somit kam Verbindung 18 aus Abb. 4-12 in Frage. Die Chiralitätsquelle stammt von dem
BINOL-Gerüst, welches am Silizium über die Phosphatgruppe gebunden ist. Das
BINOL-Gerüst wurde mit langen, sperrigen Resten in der 3, 3’ Position versehen, die als
Kompensation für die lange Entfernung Chiralität – aktives Zentrum gedacht waren. Die
Verknüpfung Sauerstoff-Silizium an der Phosphorsäure hat den Vorteil leicht aus dem
Dichlordiphenylsilan und der entsprechenden chiralen Phosphorsäure in situ hergestellt
werden zu können. Wie man aus Tabelle 4-6 erkennen kann, ist es möglich, die Reaktion
enantioselektiv ablaufen zu lassen. Die Abgangsgruppe ist wichtig für den Ablauf der
147
Reaktion. Unter Eintrag 4 wurde der Siliziumkomplex mit SiClPh3 hergestellt, sodass im
finalen Produkt keine zusätzlichen Chloratome als Abgangsgruppen zur Verfügung
standen.
Tabelle 4-6: Enantioselektive [3+2]-Cycloaddition.
Eintrag Kat. LSM Temp Zeit Ausbeute[1] dr[2] ee
(syn)[2]
1 17,
15 mol% Toluen -20°C 3d 13% 99:1 47%
2 18[3] Toluen -20°C 3d 18% 96:4 80%
3 18[3],[4] Toluen -20°C 3d 13% 95:5 89%
4 17[5] Toluen -20°C 3d - - - [1]
Ausbeute des isolierten Produkts . [2]
Durch HPLC-Methoden bestimmt. [3]
Katalysator in situ aus
15 mol% 17 und 10 mol% SiCl2Ph2 hergestellt. [4]
Zugabe von 4Å Molsieb. [5]
Reaktion mit SiPh3Cl
statt mit SiPh2Cl2 durchgeführt.
In diesem Fall war keine Reaktion zu beobachten. Es sieht so aus, als ob die Reaktion
nicht katalytisch abläuft, sondern die Siliziumverbindung 18 sich wie ein Auxiliar
verhält. Das erinnert an die Arbeit von Leighton14. Für die von ihm untersuchten
Cycloadditionen wurden 1.5 Äquiv. vom chiralen Siliziumderivat benötigt um hohe
Ausbeuten zu erreichen. Des Weiteren gibt es hier dieselbe Problematik wie in Kapitel 3:
Die Phosphorsäure kann während der Reinigung mit Calcium-Ionen kontaminiert
werden, was zu schwer reproduzierbaren Ergebnissen führt.
148
Abb. 4-13: Vorgeschlagener Übergangszustand.
Für den Mechanismus der asymmetrischen Reaktion wird aufgrund der Berechnungen
aus Kapitel 4.3.6. der Übergangszustand aus der Abb. 4-13 vorgeschlagen.
4.5. Zusammenfassung
In diesem Kapitel wurde für die [3+2]-Cycloaddition der Hydrazone mit Cyclopentadien
eine neue Reaktionsmethode mit TMSOTf als hervorragendem Katalysator entwickelt.
Die zurzeit erste metallfreie katalytische Methode konnte mit bis zu quantitativen
Ausbeuten und Diastereoselektivitäten bis zu 98:2 durchgeführt werden. Die Vorteile der
entwickelten Methodik sind außer der hohen Ausbeuten und Selektivitäten die milden
Bedingungen (-10°C/RT), TMSOTf als preiswerten Katalysator und gleichzeitiger
Verzicht auf teure und giftige Schwermetallkatalysatoren. Weiterhin wurde der
Reaktionsmechanismus mittels DFT-Berechnungen untersucht und ein plausibler
Vorschlag für den Ablauf ermittelt. Die Ergebnisse der Studie passen gut zu den
beobachteten experimentellen Befunden. Es gibt natürlich auch Nachteile: Die Methode
ist auf Cyclopentadien beschränkt und auf Hydrazone, die an der Iminbindung nicht zu
sterisch gehindert sind. Die enantioselektive Cycloaddition eines Hydrazons mit
nichtfunktionalisierten Olefinen ist in der Literatur nicht bekannt. Daher wurde ein neuer
Katalysator in Analogie zu TMSOTf entwickelt, mit dessen Hilfe gezeigt werden konnte,
dass es möglich ist, diese Reaktion mit chiralen Silizium-Derivaten durchzuführen. Dabei
wurden Selektivitäten bis zu 89% ee erreicht. Jedoch sind die beobachteten Ausbeuten
bei recht langen Reaktionszeiten niedrig.
Diese Resultate können als wichtiger Ausgangspunkt für die we itere Entwicklung eines
hoch reaktiven und enantioselektiven Silizium-Katalysators dienen.
149
4.6. Experimenteller Teil
4.6.1. Allgemein
Alle kommerziell erhältlichen Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung eingesetzt,
soweit nichts anderes in den Experimentalvorschriften angegeben wurde. Lösungsmitteln
für die Chromatographie wurden destilliert. Lösungsmitteln für Reaktionen wurden
angemessen getrocknet. Säulenchromatographie wurde auf Acros silica gel 60Å,
Dünnschichtchromatographie auf Macherey-Nagel ALUGram® SIL G/UV254 Platten
durchgeführt.
Optische Drehungen wurden mit PerkinElmer 341 bestimmt. NMR-Spektren wurden mit
Bruker Avance 300, Bruker Avance 400 oder JEOL Alpha 500 aufgezeichnet. FAB-
Massenspektrometrie wurde mit einem Micromass: ZabSpec-Spektrometer, MALDI-
TOF-Massenspektrometrie mit Shimadzu Biotech AXIMA Confidence-Spektrometer
gemessen. Enantiomeren- und Diastereomerenüberschüsse wurden mittels HPLC
bestimmt. Die HPLC-Analysen wurden mit Agilent 1200 Series: Vacuum Degasser
G1322-90010, Quaternary Pump G1311-90010, Thermostated Column Compartment
G1316-90010, Diode Array and Multiple Wavelength Detector SL G1315-90012,
Standard and Preparative Autosampler G1329-90020, Agilent Chemstation for LC
software durchgeführt.
4.6.2. Synthese von Hydrazonen
(E)-Ethyl-2-(2-(4-nitrobenzoyl)-hydrazono)-acetat (2a): Zu
einer Suspension von 3.96 g 4-Nitrobenzohydrazid
(16.56 mmol), in 20 mL Ethanol gab man 3.85 mL
Ethylglyoxylat (50% Lösung in Toluen, 1.4 Äquiv., 38.75 mmol) bei RT. Die Mischung
wurde dann für 20h gerührt. Es bildete sich ein weißes Niederschlag, das zwei Mal mit
jeweils 40 mL Ethanol, zwei Mal mit jeweils 40 mL Toluen und zwei Mal mit jeweils
40 mL Petrolether gewaschen wurde. Das Produkt wurde unter Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 95%.
150
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 1.23 (t, 3H, J = 7 Hz), 4.00-4.40 (m, 2H), 7.76 (s, 1H),
8.09 (d, 2H, J = 7 Hz), 8.35 (d, 2H, J = 7 Hz), 12.51 (s, 1H) ppm.
(E)-4-Nitro-N’-propylidenbenzohydrazid (2b): Die Verbindung
wurde auf ähnlicher Weise wie 2a hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 1.09 (t, 3H, J = 8 Hz), 2.30 (m, 2H), 7.79 (t, 1H, J =
5 Hz), 8.08 (d, 2H, J = 9 Hz), 8.34 (d, 2H, J = 9 Hz), 11.71 (s, 1H) ppm.
MALDI-MS: m/z = 222 [M+H]+, 244 [M+Na]+.
(E)-N’-(3-Methylbutyliden)-4-nitrobenzohydrazid (2c): Die
Verbindung wurde auf ähnlicher Weise wie 2a hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 0.95 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.89 (m, 1H), 2.18 (dd, 2H, J =
7 Hz), 7.77 (t, 1H, J = 6 Hz), 8.10 (d, 2H, J = 9 Hz), 8.35 (d, 2H, J = 9 Hz), 11.72 (s, 1H)
ppm.
MALDI-MS: m/z = 250 [M+H]+, 272 [M+Na]+.
(E)-N’-Benzyliden-4-nitrobenzohydrazid (2d): Die Verbindung
wurde auf ähnlicher Weise wie 2a hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 7.20-7.30 (m, 5H), 7.87 (s, 1H), 8.09 (d, 2H, J = 9 Hz),
8.34 (d, 2H, J = 9Hz), 11.80 (s, 1H) ppm.
(E)-4-Nitro-N’-(2-phenylethyliden)-benzohydrazid (2e): Die
Verbindung wurde auf ähnlicher Weise wie 2a hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 3.65 (d, 2H, J = 6 Hz), 7.20-7.30 (m, 5H), 7.87 (t, 1H,
J = 6 Hz), 8.09 (d, 2H, J = 9 Hz), 8.34 (d, 2H, J = 9Hz), 11.80 (s, 1H) ppm.
(E)-4-Nitro-N’-(3-phenylpropyliden)-benzohydrazid (2f): Die
Verbindung wurde auf ähnlicher Weise wie 2a hergestellt.
151
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 2.53-2.60 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 2H), 7.00-7.40 (m,
5H), 7.75 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.03 (d, 2H, J = 9 Hz), 8.30 (d, 2H, J = 9 Hz), 11.72 (s, 1H)
ppm.
(E)-N’-(3-Phenylpropyliden)-benzohydrazid (2g): Die
Verbindung wurde auf ähnlicher Weise wie 2a hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 2.59 (m, 2H), 2.84 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.16-7.38 (m, 5H),
7.44-7.64 (m, 3H), 7.74-7.94 (m, 2H), 11.48 (s, 1H) ppm.
MALDI-MS: m/z = 253 [M+H]+, 275 [M+Na]+, 292 [M+K]+.
(E)-4-Bromo-N’-(3-phenylpropyliden)-benzohydrazid (2h): Die
Verbindung wurde auf ähnlicher Weise wie 2a hergestellt.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 2.55 (m, 2H), 2.76 (t, 2H, J = 6 Hz), 7.10-7.3 (m, 5H),
7.50-7.80 (m, 5H), 11.51 (s, 1H) ppm.
(E)-tert-Butyl-2-(3-phenylpropyliden)-hydrazinocarboxylat (2i):
Die Verbindung wurde auf ähnlicher Weise wie 2a hergestellt.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.48 (s, 9H), 2.61(m, 2H), 2.82 (t, 2H, J = 9Hz),
7.10-7.30 (m, 6H), 8.10 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.61 (s, 1H) ppm.
(E)-Ethyl-2-(2-benzoylhydrazono)-acetat (2j): Die Verbindung
wurde auf ähnlicher Weise wie 2a hergestellt.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 1.3 (t, 3H, J = 7 Hz), 4.3 (q, 2H, J = 7 Hz), 7.4-8.2 (m,
6H), 12.3 (s, 1H) ppm.
(E)-4-Bromo-N’-propylidenbenzohydrazid (2k): Die
Verbindung wurde auf ähnlicher Weise wie 2a hergestellt.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.04 (t, 3H, J = 7 Hz), 2.15-2.35 (m, 2H), 7.47 (d, 2H,
J = 8 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8 Hz), 10.15 (s, 1H) ppm.
152
Acetylhydrazid: 6.466 mL Hydrazin-Monohydrat (133 mmol, 6.66 g)
wurden zusammen mit 9.77 mL Ethylacetat (102 mmol) für 20h unter
Rückfluss gerührt. Flüchtige Komponenten wurden bei 40-90°C unter Vakuum entfernt.
Das hinterbliebene Feststoff wurde mit Petrolether gewaschen und für die Synthese von
2l verwendet.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 1.70 (s, 3H), 4.11 (bs, 2H), 8.91 (bs, 1H) ppm.
N’-(3-Phenylpropyliden)-acetohydrazid (2l): Die Verbindung
wurde auf ähnlicher Weise wie 2a hergestellt. Man erhielt das
Produkt als eine untrennbare E/Z Mischung von 1.5:1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 2.82 (s, 1.1H), 2.08 (s, 1.8H), 2.55 (m, 2H), 2.81 (t, 2H,
J = 6 Hz), 7.1 -7.45 (m, 5H), 7.55 (t, 1H, J = 5 Hz), 10.8 (s, 1.8H), 10.9 (s, 1.1H) ppm.
Diethyl 4-Nitrobenzoylcarbonohydrazonat (2m): 500 mg
4-Nitrobenzohydrazid (2.76 mmol) und 812 µL
Tetraethoxymethan (1.4 Äquiv., 3.86 mmol) wurden in 20 mL
Ethanol für 20h bei 90°C gerührt. Alle flüchtigen Komponenten wurden am Vakuum und
40°C entfernt und das Rohprodukt säulenchromatographisch mit einem Gemisch (EA:PE
= 2:1, Silicagel) gereinigt. Ausbeute: 35%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.04 (t, 3H, J = 7 Hz), 2.1-2.3 (m, 2H), 7.47 (d, 2H, J =
8 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8 Hz) ppm.
4.6.3. Produkte der [3+2]-Cycloaddition
3a, Tabelle 4-3, Eintrag 1: In einem 5 mL Rundkolben gab man 1,9 µL
(10 mol%, 0.0113 mmol) TMSOTf in 2 mL DCM, bei -10°C. Dazu gab
man 30 mg (E)-Ethyl-2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrazono)-acetat (2a)
(0.113 mmol) und 200-300 µL frisch destilliertes Cyclopentadien. Man
ließ die Mischung 20h bei -10°C rühren. Anschließend wurde die
Reaktionsmischung mit NaHCO3 gewaschen. Das Gemisch wurde mit
CH2Cl2 (3 × 10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4
153
getrocknet und flüchtige Lösungsmitteln wurden unter Vakuum und bei einer
Wasserbadtemperatur von 40°C entfernt. Das Produkt wurde säulenchromatographisch
(EA:PE = 1:1, Silicagel) gereinigt.
Diastereomer 1 (syn):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.1-2.24 (m, 1H), 2.48- 2.6 (m,
1H), 3.42 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.21 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.53 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 5.67
(m, 3H), 5.95 (m, 1H), 7.84 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 8.20 (d, 2H, J = 9 Hz) ppm.
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 14.12, 33.96, 43.98, 61.55, 65.28, 68.98, 122.77,
127.47, 129.89, 135.06, 140.81, 148.57, 167.09, 169.18 ppm.
154
COSY:
155
HETCOR:
MALDI-MS: m/z = 332 [M+H]+.
156
Diastereomer 2 (anti):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.18 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.41 (d, 1H, J = 18 Hz), 2.82
(m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 4.08 (q, 2H, J = 7 Hz), 4.59 (d, 1H, J = 6.6 Hz),
5.64 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.8 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 7.92 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.19 (d, 2H,
J = 8.8 Hz) ppm.
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 14.00, 38.35, 46.15, 60.31, 68.11, 68.57, 122.64,
128.07, 129.89, 134.19, 141.62, 148.36, 167.44, 170.75 ppm.
MALDI-MS: m/z = 332 [M+H]+.
HPLC: Daicel Chiralpak IA, n-Hexan : 2-Propanol = 85:15, Fluss = 1 mL/min, =
254 nm, tR(syn1) = 16.26 min, tR(syn2) = 23.93 min, tR(anti1) = 19.06 min, tR(anti2) = 28.27 min.
157
COSY:
158
HETCOR:
159
3b, Tabelle 4-3, Eintrag 2: Wurde ähnlich wie 3a hergestellt.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.93 (t, 3H, J = 8 Hz), 1.35 (m, 1H),
1.54(m, 1H), 2.38 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.68 (d, 1H, J
= 13 Hz), 5.56 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.79(m, 1H), 5.94 (m, 1H), 7.83 (d,
2H, J = 9 Hz), 8.18 (d, 2H, J = 9 Hz) ppm.
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 11.83, 21.81, 31.11, 44.20, 65.99, 70.19, 123.09,
128.47, 130.33, 135.70, 141.94, 148.82, 166.59 ppm.
MALDI-MS (dctb): m/z = 288 [M+H]+, 310 [M+Na]+.
HPLC: Daicel Chiralpak IA, n-Hexan : 2-Propanol = 95:5, Fluss = 1 mL/min, =
254 nm, tR(syn1) = 31.8 min, tR(syn2) = 35.9 min, tR(anti) = 19.01min (ungetrennt).
3c, Tabelle 4-3, Eintrag 3: Wurde ähnlich wie 3a hergestellt.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.80-0.90 (m, 6H), 1.28 (t, 2H, J =
7 Hz), 1.59 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.66 (d, 1H, J = 12 Hz),
5.54 (d, 1H, J = 6 Hz), 5.79 (m, 1H), 5.93(m, 1H), 7.82 (d, 2H, J =
9 Hz), 8.16 (d, 2H, J = 9 Hz) ppm.
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 22.99, 23.45, 26.69, 31.49, 37.77, 44.84, 62.64, 70.07,
123.06, 128.48, 130.32, 135.71, 141.95, 148.81, 166.65 ppm.
MALDI-MS (om): m/z = 316 [M+H]+.
HPLC: Daicel Chiralcel AS, n-Hexan : 2-Propanol = 95:5, Fluss = 1 mL/min, =
254 nm, tR(syn1) = 53.97 min, tR(syn2) = 79.69 min, tR(anti1) = 66 min, tR(anti2) = 73 min.
3e, Tabelle 4-3, Eintrag 5: Wurde ähnlich wie 3a hergestellt.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.34 (m, 1H), 2.54 (d, 1H, J = 16 Hz),
2.66 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 4.01(d, 1H, J =
13 Hz), 5.50 (d, 1H, J = 7 Hz), 5.82 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 7.10-7.29
(m, 5H), 7.79 (d, 2H, J = 9 Hz), 8.10 (d, 2H, J = 9 Hz) ppm.
160
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 30.89, 33.88, 43.90, 64.62, 69.55, 122.15, 126.17,
127.63, 128.10, 128.36, 128.43, 129.61, 134.92, 137.53, 140.86, 147.95, 165.61 ppm.
MALDI-MS (dctb): m/z = 350 [M+H]+, 390 [M+K]+.
HPLC: Daicel Chiralpak IB, n-Hexan : 2-Propanol = 80:20, Fluss = 1 mL/min, =
254 nm, tR(anti) = 12.93 min (1 nichtgetrenntes Diastereomer), tR(syn1) = 14.18 min, tR(syn2) =
18.12 min.
3f, Tabelle 4-3, Eintrag 6: Wurde ähnlich wie 3a hergestellt.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.75 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.63 (m,
2H), 3.10 (m, 2H), 3.73 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.57 (m, 1H), 5.80 (m, 1H),
5.96 (m, 1H), 7.0-7.4 (m, 5H), 7.81 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,19 (d, 2H, J = 9
Hz) ppm.
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 14.65, 21.49, 30.46, 31.45, 33.66, 44.58, 60.82, 63.54,
70.22, 123.09, 126.64, 128.71, 128.91, 130.39, 135.76, 141.32, 142.00, 148.84, 166.82
ppm.
MALDI-MS: m/z = 364 [M]+.
HPLC: Diacel Chiralpak IB, n-Hexan / 2-Propanol = 85 : 15, Fluss = 1 mL/min, =
254 nm, tR(syn1) = 20.95 min, tR(syn2) = 26.87 min, tR(anti) = 15.39 min (ungetrennt).
3g, Tabelle 4-3, Eintrag 7: Wurde ähnlich wie 3a hergestellt.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.76 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.68 (m,
2H), 3.07 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 5.61 (bs, 1H), 5.82 (bs, 1H), 5.94 (m,
1H), 7.00-7.30 (m, 5H), 7.30-7.48 (m, 3H), 7.60-7.75 (m, 2H) ppm.
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 21.50, 33.72, 44.47, 70.09, 126.55,
127.79, 128.89, 135.81, 141.55 ppm.
MALDI-MS (dctb): m/z = 319 [M+H]+, 341 [M+Na]+.
161
HPLC: Daicel Chiralpak IB, n-Hexan : 2-Propanol = 90:10, Fluss = 1 mL/min, =
254 nm, tR(syn1) = 17.56 min, tR(syn2) = 22.34 min.
3h, Tabelle 4-3, Eintrag 8: Wurde ähnlich wie 3a hergestellt.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.67-1.82 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.65
(m, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.73 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.72 (bs, 1H), 5.79 (bs,
1H), 5.93 (m, 1H), 7.00-7.30 (m, 5H), 7.48 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.62 (d,
2H, J = 9 Hz) ppm.
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 29.71, 30.57, 32.84, 43.54, 62.56, 69.28, 124.20,
125.73, 127.89, 127.92, 127.98, 128.04, 130.19, 130.50, 133.65, 134.46, 134.46, 140.57,
166.88 ppm.
MALDI-MS (dctb): m/z = 397 M+, 398 [M+H]+.
HPLC: Daicel Chiralpak IB, n-Hexan / 2-Propanol = 95:5, Fluss = 1 mL/min, =
254 nm, tR(anti1) = 20.79 min, tR(anti2) = 22.40 min, tR(syn1) = 27.68 min, tR(syn2) = 35.34 min.
3h, Tabelle 4-3, Eintrag 10: Wurde ähnlich wie 3a hergestellt.
Diastereomer 1 (syn):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.25 (t, 3H, J = 7 Hz), 2.13-2.19 (m,
1H), 2.45-2.52 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H, J1 = 12 Hz, J2 =
8 Hz), 4.18 (q, 2H, J = 7 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.75 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 7.31-
7.40 (m, 3H), 7.68 (m, 2H) ppm.
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 14.64, 31.35, 34.49, 44.50, 61.80, 65.81, 128.02,
128.52, 129.43, 130.88, 135.25, 169.97 ppm.
MALDI-MS (dctb): m/z = 286 [M]+, 287 [M+H]+.
Diastereomer 2 (anti):
162
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.11 (t, 3H, J = 6 Hz), 2.35 (d, 1H, J = 17 Hz), 2.70 (dd,
1H, J1 = 8 Hz, J2 = 17 Hz), 3.15-3.23 (m, 1H), 3.52 (s, 1H), 4.03 (q, 2H, J = 6 Hz), 4.70
(bs, 1H), 5.58 (bs, 1H), 5.85-5.87 (m, 1H), 7.23-7.34 (m, 3H), 7.63-7.71 (m, 2H) ppm.
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 13.59, 37.66, 45.52, 60.88, 68.26, 127.09, 128.26,
129.72, 133.14, 135.00, 170.60 ppm.
MALDI-MS (dctb): m/z = 286 [M]+, 287 [M+H]+.
HPLC: Daicel Chiralpak IA, n-Hexan / 2-Propanol = 85:15, Fluss = 1 mL/min, =
254 nm, tR(syn1) = 11.58 min, tR(syn2) = 13.66 min, tR(anti1) = 16.49 min, tR(anti2) = 19.22 min.
3k, Tabelle 4-3, Eintrag 11: Wurde ähnlich wie 3a hergestellt.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.92 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.32 (m, 1H),
1.54 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.67 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.52
(bs, 1H), 5.76 (bs, 1H), 5.89 (m, 1H), 7.42 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.60 (d,
2H, J = 8 Hz) ppm.
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 11.89, 21.86, 31.15, 44.11, 65.90, 125.01, 128.78,
131.02, 131.34, 134.52, 135.26, 135.29, 135.31, 167.33 ppm.
MALDI-MS (dctb): m/z = 322 [M+H]+.
HPLC: Daicel Chiralpak IA, n-Hexan / 2-Propanol = 95 : 5, Fluss = 1 mL/min, =
254 nm, tR(syn1) = 22.02 min, tR(syn2) = 24.05 min, tR(anti1) = 15.24 min, tR(anti2) = 84 min
(anti-Isomer ungetrennt).
3l, Tabelle 4-3, Eintrag 12: Wurde ähnlich wie 3a hergestellt.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.58-1.85 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 2.17
(m, 1H), 2.36-2.47 (m, 1H), 2.50-2.65 (m, 2H), 2.85-2.99 (m, 2H),
5.00-4.93(m, 2H), 5.57 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 7.11-7.27 (m, 5H) ppm.
MALDI-MS (dctb): m/z = 296 [M+K]+.
163
4.6.4. NOE-Spektren
164
165
166
167
4.6.5. Oxidation zum Pyrazolin
9a, Tabelle 4-4, Eintrag 2: Zu einer Lösung aus 162 mg Pyrazolidin 3a
(0.489 mmol) in 3 mL THF, wurden 23 mg AgNO3 (0.135 mmol), 1 mL
2M NaOH, und 280 mg K2S2O8 (1.03 mmol) gegeben. Nachdem die
Reaktionsmischung für 24h bei RT gerührt wurde, gab man 385 mg
K2S2O8 (1.42 mmol) dazu. Das Produkt wurde mit DCM extrahiert, über
MgSO4 getrocknet und mittels Säulenchromatographie gereinigt (EA:PE
= 1:5, Silicagel). Ausbeute = 65%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.33 (t, 3H, J = 7 Hz), 2.60-2.75 (m, 1H), 2.75-3.1 (m,
1H), 4.05-4.20 (m, 1H), 4.25-4.40 (m, 2H), 5.65-5.80 (m, 1H), 5.95-6.05 (m, 1H),
6.05-6.17 (m, 2H), 7.90-8.25 (m, 2H), 8.25-8.40 (m, 2H) ppm.
13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 14.10, 37.77, 46.34, 61.97, 70.91, 122.95, 127.28,
131.05, 134.18, 138.96, 149.21, 152.03, 161.37, 164.98 ppm.
FAB-MS: m/z = 330 [M+H]+.
HPLC: Diacel Chiralpak IA, n-Hexan / 2-Propanol = 85 : 15, Fluss = 1 mL/min, =
210 nm, tR1 = 11.91 min, tR2 = 13.85 min.
4.6.6. Synthese von Katalysatoren
1,3-Bis-(3,5-bis-(trifluoromethyl)-phenyl)-thioharnstoff (13):
Zu einer Lösung von 240 µL Isothiocyanat (1.312 mmol) in
3 mL DCM, gab man das Amin (225 µL, 1.44 mmol) und
rührte 3d bei RT. Der entstandene Niederschlag wurde
abfiltriert mit DCM gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 53%.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 7.85 (s, 2H), 8.19 (s, 4H), 10.64 (s, 2H) ppm.
Zu einer Lösung von 172 mg (R)-BINOL (0.6 mmol) in 5 mL DCM
gab man 585 µL Et3N (4.2 mmol), 67 µL POCl3 (0.72 mmol) und
174 mg DMAP (1.4 mmol) bei 0°C. Die Reaktionsmischung wurde
langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und gerührt für 2h.
168
Zu dieser Lösung gab man 3 mL EtCN und 185 mg TfNH2 (24 mmol) und rührte unter
Rückfluss bei 100°C für 20h. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether extrahiert
und die organische Phase mit 4N HCl gewaschen. Das Produkt wird aus DCM/PE
kristallisiert.
31P NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.83 ppm.
19F NMR(400 MHz, CDCl3) δ = -78.91 ppm.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.16-7.21 (m, 2H), 7.27-7.39 (m, 2H), 7.40-7.59 (m,
4H), 7.90-8.20 (m, 4H) ppm.
4.6.7. Allgemeine Vorschrift für die enantioselektive katalytische Reaktion
Zu einer Lösung aus 15 mg BINOL-Phosphat 17 (15 mol%, 0.0199 mmol) in 1 mL
Toluen, gab man 2.8 µL SiCl2Ph2 (10 mol%, 0.00136 mmol) und rührte für 1h bei RT.
Die Mischung wurde dann auf -20°C gekühlt und 30 mg Hydrazon 2b (0.1356 mmol)
dazugegeben. Nach der Zugabe von 200 µL Cp, wurde die Reaktionsmischung für 3Tage
bei -20°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten NaHCO3 Lösung
gewaschen und mit DCM extrahiert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch
(EA:PE = 1:1, Silicagel) gereinigt.
169
4.7. Literaturverzeichnis
1 M. J. Kornet and R. J. Garrett, J. Pharm. Sci. 1979, 68, 377-378.
2 T.-S. Jeong, K. S. Kim, S.-J. An, K.-H. Cho, S. Lee, W. S. Lee, Bioorg. Med. Chem.
Lett. 2004, 14, 2715-2717.
3 Z. Özdemir, H. B. Kandilici, B. Gümüşel, Ü. Caliş, A. A. Bilgin, Eur. J. Med. Chem.
2007, 42, 373-379.
4 A. Gürsoy, Ş. Demirayak, G. Capan, K. Erol, K. Vural, Eur. J. Med. Chem. 2000, 35,
359-364.
5 A. Özdemir, G. Turan-Zitouni, Z. A. Kaplancikli, G. Revial, K. Güven, Eur. J. Med.
Chem. 2007, 42, 403-409.
6 Z. Brozozowski, F. Sączewski, M. Gdaniec, Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 1053-1064.
7 a) M. Sugiura, S. Kobayashi, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5176-5186. b) Angew.
Chem. 2005, 117, 5306-5317.
8 a) D. A. Yalalov, S. B. Tsogoeva, T. E. Shubina, I. M. Martynova, T. Clark. Angew.
Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6624-6628; Angew. Chem. 2008, 120, 6726-6730. b) S. B.
Tsogoeva, S.-W. Wei, M. Freund, M. Mauksch. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 590-
594; Angew. Chem. 2009, 121, 598-602. c) A. Zamfir, S. B. Tsogoeva. Org. Lett., 2010,
12, 188-191.
9 K.-D. Hesse, Liebigs Ann. Chem. 1970, 743, 50-56.
10 G. L. Fevre, S. Sinbandhit, J. Hamelin, Tetrahedron 1979, 35, 1821-1824; B. Fouchet,
M. Joucla, J. Hamelin, Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1333-1336.
11 R. Grigg, J. Kemp, N. Thompson, Tetrahedron Lett. 1978, 2827- 2830; R. Grigg, M.
Dowling, M. W. Jordan, V. Sridharan, Tetrahedron 1987, 43, 5873- 5886.
12 S. Kobayashi, R. Hirabaysahi, H. Shimizu, H. Ishitani, Y. Yamashita, Tetrahedron
Lett. 2003, 44, 3351-3354.
13 S. Kobayashi, H. Shimizu, Y. Yamashita, H. Ishitani, J. Kobayashi, J. Am. Chem. Soc.
2002, 124, 13678-13679; Y. Yamashita, S. Kobayashi, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126,
11279-11282.
170
14 S. Shirakawa, P. J. Lombardi, J. L. Leighton, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 9974-
99757; J. L. Leighton, R. Berger, S. Shirakawa, PCT Int. Appl. 2006.
15 E. Breitmaier, „Vom NMR-Spektrum zur Strukturformel organischer Verbindungen“,
Wiley-VCH, Weinheim, 2005, 2.3.5, 51-53.
16 A. D. Becke, J. Chem. Phys., 1993, 98, 5648-5652.
17 a) A. Schaefer, H. Horn, R. Ahlrichs, J. Chem. Phys. 1992, 97, 2571-2577; b) A.
Schaefer, C. Huber, R. Ahlrichs, J. Chem. Phys. 1994, 100, 5829-5835.
18 M. J. Frisch, G. W. Trucks, H. B. Schlegel, G. E. Scuseria, M. A. Rob, J. R.
Cheeseman, J. A. Montgomery Jr., T. Vreven, K. N. Kudin, J. C. Burant, J. M. Millam, S.
S. Iyengar, J. Tomasi, V. Barone, B. Mennucci, M. Cossi, G. Scalmani, N. Rega, G. A.
Petersson, H. Nakatsuji, M. Hada, M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J. Hasegawa, M.
Ishida, T. Nakajima, Y. Honda, O. Kitao, H. Nakai, M. Klene, X. Li, J. E. Knox, H. P.
Hratchian, J. B. Cross, V. Bakken, C. Adamo, J. Jaramillo, R. Gomperts, R. E.
Stratmann, O. Yazyev, A. J. Austin, R. Cammi, C. Pomelli, J. W. Ochterski, P. Y. Ayala,
K. Morokuma, G. A. Voth, P. Salvador, J. J. Dannenberg, V. G. Zakrzewski, S.
Dapprich, A. D. Daniels, M. C. Strain, O. Farkas, D. K. Malick, A. D. Rabuck, K.
Raghavachari, J. B. Foresman, J. V. Ortiz, Q. Cui, A. G. Baboul, S. Clifford, J.
Cioslowski, B. B. Stefanov, G. Liu, A. Liashenko, P. Piskorz, I. Komaromi, R. L. Martin,
D. J. Fox, T. Keith, M. A. Al-Laham, C. Y. Peng, A. Nanayakkara, M. Challacombe, P.
M. W. Gill, B. Johnson, W. Chen, M. W. Wong, C. Gonzalez, J. A. Pople, Gaussian 03
(Gaussian, Inc., Wallingford, CT, 2003).
19 E. Frank. Z. Mucsi, I. Zupkó, B Réthy, G. Falkay, G. Schneider, J. Wölfling J. Am.
Chem. Soc. 2009, 131, 3894-3904.
20 S. B. Tsogoeva, M. J. Hateley, D. A. Yalalov, K. Meindl, C. Weckbecker, K.
Huthmacher. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 5680-5685; S. B. Tsogoeva, D. A. Yalalov,
M. J. Hateley, C. Weckbecker, K. Huthmacher. Eur. J. Org. Chem. 2005, 4995-5000; D.
A. Yalalov, S. B. Tsogoeva, S. Schmatz. Advanced Synthesis & Catalysis, 2006, 348,
826-832; S. B. Tsogoeva, S.-W. Wei. Chem. Commun. 2006, 1451-1453; S.-W. Wei, D.
A. Yalalov, S. B. Tsogoeva, S. Schmatz. Catalysis Today. 2007, 121, 151-157.
171
21 P.R. Schreiner, A. Wittkopp, Org. Lett. 2002, 4, 217-220.
22 a) C. Chuit, R. J. P. Corriu, C. Reye, J. C. Young, Chem. Rev. 1993, 93, 1371-1448. b)
W. Uhlig, Chem. Ber. 1996, 129, 733-739. c) R. R. Holmes, Chem. Rev. 1996, 96, 927-
950. d) S. Rendler, M. Oestreich, Synthesis, 2005, 11, 1727-1747. e) O. Sereda, S.
Tabassum, R. Wilhelm, Top. Curr. Chem. 2009, 291, 349-393.
172
Curriculum Vitae
Alexandru Zamfir
E-mail: [email protected]
Persönliche Daten
Geburtsdatum: 01.02.1982
Geburtsort: Bukarest, Rumänien
Staatsangehörigkeit: deutsch, rumänisch
Familienstand: verheiratet
Berufserfahrung
07/2007-06/2011 Wissenschaftlicher Mitarbeiter an der „Friedrich-Alexander“ Universität Erlangen-Nürnberg an einem von der DFG geförderten
Forschungsvorhaben
Kernaufgaben: Betreuung von Lehramtskandidaten, Praktikanten, Bachlor- und Diplomkandidaten, organisieren der „Übungen im
Vortragen und Experimentieren“ für Lehramtskandidaten.
Ausbildung
07/2007-07/2011 Promotion im Arbeitskreis von Prof. S. B. Tsogoeva, an der
„Friedrich-Alexander“ Universität Erlangen-Nürnberg, mit dem Thema: „Bifunktionelle metallfreie Katalyse: Entwicklung von neuartigen stereo- und enantioselektiven Methoden für die Strecker
Synthese, [3+2]-Cycloadditionen, Allylierung von Iminen und Aufbau von quartären Stereozentren“
Abschluss als Dr. rer. nat.: voraussichtlich 07/2011
10/2001-05/2007 Studium der Chemie an der „Georg-August“ Universität Göttingen
Abschluss als Dipl. Chem., Diplomnote: „sehr gut”,
Vordiplomnote: „sehr gut“
Thema der Diplomarbeit: „Ansätze zu Synthesen mittels nicht-kovalenter asymmetrischer Organokatalyse und Produkt-Katalyse
09/1998-06/2001 Deutsche Schule „Hermann Oberth“ Bukarest, Abschluss mit
Abitur, Gesamtnote: 9.14 (dt. Äquiv.: 1.3)
173
Mitgliedschaft
Seit 2008: Mitglied der „Graduate School of Molecular Science” (Graduiertenschule, gefördert durch die Initiative „Bayern
exzellent“)
Fachkonferenzen
09/2010 Chrom Forum, Nürnberg
08/2010 240th ACS National Meeting, Boston (Poster)
08/2010 3rd EuCheMS Chemistry Congress Nürnberg (Poster)
07/2010 International Symposium on Organocatalysis ISOµ, Mülheim
(Poster)
10/2009 SciConomy, Erlangen
Fremdsprachen
Deutsch: fließend in Wort und Schrift
Englisch: fließend in Wort und Schrift
Französisch: Grundkenntnisse
Rumänisch: Muttersprache
Softwarekenntnisse
MS Office: Word (sehr gute Kenntnisse), Excel (gute Kenntnisse), PowerPoint (sehr gute Kenntnisse)
Chemdraw: sehr gute Kenntnisse
Scifinder: sehr gute Kenntnisse
Grafik: Adobe Photoshop, Adobe After Effects, Corel Painter X: gute Kenntnisse
Hobbys
Zeichnen, Malen, Basketball, Flugsimulationen
Sonstiges
2001 Deutsches Sprachdiplom (Stufe 2) – entspricht GER-Niveau C1
![Entwicklung von flüssig-flüssig Slurry-Systemen für ... · Tabelle 2.1: Vergleich von heterogener und homogener Katalyse [25] Heterogen Katalyse Homogene Katalyse Effektivität](https://img.pdfslide.org/doc/110x75/5e1a406c19f08502d45d3a43/entwicklung-von-flssig-flssig-slurry-systemen-fr-tabelle-21-vergleich.jpg)
![Enantioselektive Katalyse, IX. Neue optisch reine 3,4-Bis ...anorganik.uni-tuebingen.de/aknagel/VEROEFFEN/19931260505_ftp.pdf · U. Nagel, T. Krink Enantioselektive Katalyse, IX"]](https://img.pdfslide.org/doc/110x75/5e1385baf543157800699fef/enantioselektive-katalyse-ix-neue-optisch-reine-34-bis-u-nagel-t-krink.jpg)
