33基礎生物学研究所　要覧2005

図３. 大脳皮質で観察されたペリニューロナルネット特定のグリア細胞のエンドフィートに発現している特殊なＣＳＰＧが一部の神経細胞を取り巻いている（緑色）。大半の

神経細胞はペリニューロナルネットフリーの状態にある。粒状に見えるのは，シナプス部位の発現が抜けているためである。

神経生物学領域 研究活動

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神経生理学研究室

ネットワークを複雑に張り巡らしているニューロンの電気化学的な活動と，この活動を支えているグリア細胞

ネットワークの働きが，脳機能発現の基盤となっている。当研究室では，こうしたニューロンとグリア細胞の相互作用に着目して脳の機能に関する研究を進めている。

脳のナトリウムセンサー　Ｎａｘチャンネルは電位依存性ナトリウムチャンネルと構造的に相同性のある分子であるが，電気的不活性なグリア細胞に主として発現していることから永らく機能不明のチャンネル分子であった。当研究室ではＮａｘ遺伝子欠損マウスを開発し，解析を進めたところ，①Ｎａｘ遺伝子が脳のナトリウム受容部位であるとされる脳室周囲器官に特異的に発現していること（図１），②Ｎａｘ遺伝子欠損マウスは過剰に塩分を摂取すること（図２），③Ｎａｘ遺伝子欠損マウス由来の細胞は，細胞外ナトリウム濃度の上昇を検出するセンサー機能が欠失していることを発見した。すなわち，Ｎａｘは体液中で上昇したナトリウム濃度を脳において検出しているセンサーチャンネル分子であると判明したのである。細胞外ナトリウム濃度依存性のナトリウムチャンネルの発見は，これが世界で初めての例となった。

　Ｎａｘ遺伝子欠損マウスの脳室周囲器官の神経活動は，野生型マウスと比較すると，非常に活発になっていた。すなわち，グリア細胞においてＮａｘが検出した細胞外ナトリウム濃度の上昇は，何らかの未知の分子機構によって神経細胞の活動に変換されていると考えられる。このようなナトリウムイオンを介したグリア細胞による神経細胞の制御機構はこれまで例がなく，今後はこの未知のニューロン－グリア連関機

構について解析を進めていく予定である。

ペリニューロナルネットの構造と機能　コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＣＳＰＧ）は軟骨の主成分の一つであるが，脳においても発生期から成熟した脳に至るまで様々なタイプのＣＳＰＧが発現している。我々はモノクロナル抗体を作成して脳のＣＳＰＧを探索したところ，特定のＣＳＰＧが一部の神経細胞の周囲を取り巻くグリア細胞の細胞内外に発現していることを発見した（図３）。この構造はペリニューロナルネットと呼ばれており，脳の可塑性が失われる時期（臨界期）から発現してくる構造体である。一般的にＣＳＰＧは神経突起の伸長を阻害することから，脳内の特定の神経回路網を固定化する役割を担っているものと考えられる。この固定化される特定の神経回路の役割や，どのようなアルゴリズムで特定の神経細胞が選択されるかなど，今後の神経科学のテーマとして興味深いところである。

図１. 脳におけるＮａｘの発現部位Ｎａｘは脳室周囲器官と呼ばれる特殊な脳器官に発現する。脳室周囲器官には血液脳関門が欠失しているため，血液中のナトリウム濃度を直接検出することができる。青色に見える部分が

Ｎａｘの発現している部位で，脳室周囲器官の中でも脳弓下器官と呼ばれる。

図２. Ｎａｘ遺伝子欠損マウスの行動解析マウスに２つの飲水瓶を提示し，その嗜好性を定量的に測定する。水と食塩水の二つの飲水瓶を使用して塩への嗜好性を解析した結果，Ｎａｘナトリウムチャンネルは，食塩摂取という動物の行動を制御する分子であることが判明した。

参考文献1. Watanabe, E., Fujita, S.C., Murakami, F., Hayashi, M., and

Matsumura, M. (1989). Neurosci. 29, 645-657.2. Watanabe, E., Fujikawa, A., Matsunaga, H., Yasoshima, Y., Sako, N.,

Yamamoto, T., Saegusa, C., and Noda, M. (2000). J Neurosci. 12, 7743-7751.

3. Hiyama, T.Y., Watanabe, E., Ono, K., Inenaga, K., Tamkun, M.M., Yoshida, S., and Noda, M. (2002). Nature Neurosci. 5, 511-512.

4. 渡辺英治，野田昌晴 (2003) ナトリウムチャンネルの構造と機能 . 神経研究の進歩 , 47, 159-168.

渡辺　英治助教授

技術支援員

竹内　和美

山田　美鈴研究員

STAFF