Chronische Pankreatitis Erklärungen zur Schmerzentstehung€¦ · Chronische Pankreatitis (CP) Mastzellen & Schmerzen Demir et al. PLoS One 2013 Nur die Mastzellen nehmen bei schmerzhaftem

Chirurgische Klinik und Poliklinik

des Klinikums rechts der Isar

der Technischen Universität München

Klinik und Poliklinik für Chirurgie

Klinikum rechts der Isar

Technische Universität München

Chronische Pankreatitis –

Erklärungen zur Schmerzentstehung

Güralp Onur Ceyhan

Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Klinikum rechts der Isar,

Technische Universität München

Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München

Schmerzen in der chronischen Pankreatitis

Holmes D. Nature 2016Hall et al. J Eval Clin Pract 2014.

Behandlungskosten

der CP-assoziierten

Schmerzen:

$ 638 Mio


Pseudozysten

EntzündungObstruktion von Gallengang und

Duodenum

Pankreasgangobstruktion

Chronische Pankreatitis - Komplikationen

Angepasst aus: AGA pancreas slide collection

Chronische Magenentleerungs

störung

Schmerzen!

Fibrotischer Umbau

Nervenentzündung


Zentrale pankreatische Neuropathie

Spinale Reaktion

Peripheresensorische Reaktionen

Intrapankreatische Neuropathie

Neuropathisches Schmerzsyndrom in der CP

Demir et al. Langenbeck‘s Archives of Surgery 2011

B A

C K

G R

O U

N D


Pankreatische Neuropathie

Chronische

PankreatitisPankreaskarzinomNormales

Pankreas

Ceyhan et al. Gastroenterology 2009

Demir et al. Nature Rev Gastro & Hep 2015

B A

C K

G R

O U

N D


B A

C K

G R

O U

N D

GAP-43 immunoreaktive Nerven - aktive nervale Umbauprozesse

Ceyhan GO – Gastroenterology 2009

Ceyhan GO – Gut 2007, Friess H – Gut 2002

Bockmann DE – Gastroenterology 1988

Di Sebastiano P - Gastroenterology 1997

Außerordentlich vergrösserte intrapankreatische Nerven

50x

Gesteigerte Anzahl von Nerven

50x

Neurale Hypertrophie & erhöhte Dichte in der CP

Nur evident in der chronischen Pankreatitis & Pankreaskarzinom


Normales Pankreas Pankreaskarzinom

Chronische Pankreatitis

Neurale Hypertrophie & erhöhte Dichte in der CP


normal alcoholic CP

idiopathic CP tropical CP

Shrikhande et al., Gut 2002,

Tieftrunk et al., Pancreatology 2013

R E

S U

L T

S

& auch in der hereditären Pankreatitis

Neuroplastizität ist unabhängig von der Ätiologie


Pankreatische Neuropathie & Schmerz in der CP

Pain related to NHY in CP

0 I II0

2500

5000

7500

10000

Severity of pain

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1.2

1.6

Severity of pain

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Pain related to ND in CP

p<0.05

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Ceyhan GO – Gastroenterology 2009

R E

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S

Je grösser und zahlreicher die pankreatischen Nerven, desto mehr

neuropathische Schmerzen...!


Pankreatische Neuritis


Nerven werden gezielt von diversen Immunzellen infiltriert

Perineurium ist nachhaltig verletzt und zerstört, so dass

Immunzellen eintreten könne und eine

Ceyhan GO – Gastroenterollogy 2009Bockman DE - Gastroenterology 1988

Di Sebastiano P - Gastroenterology 1997

Ch

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B A

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G R

O U

N D

„Pankreatitis assoziierte Neuritis“



Neue therapeutische Ansätze

Normaler Nerv

Neuroplastizität

Neuro-Inflammation


Neuropathischer pankreatischer Schmerz

Alle hochreguliert beim neuropathischen Schmerz !!!Demir et al., Am J Physiol GI Liv Physiol 2013; Ceyhan et al., Gut 2007; Ceyhan et al., Ann Surg 2006;

Friess et al., Lab Invest 2003; Shrikhande et al., Pain 2001; Zhu et al., Dig Dis Sci 2001; Di Sebastiano

et al., Gut 2000; Friess et al., Ann Surg 1999; Hartel et al., Gut 2006; Büchler et al., Pancreas 1992

SP Yes

NK-1R Yes

NK-2R

CGRP

GAP-43 Yes

BDNF -

NGF No

TrKA Yes

Artemin Yes

Neurturin No

GDNF -

TRPV1 No

Schmerz Korrelation

B A

C K

G R

O U

N D



Tanezumab: der erste Anti-NGF-Antikörper



Neuro-Inflammation

Welche Entzündungszellen ?

Assoziation zu den Schmerzen ?


Neuritis in der chronischen Pankreatitis (CP)

C

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H & E CD45 CD20 CD4 CD68

NCL-PC PRG2 MC-T CD8

N N NN N

N N NN

Neuro-Inflammation

Demir et al. PLoS One 2013

Pankreatische Neuritis:

• Makrophagen

• Zytotoxische T-Zellen

• Mastzellen


No

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CD45 CD68 MC-T CD8

N N N N

H & E

NN

N N N

N

Chronische Pankreatitis (CP)

Mastzellen & Schmerzen


Nur die Mastzellen nehmen bei schmerzhaftem PCa oder CP

perineural zu!

Mastzell-induzierte Hypersensitivität im Pankreas


Neuro-Inflammation

Mastzellstabilisatoren/-inhibitoren als neuer analgetische Ansatz in der CP

und im PCa ?

KetotifenCromoglykat

5-HT-R-Antagonisten?

Mastzell-induzierte Hypersensitivität im Pankreas

Mastzellen im Pankreas: Therapieoption?



Von Frey Filament-Test in der murinen CP

Die Mastzellstabilisatoren Ketotifen und Cromoglykate vermindern die abdominelle

Hypersensitivität bei Mäusen.

Cerulein-induzierte chronische Pankreatitis


▪ Inhibitoren gegen Mediatoren der Nerv-Immunzell-Interaktionen, der Neuroplastizität sind neue analgetische Ansätze bei chronischer Pankreatitis.

• Mastzell-Inhibitoren

• Anti-NGF-Antikörper

• Anti-CX3CR1-AK /Inhibitoren

• nNOS-Inhibitoren

▪ Weitere neue analgetische Ansätze können dem Expressionsprofil der pankreatischen primären Nozizeptoren oder der 2nd Order-Neurone zu entnommen werden.

Zusammenfassung: neue Analgetika für die CP

Mantyh et al. Anesthesiology 2011


Zentrale Neuroplastizität in der CP


Drewes et al., World J Gastroenterol 2008

The differences in the EEG bands indicate that neuropathic pain mechanisms are involved in chronic pancreatitis!!!

Gut. 2011 Nov;60(11):1554-62. Epub 2011 May 24.


Pancreatic Neuropathy & Neuropathic Pain

Ceyhan GO – Gastroenterology 2009 Ceyhan GO – LabInvest 2009

Ceyhan GO - Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008

Demir IE – Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015, Ceyhan GO - Gut 2007


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