47
1 Dr Christine POIRIER Pneumologue au CHIC de Créteil Dr Sabine TROMBERT Biologiste Bactériologiste Laboratoire Cerba CNBH, Angers le 27 septembre 2011 Prolonger votre offre de soins, jour après jour

CNBH, Angers le 27 septembre 2011

  • Upload
    others

  • View
    1

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

1

Dr Christine POIRIER ndash Pneumologue au CHIC de Creacuteteil Dr Sabine TROMBERT ndash Biologiste Bacteacuteriologiste ndash Laboratoire Cerba

CNBH Angers le 27 septembre 2011

Prolonger votre offre de soins jour apregraves jour

Donneacutees eacutepideacutemiologiques

2

Taux de deacuteclaration 82100000 bull IDF 158100000

bull Guyane 239100000

Localisation pulmonaire 73 bull EM+ 53

bull C+ 816

Neacutes en France 43100000

Neacutes agrave lrsquoeacutetranger 35100000 bull Neacutes en Afrique subsaharienne 1085100000

3

Multireacutesistance 21 bull Si neacutes agrave lrsquoeacutetranger 32

bull Si neacutes en France 08

Tendance depuis 2000 bull augmentation des cas chez les sujets neacutes agrave lrsquoeacutetranger

(+11)

bull diminution des cas chez les sujets neacutes en France (-33)

4

0

2

4

6

8

10

12

5

bull Renseignements pour 60 des TB deacuteclareacutees en 2008

bull Perdus de vue 9 Moins de 20 ans 13 Plus de 60 ans 5

bull Achegravevement du traitement73 69 pour les tuberculose pulmonaire

EM+

6

Diagnostic biologique de la tuberculose maladie

7

Positive dans 78 des cas de tuberculose

(BEH ndeg22 7 juin 2011)

Qualiteacute du preacutelegravevement

Nombre de preacutelegravevements Spot Spot Morning gt Spot Morning Spot 2 1ers eacutechantillons identifient 95 agrave 98 des EM+ sur 3 eacutechantillons

Si anatomopathologie penser agrave la mise en culture

Choix des milieux de culture et dureacutee drsquoincubation

8

Lrsquoexamen microscopique eacutevaluer le degreacute de contagiositeacute

Auramine x 250 gt 30 champs (LED)

Ziehl x 1000 gt 100 champs

Non speacutecifique BAAR

Peu sensible seuil de deacutetection 104 BAARml

9

Lrsquoexamen microscopique

M+

10

Nombre de BAAR Rendu

lt 1 100 champs neacutegatif

1 agrave 9 100 champs + examen suspect agrave confirmer

10 agrave 99 100 champs ++

1 agrave 9 champ +++

10 agrave 99 champ ++++

gt 100 champ +++++

Expression des reacutesultats de lexamen microscopique selon le nombre de bacilles observeacutes par champ microscopique au grossissement 1000 Propositions de lOMS

M- 17 des cas de tuberculose secondaire sont lieacutes agrave un cas index M- Behr MA Warren SA Salamon H Hopewell PC Ponce de Leon A Daley CL et al Transmission of

Mycobacterium tuberculosis from patients smear negative for acid-fast bacilli Lancet 1999 353 444-9

Lrsquoexamen microscopique Reacutesultats attendus

Tuberculose pulmonaire M+

bull Adultes + enfants 53

bull Enfants lt 20

11

Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu liquide

12

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M+ (jours)

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M- (jours)

Preacutelegravevements

pulmonaires

83 160

Preacutelegravevements

extra-pulmonaires

93 153

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M+ (jours)

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M- ( jours)

Preacutelegravevements

pulmonaires

176 252

S Trombert-Paolantoni P Figarella V Clairet Path Biol 2006

JJ Lee J Suo C-B Lin et al Int J Tuberc Lung Dis 2003

Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu solide

53 M+ 36 M-

13

Preacutelegravevement

Culot de centrifugation

Milieu Examen direct Auramine

Milieu liquide MGIT 6 semaines

Milieu solide Coletsos 12 semaines

Si + Ziehl Nelsen

Identification moleacuteculaire (PCR + hybridation inverse)

Antibiogramme milieu liquide

Deacutecontamination fluidification

de redeacutecontamination

Deacutelai de culture

de tuberculose pulmonaire M+

14

Reacuteactif (Fournisseur)

Accuprobetrade (Gen Probe)

Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)

Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)

Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)

Deacutetection Hybridation ARNADN

Hybridation ADNADN

Hybridation ADN ADN

Hybridation ADNADN

Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S

Gegravene 23S

Gegravenes 23S RD1 gyrB

Amplification - + + +

Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae

16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis

Identification moleacuteculaire

Identification moleacuteculaire les facteurs limitants

Quantiteacute drsquoADN

Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries

Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur

=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

15

Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine

speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG

Capilia TB (Tauns Laboratory)

SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)

BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)

16

Nb souches complexe tuberculosisNTM

Test Sensibiliteacute

Speacutecificiteacute

Martin et al 2011

6626 BD 985 100

Gaillard et al 2011

31831 BiolineBD 997 991 100

Said et al 2011

112113 BD 100 924

Fabre et al 2011

9910 Bioline 99 100

Kumar et al 2011

5410 Bioline 100 100

Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants

Faible inoculum (lt 105 UFCmL)

Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees

Mutations du gegravene mpt64

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe

17

Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse

18

MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)

Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions

=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines

Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine

19

Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007

Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)

bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger

bull VIH+

20

Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx

Reacuteactif (fournisseur)

Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)

MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)

MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)

Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis

Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis

Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis

Reacutesistances deacutetecteacutees

Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)

Ethambutol aminosides fluoroquinolones

Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

21

Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)

22

Origine RMP R ()

INH R ()

INH bas niveau ()

INH haut niveau ()

Pai et al 2008

meacutetaanalyse 981 843 NA NA

Lacoma et al 2008

65 prlvts 62 souches

983 79 63 86

Brossier et al

113 souches 100 86 69 94

Limites du test

Quantiteacute insuffisante ADN cible

Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee

Autres meacutecanismes de reacutesistance

Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees

23

24

Conclusions

The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time

25

Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements

Nombre drsquoeacutetudes

Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()

Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)

Piersimoni C et Scarparo C 2003

respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100

91-100

26

AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)

Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 2: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

Donneacutees eacutepideacutemiologiques

2

Taux de deacuteclaration 82100000 bull IDF 158100000

bull Guyane 239100000

Localisation pulmonaire 73 bull EM+ 53

bull C+ 816

Neacutes en France 43100000

Neacutes agrave lrsquoeacutetranger 35100000 bull Neacutes en Afrique subsaharienne 1085100000

3

Multireacutesistance 21 bull Si neacutes agrave lrsquoeacutetranger 32

bull Si neacutes en France 08

Tendance depuis 2000 bull augmentation des cas chez les sujets neacutes agrave lrsquoeacutetranger

(+11)

bull diminution des cas chez les sujets neacutes en France (-33)

4

0

2

4

6

8

10

12

5

bull Renseignements pour 60 des TB deacuteclareacutees en 2008

bull Perdus de vue 9 Moins de 20 ans 13 Plus de 60 ans 5

bull Achegravevement du traitement73 69 pour les tuberculose pulmonaire

EM+

6

Diagnostic biologique de la tuberculose maladie

7

Positive dans 78 des cas de tuberculose

(BEH ndeg22 7 juin 2011)

Qualiteacute du preacutelegravevement

Nombre de preacutelegravevements Spot Spot Morning gt Spot Morning Spot 2 1ers eacutechantillons identifient 95 agrave 98 des EM+ sur 3 eacutechantillons

Si anatomopathologie penser agrave la mise en culture

Choix des milieux de culture et dureacutee drsquoincubation

8

Lrsquoexamen microscopique eacutevaluer le degreacute de contagiositeacute

Auramine x 250 gt 30 champs (LED)

Ziehl x 1000 gt 100 champs

Non speacutecifique BAAR

Peu sensible seuil de deacutetection 104 BAARml

9

Lrsquoexamen microscopique

M+

10

Nombre de BAAR Rendu

lt 1 100 champs neacutegatif

1 agrave 9 100 champs + examen suspect agrave confirmer

10 agrave 99 100 champs ++

1 agrave 9 champ +++

10 agrave 99 champ ++++

gt 100 champ +++++

Expression des reacutesultats de lexamen microscopique selon le nombre de bacilles observeacutes par champ microscopique au grossissement 1000 Propositions de lOMS

M- 17 des cas de tuberculose secondaire sont lieacutes agrave un cas index M- Behr MA Warren SA Salamon H Hopewell PC Ponce de Leon A Daley CL et al Transmission of

Mycobacterium tuberculosis from patients smear negative for acid-fast bacilli Lancet 1999 353 444-9

Lrsquoexamen microscopique Reacutesultats attendus

Tuberculose pulmonaire M+

bull Adultes + enfants 53

bull Enfants lt 20

11

Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu liquide

12

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M+ (jours)

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M- (jours)

Preacutelegravevements

pulmonaires

83 160

Preacutelegravevements

extra-pulmonaires

93 153

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M+ (jours)

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M- ( jours)

Preacutelegravevements

pulmonaires

176 252

S Trombert-Paolantoni P Figarella V Clairet Path Biol 2006

JJ Lee J Suo C-B Lin et al Int J Tuberc Lung Dis 2003

Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu solide

53 M+ 36 M-

13

Preacutelegravevement

Culot de centrifugation

Milieu Examen direct Auramine

Milieu liquide MGIT 6 semaines

Milieu solide Coletsos 12 semaines

Si + Ziehl Nelsen

Identification moleacuteculaire (PCR + hybridation inverse)

Antibiogramme milieu liquide

Deacutecontamination fluidification

de redeacutecontamination

Deacutelai de culture

de tuberculose pulmonaire M+

14

Reacuteactif (Fournisseur)

Accuprobetrade (Gen Probe)

Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)

Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)

Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)

Deacutetection Hybridation ARNADN

Hybridation ADNADN

Hybridation ADN ADN

Hybridation ADNADN

Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S

Gegravene 23S

Gegravenes 23S RD1 gyrB

Amplification - + + +

Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae

16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis

Identification moleacuteculaire

Identification moleacuteculaire les facteurs limitants

Quantiteacute drsquoADN

Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries

Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur

=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

15

Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine

speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG

Capilia TB (Tauns Laboratory)

SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)

BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)

16

Nb souches complexe tuberculosisNTM

Test Sensibiliteacute

Speacutecificiteacute

Martin et al 2011

6626 BD 985 100

Gaillard et al 2011

31831 BiolineBD 997 991 100

Said et al 2011

112113 BD 100 924

Fabre et al 2011

9910 Bioline 99 100

Kumar et al 2011

5410 Bioline 100 100

Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants

Faible inoculum (lt 105 UFCmL)

Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees

Mutations du gegravene mpt64

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe

17

Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse

18

MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)

Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions

=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines

Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine

19

Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007

Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)

bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger

bull VIH+

20

Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx

Reacuteactif (fournisseur)

Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)

MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)

MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)

Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis

Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis

Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis

Reacutesistances deacutetecteacutees

Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)

Ethambutol aminosides fluoroquinolones

Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

21

Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)

22

Origine RMP R ()

INH R ()

INH bas niveau ()

INH haut niveau ()

Pai et al 2008

meacutetaanalyse 981 843 NA NA

Lacoma et al 2008

65 prlvts 62 souches

983 79 63 86

Brossier et al

113 souches 100 86 69 94

Limites du test

Quantiteacute insuffisante ADN cible

Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee

Autres meacutecanismes de reacutesistance

Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees

23

24

Conclusions

The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time

25

Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements

Nombre drsquoeacutetudes

Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()

Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)

Piersimoni C et Scarparo C 2003

respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100

91-100

26

AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)

Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 3: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

Taux de deacuteclaration 82100000 bull IDF 158100000

bull Guyane 239100000

Localisation pulmonaire 73 bull EM+ 53

bull C+ 816

Neacutes en France 43100000

Neacutes agrave lrsquoeacutetranger 35100000 bull Neacutes en Afrique subsaharienne 1085100000

3

Multireacutesistance 21 bull Si neacutes agrave lrsquoeacutetranger 32

bull Si neacutes en France 08

Tendance depuis 2000 bull augmentation des cas chez les sujets neacutes agrave lrsquoeacutetranger

(+11)

bull diminution des cas chez les sujets neacutes en France (-33)

4

0

2

4

6

8

10

12

5

bull Renseignements pour 60 des TB deacuteclareacutees en 2008

bull Perdus de vue 9 Moins de 20 ans 13 Plus de 60 ans 5

bull Achegravevement du traitement73 69 pour les tuberculose pulmonaire

EM+

6

Diagnostic biologique de la tuberculose maladie

7

Positive dans 78 des cas de tuberculose

(BEH ndeg22 7 juin 2011)

Qualiteacute du preacutelegravevement

Nombre de preacutelegravevements Spot Spot Morning gt Spot Morning Spot 2 1ers eacutechantillons identifient 95 agrave 98 des EM+ sur 3 eacutechantillons

Si anatomopathologie penser agrave la mise en culture

Choix des milieux de culture et dureacutee drsquoincubation

8

Lrsquoexamen microscopique eacutevaluer le degreacute de contagiositeacute

Auramine x 250 gt 30 champs (LED)

Ziehl x 1000 gt 100 champs

Non speacutecifique BAAR

Peu sensible seuil de deacutetection 104 BAARml

9

Lrsquoexamen microscopique

M+

10

Nombre de BAAR Rendu

lt 1 100 champs neacutegatif

1 agrave 9 100 champs + examen suspect agrave confirmer

10 agrave 99 100 champs ++

1 agrave 9 champ +++

10 agrave 99 champ ++++

gt 100 champ +++++

Expression des reacutesultats de lexamen microscopique selon le nombre de bacilles observeacutes par champ microscopique au grossissement 1000 Propositions de lOMS

M- 17 des cas de tuberculose secondaire sont lieacutes agrave un cas index M- Behr MA Warren SA Salamon H Hopewell PC Ponce de Leon A Daley CL et al Transmission of

Mycobacterium tuberculosis from patients smear negative for acid-fast bacilli Lancet 1999 353 444-9

Lrsquoexamen microscopique Reacutesultats attendus

Tuberculose pulmonaire M+

bull Adultes + enfants 53

bull Enfants lt 20

11

Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu liquide

12

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M+ (jours)

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M- (jours)

Preacutelegravevements

pulmonaires

83 160

Preacutelegravevements

extra-pulmonaires

93 153

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M+ (jours)

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M- ( jours)

Preacutelegravevements

pulmonaires

176 252

S Trombert-Paolantoni P Figarella V Clairet Path Biol 2006

JJ Lee J Suo C-B Lin et al Int J Tuberc Lung Dis 2003

Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu solide

53 M+ 36 M-

13

Preacutelegravevement

Culot de centrifugation

Milieu Examen direct Auramine

Milieu liquide MGIT 6 semaines

Milieu solide Coletsos 12 semaines

Si + Ziehl Nelsen

Identification moleacuteculaire (PCR + hybridation inverse)

Antibiogramme milieu liquide

Deacutecontamination fluidification

de redeacutecontamination

Deacutelai de culture

de tuberculose pulmonaire M+

14

Reacuteactif (Fournisseur)

Accuprobetrade (Gen Probe)

Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)

Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)

Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)

Deacutetection Hybridation ARNADN

Hybridation ADNADN

Hybridation ADN ADN

Hybridation ADNADN

Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S

Gegravene 23S

Gegravenes 23S RD1 gyrB

Amplification - + + +

Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae

16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis

Identification moleacuteculaire

Identification moleacuteculaire les facteurs limitants

Quantiteacute drsquoADN

Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries

Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur

=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

15

Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine

speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG

Capilia TB (Tauns Laboratory)

SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)

BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)

16

Nb souches complexe tuberculosisNTM

Test Sensibiliteacute

Speacutecificiteacute

Martin et al 2011

6626 BD 985 100

Gaillard et al 2011

31831 BiolineBD 997 991 100

Said et al 2011

112113 BD 100 924

Fabre et al 2011

9910 Bioline 99 100

Kumar et al 2011

5410 Bioline 100 100

Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants

Faible inoculum (lt 105 UFCmL)

Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees

Mutations du gegravene mpt64

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe

17

Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse

18

MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)

Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions

=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines

Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine

19

Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007

Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)

bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger

bull VIH+

20

Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx

Reacuteactif (fournisseur)

Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)

MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)

MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)

Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis

Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis

Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis

Reacutesistances deacutetecteacutees

Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)

Ethambutol aminosides fluoroquinolones

Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

21

Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)

22

Origine RMP R ()

INH R ()

INH bas niveau ()

INH haut niveau ()

Pai et al 2008

meacutetaanalyse 981 843 NA NA

Lacoma et al 2008

65 prlvts 62 souches

983 79 63 86

Brossier et al

113 souches 100 86 69 94

Limites du test

Quantiteacute insuffisante ADN cible

Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee

Autres meacutecanismes de reacutesistance

Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees

23

24

Conclusions

The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time

25

Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements

Nombre drsquoeacutetudes

Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()

Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)

Piersimoni C et Scarparo C 2003

respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100

91-100

26

AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)

Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 4: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

Multireacutesistance 21 bull Si neacutes agrave lrsquoeacutetranger 32

bull Si neacutes en France 08

Tendance depuis 2000 bull augmentation des cas chez les sujets neacutes agrave lrsquoeacutetranger

(+11)

bull diminution des cas chez les sujets neacutes en France (-33)

4

0

2

4

6

8

10

12

5

bull Renseignements pour 60 des TB deacuteclareacutees en 2008

bull Perdus de vue 9 Moins de 20 ans 13 Plus de 60 ans 5

bull Achegravevement du traitement73 69 pour les tuberculose pulmonaire

EM+

6

Diagnostic biologique de la tuberculose maladie

7

Positive dans 78 des cas de tuberculose

(BEH ndeg22 7 juin 2011)

Qualiteacute du preacutelegravevement

Nombre de preacutelegravevements Spot Spot Morning gt Spot Morning Spot 2 1ers eacutechantillons identifient 95 agrave 98 des EM+ sur 3 eacutechantillons

Si anatomopathologie penser agrave la mise en culture

Choix des milieux de culture et dureacutee drsquoincubation

8

Lrsquoexamen microscopique eacutevaluer le degreacute de contagiositeacute

Auramine x 250 gt 30 champs (LED)

Ziehl x 1000 gt 100 champs

Non speacutecifique BAAR

Peu sensible seuil de deacutetection 104 BAARml

9

Lrsquoexamen microscopique

M+

10

Nombre de BAAR Rendu

lt 1 100 champs neacutegatif

1 agrave 9 100 champs + examen suspect agrave confirmer

10 agrave 99 100 champs ++

1 agrave 9 champ +++

10 agrave 99 champ ++++

gt 100 champ +++++

Expression des reacutesultats de lexamen microscopique selon le nombre de bacilles observeacutes par champ microscopique au grossissement 1000 Propositions de lOMS

M- 17 des cas de tuberculose secondaire sont lieacutes agrave un cas index M- Behr MA Warren SA Salamon H Hopewell PC Ponce de Leon A Daley CL et al Transmission of

Mycobacterium tuberculosis from patients smear negative for acid-fast bacilli Lancet 1999 353 444-9

Lrsquoexamen microscopique Reacutesultats attendus

Tuberculose pulmonaire M+

bull Adultes + enfants 53

bull Enfants lt 20

11

Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu liquide

12

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M+ (jours)

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M- (jours)

Preacutelegravevements

pulmonaires

83 160

Preacutelegravevements

extra-pulmonaires

93 153

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M+ (jours)

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M- ( jours)

Preacutelegravevements

pulmonaires

176 252

S Trombert-Paolantoni P Figarella V Clairet Path Biol 2006

JJ Lee J Suo C-B Lin et al Int J Tuberc Lung Dis 2003

Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu solide

53 M+ 36 M-

13

Preacutelegravevement

Culot de centrifugation

Milieu Examen direct Auramine

Milieu liquide MGIT 6 semaines

Milieu solide Coletsos 12 semaines

Si + Ziehl Nelsen

Identification moleacuteculaire (PCR + hybridation inverse)

Antibiogramme milieu liquide

Deacutecontamination fluidification

de redeacutecontamination

Deacutelai de culture

de tuberculose pulmonaire M+

14

Reacuteactif (Fournisseur)

Accuprobetrade (Gen Probe)

Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)

Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)

Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)

Deacutetection Hybridation ARNADN

Hybridation ADNADN

Hybridation ADN ADN

Hybridation ADNADN

Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S

Gegravene 23S

Gegravenes 23S RD1 gyrB

Amplification - + + +

Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae

16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis

Identification moleacuteculaire

Identification moleacuteculaire les facteurs limitants

Quantiteacute drsquoADN

Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries

Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur

=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

15

Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine

speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG

Capilia TB (Tauns Laboratory)

SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)

BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)

16

Nb souches complexe tuberculosisNTM

Test Sensibiliteacute

Speacutecificiteacute

Martin et al 2011

6626 BD 985 100

Gaillard et al 2011

31831 BiolineBD 997 991 100

Said et al 2011

112113 BD 100 924

Fabre et al 2011

9910 Bioline 99 100

Kumar et al 2011

5410 Bioline 100 100

Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants

Faible inoculum (lt 105 UFCmL)

Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees

Mutations du gegravene mpt64

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe

17

Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse

18

MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)

Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions

=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines

Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine

19

Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007

Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)

bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger

bull VIH+

20

Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx

Reacuteactif (fournisseur)

Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)

MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)

MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)

Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis

Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis

Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis

Reacutesistances deacutetecteacutees

Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)

Ethambutol aminosides fluoroquinolones

Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

21

Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)

22

Origine RMP R ()

INH R ()

INH bas niveau ()

INH haut niveau ()

Pai et al 2008

meacutetaanalyse 981 843 NA NA

Lacoma et al 2008

65 prlvts 62 souches

983 79 63 86

Brossier et al

113 souches 100 86 69 94

Limites du test

Quantiteacute insuffisante ADN cible

Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee

Autres meacutecanismes de reacutesistance

Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees

23

24

Conclusions

The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time

25

Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements

Nombre drsquoeacutetudes

Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()

Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)

Piersimoni C et Scarparo C 2003

respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100

91-100

26

AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)

Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 5: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

0

2

4

6

8

10

12

5

bull Renseignements pour 60 des TB deacuteclareacutees en 2008

bull Perdus de vue 9 Moins de 20 ans 13 Plus de 60 ans 5

bull Achegravevement du traitement73 69 pour les tuberculose pulmonaire

EM+

6

Diagnostic biologique de la tuberculose maladie

7

Positive dans 78 des cas de tuberculose

(BEH ndeg22 7 juin 2011)

Qualiteacute du preacutelegravevement

Nombre de preacutelegravevements Spot Spot Morning gt Spot Morning Spot 2 1ers eacutechantillons identifient 95 agrave 98 des EM+ sur 3 eacutechantillons

Si anatomopathologie penser agrave la mise en culture

Choix des milieux de culture et dureacutee drsquoincubation

8

Lrsquoexamen microscopique eacutevaluer le degreacute de contagiositeacute

Auramine x 250 gt 30 champs (LED)

Ziehl x 1000 gt 100 champs

Non speacutecifique BAAR

Peu sensible seuil de deacutetection 104 BAARml

9

Lrsquoexamen microscopique

M+

10

Nombre de BAAR Rendu

lt 1 100 champs neacutegatif

1 agrave 9 100 champs + examen suspect agrave confirmer

10 agrave 99 100 champs ++

1 agrave 9 champ +++

10 agrave 99 champ ++++

gt 100 champ +++++

Expression des reacutesultats de lexamen microscopique selon le nombre de bacilles observeacutes par champ microscopique au grossissement 1000 Propositions de lOMS

M- 17 des cas de tuberculose secondaire sont lieacutes agrave un cas index M- Behr MA Warren SA Salamon H Hopewell PC Ponce de Leon A Daley CL et al Transmission of

Mycobacterium tuberculosis from patients smear negative for acid-fast bacilli Lancet 1999 353 444-9

Lrsquoexamen microscopique Reacutesultats attendus

Tuberculose pulmonaire M+

bull Adultes + enfants 53

bull Enfants lt 20

11

Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu liquide

12

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M+ (jours)

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M- (jours)

Preacutelegravevements

pulmonaires

83 160

Preacutelegravevements

extra-pulmonaires

93 153

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M+ (jours)

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M- ( jours)

Preacutelegravevements

pulmonaires

176 252

S Trombert-Paolantoni P Figarella V Clairet Path Biol 2006

JJ Lee J Suo C-B Lin et al Int J Tuberc Lung Dis 2003

Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu solide

53 M+ 36 M-

13

Preacutelegravevement

Culot de centrifugation

Milieu Examen direct Auramine

Milieu liquide MGIT 6 semaines

Milieu solide Coletsos 12 semaines

Si + Ziehl Nelsen

Identification moleacuteculaire (PCR + hybridation inverse)

Antibiogramme milieu liquide

Deacutecontamination fluidification

de redeacutecontamination

Deacutelai de culture

de tuberculose pulmonaire M+

14

Reacuteactif (Fournisseur)

Accuprobetrade (Gen Probe)

Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)

Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)

Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)

Deacutetection Hybridation ARNADN

Hybridation ADNADN

Hybridation ADN ADN

Hybridation ADNADN

Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S

Gegravene 23S

Gegravenes 23S RD1 gyrB

Amplification - + + +

Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae

16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis

Identification moleacuteculaire

Identification moleacuteculaire les facteurs limitants

Quantiteacute drsquoADN

Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries

Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur

=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

15

Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine

speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG

Capilia TB (Tauns Laboratory)

SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)

BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)

16

Nb souches complexe tuberculosisNTM

Test Sensibiliteacute

Speacutecificiteacute

Martin et al 2011

6626 BD 985 100

Gaillard et al 2011

31831 BiolineBD 997 991 100

Said et al 2011

112113 BD 100 924

Fabre et al 2011

9910 Bioline 99 100

Kumar et al 2011

5410 Bioline 100 100

Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants

Faible inoculum (lt 105 UFCmL)

Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees

Mutations du gegravene mpt64

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe

17

Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse

18

MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)

Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions

=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines

Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine

19

Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007

Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)

bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger

bull VIH+

20

Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx

Reacuteactif (fournisseur)

Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)

MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)

MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)

Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis

Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis

Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis

Reacutesistances deacutetecteacutees

Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)

Ethambutol aminosides fluoroquinolones

Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

21

Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)

22

Origine RMP R ()

INH R ()

INH bas niveau ()

INH haut niveau ()

Pai et al 2008

meacutetaanalyse 981 843 NA NA

Lacoma et al 2008

65 prlvts 62 souches

983 79 63 86

Brossier et al

113 souches 100 86 69 94

Limites du test

Quantiteacute insuffisante ADN cible

Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee

Autres meacutecanismes de reacutesistance

Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees

23

24

Conclusions

The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time

25

Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements

Nombre drsquoeacutetudes

Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()

Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)

Piersimoni C et Scarparo C 2003

respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100

91-100

26

AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)

Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 6: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

bull Renseignements pour 60 des TB deacuteclareacutees en 2008

bull Perdus de vue 9 Moins de 20 ans 13 Plus de 60 ans 5

bull Achegravevement du traitement73 69 pour les tuberculose pulmonaire

EM+

6

Diagnostic biologique de la tuberculose maladie

7

Positive dans 78 des cas de tuberculose

(BEH ndeg22 7 juin 2011)

Qualiteacute du preacutelegravevement

Nombre de preacutelegravevements Spot Spot Morning gt Spot Morning Spot 2 1ers eacutechantillons identifient 95 agrave 98 des EM+ sur 3 eacutechantillons

Si anatomopathologie penser agrave la mise en culture

Choix des milieux de culture et dureacutee drsquoincubation

8

Lrsquoexamen microscopique eacutevaluer le degreacute de contagiositeacute

Auramine x 250 gt 30 champs (LED)

Ziehl x 1000 gt 100 champs

Non speacutecifique BAAR

Peu sensible seuil de deacutetection 104 BAARml

9

Lrsquoexamen microscopique

M+

10

Nombre de BAAR Rendu

lt 1 100 champs neacutegatif

1 agrave 9 100 champs + examen suspect agrave confirmer

10 agrave 99 100 champs ++

1 agrave 9 champ +++

10 agrave 99 champ ++++

gt 100 champ +++++

Expression des reacutesultats de lexamen microscopique selon le nombre de bacilles observeacutes par champ microscopique au grossissement 1000 Propositions de lOMS

M- 17 des cas de tuberculose secondaire sont lieacutes agrave un cas index M- Behr MA Warren SA Salamon H Hopewell PC Ponce de Leon A Daley CL et al Transmission of

Mycobacterium tuberculosis from patients smear negative for acid-fast bacilli Lancet 1999 353 444-9

Lrsquoexamen microscopique Reacutesultats attendus

Tuberculose pulmonaire M+

bull Adultes + enfants 53

bull Enfants lt 20

11

Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu liquide

12

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M+ (jours)

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M- (jours)

Preacutelegravevements

pulmonaires

83 160

Preacutelegravevements

extra-pulmonaires

93 153

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M+ (jours)

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M- ( jours)

Preacutelegravevements

pulmonaires

176 252

S Trombert-Paolantoni P Figarella V Clairet Path Biol 2006

JJ Lee J Suo C-B Lin et al Int J Tuberc Lung Dis 2003

Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu solide

53 M+ 36 M-

13

Preacutelegravevement

Culot de centrifugation

Milieu Examen direct Auramine

Milieu liquide MGIT 6 semaines

Milieu solide Coletsos 12 semaines

Si + Ziehl Nelsen

Identification moleacuteculaire (PCR + hybridation inverse)

Antibiogramme milieu liquide

Deacutecontamination fluidification

de redeacutecontamination

Deacutelai de culture

de tuberculose pulmonaire M+

14

Reacuteactif (Fournisseur)

Accuprobetrade (Gen Probe)

Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)

Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)

Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)

Deacutetection Hybridation ARNADN

Hybridation ADNADN

Hybridation ADN ADN

Hybridation ADNADN

Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S

Gegravene 23S

Gegravenes 23S RD1 gyrB

Amplification - + + +

Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae

16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis

Identification moleacuteculaire

Identification moleacuteculaire les facteurs limitants

Quantiteacute drsquoADN

Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries

Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur

=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

15

Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine

speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG

Capilia TB (Tauns Laboratory)

SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)

BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)

16

Nb souches complexe tuberculosisNTM

Test Sensibiliteacute

Speacutecificiteacute

Martin et al 2011

6626 BD 985 100

Gaillard et al 2011

31831 BiolineBD 997 991 100

Said et al 2011

112113 BD 100 924

Fabre et al 2011

9910 Bioline 99 100

Kumar et al 2011

5410 Bioline 100 100

Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants

Faible inoculum (lt 105 UFCmL)

Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees

Mutations du gegravene mpt64

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe

17

Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse

18

MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)

Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions

=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines

Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine

19

Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007

Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)

bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger

bull VIH+

20

Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx

Reacuteactif (fournisseur)

Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)

MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)

MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)

Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis

Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis

Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis

Reacutesistances deacutetecteacutees

Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)

Ethambutol aminosides fluoroquinolones

Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

21

Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)

22

Origine RMP R ()

INH R ()

INH bas niveau ()

INH haut niveau ()

Pai et al 2008

meacutetaanalyse 981 843 NA NA

Lacoma et al 2008

65 prlvts 62 souches

983 79 63 86

Brossier et al

113 souches 100 86 69 94

Limites du test

Quantiteacute insuffisante ADN cible

Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee

Autres meacutecanismes de reacutesistance

Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees

23

24

Conclusions

The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time

25

Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements

Nombre drsquoeacutetudes

Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()

Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)

Piersimoni C et Scarparo C 2003

respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100

91-100

26

AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)

Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 7: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

Diagnostic biologique de la tuberculose maladie

7

Positive dans 78 des cas de tuberculose

(BEH ndeg22 7 juin 2011)

Qualiteacute du preacutelegravevement

Nombre de preacutelegravevements Spot Spot Morning gt Spot Morning Spot 2 1ers eacutechantillons identifient 95 agrave 98 des EM+ sur 3 eacutechantillons

Si anatomopathologie penser agrave la mise en culture

Choix des milieux de culture et dureacutee drsquoincubation

8

Lrsquoexamen microscopique eacutevaluer le degreacute de contagiositeacute

Auramine x 250 gt 30 champs (LED)

Ziehl x 1000 gt 100 champs

Non speacutecifique BAAR

Peu sensible seuil de deacutetection 104 BAARml

9

Lrsquoexamen microscopique

M+

10

Nombre de BAAR Rendu

lt 1 100 champs neacutegatif

1 agrave 9 100 champs + examen suspect agrave confirmer

10 agrave 99 100 champs ++

1 agrave 9 champ +++

10 agrave 99 champ ++++

gt 100 champ +++++

Expression des reacutesultats de lexamen microscopique selon le nombre de bacilles observeacutes par champ microscopique au grossissement 1000 Propositions de lOMS

M- 17 des cas de tuberculose secondaire sont lieacutes agrave un cas index M- Behr MA Warren SA Salamon H Hopewell PC Ponce de Leon A Daley CL et al Transmission of

Mycobacterium tuberculosis from patients smear negative for acid-fast bacilli Lancet 1999 353 444-9

Lrsquoexamen microscopique Reacutesultats attendus

Tuberculose pulmonaire M+

bull Adultes + enfants 53

bull Enfants lt 20

11

Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu liquide

12

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M+ (jours)

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M- (jours)

Preacutelegravevements

pulmonaires

83 160

Preacutelegravevements

extra-pulmonaires

93 153

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M+ (jours)

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M- ( jours)

Preacutelegravevements

pulmonaires

176 252

S Trombert-Paolantoni P Figarella V Clairet Path Biol 2006

JJ Lee J Suo C-B Lin et al Int J Tuberc Lung Dis 2003

Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu solide

53 M+ 36 M-

13

Preacutelegravevement

Culot de centrifugation

Milieu Examen direct Auramine

Milieu liquide MGIT 6 semaines

Milieu solide Coletsos 12 semaines

Si + Ziehl Nelsen

Identification moleacuteculaire (PCR + hybridation inverse)

Antibiogramme milieu liquide

Deacutecontamination fluidification

de redeacutecontamination

Deacutelai de culture

de tuberculose pulmonaire M+

14

Reacuteactif (Fournisseur)

Accuprobetrade (Gen Probe)

Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)

Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)

Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)

Deacutetection Hybridation ARNADN

Hybridation ADNADN

Hybridation ADN ADN

Hybridation ADNADN

Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S

Gegravene 23S

Gegravenes 23S RD1 gyrB

Amplification - + + +

Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae

16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis

Identification moleacuteculaire

Identification moleacuteculaire les facteurs limitants

Quantiteacute drsquoADN

Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries

Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur

=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

15

Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine

speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG

Capilia TB (Tauns Laboratory)

SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)

BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)

16

Nb souches complexe tuberculosisNTM

Test Sensibiliteacute

Speacutecificiteacute

Martin et al 2011

6626 BD 985 100

Gaillard et al 2011

31831 BiolineBD 997 991 100

Said et al 2011

112113 BD 100 924

Fabre et al 2011

9910 Bioline 99 100

Kumar et al 2011

5410 Bioline 100 100

Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants

Faible inoculum (lt 105 UFCmL)

Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees

Mutations du gegravene mpt64

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe

17

Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse

18

MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)

Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions

=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines

Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine

19

Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007

Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)

bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger

bull VIH+

20

Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx

Reacuteactif (fournisseur)

Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)

MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)

MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)

Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis

Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis

Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis

Reacutesistances deacutetecteacutees

Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)

Ethambutol aminosides fluoroquinolones

Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

21

Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)

22

Origine RMP R ()

INH R ()

INH bas niveau ()

INH haut niveau ()

Pai et al 2008

meacutetaanalyse 981 843 NA NA

Lacoma et al 2008

65 prlvts 62 souches

983 79 63 86

Brossier et al

113 souches 100 86 69 94

Limites du test

Quantiteacute insuffisante ADN cible

Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee

Autres meacutecanismes de reacutesistance

Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees

23

24

Conclusions

The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time

25

Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements

Nombre drsquoeacutetudes

Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()

Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)

Piersimoni C et Scarparo C 2003

respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100

91-100

26

AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)

Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 8: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

Positive dans 78 des cas de tuberculose

(BEH ndeg22 7 juin 2011)

Qualiteacute du preacutelegravevement

Nombre de preacutelegravevements Spot Spot Morning gt Spot Morning Spot 2 1ers eacutechantillons identifient 95 agrave 98 des EM+ sur 3 eacutechantillons

Si anatomopathologie penser agrave la mise en culture

Choix des milieux de culture et dureacutee drsquoincubation

8

Lrsquoexamen microscopique eacutevaluer le degreacute de contagiositeacute

Auramine x 250 gt 30 champs (LED)

Ziehl x 1000 gt 100 champs

Non speacutecifique BAAR

Peu sensible seuil de deacutetection 104 BAARml

9

Lrsquoexamen microscopique

M+

10

Nombre de BAAR Rendu

lt 1 100 champs neacutegatif

1 agrave 9 100 champs + examen suspect agrave confirmer

10 agrave 99 100 champs ++

1 agrave 9 champ +++

10 agrave 99 champ ++++

gt 100 champ +++++

Expression des reacutesultats de lexamen microscopique selon le nombre de bacilles observeacutes par champ microscopique au grossissement 1000 Propositions de lOMS

M- 17 des cas de tuberculose secondaire sont lieacutes agrave un cas index M- Behr MA Warren SA Salamon H Hopewell PC Ponce de Leon A Daley CL et al Transmission of

Mycobacterium tuberculosis from patients smear negative for acid-fast bacilli Lancet 1999 353 444-9

Lrsquoexamen microscopique Reacutesultats attendus

Tuberculose pulmonaire M+

bull Adultes + enfants 53

bull Enfants lt 20

11

Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu liquide

12

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M+ (jours)

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M- (jours)

Preacutelegravevements

pulmonaires

83 160

Preacutelegravevements

extra-pulmonaires

93 153

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M+ (jours)

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M- ( jours)

Preacutelegravevements

pulmonaires

176 252

S Trombert-Paolantoni P Figarella V Clairet Path Biol 2006

JJ Lee J Suo C-B Lin et al Int J Tuberc Lung Dis 2003

Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu solide

53 M+ 36 M-

13

Preacutelegravevement

Culot de centrifugation

Milieu Examen direct Auramine

Milieu liquide MGIT 6 semaines

Milieu solide Coletsos 12 semaines

Si + Ziehl Nelsen

Identification moleacuteculaire (PCR + hybridation inverse)

Antibiogramme milieu liquide

Deacutecontamination fluidification

de redeacutecontamination

Deacutelai de culture

de tuberculose pulmonaire M+

14

Reacuteactif (Fournisseur)

Accuprobetrade (Gen Probe)

Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)

Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)

Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)

Deacutetection Hybridation ARNADN

Hybridation ADNADN

Hybridation ADN ADN

Hybridation ADNADN

Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S

Gegravene 23S

Gegravenes 23S RD1 gyrB

Amplification - + + +

Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae

16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis

Identification moleacuteculaire

Identification moleacuteculaire les facteurs limitants

Quantiteacute drsquoADN

Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries

Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur

=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

15

Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine

speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG

Capilia TB (Tauns Laboratory)

SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)

BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)

16

Nb souches complexe tuberculosisNTM

Test Sensibiliteacute

Speacutecificiteacute

Martin et al 2011

6626 BD 985 100

Gaillard et al 2011

31831 BiolineBD 997 991 100

Said et al 2011

112113 BD 100 924

Fabre et al 2011

9910 Bioline 99 100

Kumar et al 2011

5410 Bioline 100 100

Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants

Faible inoculum (lt 105 UFCmL)

Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees

Mutations du gegravene mpt64

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe

17

Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse

18

MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)

Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions

=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines

Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine

19

Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007

Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)

bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger

bull VIH+

20

Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx

Reacuteactif (fournisseur)

Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)

MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)

MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)

Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis

Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis

Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis

Reacutesistances deacutetecteacutees

Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)

Ethambutol aminosides fluoroquinolones

Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

21

Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)

22

Origine RMP R ()

INH R ()

INH bas niveau ()

INH haut niveau ()

Pai et al 2008

meacutetaanalyse 981 843 NA NA

Lacoma et al 2008

65 prlvts 62 souches

983 79 63 86

Brossier et al

113 souches 100 86 69 94

Limites du test

Quantiteacute insuffisante ADN cible

Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee

Autres meacutecanismes de reacutesistance

Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees

23

24

Conclusions

The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time

25

Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements

Nombre drsquoeacutetudes

Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()

Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)

Piersimoni C et Scarparo C 2003

respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100

91-100

26

AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)

Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 9: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

Lrsquoexamen microscopique eacutevaluer le degreacute de contagiositeacute

Auramine x 250 gt 30 champs (LED)

Ziehl x 1000 gt 100 champs

Non speacutecifique BAAR

Peu sensible seuil de deacutetection 104 BAARml

9

Lrsquoexamen microscopique

M+

10

Nombre de BAAR Rendu

lt 1 100 champs neacutegatif

1 agrave 9 100 champs + examen suspect agrave confirmer

10 agrave 99 100 champs ++

1 agrave 9 champ +++

10 agrave 99 champ ++++

gt 100 champ +++++

Expression des reacutesultats de lexamen microscopique selon le nombre de bacilles observeacutes par champ microscopique au grossissement 1000 Propositions de lOMS

M- 17 des cas de tuberculose secondaire sont lieacutes agrave un cas index M- Behr MA Warren SA Salamon H Hopewell PC Ponce de Leon A Daley CL et al Transmission of

Mycobacterium tuberculosis from patients smear negative for acid-fast bacilli Lancet 1999 353 444-9

Lrsquoexamen microscopique Reacutesultats attendus

Tuberculose pulmonaire M+

bull Adultes + enfants 53

bull Enfants lt 20

11

Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu liquide

12

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M+ (jours)

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M- (jours)

Preacutelegravevements

pulmonaires

83 160

Preacutelegravevements

extra-pulmonaires

93 153

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M+ (jours)

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M- ( jours)

Preacutelegravevements

pulmonaires

176 252

S Trombert-Paolantoni P Figarella V Clairet Path Biol 2006

JJ Lee J Suo C-B Lin et al Int J Tuberc Lung Dis 2003

Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu solide

53 M+ 36 M-

13

Preacutelegravevement

Culot de centrifugation

Milieu Examen direct Auramine

Milieu liquide MGIT 6 semaines

Milieu solide Coletsos 12 semaines

Si + Ziehl Nelsen

Identification moleacuteculaire (PCR + hybridation inverse)

Antibiogramme milieu liquide

Deacutecontamination fluidification

de redeacutecontamination

Deacutelai de culture

de tuberculose pulmonaire M+

14

Reacuteactif (Fournisseur)

Accuprobetrade (Gen Probe)

Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)

Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)

Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)

Deacutetection Hybridation ARNADN

Hybridation ADNADN

Hybridation ADN ADN

Hybridation ADNADN

Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S

Gegravene 23S

Gegravenes 23S RD1 gyrB

Amplification - + + +

Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae

16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis

Identification moleacuteculaire

Identification moleacuteculaire les facteurs limitants

Quantiteacute drsquoADN

Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries

Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur

=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

15

Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine

speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG

Capilia TB (Tauns Laboratory)

SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)

BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)

16

Nb souches complexe tuberculosisNTM

Test Sensibiliteacute

Speacutecificiteacute

Martin et al 2011

6626 BD 985 100

Gaillard et al 2011

31831 BiolineBD 997 991 100

Said et al 2011

112113 BD 100 924

Fabre et al 2011

9910 Bioline 99 100

Kumar et al 2011

5410 Bioline 100 100

Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants

Faible inoculum (lt 105 UFCmL)

Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees

Mutations du gegravene mpt64

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe

17

Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse

18

MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)

Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions

=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines

Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine

19

Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007

Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)

bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger

bull VIH+

20

Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx

Reacuteactif (fournisseur)

Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)

MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)

MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)

Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis

Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis

Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis

Reacutesistances deacutetecteacutees

Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)

Ethambutol aminosides fluoroquinolones

Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

21

Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)

22

Origine RMP R ()

INH R ()

INH bas niveau ()

INH haut niveau ()

Pai et al 2008

meacutetaanalyse 981 843 NA NA

Lacoma et al 2008

65 prlvts 62 souches

983 79 63 86

Brossier et al

113 souches 100 86 69 94

Limites du test

Quantiteacute insuffisante ADN cible

Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee

Autres meacutecanismes de reacutesistance

Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees

23

24

Conclusions

The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time

25

Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements

Nombre drsquoeacutetudes

Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()

Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)

Piersimoni C et Scarparo C 2003

respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100

91-100

26

AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)

Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 10: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

Lrsquoexamen microscopique

M+

10

Nombre de BAAR Rendu

lt 1 100 champs neacutegatif

1 agrave 9 100 champs + examen suspect agrave confirmer

10 agrave 99 100 champs ++

1 agrave 9 champ +++

10 agrave 99 champ ++++

gt 100 champ +++++

Expression des reacutesultats de lexamen microscopique selon le nombre de bacilles observeacutes par champ microscopique au grossissement 1000 Propositions de lOMS

M- 17 des cas de tuberculose secondaire sont lieacutes agrave un cas index M- Behr MA Warren SA Salamon H Hopewell PC Ponce de Leon A Daley CL et al Transmission of

Mycobacterium tuberculosis from patients smear negative for acid-fast bacilli Lancet 1999 353 444-9

Lrsquoexamen microscopique Reacutesultats attendus

Tuberculose pulmonaire M+

bull Adultes + enfants 53

bull Enfants lt 20

11

Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu liquide

12

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M+ (jours)

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M- (jours)

Preacutelegravevements

pulmonaires

83 160

Preacutelegravevements

extra-pulmonaires

93 153

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M+ (jours)

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M- ( jours)

Preacutelegravevements

pulmonaires

176 252

S Trombert-Paolantoni P Figarella V Clairet Path Biol 2006

JJ Lee J Suo C-B Lin et al Int J Tuberc Lung Dis 2003

Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu solide

53 M+ 36 M-

13

Preacutelegravevement

Culot de centrifugation

Milieu Examen direct Auramine

Milieu liquide MGIT 6 semaines

Milieu solide Coletsos 12 semaines

Si + Ziehl Nelsen

Identification moleacuteculaire (PCR + hybridation inverse)

Antibiogramme milieu liquide

Deacutecontamination fluidification

de redeacutecontamination

Deacutelai de culture

de tuberculose pulmonaire M+

14

Reacuteactif (Fournisseur)

Accuprobetrade (Gen Probe)

Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)

Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)

Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)

Deacutetection Hybridation ARNADN

Hybridation ADNADN

Hybridation ADN ADN

Hybridation ADNADN

Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S

Gegravene 23S

Gegravenes 23S RD1 gyrB

Amplification - + + +

Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae

16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis

Identification moleacuteculaire

Identification moleacuteculaire les facteurs limitants

Quantiteacute drsquoADN

Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries

Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur

=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

15

Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine

speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG

Capilia TB (Tauns Laboratory)

SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)

BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)

16

Nb souches complexe tuberculosisNTM

Test Sensibiliteacute

Speacutecificiteacute

Martin et al 2011

6626 BD 985 100

Gaillard et al 2011

31831 BiolineBD 997 991 100

Said et al 2011

112113 BD 100 924

Fabre et al 2011

9910 Bioline 99 100

Kumar et al 2011

5410 Bioline 100 100

Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants

Faible inoculum (lt 105 UFCmL)

Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees

Mutations du gegravene mpt64

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe

17

Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse

18

MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)

Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions

=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines

Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine

19

Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007

Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)

bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger

bull VIH+

20

Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx

Reacuteactif (fournisseur)

Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)

MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)

MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)

Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis

Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis

Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis

Reacutesistances deacutetecteacutees

Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)

Ethambutol aminosides fluoroquinolones

Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

21

Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)

22

Origine RMP R ()

INH R ()

INH bas niveau ()

INH haut niveau ()

Pai et al 2008

meacutetaanalyse 981 843 NA NA

Lacoma et al 2008

65 prlvts 62 souches

983 79 63 86

Brossier et al

113 souches 100 86 69 94

Limites du test

Quantiteacute insuffisante ADN cible

Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee

Autres meacutecanismes de reacutesistance

Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees

23

24

Conclusions

The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time

25

Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements

Nombre drsquoeacutetudes

Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()

Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)

Piersimoni C et Scarparo C 2003

respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100

91-100

26

AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)

Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 11: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

Lrsquoexamen microscopique Reacutesultats attendus

Tuberculose pulmonaire M+

bull Adultes + enfants 53

bull Enfants lt 20

11

Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu liquide

12

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M+ (jours)

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M- (jours)

Preacutelegravevements

pulmonaires

83 160

Preacutelegravevements

extra-pulmonaires

93 153

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M+ (jours)

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M- ( jours)

Preacutelegravevements

pulmonaires

176 252

S Trombert-Paolantoni P Figarella V Clairet Path Biol 2006

JJ Lee J Suo C-B Lin et al Int J Tuberc Lung Dis 2003

Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu solide

53 M+ 36 M-

13

Preacutelegravevement

Culot de centrifugation

Milieu Examen direct Auramine

Milieu liquide MGIT 6 semaines

Milieu solide Coletsos 12 semaines

Si + Ziehl Nelsen

Identification moleacuteculaire (PCR + hybridation inverse)

Antibiogramme milieu liquide

Deacutecontamination fluidification

de redeacutecontamination

Deacutelai de culture

de tuberculose pulmonaire M+

14

Reacuteactif (Fournisseur)

Accuprobetrade (Gen Probe)

Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)

Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)

Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)

Deacutetection Hybridation ARNADN

Hybridation ADNADN

Hybridation ADN ADN

Hybridation ADNADN

Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S

Gegravene 23S

Gegravenes 23S RD1 gyrB

Amplification - + + +

Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae

16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis

Identification moleacuteculaire

Identification moleacuteculaire les facteurs limitants

Quantiteacute drsquoADN

Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries

Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur

=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

15

Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine

speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG

Capilia TB (Tauns Laboratory)

SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)

BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)

16

Nb souches complexe tuberculosisNTM

Test Sensibiliteacute

Speacutecificiteacute

Martin et al 2011

6626 BD 985 100

Gaillard et al 2011

31831 BiolineBD 997 991 100

Said et al 2011

112113 BD 100 924

Fabre et al 2011

9910 Bioline 99 100

Kumar et al 2011

5410 Bioline 100 100

Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants

Faible inoculum (lt 105 UFCmL)

Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees

Mutations du gegravene mpt64

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe

17

Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse

18

MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)

Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions

=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines

Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine

19

Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007

Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)

bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger

bull VIH+

20

Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx

Reacuteactif (fournisseur)

Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)

MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)

MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)

Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis

Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis

Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis

Reacutesistances deacutetecteacutees

Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)

Ethambutol aminosides fluoroquinolones

Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

21

Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)

22

Origine RMP R ()

INH R ()

INH bas niveau ()

INH haut niveau ()

Pai et al 2008

meacutetaanalyse 981 843 NA NA

Lacoma et al 2008

65 prlvts 62 souches

983 79 63 86

Brossier et al

113 souches 100 86 69 94

Limites du test

Quantiteacute insuffisante ADN cible

Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee

Autres meacutecanismes de reacutesistance

Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees

23

24

Conclusions

The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time

25

Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements

Nombre drsquoeacutetudes

Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()

Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)

Piersimoni C et Scarparo C 2003

respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100

91-100

26

AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)

Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 12: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu liquide

12

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M+ (jours)

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M- (jours)

Preacutelegravevements

pulmonaires

83 160

Preacutelegravevements

extra-pulmonaires

93 153

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M+ (jours)

Deacutelai de culture des

preacutelegravevements M- ( jours)

Preacutelegravevements

pulmonaires

176 252

S Trombert-Paolantoni P Figarella V Clairet Path Biol 2006

JJ Lee J Suo C-B Lin et al Int J Tuberc Lung Dis 2003

Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu solide

53 M+ 36 M-

13

Preacutelegravevement

Culot de centrifugation

Milieu Examen direct Auramine

Milieu liquide MGIT 6 semaines

Milieu solide Coletsos 12 semaines

Si + Ziehl Nelsen

Identification moleacuteculaire (PCR + hybridation inverse)

Antibiogramme milieu liquide

Deacutecontamination fluidification

de redeacutecontamination

Deacutelai de culture

de tuberculose pulmonaire M+

14

Reacuteactif (Fournisseur)

Accuprobetrade (Gen Probe)

Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)

Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)

Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)

Deacutetection Hybridation ARNADN

Hybridation ADNADN

Hybridation ADN ADN

Hybridation ADNADN

Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S

Gegravene 23S

Gegravenes 23S RD1 gyrB

Amplification - + + +

Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae

16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis

Identification moleacuteculaire

Identification moleacuteculaire les facteurs limitants

Quantiteacute drsquoADN

Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries

Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur

=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

15

Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine

speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG

Capilia TB (Tauns Laboratory)

SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)

BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)

16

Nb souches complexe tuberculosisNTM

Test Sensibiliteacute

Speacutecificiteacute

Martin et al 2011

6626 BD 985 100

Gaillard et al 2011

31831 BiolineBD 997 991 100

Said et al 2011

112113 BD 100 924

Fabre et al 2011

9910 Bioline 99 100

Kumar et al 2011

5410 Bioline 100 100

Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants

Faible inoculum (lt 105 UFCmL)

Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees

Mutations du gegravene mpt64

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe

17

Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse

18

MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)

Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions

=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines

Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine

19

Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007

Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)

bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger

bull VIH+

20

Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx

Reacuteactif (fournisseur)

Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)

MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)

MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)

Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis

Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis

Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis

Reacutesistances deacutetecteacutees

Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)

Ethambutol aminosides fluoroquinolones

Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

21

Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)

22

Origine RMP R ()

INH R ()

INH bas niveau ()

INH haut niveau ()

Pai et al 2008

meacutetaanalyse 981 843 NA NA

Lacoma et al 2008

65 prlvts 62 souches

983 79 63 86

Brossier et al

113 souches 100 86 69 94

Limites du test

Quantiteacute insuffisante ADN cible

Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee

Autres meacutecanismes de reacutesistance

Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees

23

24

Conclusions

The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time

25

Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements

Nombre drsquoeacutetudes

Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()

Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)

Piersimoni C et Scarparo C 2003

respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100

91-100

26

AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)

Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 13: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

13

Preacutelegravevement

Culot de centrifugation

Milieu Examen direct Auramine

Milieu liquide MGIT 6 semaines

Milieu solide Coletsos 12 semaines

Si + Ziehl Nelsen

Identification moleacuteculaire (PCR + hybridation inverse)

Antibiogramme milieu liquide

Deacutecontamination fluidification

de redeacutecontamination

Deacutelai de culture

de tuberculose pulmonaire M+

14

Reacuteactif (Fournisseur)

Accuprobetrade (Gen Probe)

Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)

Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)

Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)

Deacutetection Hybridation ARNADN

Hybridation ADNADN

Hybridation ADN ADN

Hybridation ADNADN

Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S

Gegravene 23S

Gegravenes 23S RD1 gyrB

Amplification - + + +

Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae

16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis

Identification moleacuteculaire

Identification moleacuteculaire les facteurs limitants

Quantiteacute drsquoADN

Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries

Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur

=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

15

Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine

speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG

Capilia TB (Tauns Laboratory)

SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)

BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)

16

Nb souches complexe tuberculosisNTM

Test Sensibiliteacute

Speacutecificiteacute

Martin et al 2011

6626 BD 985 100

Gaillard et al 2011

31831 BiolineBD 997 991 100

Said et al 2011

112113 BD 100 924

Fabre et al 2011

9910 Bioline 99 100

Kumar et al 2011

5410 Bioline 100 100

Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants

Faible inoculum (lt 105 UFCmL)

Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees

Mutations du gegravene mpt64

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe

17

Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse

18

MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)

Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions

=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines

Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine

19

Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007

Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)

bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger

bull VIH+

20

Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx

Reacuteactif (fournisseur)

Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)

MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)

MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)

Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis

Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis

Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis

Reacutesistances deacutetecteacutees

Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)

Ethambutol aminosides fluoroquinolones

Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

21

Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)

22

Origine RMP R ()

INH R ()

INH bas niveau ()

INH haut niveau ()

Pai et al 2008

meacutetaanalyse 981 843 NA NA

Lacoma et al 2008

65 prlvts 62 souches

983 79 63 86

Brossier et al

113 souches 100 86 69 94

Limites du test

Quantiteacute insuffisante ADN cible

Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee

Autres meacutecanismes de reacutesistance

Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees

23

24

Conclusions

The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time

25

Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements

Nombre drsquoeacutetudes

Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()

Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)

Piersimoni C et Scarparo C 2003

respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100

91-100

26

AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)

Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 14: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

14

Reacuteactif (Fournisseur)

Accuprobetrade (Gen Probe)

Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)

Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)

Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)

Deacutetection Hybridation ARNADN

Hybridation ADNADN

Hybridation ADN ADN

Hybridation ADNADN

Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S

Gegravene 23S

Gegravenes 23S RD1 gyrB

Amplification - + + +

Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae

16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis

Identification moleacuteculaire

Identification moleacuteculaire les facteurs limitants

Quantiteacute drsquoADN

Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries

Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur

=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

15

Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine

speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG

Capilia TB (Tauns Laboratory)

SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)

BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)

16

Nb souches complexe tuberculosisNTM

Test Sensibiliteacute

Speacutecificiteacute

Martin et al 2011

6626 BD 985 100

Gaillard et al 2011

31831 BiolineBD 997 991 100

Said et al 2011

112113 BD 100 924

Fabre et al 2011

9910 Bioline 99 100

Kumar et al 2011

5410 Bioline 100 100

Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants

Faible inoculum (lt 105 UFCmL)

Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees

Mutations du gegravene mpt64

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe

17

Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse

18

MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)

Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions

=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines

Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine

19

Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007

Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)

bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger

bull VIH+

20

Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx

Reacuteactif (fournisseur)

Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)

MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)

MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)

Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis

Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis

Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis

Reacutesistances deacutetecteacutees

Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)

Ethambutol aminosides fluoroquinolones

Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

21

Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)

22

Origine RMP R ()

INH R ()

INH bas niveau ()

INH haut niveau ()

Pai et al 2008

meacutetaanalyse 981 843 NA NA

Lacoma et al 2008

65 prlvts 62 souches

983 79 63 86

Brossier et al

113 souches 100 86 69 94

Limites du test

Quantiteacute insuffisante ADN cible

Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee

Autres meacutecanismes de reacutesistance

Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees

23

24

Conclusions

The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time

25

Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements

Nombre drsquoeacutetudes

Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()

Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)

Piersimoni C et Scarparo C 2003

respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100

91-100

26

AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)

Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 15: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

Identification moleacuteculaire les facteurs limitants

Quantiteacute drsquoADN

Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries

Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur

=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

15

Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine

speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG

Capilia TB (Tauns Laboratory)

SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)

BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)

16

Nb souches complexe tuberculosisNTM

Test Sensibiliteacute

Speacutecificiteacute

Martin et al 2011

6626 BD 985 100

Gaillard et al 2011

31831 BiolineBD 997 991 100

Said et al 2011

112113 BD 100 924

Fabre et al 2011

9910 Bioline 99 100

Kumar et al 2011

5410 Bioline 100 100

Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants

Faible inoculum (lt 105 UFCmL)

Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees

Mutations du gegravene mpt64

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe

17

Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse

18

MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)

Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions

=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines

Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine

19

Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007

Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)

bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger

bull VIH+

20

Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx

Reacuteactif (fournisseur)

Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)

MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)

MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)

Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis

Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis

Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis

Reacutesistances deacutetecteacutees

Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)

Ethambutol aminosides fluoroquinolones

Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

21

Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)

22

Origine RMP R ()

INH R ()

INH bas niveau ()

INH haut niveau ()

Pai et al 2008

meacutetaanalyse 981 843 NA NA

Lacoma et al 2008

65 prlvts 62 souches

983 79 63 86

Brossier et al

113 souches 100 86 69 94

Limites du test

Quantiteacute insuffisante ADN cible

Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee

Autres meacutecanismes de reacutesistance

Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees

23

24

Conclusions

The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time

25

Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements

Nombre drsquoeacutetudes

Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()

Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)

Piersimoni C et Scarparo C 2003

respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100

91-100

26

AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)

Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 16: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine

speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG

Capilia TB (Tauns Laboratory)

SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)

BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)

16

Nb souches complexe tuberculosisNTM

Test Sensibiliteacute

Speacutecificiteacute

Martin et al 2011

6626 BD 985 100

Gaillard et al 2011

31831 BiolineBD 997 991 100

Said et al 2011

112113 BD 100 924

Fabre et al 2011

9910 Bioline 99 100

Kumar et al 2011

5410 Bioline 100 100

Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants

Faible inoculum (lt 105 UFCmL)

Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees

Mutations du gegravene mpt64

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe

17

Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse

18

MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)

Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions

=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines

Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine

19

Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007

Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)

bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger

bull VIH+

20

Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx

Reacuteactif (fournisseur)

Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)

MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)

MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)

Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis

Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis

Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis

Reacutesistances deacutetecteacutees

Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)

Ethambutol aminosides fluoroquinolones

Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

21

Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)

22

Origine RMP R ()

INH R ()

INH bas niveau ()

INH haut niveau ()

Pai et al 2008

meacutetaanalyse 981 843 NA NA

Lacoma et al 2008

65 prlvts 62 souches

983 79 63 86

Brossier et al

113 souches 100 86 69 94

Limites du test

Quantiteacute insuffisante ADN cible

Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee

Autres meacutecanismes de reacutesistance

Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees

23

24

Conclusions

The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time

25

Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements

Nombre drsquoeacutetudes

Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()

Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)

Piersimoni C et Scarparo C 2003

respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100

91-100

26

AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)

Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 17: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants

Faible inoculum (lt 105 UFCmL)

Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees

Mutations du gegravene mpt64

Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees

Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe

17

Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse

18

MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)

Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions

=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines

Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine

19

Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007

Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)

bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger

bull VIH+

20

Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx

Reacuteactif (fournisseur)

Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)

MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)

MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)

Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis

Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis

Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis

Reacutesistances deacutetecteacutees

Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)

Ethambutol aminosides fluoroquinolones

Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

21

Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)

22

Origine RMP R ()

INH R ()

INH bas niveau ()

INH haut niveau ()

Pai et al 2008

meacutetaanalyse 981 843 NA NA

Lacoma et al 2008

65 prlvts 62 souches

983 79 63 86

Brossier et al

113 souches 100 86 69 94

Limites du test

Quantiteacute insuffisante ADN cible

Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee

Autres meacutecanismes de reacutesistance

Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees

23

24

Conclusions

The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time

25

Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements

Nombre drsquoeacutetudes

Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()

Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)

Piersimoni C et Scarparo C 2003

respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100

91-100

26

AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)

Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 18: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse

18

MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)

Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions

=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines

Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine

19

Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007

Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)

bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger

bull VIH+

20

Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx

Reacuteactif (fournisseur)

Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)

MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)

MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)

Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis

Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis

Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis

Reacutesistances deacutetecteacutees

Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)

Ethambutol aminosides fluoroquinolones

Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

21

Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)

22

Origine RMP R ()

INH R ()

INH bas niveau ()

INH haut niveau ()

Pai et al 2008

meacutetaanalyse 981 843 NA NA

Lacoma et al 2008

65 prlvts 62 souches

983 79 63 86

Brossier et al

113 souches 100 86 69 94

Limites du test

Quantiteacute insuffisante ADN cible

Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee

Autres meacutecanismes de reacutesistance

Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees

23

24

Conclusions

The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time

25

Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements

Nombre drsquoeacutetudes

Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()

Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)

Piersimoni C et Scarparo C 2003

respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100

91-100

26

AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)

Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 19: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions

=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines

Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine

19

Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007

Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)

bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger

bull VIH+

20

Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx

Reacuteactif (fournisseur)

Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)

MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)

MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)

Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis

Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis

Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis

Reacutesistances deacutetecteacutees

Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)

Ethambutol aminosides fluoroquinolones

Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

21

Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)

22

Origine RMP R ()

INH R ()

INH bas niveau ()

INH haut niveau ()

Pai et al 2008

meacutetaanalyse 981 843 NA NA

Lacoma et al 2008

65 prlvts 62 souches

983 79 63 86

Brossier et al

113 souches 100 86 69 94

Limites du test

Quantiteacute insuffisante ADN cible

Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee

Autres meacutecanismes de reacutesistance

Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees

23

24

Conclusions

The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time

25

Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements

Nombre drsquoeacutetudes

Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()

Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)

Piersimoni C et Scarparo C 2003

respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100

91-100

26

AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)

Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 20: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)

bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger

bull VIH+

20

Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx

Reacuteactif (fournisseur)

Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)

MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)

MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)

Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis

Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis

Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis

Reacutesistances deacutetecteacutees

Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)

Ethambutol aminosides fluoroquinolones

Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

21

Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)

22

Origine RMP R ()

INH R ()

INH bas niveau ()

INH haut niveau ()

Pai et al 2008

meacutetaanalyse 981 843 NA NA

Lacoma et al 2008

65 prlvts 62 souches

983 79 63 86

Brossier et al

113 souches 100 86 69 94

Limites du test

Quantiteacute insuffisante ADN cible

Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee

Autres meacutecanismes de reacutesistance

Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees

23

24

Conclusions

The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time

25

Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements

Nombre drsquoeacutetudes

Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()

Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)

Piersimoni C et Scarparo C 2003

respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100

91-100

26

AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)

Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 21: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

Reacuteactif (fournisseur)

Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)

MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)

MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)

Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis

Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis

Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis

Reacutesistances deacutetecteacutees

Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)

Ethambutol aminosides fluoroquinolones

Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

Souche et preacutelegravevement M+

21

Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)

22

Origine RMP R ()

INH R ()

INH bas niveau ()

INH haut niveau ()

Pai et al 2008

meacutetaanalyse 981 843 NA NA

Lacoma et al 2008

65 prlvts 62 souches

983 79 63 86

Brossier et al

113 souches 100 86 69 94

Limites du test

Quantiteacute insuffisante ADN cible

Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee

Autres meacutecanismes de reacutesistance

Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees

23

24

Conclusions

The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time

25

Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements

Nombre drsquoeacutetudes

Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()

Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)

Piersimoni C et Scarparo C 2003

respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100

91-100

26

AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)

Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 22: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)

22

Origine RMP R ()

INH R ()

INH bas niveau ()

INH haut niveau ()

Pai et al 2008

meacutetaanalyse 981 843 NA NA

Lacoma et al 2008

65 prlvts 62 souches

983 79 63 86

Brossier et al

113 souches 100 86 69 94

Limites du test

Quantiteacute insuffisante ADN cible

Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee

Autres meacutecanismes de reacutesistance

Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees

23

24

Conclusions

The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time

25

Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements

Nombre drsquoeacutetudes

Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()

Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)

Piersimoni C et Scarparo C 2003

respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100

91-100

26

AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)

Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 23: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

Limites du test

Quantiteacute insuffisante ADN cible

Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee

Autres meacutecanismes de reacutesistance

Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees

23

24

Conclusions

The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time

25

Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements

Nombre drsquoeacutetudes

Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()

Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)

Piersimoni C et Scarparo C 2003

respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100

91-100

26

AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)

Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 24: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

24

Conclusions

The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time

25

Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements

Nombre drsquoeacutetudes

Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()

Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)

Piersimoni C et Scarparo C 2003

respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100

91-100

26

AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)

Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 25: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

25

Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements

Nombre drsquoeacutetudes

Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()

Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)

Piersimoni C et Scarparo C 2003

respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100

91-100

26

AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)

Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 26: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements

Nombre drsquoeacutetudes

Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()

Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)

Piersimoni C et Scarparo C 2003

respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100

91-100

26

AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)

Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 27: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96

Malade Non malade

Preacutevalence = 5 5 95

PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)

PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)

27

Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-

VPP =

vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38

= = 49

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 28: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

28

Pretest probabilities

Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB

High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)

Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)

Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)

Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 29: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

29

AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB

High Inter mediate

Low Whole group

+ + 9 1 1 11

- + 10 2 2 14

+ - 0 2 3 5

- - 1 82 328 411

AMPLICOR sensibility 47 33 33 44

AMPLICOR specificity 100 96 99 99

Positive predictive value 100 33 25 69

Negative predictive value 9 98 99 97

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 30: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

30

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 31: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

31

Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +

-8 semaines apregraves le contact

-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse

MALADIE (pulmo)

-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes

-RP anormale

-bacterio EM+-C+-

-notification

-contagieuse

Infection tuberculeuse

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 32: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

325 Cas Index acircge moyen 415 11

Toux 89 depuis 26 02 mois

Caverne 41

EM + 59

2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03

BCG 98

6 contactsindex (1-122)

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

32

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 33: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie

bull 410 Infection Tuberculeuse Latente

Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR

bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group

Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

33

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 34: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

bull Age

bull Caverne

bull EMgt100 BAARchamp

bull Contact nocturne sous le mecircme toit

bull Lien de parenteacute de 1er degreacute

bull Tabagisme du sujet contact

bull Couverture sociale AMECMU

bull Pays de naissance incidence gt25100000

Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7

34

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 35: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

35

CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un

cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire

Aucun facteur preacutesent

Probabiliteacute infection 33

Deacutepistage inutile

Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8

Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =

96

Deacutepistages eacuteviteacutes = 26

Au moins 1 facteur preacutesent

Si 7 facteurs Probabiliteacute infection

92

Deacutepistage poursuivi

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 36: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

36

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 37: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne

Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo

Reproductible

Reacutealisation facile

Adapteacute au suivi du traitement

CoucirctEfficaciteacute

37

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 38: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

38

complexe

tuberculosis BCG

Tuberculine Antigegravenes

speacutecifiques du

complexe

tuberculosis

Mycobacteacuteries

environnementales

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 39: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

39

Rendu du reacutesultat

Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute

bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA

bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition

enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 40: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

40

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie

VPN

QFT-G-IT

998

VPN

T-spot TB

98

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 41: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

41

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie

VPP

10

VPP

146

VPP

83

VPP

TSpotTB 33

QFT 28

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 42: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis

Diel R et al

Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99

Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887

VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans

QFT 998

T-SpotTB 978

Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15

42

Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 43: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans

IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3

La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +

Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie

Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter

43

Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 44: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review

van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M

PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517

Variabiliteacute individuelle

44

Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)

Jours de reacutealisation du test

Reacutesultats Commentaires

Veerapathran et al 2008

Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214

Valeurs proches du seuil

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud

26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726

Valeurs proches du seuil

Detjen et al 2009 Afrique du Sud

27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat

Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB

Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 45: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

Effet booster de IDR sur IGRA

45

Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR

Reacutesultats Conclusion

van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif

OUI

Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI

Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif

OUI

Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI

Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI

Perry et al 2008 Faible incidence

63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI

Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON

Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif

NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS

Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI

Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI

Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif

NON

2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif

IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 46: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie

Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection

Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque

46

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47

Page 47: CNBH, Angers le 27 septembre 2011

Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie

On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres

facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel

bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute

La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif

47