FORTBILDUNG

Hepatitis&more 1/2006 17

Dr. Helmut Liess

Proteasehemmer gegen Hepatitis CSpezifi sche HCV-NS3-4A-Proteaseinhibitoren stellen derzeit eine der vielversprechendsten neuen Therapiean-sätze bei chronischer Hepatitis C dar. Der Wirkmechanismus ist mit dem der Proteasehemmer gegen HIV ver-gleichbar. Er beruht auf der spezifi schen Hemmung der HCV-Protease. Zusätzliche, die Alfa-Interferon-Wirkung unterstützende Effekte dieser Substanzgruppe werden diskutiert. In-vitro-Untersuchungen sowie erste klinische Studien haben eine gute antivirale Wirksamkeit gezeigt.

Wirkmechanismus der HCV-Proteasehemmer Zwischen dem HI- und HCV-Virus bestehen erhebliche Unterschiede. Beispielsweise wird bei der HCV-Infektion anders als bei HIV das Virusgenom nicht in die Wirtszell-DNA, z.B. der Leberzelle, integriert, was eine Eradikation des Virus möglich macht. Gemeinsam ist beiden Erregern jedoch, dass Virus-eigene, spezifi sche Proteasen bei der Vermehrung eine essentielle Rolle spielen.

Abb. 1: Schematische Dar-stellung einer HCV-infi zierten Leberzelle. Während des Re-plikationszyklus werden neue Viruspartikel gebildet. Hierfür sind mehrere Virus-spezifi -sche Enzyme notwendig, wie z.B. die HCV-Protease, die die translatierten HCV-Vor-läufer-Poly-Proteine in die endgültigen Einzelproteine zerschneidet. Eine Hemmung der HCV-Replikation kann, wie hier im Beispiel gezeigt, durch die Hemmung der HCV-Protease erreicht werden.

Goldstandard in der Therapie der chro-nischen Hepatitis C ist die Kombination aus pegyliertem Inferferon alpha und Ribavirin. Der Wirkmechanismus der bei-den Substanzen ist bisher nur teilweise aufgeklärt. Inferferon alpha hat sowohl direkte als auch indirekte (immunmo-dulatorische) antivirale Effekte, während der Wirkmechanismus von Ribavirin noch weitgehend im Dunkeln liegt.Kürzlich wurde postuliert, dass Ribavirin dosisabhängig die Infektivität von HCV vermindern könnte (Dixit et al. 2004). In Kombination können beide Medikamen-te das Hepatitis C Virus dauerhaft era-dizieren, allerdings sprechen nicht alle Patienten gleichermaßen gut an. Ins-besondere beim Genotyp 1, der in den Industrienationen bei ca. 60-80% der Patienten mit Hepatitis C vorliegt, gelingt die Eradikation nur in bis zu 40-50% der Fälle, während man bei Genotyp 2 und 3 in bis zu etwa 80% der Fälle eine SVR (Sustained Virologic Response) erreicht. Auf welche Weise diese Unterschiede zustande kommen, ist unbekannt.

Verbesserungen der Therapie – im Hin-blick auf die Wirksamkeit und auch auf die Verträglichkeit – werden somit dringend gebraucht. Die Liste der in der klinischen Entwicklung befi ndlichen Substanzen ist indes lang. Besonders vielversprechend erscheinen die Sub-stanzen aus der Gruppe der spezifi -schen NS3-4A-Protease- und NS5B-Polymerasehemmer.

Spezifi sche HCV-NS3-4A- ProteasehemmerDerzeit befi nden sich drei Substanzen in der klinischen Entwicklung:• BILN 2061 (Boehringer Ingelheim)• VX-950 (Vertex Pharmaceuticals)• SCH 503034 (Schering-Plough)

BILN 2061BILN 2061 gelang als erstem spezifi -schen NS3-4A HCV Serin-Protease-hemmer der „Proof of Principle“. Die Substanz führte bei insgesamt 51 chronisch infi zierten Patienten mit HCV Genotyp 1 nach zwei Tagen der Me-

dikamentengabe zu einem deutlichen HCV RNA Abfall (Hinrichsen et al. 2004). Unter den verschiedenen Dosierungen von 25, 200 und 500 mg BID über zwei Tage kam es bei den meisten Patienten zu einem deutlichen RNA-Abfall um 2-3 log10. Es zeigte sich ein Trend zu besse-rem Anspechen bei höherer Dosierung von 500 mg BID. In einer weiteren Pi-lotstudie wurde die Substanz in einer Dosierung von 500 mg BID bei 10 Pati-enten mit Genotyp 2/3 gegeben (Reiser et al. 2005). Hier zeigte sich ein geringer ausgeprägtes und variables virologi-sches Ansprechen nach zwei Tagen im Vergleich zu den Studien bei Patienten mit Genotyp 1. Als Ursache wurde eine geringere Affi nität zur Nicht-Genotyp 1 NS3-Protease diskutiert. BILN 2061 wurde in den genannten Pilotstudien gut vertragen. Wegen beobachteter kardialer Toxizitäten im Primaten-Modell wurden weitere klinische Studien von der Amerikanischen Zulassungsbehörde FDA jedoch vorerst bis zur Klärung der Umstände gestoppt. Wie für Hemm-stoffe der HIV-Protease, so wurden auch für BILN 2061 im Rahmen von in-vitro-Untersuchungen bereits erste Resistenzmutationen beschrieben (Lu et al. 2004). Nachdem es sich hier um ers-te Daten handelt, ist zu vermuten, dass dieses Thema zukünftig in der weiteren Entwicklung dieser Substanzgruppe und später auch für den klinischen Alltag von Belang sein dürfte.

VX-950Anfang dieses Jahres wurden bei der Digestive Disease Week (DDW), dem größten Gastroenterologen-Kongress in den USA und kürzlich beim jährlich stattfi ndenden Internationalen Le-ber-Kongress (AASLD) in San Fran-zisko vorläufi ge und abschließende Ergebnisse aus einer doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten Phase-1b-Studie mit VX-950 bei HCV >

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Abb. 2: Darstellung der Bindung eines HCV-Protease-hemmers in der fl achen Bindungsta-sche der HCV-Protease

Tab. 1: Initi-ale antivirale Wirksamkeit zugelassener Medikamente als auch Sub-stanzen in der klinischen Entwicklung

Abb. 3: Mediane Viruslast-reduktion über 14 Tage unter verschie-denen VX-950- Dosierungen

Genotyp 1 vorgestellt (Reesink et al. 2005, Gelderblom et al. 2005). In dieser Studie wurden 28 Patienten mit drei verschiedenen Dosierungen von VX-950 über 2 Wochen behandelt (450 mg TID, 1.250 mg BID und 750 mg TID). Nach drei Tagen fand sich im Median eine Viruslastreduktion von mehr als 3 log10

in den drei Behandlungsgruppen. Dabei erzielten die Patienten im 750 mg TID-Arm einen weiteren Viruslastrückgang zwischen Tag 3 und 14, der am Ende im Median bei 4,4 log10 lag (Abb. 3).Die genetische Heterogenität der HCV-NS3-Protease hatte dabei wenig Ein-fl uss auf die Sensitivität gegenüber VX-950 (Kieffer et al. 2005). Darüber hinaus kam es zu einer Normalisierung der GPT-Werte (-25 bis -30 U/l gegenüber den Ausgangswerten zur Baseline) und einem Rückgang der Neopterin-Kon-zentrationen, was als Normalisierung der entzündlichen Aktivität gedeutet werden kann.Bei 2/8 Patienten in dieser Gruppe war an Tag 14 mit dem sensitivsten zur Ver-fügung stehenden Test (10 IU/ml; Roche TaqMan® qualitativ) kein Virus mehrnachweisbar. Nach Absetzen der Stu-dienmedikation zeigte sich nur ein lang-samer Wiederanstieg der Viruslast bei den Patienten mit dem besten virologi-schen Ansprechen. Ein vergleichender Überblick experimenteller Substanzen sowie verfügbarer Standardtherapien istTabelle 1 zu entnehmen (Limitation: ein-geschränkte Vergleichbarkeit von Ergeb-nissen aus unterschiedlichen Studien). Zusätzlich konnte in einem In-vitro-Rep-licon die synergistische Wirkung von VX-950 mit entweder Inferferon alpha oder VX-497 (Merimepodib), einem derzeit in klinischer Phase II befi ndlichen IMPDH-Inhibitor (Hemmer der Inositol-Mono-phosphat-Dehydrogenase = Ribavirin-verwandte Medikamente), gezeigt wer-den (Lin et al. 2004). Replicon Assays sind Zell-basierte Systeme, in denen eine stabile HCV-Vermehrung simuliert wird. Auf diese Weise können neue Sub-stanzen wie z.B. HCV-Proteasehemmer in vitro auf ihre antivirale Wirksamkeit hin untersucht werden.Aufgrund dieser Ergebnisse und nach Abschluss weiterer Untersuchungen sowie in Abstimmung mit der FDA*/EMEA**, ist für Ende 2005 der Beginn des klinischen Phase II Programms mit

VX-950 in Kombination mit pegyliertem Inferferon alpha sowie in der Folge möglicherweise anderen, auch neueren Substanzen, geplant.

SCH 503034Zu dieser Substanz liegen nun auch erst-mals veröffentlichte Daten aus klinischen Studien der Phase Ib vor, die ebenfalls jüngst bei der AASLD 2005 vorgestellt wurden (Zeuzem et al. 2005). In einer doppelblinden, Multidosis-Studie wur-

den 61 Patienten (n=45 aktive Substanz, n=16 Plazebo) mit vorhergehendem PEG-IFN-Therapieversagen (defi niert als <2 log10 HCV RNA Viruslastreduktion innerhalb der ersten 12 Behandlungs-wochen) entweder zu Plazebo oder SCH 503034 in Dosierungen von 100 mg BID bis 400 mg TID randomisiert und über 14 Tage behandelt. Im Ergeb-nis sank die Viruslast im Mittel in der höchsten Dosisgruppe um 2,06 log10

(Bereich 1,1-2,7 log10, n=10) gegenüber

Quellen: 1)Herrmann et al. „Effect of Ribavirin on Hepatitis C Viral Kinetics in Patients Treated with PegylatedInterferon.“ Hepatology 2003; 2)Reesink et al. AASLD, Nov. 2005; 3), 4)Zeuzem et al. AASLD, Nov. 2005; 5)Godofsky et al. DDW, Mai 2004

Medikament Dosis Dauer Mittlere/Mediane Viruslast-Reduktion

Peg-IFN1) 180 µg 1x pro Woche 28 Tage 0,86 log10

Peg-IFN + Riba1) 180 µg 1x pro Woche + 1.000 od. 1.200 mg/Tag

28 Tage 2,37 log10

VX-9502) 750 mg TID 14 Tage 4,4 log10

NM2835) 800 mg QD 14 Tage 1,2 log10

SCH 5030343) 400 mg TID 14 Tage 2,06 log10

SCH 5030344) 400 mg TID + PEG IFN-2b 1,5 µg/kg KG QW

14 Tage 2,9 log10

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Dr. med. Helmut LiessMedical Science ManagerVertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd. Büro München, Claude-Lorrain-Str. 25/Rgb. 81543 München &Ambulanzarzt, InternistInfektionsambulanz & Tagesklinik der Medizinischen Poliklinik Ludwig-Maximilians-Universität München Pettenkoferstr. 8a, 80336 München Büro:Tel. 0 89 / 189 385-70Fax 0 89 / 189 385-48Email: helmut_liess@vrtx.com

der Viruslast bei Beginn der Behand-lung. Zusätzlich wurde auch ein dosi-sabhängiger Rückgang der GPT- und GOT-Werte beobachtet. SCH 503034 wurde dabei in allen Dosierungen gut vertragen, vergleichbar zu Plazebo. In einer weiteren Phase Ib Kombinations-studie wurde SCH 503034 in Monothe-rapie (2 Dosierungen: 200 mg und 400 mg TID) mit der Kombination bestehend aus SCH 503034 in den gleichen Do-sierungen plus PEG IFN-2b (1,5 µg/kg KG QW s.c.) versus PEG IFN-2b alleine in einer 3-armigen Crossover-Studie verglichen. 4 von 10 Patienten in der höchsten Kombinations-Dosis-Gruppe (SCH 503034 400 mg TID + PEG IFN-2b) gegenüber keinem von 22 Patienten in der PEG IFN-Monotherapie-Gruppe erreichten eine HCV-RNA-Konzentration unter der Nachweisgrenze von 29 IU/ml. Die Reduktion der HCV-RNA-Konzen-tration in der höchsten Kombinations-Dosis-Gruppe betrug im Mittel 2,9 log10

(Bereich 2,3-4,1 log10) nach 14 Tagen gegenüber der Ausgangs-Viruslast (sie-he auch Abb. 4). Das Nebenwirkungsprofi l der Kombinati-on war vergleichbar gegenüber der PEG IFN-Monotherapie-Gruppe, abgesehen von einem geringen Anstieg der Inzidenz von Kopfschmerzen.Derzeit läuft eine multizentrische, mul-tinationale klinische Phase-II-Kombi-nations-Dosisfi ndungs-Studie mit 300 Patienten an, in der die Kombination SCH 503034 in verschiedenen Dosie-rungen plus PEG IFN bei Patienten mit vorhergehendem Therapieversagen un-tersucht wird. An dieser Studie nehmen auch deutsche Zentren teil.

http://www.clinicaltrials.gov/ct/action/ChangeQuery

Suchbegriff: SCH503034

Therapie wird komplexerDie nun beginnenden Studien werden klären, ob HCV-Proteasehemmer potent genug sind, um in Monotherapie oder in Kombination wie z.B. mit pegyliertem Interferon und/oder Ribavirin (oder ver-wandten Substanzen) und/oder ande-ren, neuen Substanzen, wie z.B. Poly-merasehemmern, eine Sustained Virolo-gic Response (SVR) bei einem höheren Anteil der Patienten zu bewirken als bisher möglich. Auch die Verkürzung der derzeitig notwendigen Therapie-Dauern (6-12 Monate) wäre erstrebenswert. Soviel steht aber schon heute fest: Mit einer zunehmenden Zahl von Therapie-optionen wird sich die Behandlung der HCV-Infektion in Zukunft möglicherweise ähnlich komplex gestalten wie die HIV-Therapie. Allerdings mit dem Vorteil,

dass die Therapie der Hepatitis C zeitlich begrenzt ist und die Erkenntnisse aus mehr als 10 Jahren HIV-Kombinations-Therapie für die HCV-Behandler eine nützliche Grundlage darstellt. Im Hinblick auf die spezielle Situation bei Vorliegen von HIV-HCV-Koinfektionen erscheint es wünschenswert, innovative Therapiekonzepte mit neuen Substan-zen, wie z.B. eben den HCV-Protea-sehemmern, so frühzeitig wie möglich wissenschaftlich und in klinischen Stu-dien zu evaluieren. Dies im Hinblick auf die noch höhere Dringlichkeit beim Ver-besserungsbedarf der therapeutischen Situation von Patienten, die gleichzeitig von HIV und HCV betroffen sind.

* FDA: Food and Drug Administration = Amerika-nische Zulassungsbehörde

**EMEA: European Medical Evaluation Agency = Europäische Zulassungsbehörde

Literatur beim Verfasser

AusblickDie ersten klinischen Daten der momentan in der Entwicklung befi ndlichenHCV-Proteasehemmer lassen eine hohe, spezifi sche Wirkung vermuten. Derzeit ist es jedoch noch zu früh, ihren zukünftigen Einfl uss auf die weitere Entwicklung von HCV-Therapien abzusehen. Bei Substanzen, die spezifi sch Enzyme des HepatitisC Virus inhibieren, wie z.B. bei Protease- und Polymerasehemmern, ist zu vermu-ten, dass es unter bestimmten Umständen (ähnlich wie bei HIV) zur Resistenzent-wicklung kommen wird (erste Hinweise hierfür liegen bereits vor). Das Thema Resistenz wird dann auch für die HCV-Kombinations-Therapie relevant werden.Ebenso wie Aspekte der antiviralen Potenz, des Resistenzprofi ls von einzelnen Sub-stanzen sowie Interventionen zur Erhöhung des Adhärenz-Niveaus zur Vermeidung von Resistenzen.

Abb. 4: Antivirale Wirksamkeit von SCH 503034 in Kombination mit PEG IFN-2b vs PEG IFN-2b alleine bei Patienten mit HCV-1 Infektion