Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener ...€¦ · tika führen. Die vorliegende S3-Leitlinie wurde von einer interdisziplinären Arbeitsgruppe auf der Basis einer systematischen

Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mitnosokomialer PneumonieS-3 Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin e.V., der Deutschen Gesellschaftfür Infektiologie e.V., der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie e.V., der Deutschen Gesellschaftfür Pneumologie und Beatmungsmedizin e.V. und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V.1

Epidemiology, Diagnosis and Treatment of Adult Patients with Nosocomial PneumoniaS-3 Guideline of the German Society for Anaesthesiology and Intensive Care Medicine, the German Societyfor Infectious Diseases, the German Society for Hygiene and Microbiology, the German Respiratory Society andthe Paul-Ehrlich-Society for Chemotherapy

Autoren K. Dalhoff1, M. Abele-Horn2, S. Andreas3, T. Bauer4, H. von Baum5, M. Deja6, S. Ewig7, P. Gastmeier8, S. Gatermann9,H. Gerlach10, B. Grabein11, G. Höffken12, W. V. Kern13, E. Kramme14, C. Lange15, J. Lorenz16, K. Mayer17, I. Nachtigall18,M. Pletz19, G. Rohde20, S. Rosseau21, B. Schaaf22, R. Schaumann23, D. Schreiter24, H. Schütte25, H. Seifert26, H. Sitter27,C. Spies28, T. Welte29

Institute Die Institutsangaben sind am Ende des Beitrags gelistet.

BibliografieDOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0032-1325924Pneumologie 2012; 66: 707–765© Georg Thieme Verlag KGStuttgart · New YorkISSN 0934-8387

KorrespondenzadresseProf. Dr. med. Klaus DalhoffMedizinische Klinik IIIUniversitätsklinikumSchleswig-HolsteinCampus LübeckRatzeburger Allee 16023538 Lü[email protected]

Leitlinie 707

1 Unter Mitwirkung der folgenden wissenschaftlichenFachgesellschaften und Institutionen:Deutsche Gesellschaft für Chirurgie (D. S.)Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin e.V. (S. A.)Deutsche Gesellschaft für Internistische Intensiv-medizin und Notfallmedizin (T. W.)Deutsche Sepsis-Gesellschaft e.V. (K. M.) undRobert Koch-InstitutVerabschiedet von den Vorständen der beteiligtenFachgesellschaften am 1.10.2012.

Dalhoff K et al. Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie… Pneumologie 2012; 66: 707–765

Zusammenfassung!

Die nosokomiale Pneumonie ist eine häufigeKomplikation von Krankenhausaufenthalten. Diemeisten Daten liegen zur beatmungsassoziiertenPneumonie vor, aber auch auf Normalstationenist vermehrt mit dieser Erkrankung zu rechnen.Problematisch ist die Zunahme von Infektionenmit multiresistenten Erregern (MRE). Diese er-schwert die adäquate Initialtherapie und kann zuunkritischem Einsatz von Breitspektrumantibio-tika führen.Die vorliegende S3-Leitlinie wurde von einerinterdisziplinären Arbeitsgruppe auf der Basiseiner systematischen Literaturrecherche erarbei-tet. Die Empfehlungen zu Diagnostik und Thera-pie der nosokomialen Pneumonie wurden nachdem GRADE-System abgefasst. Sie berücksichti-gen neben der Evidenzqualität auch Nutzen undRisiko bzw. Aufwand der empfohlenen Maßnah-men. Graduierung und Empfehlungsstärke ent-sprechen der Methodik der Nationalen Versor-gungsleitlinien.Die Leitlinie besteht aus zwei Teilen. Der allge-meine Teil vermittelt einen Überblick zu Epide-miologie, Erregerspektrum und Therapieoptio-nen der nosokomialen Pneumonie. Handlungsori-entierte Empfehlungenwerden im zweitenTeil zuzentralen Fragen der Diagnostik und Therapie ab-gegeben, die Hintergründe hierfür im Fließtexterklärt. Im Diagnostikteil wird besonderer Wertauf eine gezielte mikrobiologische Diagnostik ge-legt, da diese die Voraussetzung für die Kenntnisdes lokalen Erregerspektrums und der Resistenz-raten bildet. Darüber hinaus stellt sie beim indivi-duellen Patienten die beste Grundlage für die De-eskalation dar. Die Intensität der antiinfektivenTherapie ist vorwiegend davon abhängig, ob einerhöhtes Risiko für Infektionen mit MRE besteht.Strukturierte Deeskalationskonzepte und konse-quente Begrenzung der Therapiedauer dienender Verminderung des Selektionsdrucks.

Abstract!

Nosocomial pneumonia (HAP) is a frequent com-plication of hospital care. Most data are availableon ventilator-associated pneumonia. Howeverinfections on general wards are also increasing. Acentral issue are infections with multi drug resist-ant (MDR) pathogens which are difficult to treatparticularly in the empirical setting potentiallyleading to inappropriate use of antimicrobialtherapy.This guideline was compiled by an interdiscipli-nary group on the basis of a systematic literaturereview. Recommendations are made according toGRADE giving guidance for the diagnosis andtherapy of HAP on the basis of quality of evidenceand benefit/risk ratio.The guideline has two parts. First an update onepidemiology, spectrum of pathogens and anti-infectives is provided. In the second part recom-mendations for the management of diagnosisand treatment are given. Proper microbiologicwork up is emphasized for knowledge of the localpatterns of microbiology and drug susceptibility.Moreover this is the optimal basis for deescala-tion in the individual patient. The intensity ofantimicrobial therapy is guided by the risk ofinfections with MDR. Structured deescalationconcepts and strict limitation of treatment durati-on should lead to reduced selection pressure. D

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1 Einführung!

Die nosokomiale Pneumonie (hospital-acquired pneumonia, in-ternational abgekürzt: HAP), besonders die beatmungsassoziier-te Pneumonie (ventilator-associated pneumonia: VAP), ist unver-ändert eine bedrohliche Komplikation im Verlauf einer Kranken-hausbehandlung. Die exakte Inzidenz ist aus vielfältigen Grün-den schwierig, wenn nicht unmöglich zu bestimmen, ebenso diemit dieser Komplikation verbundene Exzess-Letalität; dennochbesteht kein Zweifel, dass die Erfolge der Intensivmedizin durchdiese Erkrankung in erheblichem Umfang eingeschränkt werden.Trotz beeindruckenden Forschungsanstrengungen in den letztendreißig Jahren bleiben weiterhin viele wichtige Fragen in derDiagnostik und Therapie der nosokomialen Pneumonie offen.Gleichzeitig nimmt die Neigung der öffentlichen Meinung zu,nosokomiale Pneumonien bzw. Infektionen überhaupt fürgrundsätzlich vermeidbar anzusehen und hiermit indirekt töd-liche Ausgänge als nicht hinnehmbar zu werten. Somit ergibtsich die dringende Notwendigkeit, für den deutschsprachigenRaum eine Leitlinie auf hohem Qualitätsniveau zu erarbeiten,die den Klinikern in der Behandlung ihrer Patienten als Orientie-rung dienen kann.

Die vorliegende Leitlinie, wiewohl auf S3-Niveau erarbeitet, kannnicht mehr als eine solche Orientierung bieten; die Behandlungder nosokomialen Pneumonie bleibt eine Kunst des Umgangsmit Ungewissheiten. Dies gilt besonders hinsichtlich der Diag-nostik, aber auch in der Therapie sind zentrale Fragen auf nurgeringer Evidenzstufe zu beantworten. Dennoch haben sich alleAutoren bemüht, auf dem Boden einer sorgfältigen Bewertungder vorhandenen Evidenz einen konzeptuellen Rahmen zu be-schreiben, der im Ergebnis die beiden großen Gefahren, nämlicheine übermäßige Exposition auf Antibiotika einerseits und eineverspätete adäquate Antibiotika-Therapie andererseits zu ver-meiden. Die zentralen Elemente dieses konzeptuellen Rahmenssind: 1) eine hohe Aufmerksamkeit für die Entwicklung einernosokomialen Pneumonie; 2) eine umfassende mikrobiologischeDiagnostik jedes Verdachtsfalls unter Einschluss (semi)quantita-tiver Kulturen; 3) eine frühzeitige, individuell risikoadaptiertekalkulierte antimikrobielle Therapie; 4) das Deeskalationsprin-zip; 5) die weitmöglichste Begrenzung der Therapiedauer; 6)eine systematische Kontrolle des Therapieerfolgs mit klarenMaßgaben in der Definition des Therapieversagens und hinsicht-lich der dann notwendigen Diagnostik und Therapie.Diese Leitlinie löst die bisher für den deutschen Sprachraum gül-tige von 2003 ab. Aufgrund ihrer Qualität darf sie beanspruchen,auch international rezipiert zu werden und wird daher auch ineiner englischsprachigen Kurzform erscheinen. Sie unterscheidetsich trotz vieler Gemeinsamkeiten deutlich von der Leitlinie derATS/IDSA von 2005, vor allem in der Einschätzung der Risikenfür multiresistente Erreger. Das Konzept der „Healthcare associat-ed pneumonia“ (HCAP) wurde aufgrund fehlender Evidenz eben-sowenig übernommen wie das zuletzt diskutierte Konzept der„Ventilator-associated tracheobronchitis“ (VAT). Dem kundigenKliniker wird ohnehin auffallen, dass die Empfehlungen überwie-gend „konservativ“ in dem Sinne ausfallen, dass nicht jedes aktu-ell diskutierte und zweifellos interessante Konzept Teil der Emp-fehlungen geworden ist. Ziel einer Leitlinie sollte nach Auffassungder Autoren sein, evidenzbasierte und in der klinischen Praxisbewährte Aussagen zu treffen, weniger jedoch Frontlinien derForschung gleich zum Teil der Praxis zu erklären; einige Beispieleder jüngeren Vergangenheit belegen, dass ein solches Vorgehenmit einem erheblichen Risiko späterer Rückzüge behaftet ist.Die Leitliniengruppe hat auf Empfehlungen zur Prävention dernosokomialen Pneumonie bewusst verzichtet und verweist dies-bezüglich auf die Empfehlungen des Robert Koch-Instituts.

2 Zusammenfassung!

2.1 Synopsis der Empfehlungen

E1: Wie wird eine HAP klinisch diagnostiziert und welcheDifferenzialdiagnosen sind zu beachten?Therapierelevant ist bereits die Verdachtsdiagnose einer HAP,diese soll gestellt werden bei neuem oder progredientem Infil-trat, in Kombinationmit zwei von drei weiteren Kriterien: Leuko-zyten >10.000 oder <4.000/µl, Fieber ≥38.3°C, purulentes Sekret.Differenzialdiagnostisch sind u.a. Atelektasen (Sekretverlegung),Herzinsuffizienz/Überwässerung, alveoläre Hämorrhagie, inter-stitielle Lungenerkrankungen wie eine cryptogen organisierendePneumonie (COP), ARDS und Lungenarterienembolien abzugren-zen.Starke Empfehlung, Evidenz C

Inhaltsverzeichnis

1 Einführung 708

2 Zusammenfassung 708

2.1 Synopsis der Empfehlungen 708

3 Hintergrund und Methoden 711

3.1 Präambel 711

3.2 Ziele der Leitlinie 711

3.3 Struktur des Leitlinienprozesses 711

3.4 GRADE 712

3.5 Literaturrecherche 712

3.6 Finanzierung 712

3.7 Implementierung/Publikation 712

3.8 Planmäßige Überarbeitung 712

4 Definitionen 712

5 Epidemiologie 713

5.1 Epidemiologie der HAP 713

5.2 Inzidenz der VAP/HAP 713

5.3 Letalität der VAP/HAP 713

5.4 Verlängerung der Verweildauer durch VAP 715

6 Erregerspektrum und Resistenz 715

6.1 Interpretation von Daten zum Erregerspektrum 717

7 Antiinfektiva 720

7.1 Aminopenicilline mit Betalaktamaseinhibitor 720

7.2 Ureidopenicilline mit Betalaktamaseinhibitor 720

7.3 Cephalosporine 720

7.4 Carbapeneme 721

7.5 Fluorchinolone 721

7.6 Aminoglykoside 722

7.7 Makrolide 722

7.8 Glykopeptide 723

7.9 Oxazolidinone 723

7.10 Colistin 723

7.11 Cotrimoxazol 724

7.12 Tigecyclin 724

8 Diagnostik 725

9 Antimikrobielle Therapie 729

Literatur 736

Evidenztabellen 743


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E2: Welche bildgebenden Verfahren sind in der Diagnostikder HAP indiziert?Bei Verdacht auf eine HAP soll eine Thoraxröntgenuntersuchungmöglichst in zwei Ebenen in Standardtechnik durchgeführt wer-den. Bei immobilen Patienten wird eine Röntgenuntersuchungim Liegen durchgeführt.Starke Empfehlung, Evidenz CBei therapierefraktären Infiltraten und schwieriger Differenzial-diagnose sollte eine erweiterte bildgebende Diagnostik erwogenwerden.Schwache Empfehlung, Evidenz C

E3: Welche Rolle spielen Scores in der Diagnose undRisikobeurteilung der HAP?Die klinische Diagnose der HAP wird durch die Verwendung vonPneumonie-Scores wie dem „clinical pulmonary infection score“(CPIS) nicht verbessert. Bei Patienten mit schwerer Sepsis sollenSepsis-Scores angewandt werden.Starke Empfehlung, Evidenz C

E4: Welche Rolle haben Biomarker für die Diagnoseder HAP?Der generelle Einsatz von Biomarkern zur Diagnose der HAP istderzeit nicht zu empfehlen, da keine ausreichende Evidenz füreine zusätzliche, von anderen Parametern unabhängige Aussage-kraft vorliegt. Dagegen soll Procalcitonin bei Verdacht auf pneu-mogene Sepsis im Rahmen der HAP als sensitiver Marker in derinitialen Diagnostik eingesetzt werden.Starke Empfehlung, Evidenz B

E5: Wann ist die Entnahme von Blutkulturen sinnvoll?Blutkulturen sollen bei HAP zur Diagnose der bakteriämischenPneumonie entnommen werden. Sie tragen darüber hinaus zurTherapiesteuerung und zur Aufdeckung extrapulmonaler Infekti-onsquellen bei.Starke Empfehlung, Evidenz C

E6:Wann ist die Entnahme von Urin zumAntigennachweissinnvoll?Die Diagnostik auf Legionellen soll bei Patienten mit HAP insbe-sondere dann erfolgen, wenn epidemiologische Hinweise auf no-sokomiale Akquisition vorliegen. Der Urin-Antigentest stellt indieser Situation das Verfahren der Wahl dar. Der Antigentest aufPneumokokken wird wegen fehlender differenzialtherapeuti-scher Relevanz nicht empfohlen.Starke Empfehlung, Evidenz C

E7: Welche mikrobiologischen Untersuchungen sollen ausrespiratorischen Materialien durchgeführt werden?Bei nosokomialer Pneumonie sollen quantitative Kulturen ausqualitativ hochwertigen unteren Atemwegsmaterialien wie tra-cheobronchialem Aspirat (TBAS) oder bronchoalveolärer Lavage(BAL) angelegt werden. Die resultierenden Keimzahlen habenorientierendenWert und sind nicht als unabhängige Prädiktorendes Vorliegens einer Pneumonie zu betrachten, vielmehr im kli-nischen Kontext zu interpretieren.Starke Empfehlung, Evidenz BDarüber hinaus sollte eine Ausstrichdiagnostik zur Validierungder Probe erfolgen. Die Ergebnisse eines Gram-Präparats habenkeinen prädiktiven Wert hinsichtlich der später isolierten Spe-zies. Dagegen hat ein negatives Gram-Präparat bei nicht antibio-tisch vorbehandelten Patienten einen hohen negativen prädikti-

ven Wert. Ein Grampräparat sollte daher insbesondere in Fällenangefertigt werden, in denen eine antibiotische Therapie nichtindiziert erscheint oder frühzeitig abgesetzt werden soll.Schwache Empfehlung, Evidenz B

E8: Wann ist eine invasive Diagnostik, wann einenichtinvasive Materialgewinnung vorzuziehen?Eine invasive ist einer nichtinvasiven Diagnostik bei VAP nichtüberlegen, sodass die Entscheidung für oder gegen eine invasiveDiagnostik in Abhängigkeit von der lokalen Logistik, differenzial-diagnostischen Erwägungen, aber auch möglichen therapeuti-schen Aspekten einer endoskopischen Untersuchung getroffenwerden soll. Kontraindikationen zur Durchführung einer Bron-choskopie mit BAL sind zu beachten.Starke Empfehlung, Evidenz A

E9: Welche Standards werden bei der Materialgewinnungempfohlen?Die nichtinvasive Materialgewinnung soll mithilfe steriler Kathe-ter und Auffanggefäße erfolgen. Falls eine Bronchoskopie durch-geführt wird, sollen die im Hintergrundtext aufgeführten, aufdem Konsensus erfahrener Untersucher beruhenden Empfehlun-gen zur Durchführung der Endoskopie bei Pneumonien beachtetwerden.Starke Empfehlung, Evidenz C

E10: Wann und wie soll eine mykologische Diagnostikerfolgen?Auf eine gezielte Candidadiagnostik aus Atemwegsmaterialiensoll bei HAP verzichtet werden, da Hefepilzinfektionen als Ursa-che nosokomialer Pneumonien bei Patienten ohne definiertesImmundefizit extrem selten sind.Starke Empfehlung, Evidenz BEine Aspergillusdiagnostik soll auch bei Patienten ohne definier-tes Immundefizit erwogen werden, wenn Prädispositionen wieeine strukturelle Lungenerkrankung, eine rheumatologischeGrunderkrankung oder eine Leberzirrhose vorliegen und/oderhinweisende Infiltrate im CT-Thorax zur Darstellung kommen,die mit einer invasiven Aspergillose assoziiert sein können. DerNachweis von Galaktomannan-Antigen aus der BAL ist demNachweis im Blut überlegen und stellt bei der diagnostischen Ab-klärung eine Ergänzung zur histopathologischen und mikrobio-logischen Untersuchung an Lungengewebe dar. Wenn Biopsiennicht durchgeführt werden können, trägt eine positive Aspergil-luskultur und/oder ein Galaktomannan-Antigentest aus der BALzu einer wahrscheinlichen Diagnose bei.Starke Empfehlung, Evidenz B

E11: Wann soll die antimikrobielle Therapie begonnenwerden?Die antibiotische Therapie soll nach Entnahme von adäquatemUntersuchungsmaterial so früh wie möglich erfolgen. Insbeson-dere bei Patientenmit septischem Schock ist eine Antibiotikathe-rapie innerhalb der ersten Stunde anzustreben. Nicht sofort ver-fügbare diagnostischeMaßnahmen sollen die Einleitung der The-rapie nicht verzögern.Starke Empfehlung, Evidenz B


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E12: Welche Optionen der kalkulierten Therapie sind beiPatienten mit nosokomialer Pneumonie ohne erhöhtesRisiko für Infektionen mit multiresistenten Erregern (MRE)zu empfehlen?Bei Patienten ohne erhöhtes Risiko für MRE gehören Cephalospo-rine der Gruppe 3a, Aminopenicilline/Betalaktamaseinhibitor,Ertapenem oder pneumokokkenwirksame Fluorchinolone zuden empfohlenen Therapieoptionen. Die Substanzauswahl sollvor dem Hintergrund des lokalen Erregerspektrums und Resis-tenzprofils getroffen werden.Starke Empfehlung, Evidenz C

E13: Welche Optionen der kalkulierten Therapie sind beiPatienten mit nosokomialer Pneumonie und erhöhtemRisiko für Infektionen mit multiresistenten Erregern (MRE)zu empfehlen?Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für MRE gehören Piperacillin/Tazobactam oder pseudomonaswirksame Carbapeneme bzw. Ce-phalosporine, initial in Kombination mit einem Aminoglykosidoder einem pseudomonaswirksamen Fluorchinolon zu den emp-fohlenen Therapieoptionen. Ceftazidim soll nur in Kombinationeingesetzt werden. Die Substanzauswahl soll vor dem Hinter-grund des lokalen Erregerspektrums und Resistenzprofils getrof-fen werden.Starke Empfehlung, Evidenz BBei Verdacht auf eine MRSA-Infektion soll eine gegenüber MRSAwirksame Substanz hinzugefügt werden.Starke Empfehlung, Evidenz B

E14: Wann soll eine Kombinationstherapie gewähltwerden?Eine initiale Kombinationstherapie soll ausschließlich bei Patien-tenmit erhöhtem Risiko für das Vorliegenmultiresistenter Gram-negativer Erreger sowie bei septischem Schock eingesetzt wer-den. Nach drei Tagen soll die Erfordernis der Kombinationsthera-pie überprüft und bei Nachweis eines empfindlichen Erregersbzw. Stabilisierung des Patienten auf eine Monotherapie deeska-liert werden (Einzelheiten s. E17). Die Substanzauswahl soll vordem Hintergrund des lokalen Erregerspektrums und Resistenz-profils getroffen werden.Starke Empfehlung, Evidenz B

E15: Wann soll eine vorzeitige Beendigung der Therapieerwogen werden?Besteht trotz neu aufgetretener Infiltrate klinisch eine niedrigeWahrscheinlichkeit für eine HAP, soll die antibiotische Therapienach drei Tagen beendet werden. Ergibt die Diagnostik eineschwere Sepsis/einen septischen Schock mit anderem Fokus, istdie Therapie anzupassen.Starke Empfehlung, Evidenz B

E16: Wann und nach welchen Kriterien soll der Therapie-erfolg evaluiert werden?Eine Reevaluation des Patienten soll 48–72 Stunden nach Beginnder Therapie erfolgen. Hierzu gehört die Beurteilung des klini-schen Verlaufs, der Ergebnisse der initialen mikrobiologischenDiagnostik, der Röntgenverlaufsuntersuchung und von Biomar-kern.Starke Empfehlung, Evidenz B

E17: Wann und wie soll eine Deeskalation derInitialtherapie erfolgen?Die Deeskalation soll 48–72 Stunden nach Therapiebeginn an-hand der Ergebnisse der Reevaluation erfolgen. Bei klinischerBesserung, aber fehlendem Nachweis eines respiratorischenPathogens, soll die Deeskalation auf eine Monotherapie mit demin der Initialkombination enthaltenen Betalaktamantibiotikumoder Fluorchinolon erfolgen.Starke Empfehlung, Evidenz BBei Nachweis eines respiratorischen Pathogens soll auf eine ge-zielteMonotherapiemit schmalem Spektrum umgesetzt werden.Eine initiale kalkulierte Therapie gegen MRSA soll beendet wer-den, falls ein solcher Erreger nicht nachgewiesen wurde.Starke Empfehlung, Evidenz B

E18: Wie lange sollen nosokomiale Pneumonien behan-delt werden?Die Therapiedauer soll im Regelfall acht Tage betragen. Bei spe-ziellen Ätiologien ist eine längere Behandlung zu erwägen, umdie Rezidivrate zu senken.Starke Empfehlung, Evidenz ABiomarker können zur Steuerung der Therapiedauer eingesetztwerden. Eine relevante Verkürzung der Therapiedauer über emp-fohlene Zeiten hinaus oder eine Verbesserung gegenüber Stan-dardmethoden ist nicht belegt.Keine Empfehlung, Evidenz B

E 19: Welches Vorgehen sollte bei einem Therapie-versagen gewählt werden?Bei Therapieversagen sollte eine erneute, wenn möglich invasiveDiagnostik zur Klärung der Ätiologie erfolgen. In Abhängigkeitvom differenzialdiagnostischen Spektrum ist darüber hinauseine erweiterte bildgebende Diagnostik zu erwägen.Schwache Empfehlung, Evidenz B

E20: Sollte eine „Ventilator-assoziierte Tracheobronchitis“(VAT) antimikrobiell therapiert werden?Bei beatmeten Patienten stellt eine VATmöglicherweise einen Ri-sikofaktor für die Entwicklung einer VAP dar. Eine Antibiotika-Therapie kann nicht empfohlen werden, da hierfür keine ausrei-chende Evidenz besteht.Keine Empfehlung, Evidenz CIn Ausnahmefällen sollte bei Risikopatienten und/oder Kolonisa-tion mit MRE bei zunehmendem purulentem Atemwegssekretoder rezidivierenden bronchopulmonalen Infektionen eine Anti-biotika-Therapie erwogen werden.Schwache Empfehlung, Evidenz C

E21: Wann ist eine inhalative antimikrobielle Therapieder VAP (allein/in Kombinationmit systemischer Therapie)indiziert?Eine inhalative Antibiotika-Therapie kann derzeit nicht generellempfohlen werden. In ausgewählten Fällen, wie bei Vorliegenmultiresistenter Erreger, sollte die Gabe von aerosoliertem Colis-tin oder Tobramycin zusätzlich zu einer systemischen Antibioti-ka-Therapie erwogen werden.Schwache Empfehlung, Evidenz C


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E22: Wie sieht die adäquate gezielte Therapie aus beiNachweis von Infektionen mit: MRSA–Pseudomonasaeruginosa – Acinetobacter baumannii–Stenotrophomonasmaltophilia–ESBL-bildenden Enterobakterien – Carbape-nem-resistenten Enterobakterien?Bei der gezieltenTherapie der HAP soll die Substanzauswahl nachden folgenden Kriterien erfolgen:▶ MRSA-Stämme: Geprüfte Antiinfektiva in der Monotherapie

sind Vancomycin, Teicoplanin und Linezolid. Bei schwererErkrankung stellt die Kombination von Vancomycin mitRifampicin eine weitere Option dar.

▶ P. aeruginosa: Ceftazidim, Cefepim, Piperacillin, die Carbape-neme Doripenem, Imipenem und Meropenem sowie Ciproflo-xacin und Levofloxacin sind wirksame Therapieoptionen.Die Kombination eines pseudomonaswirksamen Betalaktam-Antibiotikums mit einem Aminoglykosid (Gentamicin, Tobra-mycin, Amikacin) oder einem Fluorchinolon ist im Einzelfall zuerwägen (schwere Infektion). Eine Überlegenheit gegenüberder Monotherapie ist aber nicht sicher belegt. Bei Resistenzgegenüber allen Standardsubstanzen ist eine Therapie mitColistin indiziert; eine Kombinationstherapie ist hierbei anzu-streben, möglichst in Rücksprache mit einem Infektiologen/Mikrobiologen.

▶ ESBL-Stämme: Carbapeneme sind wirksam. Bei zusätzlicherResistenz gegen Carbapeneme kommt Colistin zum Einsatz,möglichst in Kombinationstherapie nach Rücksprache miteinem Infektiologen/Mikrobiologen.

▶ Stenotrophomonas maltophilia: Bei In-vitro-Empfindlichkeitist Cotrimoxazol indiziert. Bei Resistenz gegenüber Cotrimo-xazol soll eine Sensibilitätsprüfung auf Ceftazidim, Moxifloxa-cin, Levofloxacin, Tigecyclin und Ticarcillin/Clavulansäureerfolgen und auf eine dieser Substanzen zurückgegriffenwerden. Zuvor ist die klinische Relevanz des Isolates zu prüfen.

▶ Acinetobacter spp.: Imipenem oder Meropenem sind amhäufigsten wirksam. Bei Panresistenz ist Colistin indiziert,möglichst in Kombination mit einer weiteren in vitrowirk-samen Substanz. Tigecyclin stellt eine zusätzliche Optionfür die Salvage-Therapie dar.

Zur Therapiedauer s. Empfehlung E18.Die Notwendigkeit einergenerellen Kombinationstherapie ist nicht etabliert. Angabenzur Dosierung finden sich im Kapitel Antiinfektiva.Starke Empfehlung, Evidenz B

3 Hintergrund und Methoden!

3.1 PräambelDie letzte deutsche Leitlinie zur nosokomialen Pneumonie (hos-pital-acquired pneumonia, international abgekürzt: HAP) wurde2003 publiziert [1]. In der Zwischenzeit wurden internationaleEmpfehlungen u.a. von US-amerikanischen Fachgesellschaften[2], der kanadischen Critical Care Trials Group [3], der britischenGesellschaft für antimikrobielle Chemotherapie [4] sowie einKonsensuspapier einer europäischen Expertengruppe [5] veröf-fentlicht. Hierbei wurden teils neue Definitionen eingeführt un-ter Einbeziehung von nicht direkt im Krankenhaus erworbenenInfektionen (healthcare-associated pneumonia, HCAP). Auch inDeutschland haben sich in der letzten Dekade wichtige Änderun-gen hinsichtlich Erregerspektrum, Resistenzmuster, diagnosti-schen und therapeutischen Optionen sowie Versorgungsaspek-ten ergeben. Die beteiligten Fachgesellschaften haben daher ver-einbart, erneut eine interdisziplinäre Leitlinie zur Epidemiologie,

Diagnostik und Therapie der nosokomialen Pneumonie zu erstel-len. Hierzu wurde eine Leitliniengruppe etabliert, die sich ausVertretern der beteiligten Fachgesellschaften sowie der Arbeits-gemeinschaft wissenschaftlicher Medizinischer Fachgesellschaf-ten (AWMF) zusammensetzte. Die Mitglieder repräsentieren dieFächer Anästhesiologie, Innere Medizin, Chirurgie, Intensivmedi-zin, Klinische Infektiologie, Klinische Mikrobiologie, Hygiene undPneumologie.

3.2 Ziele der LeitlinieDiese Leitlinie verfolgt das Ziel, nationale Standards in der Diag-nostik und Therapie der nosokomialen Pneumonie zu etablierenund die Versorgungsqualität der von dieser Erkrankung betroffe-nen Patienten zu optimieren. Insbesondere soll ein hohes Niveauadäquater Therapie sichergestellt werden. Gleichzeitig soll durcheinen rationalen Antibiotikaeinsatz ein unnötiger Verbrauch vonAntiinfektiva vermieden und damit die Selektion resistenter Er-reger vermindert werden. Hierzu ist eine zielgerichtete Diagnos-tik erforderlich, die auch die Generierung von Daten über das lo-kale Erregerspektrum einschließt. Zur Prävention nosokomialerPneumonien, dem Umgang mit kontagiösen, vorwiegend ambu-lant erworbenen respiratorischen Virusinfektionenwie der Influ-enza sowie zur Intensivtherapie schwerer Infektionen ein-schließlich des auf dem Boden einer Pneumonie entstandenenARDSverweisenwir auf die entsprechenden Leitlinien bzw. Emp-fehlungen des Robert Koch-Instituts, der Deutschen Gesellschaftfür Pneumologie und Beatmungsmedizin und der DeutschenSepsisgesellschaft.Die Leitlinie wendet sich an alle im Krankenhaus tätigen Ärzte,die mit der Diagnostik und Therapie nosokomialer Pneumonienkonfrontiert sind. Zugleich soll sie als Orientierung für Personenund Organisationen dienen, die direkt oder indirekt mit diesemThema befasst sind.

3.3 Struktur des LeitlinienprozessesDie Erstellung dieser Leitlinie erfolgte nach den Kriterien derAWMF, um dem Nutzer der Leitlinie evidenzbasierte Kriterienfür eine rationale Entscheidungsfindung und gute ärztliche Pra-xis an die Hand zu geben. Es handelte sich um einen zweistufigenProzess. Die für das Management nosokomialer Pneumonienwichtigen Fragen wurden vorab innerhalb der gesamten Leit-liniengruppe identifiziert. Daraufhinwurde in mehreren Arbeits-gruppen die Literatur nach Themenschwerpunkten gesichtet undbewertet. Auf der Basis der vorhandenen Evidenz wurde dannvon jeweils einem Mitglied ein Entwurf für Empfehlungen zueinzelnen Fragen unterbreitet, der innerhalb der Leitliniengrup-pe diskutiert und überarbeitet wurde. Das aus diesem Prozesshervorgegangene Manuskript wurde vier Wochen vor der erstenKonsensuskonferenz mit Zugang zu der zitierten Literatur an alleKonferenzteilnehmer versandt. Auf zwei Konsensuskonferenzenunter Leitung eines unabhängigen Moderators wurden die Emp-fehlungen ausführlich unter Einbeziehung von Sachverständigenaus weiteren Fachgesellschaften und Organisationen mit Exper-tise auf dem Gebiet der HAP diskutiert und überarbeitet. Sie wur-den nach Änderungen und Ergänzungen durch die Konferenz ineinem nominalen Gruppenprozess, der durch den Vertreter derAWMF geleitet wurde, angenommen. Das Manuskript bestehtaus einem deskriptiven Teil, der die nationale Epidemiologie,das Erregerspektrum und die Eigenschaften der empfohlenenAntiinfektiva beschreibt, und einem handlungsorientierten Teil,in dem Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie nach demGRADE-System abgegeben werden.


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3.4 GRADEDie Evidenzbewertung der herangezogenen Literatur orientiertesich an GRADE; die Graduierung und Formulierung der Empfeh-lungsstärke wurde an die Methodik der Nationalen Versorgungs-leitlinien angepasst (●" Tab.1). Dieses Bewertungssystem ist da-durch charakterisiert, dass die Empfehlungsstärke nicht nur vonder Qualität der Evidenz abhängig ist, sondern auch eine Abwä-gung von Nutzen und Risiko bzw. Nutzen und Aufwand ein-schließt. Hieraus ergibt sich, dass auch Kombinationen von star-ker Empfehlung bei schwacher Evidenz und umgekehrt möglichsind. Empfehlungen werden ausschließlich für definierte diag-nostische oder therapeutische Interventionen abgegeben. Detailsder Evidenzbewertung können den zu jeder Empfehlung hinter-legten Evidenztabellen entnommen werden. Es können mit glei-cher Graduierung sowohl positive (do it) als auch negative (don’tdo it) Empfehlungen abgegeben werden.

3.5 LiteraturrechercheDie Literaturrecherche wurde in PubMed und in The CochraneLibrary mithilfe des vom Institut für Lungenforschung GmbH zurVerfügung gestellten Scientific Guideline Manager durchgeführtund auf deutsch- und englischsprachige Originalartikel währenddes Zeitraums vom 1.1.1990 bis zum 31.12.2009, für das KapitelErregerspektrum und Resistenz vom 1.1.2000 bis zum 31.12.2009 begrenzt. Zusätzlich wurden die Literaturverzeichnissevon systematischen Reviews, Metaanalysen und Originalarbeitendurchsucht. Aktuellere Studien, insbesondere zu Epidemiologieoder Erregerspektrum im deutschsprachigen Raum sowie zumManagement, wurden berücksichtigt, soweit sie Einfluss aufDiagnostik und Therapie der HAP haben. Diese Studien sind imLiteraturverzeichnis gesondert mit * gekennzeichnet. Insgesamtwurden 9097 Einträge gefunden, die zuerst in der Vorselektionvon jeweils zwei Teilnehmern nach dem Abstract gesichtet wur-den. 808 potenziell relevante Arbeiten wurden identifiziert undanalysiert.

3.6 FinanzierungDie Erstellung dieser Leitlinie wurde von den beteiligten Fachge-sellschaften ohne Sponsoring durch Dritte finanziert. Organisato-rische Unterstützung sowie Unterstützung bei der Literaturre-cherche erfolgte durch das Institut für Lungenforschung GmbH.Die Mitglieder der Arbeitsgruppe waren ausnahmslos ehrenamt-lich tätig, es erfolgte keine Einflussnahme von außen.

3.7 Implementierung/PublikationDie Publikation erfolgt in der Zeitschrift Pneumologie im Dezem-ber 2012, Online-Versionen werden auch auf den Websites bzw.in Online- Journalen weiterer beteiligter Fachgesellschaften ab-rufbar sein. Eine englischsprachige Kurzfassung ist Anfang 2013vorgesehen.

3.8 Planmäßige ÜberarbeitungDiese Leitlinie ist bis zum 31.12.2014 gültig. Bei neuen, dasManagement wesentlich beeinflussenden Erkenntnissen erfolgtzwischenzeitlich eine Aktualisierung der Online-Version.

4 Definitionen!

Nosokomiale Pneumonien (HAP) sind Pneumonien, die frühes-tens 48 Stunden nach Krankenhausaufnahme auftreten und sichbei Hospitalisation nicht in der Inkubation befanden. Internatio-nal akzeptierte Diagnosekriterien für epidemiologische Frage-stellungen wurden von den Centers for Disease Control and Pre-vention (CDC) erarbeitet (s. Kapitel Epidemiologie). Unabhängighiervon haben sich in der Patientenversorgung klinische Diag-nosekriterien etabliert (s. Empfehlung E1), die sich an den Erfor-dernissen einer rationalen Diagnostik und adäquaten Therapieorientieren. Pneumonien, die in den ersten Wochen bis Monatennach Krankenhausentlassung auftreten, werden ebenfalls alsnosokomiale Infektionen gewertet, da häufig noch eine Kolonisa-tion mit Hospitalerregern nachweisbar ist; ein allgemein akzep-tierter zeitlicher Rahmen existiert hierfür nicht. Auch wenn derweit überwiegende Teil der wissenschaftlichen Literatur sich auf

Tab. 1 Klassifizierung der Evidenz und Empfehlungsgrade nach GRADE [6, 7]. RCT: randomized clinical trial.

Empfehlungsgrad Abwägung des Nutzens gegen Risiko/Aufwand Evidenzbewertung

„soll“ oder „soll nicht“1A: Starke Empfehlung, hohe Evidenz

1B: Starke Empfehlung, moderate Evidenz

1C: Starke Empfehlung, schwache odersehr schwache Evidenz

Erwünschte Effekte überwiegen eindeutigRisiken/Zusatzaufwand oder vice versa

Konsistente Evidenz aus RCTs ohne methodischeSchwächen oder außergewöhnlich starke Evidenz ausBeobachtungsstudienEvidenz aus RCTs mit methodischen Limitationen oderüberzeugende Evidenz aus BeobachtungsstudienEvidenz für wenigstens einen zentralen Outcome-parameter aus Beobachtungsstudien, Fallserien odermethodisch stark limitierten RCTs

„sollte“ oder „sollte nicht“2A: Schwache Empfehlung, hohe Evidenz

2B: Schwache Empfehlung, moderate Evidenz

2C: Schwache Empfehlung, schwache odersehr schwache Evidenz

Erwünschte Effekte überwiegen vermutlichRisiken/Zusatzaufwand oder vice versa

Konsistente Evidenz aus RCTs ohne methodischeSchwächen oder außergewöhnlich starke Evidenz ausBeobachtungsstudienEvidenz aus RCTs mit methodischen Limitationen oderüberzeugende Evidenz aus BeobachtungsstudienEvidenz für wenigstens einen zentralen Outcome-parameter aus Beobachtungsstudien, Fallserien odermethodisch stark limitierten RCTs

„kann“ oder „kann nicht“3: Keine Empfehlung Kein ausreichender Anhalt für überwiegenden

Nutzen/Risiko der InterventionKeine Evidenz für Überlegenheit/Unterlegenheit derIntervention


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Pneumonien invasiv beatmeter Patienten (ventilator-associatedpneumonia, VAP) bezieht, stellt die HAP bei spontan atmendenoder nichtinvasiv beatmeten Patienten angesichts der zuneh-menden Morbidität hospitalisierter Patienten und des vermehr-ten Einsatzes der nichtinvasiven Ventilation (NIV) ein zuneh-mend wichtiges Problem dar, sodass sich diese Empfehlung nichtauf die VAP beschränkt.Unter HCAP (healthcare-associated pneumonia) werden Pneumo-nien verstanden, die bei Personen auftreten, die sich in regelmä-ßigem, engem Kontakt mit stationären oder teilstationären Be-reichen des Gesundheitssystems befinden oder in Pflegeeinrich-tungen untergebracht sind, aber nicht stationär aufgenommenwurden [2,8,9]. Es handelt sich um eine heterogene Gruppe vonPatienten mit unterschiedlichen Risikofaktoren für nosokomialeInfektionen, deren Validität kontrovers beurteilt wird [10*] undin Deutschland bislang nicht überprüft wurde. HCAP ist dahernicht Teil der Definition der nosokomialen Pneumonie im Sinnedieser Leitlinie.Pneumonien bei Immundefizit sind durch ein sehr breites Erre-gerspektrum charakterisiert, das auch opportunistische Pathoge-ne wie Pneumocystis jiroveci, Cytomegalovirus, Schimmelpilzeund Mykobakterien umfasst. Da sich hieraus andere diagnosti-sche und therapeutische Konsequenzen als bei immunkompe-tenten Patienten ergeben, werden in Deutschland Pneumonienunter Immundefizit als eigene Kategorie definiert [11,12] undsind nicht Thema dieser Leitlinie, obwohl der Ort des Erwerbsauch in diesem Kollektiv das Erregerspektrum beeinflusst. Auchwenn viele Grunderkrankungen und Risikofaktoren Funktionendes Immunsystems beeinträchtigen können, erscheint es sinn-voll, den Begriff Immundefizit auf Erkrankungen und Therapienzu begrenzen, bei denen regelmäßig mit Infektionen durch op-portunistische Pathogene zu rechnen ist. Als Immundefizit indiesem Sinne werden verstanden: Z.n. Organ- oder Knochen-marktransplantation; Chemotherapie solider oder hämatologi-scher Neoplasien mit oder ohne Neutropenie; HIV-Infektion imStadium AIDS; Immunsuppressive oder immunmodulierendeTherapie bei Autoimmunopathien; Glukokortikoidtherapie übereinen Zeitraum von mindestens vier Wochen mit einer Erhal-tungsdosis ≥10mg/d.

5 Epidemiologie!

5.1 Epidemiologie der HAPDie umfangreichsten Daten zur Epidemiologie der HAP stammenaus den Datenbanken der Surveillance-Systeme von nosokomia-len Infektionen. In Deutschland liefert das Krankenhaus-Infekti-ons-Surveillance-System (KISS) die meisten Daten zu diesemThema. Nationale Surveillance-Systeme verwenden in der RegelDefinitionen für die HAP, die vor einem epidemiologischen Hin-tergrund festgelegt worden sind; d.h. die verwendeten Kriterienmüssen in den meisten Krankenhäusern angewendet werden

und entsprechende Ergebnisse zur Verfügung stehen. Die inter-national in diesem Sinne am häufigsten angewendeten Definitio-nen sind die der CDC [13].

5.2 Inzidenz der VAP/HAPKISS erhebt mithilfe der CDC-Definition Daten für die auf der In-tensivstation erworbenen HAP, stratifiziert nach Art der Intensiv-station und in Abhängigkeit von der Anwendung von Beat-mungsgeräten. Bei Patienten mit invasiver Beatmung beträgt diedurchschnittliche Pneumonierate 5,4 pro 1000 invasive Beat-mungstage, bei Patienten mit nichtinvasiver Beatmung 1,6 pro1000 nichtinvasive Beatmungstage und bei Patienten ohne Beat-mung 0,6 pro 1000 Patiententage (●" Tab.2). Dabei unterschei-den sich die Raten beatmungsassoziierter Pneumonien (VAP)nach der Art der Intensivstation (●" Abb.1).Für außerhalb von Intensivstationen beobachtete Pneumonienexistierte bisher keine Surveillance in KISS, und es existierennur wenige aktuelle prospektive Untersuchungen. In der NIDEP2-Studie, die in chirurgischen Stationen von acht Krankenhäu-sern über einen Zeitraum von sechs Monaten durchgeführt wur-de, wurde eine durchschnittliche Inzidenz von 0,98 pro 100 Pa-tienten und eine Inzidenzdichte von 0,95 pro 1000 Patiententageermittelt [15,16]. Eine kürzlich aus einem deutschen Universi-tätsklinikum publizierte Studie kam mit einer Inzidenz von 1,32pro 100 Patienten zu einem ähnlichen Ergebnis [17].Ausgehend von ca. 2,8 Mill. Beatmungstagen auf deutschenIntensivstationen pro Jahr und einer durchschnittlichen beat-mungsassoziierten Pneumonierate von 5,4 pro 1000 Beatmungs-tage kann man pro Jahr von ca. 15500 Pneumonien auf deut-schen Intensivstationen ausgehen [18]. Hinzu kommen die beinicht beatmeten Patienten zu beobachtenden Pneumonien aufIntensivstationen und anderen Stationen mit einem Anteil vonca. 60% an allen nosokomialen Pneumonien [15,19]. Dement-sprechend ergeben sich mindestens 40000 nosokomiale Pneu-monien pro Jahr auf der Datengrundlage der am KISS beteiligtenEinrichtungen.

5.3 Letalität der VAP/HAPViele Studien haben die Konsequenzen der VAP untersucht. In ei-nerMetaanalysewurde kürzlich eine Letalität von insgesamt 16%ermittelt (Bandbreite von 10–47%) [20*]. Bei diesen Daten ist zuberücksichtigen, dass auch die Grundkrankheiten zur Letalitätbeitragen. Der Begriff „attributable mortality“ bezeichnet dem-entsprechend den durch die VAP bedingten Anteil der Letalität.Teilweise wird in Studien die „attributable mortality“ auch alsdas relative Risiko (RR) der VAP angesehen. Damit ist der Quo-tient der Letalität von Patientenmit VAP und der Letalität von Pa-tienten ohne VAP gemeint. Zur Bestimmung der VAP-bedingtenzusätzlichen Letalität wurden in der Vergangenheit viele Studiendurchgeführt, die durch „Matching“ der Patienten nach verschie-denen Risikofaktoren (Alter, Geschlecht, Grundkrankheiten,Schweregrad-Scores) die Unterschiede in der Gruppe der Patien-

Tab. 2 Mediane (Q1–Q3) der Beatmungsraten und der Inzidenzdichte der Pneumonie in Abhängigkeit von der Beatmung in 400 KISS-Intensivstationen2005–2007 [14*].

Nichtinvasive Beatmung Invasive Beatmung Keine Beatmung

Beatmungsrate(pro 100 Patiententage)

2,4 (0,9–5,1) 35,4 (23,1–47,5) 0

Pneumonierate (mean)1,6 pro 1000 nichtinvasiveBeatmungstage

5,4 pro 1000 invasiveBeatmungstage

0,6 pro 1000 Patiententageohne Beatmung

Letalität auf der Intensivstation (%) 21,3 18,1 13,3


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ten mit und ohne VAP berücksichtigen. Dementsprechend exis-tieren auch Metaanalysen, die die Ergebnisse dieser Studien zu-sammenfassen (●" Tab.3).Die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Pneumonie steigtmit der Liegedauer auf der Intensivstation und während der ers-ten 7–10 Beatmungstage, danach nimmt sie wieder ab [21,22].

Ein Patient mit VAP ändert also seinen Infektionsstatus währenddes Aufenthaltes, ein Patient ohne VAP behält seinen Status dage-gen konstant. Daher sollte die Pneumonie in Analysen der zusätz-lichen Letalität als zeitabhängige Variable Berücksichtigung fin-den [23,24]. Die wenigen bislang veröffentlichten Studien, diedies berücksichtigt haben, erbrachten unterschiedliche Ergebnis-

Tab. 3 Übersicht über Metaanalysen zur zusätzlichen Letalität wegen VAP (beschränkt auf solche mit großem Umfang eingeschlossener Studien, gutemDesign und Aktualität).

Studie Design Letalität

der Fälle

Zusätzliche Letalität Bemerkungen

Safdar 2005[27]

6 Studien mit Endpunkt Letalität auf derIntensivstation4 Studien mit Endpunkt Letalität imKrankenhaus

n.a In Intensivstationen:OR=2,03;CI95 1,16–3,56Im Krankenhaus:OR=1,64;CI95 0,86–3,14

Zeit bis zur Pneumonie nicht berücksichtigt,signifikante Heterogenität

Melsen 2009[28]

52 Studien (gematchte Kohortenstudienund andere Beobachtungsstudien)4882 Fälle4 Studien mit ARDS-Patienten, 9 Studienmit Trauma-Patienten

14–70% RR=1,27;CI95 1,15–1,39Nur ARDS-Patienten:RR=1,09;CI95 0,87–1,37)Nur Trauma-Patienten:RR=0,86;CI95 0,72–1,04

Insgesamt erhebliche Heterogenität der Studien

Bei Konzentration auf ARDS- und Trauma-Patien-ten geringe Heterogenität und keine signifikanterhöhte Letalität

Muscedere2010 [20*]

14 gematchte Studien9 Studien mit Endpunkt Letalität aufder Intensivstation7 Studien mit Endpunkt Letalität imKrankenhaus4 Studien zu Traumapatienten

22% absolut: 13,5%OR=1,94;CI95 1,24–3,03absolut: 1,1%OR=1,03;CI95 0,89–1,21absolut: 4%OR=1,28;CI95 0,7–2,33)

Signifikante Heterogenität bei den Studien mitdem Endpunkt Letalität auf der Intensivstation,geringe Heterogenität bei denen mit dem End-punkt Krankenhausletalität

Nach dieser Studie ist die Assoziation zwischenVAP und Letalität unklar, zumindest scheint sienicht zu existieren bezogen auf die Kranken-hausletalität

MRSA 0.20 0.17 0.10 0.14 0.24 0.42 0.01 0.17

MSSA 0.41 0.22 0.19 0.24 1.08 0.60 0.05 0.45

P. aeruginosa 0.56 0.40 0.25 0.50 0.45 0.36 0.14 0.41

E. coli 0.40 0.25 0.16 0.47 0.60 0.21 0.05 0.28

Klebsiella spp. 0.39 0.24 0.16 0.52 0.58 0.39 0.09 0.28

Enterobacter spp. 0.30 0.13 0.11 0.47 0.44 0.28 0.07 0.19

andere 0.97 0.50 0.40 1.78 1.23 0.96 0.25 0.66

chirurgisch internistischinter-disziplinär

Herz/Thorax

neuro-chirurgisch

neurologisch pädiatrisch zusammen

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Abb.1 Inzidenzdichte und Erregerspektrum der beatmungsassoziierten Pneumonie nach dem Typ der Intensivstation. Daten aus 586 Intensivstationen2005–2009 [25*].


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se in Bezug auf die zusätzliche Letalität durch VAP. In einer Studieauf fünf Intensivstationen in Deutschland war die VAP nicht miteiner zusätzlichen Letalität assoziiert [24].Eine andere Untersuchung hat bei Anwendung dieser Methodeeine zusätzliche Letalität von 8% ermittelt [26*]. In einer kürzlicherschienenen Metaanalyse mit insgesamt 14 Studien, bei denendie Zeit bis zur VAP beim Matching berücksichtigt worden war,wurde eine zusätzliche Letalität von 13,5% (CI95 4–23%) fürden Aufenthalt auf der Intensivstation, bei allerdings deutlicherHeterogenität der eingeschlossenen Studien, ermittelt. Für dieStudien, die den Endpunkt Krankenhaus-Letalität verwendeten,ergab sich dagegen eine absolute zusätzliche Letalität von nur1,1% (OR=1,03; CI95 0,89–1,21). Auch wenn die exakte Bestim-mung der zusätzlichen Letalität der VAP somit methodisch an-spruchsvoll ist, deuten aktuelle Ergebnisse darauf hin, dass siewahrscheinlich niedriger ist als früher angenommen wurde.Im Vergleich zur VAP existieren nur wenige Studien, die die Leta-lität der HAP bei nichtbeatmeten Patienten untersucht haben.Deshalb und wegen des unzureichenden Designs der vorliegen-den Studien ist es nicht möglich einzuschätzen, ob die HAP zueiner signifikanten zusätzlichen Letalität führt.

5.4 Verlängerung der Verweildauer durch VAPDie Zusatzkosten der VAP werden vor allem durch die Verlänge-rung der Verweildauer bedingt. In der Vergangenheit wurdenhäufig Studien mit verschiedenen systematischen Fehlern publi-ziert. Neben der Pneumonie können andere Faktoren (z.B.Grundkrankheiten) die Verlängerung der Verweildauer bedin-gen. In der Regel wird durch „gematchte“ Designs und multiva-riate Analysen versucht, diese Faktoren zu berücksichtigen. Zu-sätzlich muss beachtet werden, dass die Verlängerung der Ver-weildauer erst von dem Tag an berücksichtigt werden darf, andem die Pneumonie aufgetreten ist. Deshalb müssen longitudi-nale und Multistadienmodelle angewendet werden. Wird dasnicht beachtet, kommt es zu einer deutlichen Überschätzung desEffektes.Wenn nur Studien berücksichtigt werden, die diese methodi-schen Aspekte berücksichtigen, resultieren zusätzliche Verweil-zeiten von vier bis sechs Tagen auf den Intensivstationen wegenVAP [27,29,30*,31*]. Für die Verlängerung der Verweildauer we-gen HAP außerhalb von Intensivstationen liegen keine aussage-kräftigen Studien vor [8]. Wegen der Unterschiede der Gesund-heitssysteme anderer Länder sind die Daten aus Studien aus an-deren Ländern in der Regel nicht übertragbar.

6 Erregerspektrum und Resistenz!

Das Erregerspektrum nosokomialer Pneumonien ist vielfältig. ImVordergrund stehen Bakterien, während Pilze und Viren bei im-munkompetenten Patienten nur selten als Pneumonieerregeridentifiziert werden. In einem nicht unerheblichen Teil der Fällehandelt es sich um eine polymikrobielle bakterielle Infektion. Diehäufigsten Erreger stellen aerobe und fakultativ anaerobe Gram-negative Stäbchenbakterien wie Pseudomonas aeruginosa, Enter-obacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella spp. und Enterobacterspp.), Haemophilus influenzae, Acinetobacter baumannii und Ste-notrophomonas maltophilia dar. Unter den Gram-positiven Erre-gern nosokomialer Pneumonien stehen Staphylococcus aureusund Streptococcus pneumoniae im Vordergrund (●" Tab.4). Es be-steht weitgehender Konsens darüber, dass Bakterien der norma-len Schleimhautflora der oberen Luftwege wie vergrünende

Streptokokken, Neisseria spp. und Corynebacterium spp., aberauch Bakterienspezies wie Enterococcus faecalis und E. faeciumsowie Koagulase-negative Staphylokokken, die als seltenereKommensalen der oberen Luftwege unter antimikrobieller The-rapie selektiert werden können, als Pneumonieerreger keine Be-deutung haben, selbst wenn sie in größerer Menge in einem in-vasiv gewonnenen Atemwegsmaterial nachgewiesen werden(●" Tab.5). Diese Bakterienspezies sollten daher vommikrobiolo-gischen Labor lediglich auf Genusebene, aber nicht auf Spezies-ebene, identifiziert und als Schleimhaut- bzw. Atemwegsfloraberichtet werden. Auf keinen Fall sollte von diesen Kommensaleneine Resistenzbestimmung durchgeführt werden, die Anlass zuFehl- und Übertherapie sein könnte. Die Rolle obligat anaeroberBakterien als Erreger nosokomialer Pneumonien ist ungeklärt,da auch bei invasiv gewonnenen Atemwegsmaterialien bei Pa-tienten mit HAP nur selten eine adäquate Anaerobierdiagnostikdurchgeführt wird, zumal die üblichen Transportbedingungendieser Materialien eine qualifizierte Anaerobierdiagnostik ver-hindern.Auch Candida spp. werden unter jedweder antibiotischer Thera-pie, insbesondere aber unter einer Therapie mit Breitspektrum-antibiotika, selektiert und daher regelmäßig bei intubierten In-tensivpatienten nachgewiesen. Als Erreger einer nosokomialenPneumonie spielen sie keine Rolle, ihr Nachweis in Atemwegs-sekreten sollte daher unabhängig von der nachgewiesenen Spe-zies keinesfalls als Indikation für eine antimykotische Therapieangesehen werden [32]. Demgegenüber sind Aspergillus spp. alsErreger einer nosokomialen Pneumonie zwar selten, sollten aberaufgrund der hohen Letalität bei Risikopatienten berücksichtigtwerden (s. Empfehlung E 10).

Tab. 4 a Infektionserreger bei nosokomialer Pneumonie, Patienten ohneRisikofaktoren für multiresistente Erreger (MRE).

Enterobacteriaceae– Escherichia coli– Klebsiella spp.– Enterobacter spp.

Haemophilus influenzae

Staphylococcus aureus (MSSA)

Streptococcus pneumoniae

Tab. 4 b Infektionserreger bei nosokomialer Pneumonie, Patienten mitRisikofaktoren für multiresistente Erreger (MRE).

zusätzlich:

Methicillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA)

ESBL-bildende Enterobacteriaceae

Pseudomonas aeruginosa

Acinetobacter baumannii

Stenotrophomonas maltophilia

Tab. 5 Bakterien und Pilze der oropharyngealen Standortflora ohne thera-peutische Relevanz bei nosokomialer Pneumonie.

Corynebacterium spp.

Enterococcus spp.

Neisseria spp.

α-hämolysierende (vergrünende) Streptokokken

Koagulase-negative Staphylokokken

Candida spp.


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In der Leitliniengruppe besteht Konsens darüber, dass dieDiagnostik von Erregern der oropharyngealen Standortflora(●" Tab.5) auf die Genusebene (Bakterien) bzw. Speziesebene(Hefepilze) beschränkt werden sollte und auf eine Resistenz-bestimmung verzichtet werden sollte, um Fehltherapien zu ver-meiden.Das Erregerspektrum und die Frequenz von Infektionen mitmultiresistenten Erregern (MRE) hängen von einer Vielzahl vonRisikofaktoren ab (●" Tab.6). Hierzu gehören insbesondere eineantibiotische Vorbehandlung, ein vorangegangener Kranken-hausaufenthalt, das Vorhandensein von Vorerkrankungen in fort-geschrittenen Stadien wie COPD, Bronchiektasie, Leberzirrhose,die Unterbringung in einem Pflegeheim, Aufenthalt auf einer In-tensivstation, invasive Beatmung und Dauer der Beatmung. Einweiterer wichtiger Risikofaktor für Infektionen mit MRE ist dieDauer des stationären Aufenthaltes vor Auftreten der Pneumo-nie. Dies hat zu dem Konzept der Unterscheidung zwischen einerearly-onset und einer late-onset Pneumonie geführt, wobei alsGrenze zwischen early-onset und late-onset meist 96 Stundennach Krankenhausaufnahme definiert werden. Dieses Konzeptwurde kürzlich durch die Ergebnisse einer deutschen Studie in-

frage gestellt [33]. Daten aus dem Krankenhaus-Infektions-Sur-veillance-System KISS von über 16000 Patienten mit beatmungs-assoziierter Pneumonie aus dem Zeitraum von 1997 bis 2006haben keinen Unterschied in der Rangfolge der häufigsten Pneu-monieerreger zwischen früh und spät auftretender Pneumoniegezeigt. Eine early-onset Pneumonie ist also bei Vorliegen ande-rer Risikofaktoren nicht seltenmitMRE assoziiert. Einschränkendmuss gesagt werden, dass in dieser Untersuchung early- und late-onset nicht auf die Zeit nach Krankenhausaufnahme, sondern aufdie Zeit nach Beatmungsbeginn bezogen wurde, diese Patientenalso durchaus schon länger hospitalisiert gewesen sein und da-durch bereits mit nosokomialen Infektionserregern besiedelt ge-wesen sein konnten.Die Mehrzahl prospektiver Studien mit dieser Fragestellung, dieallerdings ebenfalls zum Teil den Krankenhausaufenthalt vor derAufnahme auf die Intensivstation nicht berücksichtigten, de-monstrierten eine höhere Prävalenz von MRE als Ursache vonPneumonien ab dem 5. bis 6. Aufenthaltstag (●" Tab.7). Dazu ge-hörten MRSA (in zwei von vier Studien), P. aeruginosa, A. bau-mannii und S. maltophilia. Damit zählt das Kriterium „late-onset“,neben anderen Merkmalen, zu den Risikofaktoren für eine Er-krankung durch multiresistente Erreger der HAP.Insgesamt stehen bei Patienten ohne die obengenannten Risiko-faktoren Erreger ambulant erworbener Atemwegsinfektionenwie S.aureus (meist Oxacillin-empfindlich), S. pneumoniae, H. in-fluenzae, seltenerMoraxella catarrhalis sowie Enterobacteriaceaeaus der patienteneigenen Darmflora im Vordergrund, währendbei Patienten mit Risikofaktoren häufiger MRE wie Methicillin-resistente S.aureus (MRSA)-Stämme oder multiresistente Gram-negative Erreger wie Enterobacteriaceae mit Extended SpectrumBetalactamases (ESBL), P. aeruginosa, A. baumannii oder seltenerS. maltophilia (●" Tab.4) die Ursache der HAP darstellen. ESBL-bil-dende Enterobakterien spielen allerdings trotz rascher Zunahme

Tab. 7 Erregerspektrum bei „früher“ und „später“ beatmungsassoziierter Pneumonie in internationalen Studien.

Tag nach Beginn der

Beatmung

≤5d ≥6d ≤5d ≥6d ≤5d ≥6d ≤4d ≥5d

Author/no. Pirrachio2009 [42]

Gacouin2009 [43]

Rangel2009 [44]

Rangel2009 [44]

Leone2007 [45]

Leone2007 [45]

Ibrahim2000 [46]

Ibrahim2000 [46]

Anzahl Patienten/Anzahl Erreger

136 /191 76 /100 ?/78 ?/97 39 /50 76 /90 235 /247 185 /223

Studiendesign prospektiv,1 SICU

prospektiv,1 ICU

retrospektiv,1 SICU

retrospektiv,1 SICU

prospektiv,1 MSICU

prospektiv,1 MSICU

prospektiv,2 ICUs

prospektiv,2 ICUs

Nutzung invasiverdiagnostischer Methoden

ja ja ja ja ja ja teilweise teilweise

Erregerhäufigkeit % (Rang)

S. aureus 36.1 (1) 21.0 (1) 14.1 (1) 21.6 (1) 34.0 (1) 27.8 (1) 34.0 (1) 26.5 (2)

MSSA 32.5 12.0 10.3 16.5 30.0 26.7 17.0 9.0

MRSA 3.7 9.0 3.8 5.1 4.0 1.1 17.0 17.5

P. aeruginosa 10.0 (4) 21.0 (1) 1.3 9.3 (5) 10.0 (3) 10.0 (4) 23.9 (2) 31.8 (1)

Acinetobacter spp. 2.6 (7) 4.0 (8) 11.5 (3) 11.3 (4) 6.7 (6) 2.4 (7) 4.5 (6)

H. influenza 15.2 (2) 3.0 (9) 28.2 (1) 15.5 (2) 26.0 (2) 16.7 (2) 5.7 (5) 2.2 (8)

S. pneumonia 1.0 (10) 9.0 (5) 4.1 (7) 1.6 (10) 0.9

E. coli 12.0 (3) 6.4 (6) 7.2 (6) 4.0 (6) 4.4 (8) 2.4 (7) 1.3 (10)

Klebsiella spp. 5.2 (6) 9.0 (4) 6.4 (6) 2.1 (10) 2.0 (7) 4.4 (8) 5.2 (6) 5.4 (5)

Enterobacter spp. 5.8 (5) 8.0 (5) 3.8 (9) 3.1 (9) 8.0 (5) 6.7 (6) 9.7 (3) 8.5 (4)

Proteus spp. 1.0 (10) 1.0 2.1 (10) 2.0 (7) 10.0 (4) 1.6 (10) 2.2 (8)

Serratia spp. 1.6 (9) 6.0 (7) 5.1 (8) 2.1 (10) 2.4 (7) 3.1 (7)

Streptococcus spp. 11.0 (3) 2.6 (10) 4.1 (7) 10.0 (3) 11.1 (3)

S.maltophilia 2.1 (8) 8.0 (5) 10.3 (4) 14.4 (3) 6.9(4) 9.4 (3)

polymikrobiell n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 20.9 27.6

ICU: Intensive Care Unit, MICU: Medical Intensive Care Unit, SICU: Surgical Intensive Care Unit

Tab. 6 Risikofaktoren für multiresistente Infektionserreger bei nosokomia-ler Pneumonie. Nach [34, 35, 36].

– Antimikrobielle Therapie

– Hospitalisierung > 4 Tage (late-onset)

– Invasive Beatmung>4–6 Tage

– Aufenthalt Intensivstation

– Malnutrition

– Strukturelle Lungenerkrankung

– Bekannte Kolonisation durch MRE

– Aufnahme aus Langzeitpflegebereichen, chronische Dialyse,Tracheostomaträger, offene Hautwunden


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ges.

bei abdominellen, urogenitalen und primär bakteriämischen In-fektionen als Pneumonieerreger in Deutschland bislang eine un-tergeordnete Rolle.In der Leitliniengruppe besteht Konsens darüber, dass im Hinblickauf das Management und die initiale, kalkulierte antimikrobielleTherapie der nosokomialen Pneumonie zwischen Patienten mitund ohne Risikofaktoren für multiresistente Erreger unterschie-den werden sollte.Die Gewichtung dieser Faktoren ist nicht exakt quantifizierbar.Die Präsenz eines einzelnen Merkmals führt nicht notwendiger-weise zu einer Infektion mit MRE. Das Risiko hängt von derSuszeptibilität des Patienten, der Dauer und Intensität der Ein-wirkung einzelner Risikofaktoren (Spektrum der Antibiotikathe-rapie), dem Zusammenwirken mehrerer Faktoren sowie derlokalen Erregerepidemiologie (Wahrscheinlichkeit der Akquisi-tion von MRE aus der hospitaleigenen Flora) ab. Die Beurteilungdes Gesamtrisikos bleibt einer kompetenten klinischen Einschät-zung vorbehalten.

6.1 Interpretation von Daten zum ErregerspektrumDie verlässlichsten Daten zur Erreger- und Resistenz-Epidemiolo-gie der HAP liefern prospektive Studien, in denen standardisierteKriterien für die Diagnose der Pneumonie, invasive Methodenzur Sekretgewinnung, eine optimale Logistik (Probenentnahmevor Beginn der antibiotischen Therapie, sofortiger Transport undsofortige Weiterverarbeitung der Materialien im Labor) und einestandardisierte, qualitätskontrollierte mikrobiologische Diagnos-tik gewährleistet sind. Weniger zuverlässig sind Daten aus epide-miologischen und mikrobiologischen Surveillancestudien, indenen lediglich klinische Surveillance-Kriterien für die Diagnose

der Pneumonie herangezogen werden (KISS) bzw. die Resistenz-epidemiologie von Erregern aus Atemwegsmaterialien ausge-wertet wird, aber letztlichmeist unklar bleibt, ob der nachgewie-sene Erreger tatsächlich eine Atemwegsinfektion verursacht hatoder lediglich eine Atemwegsbesiedlung darstellt [37,38].Die besten verfügbaren Daten zum Erregerspektrum der nosoko-mialen Pneumonie in Deutschland liefert das KISS.Die häufigstenErreger nach aktuellen Daten sind demnach S.aureus (26,4 pro100 VAP-Fälle), P. aeruginosa (15,4 pro 100 Fälle), Klebsiella spp.(10,2 pro 100 Fälle) und E. coli (10,0 pro 100 Fälle) [14*]. DieseVerteilung entspricht den Ergebnissen der SENTRY-Studie auseuropäischen Krankenhäusern [39*]. Im Vergleich zu Pneumo-nien bei invasiv beatmeten Patienten traten in dieser Studie beiPatienten mit nicht invasiver Beatmung und ohne Beatmung sig-nifikant häufiger durch Pneumokokken bedingte Infektionen auf.Alle Gram-negativen Erreger einschließlich P. aeruginosawurdensignifikant häufiger bei beatmeten Patienten beobachtet [14*].Pneumonie-Fälle, die durch P. aeruginosa bedingt sind, zeigenauch ein längeres Intervall zwischen Aufnahme auf die Intensiv-station und Pneumonie-Entwicklung im Vergleich mit Fällen,welche durch andere Erreger hervorgerufen werden (13 vs. 9 Ta-ge).●" Tab.8 zeigt zum Vergleich Daten zum Erregerspektrumbeatmungsassoziierter Pneumonien aus internationalen Studien.Zum Erregerspektrum nicht beatmungsassoziierter nosokomia-ler Pneumonien liegen lediglich zwei neuere internationale Stu-dien vor [40,41], die ein breites Spektrum bakterieller Pathogeneunter Einschluss von MRE und Legionella spp. ergaben.Nachfolgendwerden diewichtigsten Erreger nosokomialer Pneu-monien und ihre wichtigsten Resistenzmechanismen im Über-blick dargestellt:

Tab. 8 Erregerspektrum beatmungsassoziierter Pneumonien in internationalen Studien.

Author/no. Koulenti

2009 [41]

Chastre

2008 [47]

Kollef

2006 [48]

Chastre

2003 [49]

Combes

2002 [50]

Hayon

2002 [51]

Ibrahim

2000 [46]

Rangel

2009 [44]

Fowler

2003 [52]

Anzahl Patienten/Anzahl Erreger

356 /491 531 /725 197 /184 401 /625 124 /207 125 /220 420 /470 113 /175 156 /117

Studiendesign prospektiv,multizentrisch

prospektiv,randomisiert,multizentrisch

prospektiv,multizentrisch

prospektiv,randomisiert,multizentrisch

prospektiv,2 ICUs

prospektiv,monozentrisch

prospektiv,2 ICUs

retrospektiv,1 SICU

prospektiv,2 MSICU

Nutzung invasiverdiagnostischerMethoden

teilweise,bei 23% derPatienten

teilweise teilweise ja ja ja teilweise ja nein, TS

Erregerhäufigkeit% (Rang)

S. aureus 23.6 (1) 18.6 (1) 51.1 (1) 20.0 (1) 17.9 (3) 20.0 (2) 30.4 (1) 18.9 (2) 25.6 (1)

MSSA 13.0 12.8 19.0 12.8 4.3 4.1 12.9 13.7 18.8

MRSA 10.6 5.8 32.1 7.2 13.5 15.9 17.2 5.1 6.8

P. aeruginosa 16.5 (2) 7.6 (4) 31.0 (2) 19.2 (2) 26.1 (1) 15.9 (3) 27.7 (2) 5.7 (6) 23.9 (2)

Acinetobacter spp. 14.7 (3) 4.3 (7) 4.3 (6) 1.8 (10) 5.3 (4) 9.5 (4) 3.4 (7) 11.4 (4) 2.6 (10)

H. influenzae 5.7 12.3 (2) 7.2 (5) 3.9 (5) 4.5 (5) 4.0 (6) 21.1 (1) 5.1 (7)

S. pneumoniae 3.7 4.1 (8) nd. 1.3 6.3 (6) 0.9

E. coli 5.8 (6) 6.5 (5) 9.3 (4) 3.9 (5) 4.1 (6) 1.9 (9) 6.9 (5) 4.3 (8)

Klebsiella spp. 8.4 (3) 7.1 (3) 3.2 (8) 1.0 0.9 (10) 5.3 (5) 4.0 (7) 8.5 (4)

Enterobacter spp. 7.6 (4) 7.1 (3) 3.8 (7) 1.9 (10) 0.9 (10) 9.1 (3) 2.9 (8) 12.0 (3)

Proteus spp. 2.3 (8) 4.6 (6) 3.4 (8) 3.6 (8) 1.9 (9) 0.6

Serratia spp. 2.3 (8) 2.6 (9) 2.4 (9) 1.4 (9) 2.8 (8) 2.3 (10) 7.7 (5)

Streptococcus spp. 13.4 (3) 21.7 (5) 23.2 (1) 2.9 (8) 2.7 (9)

S.maltophilia 1.7 (10) 0.8 3.9 (4) 4.1 (6) 8.1 (4) 12.6 (3) 6.0 (6)

Polymikrobiell 32.0 n.d. n.d. n.d. 68.6 n.d. 21.3 n.d. 30.0

Enterobacteriaceae 31.2 random.Intervent.

random.Intervent.clinical trial


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Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae S. pneu-moniae undH. influenzae sind typische Erreger der nosokomialenearly-onset Pneumonie bei antibiotisch nicht vorbehandelten Pa-tienten. In den meisten Studienwird S. pneumoniae in einer Häu-figkeit zwischen 1% und 10% aller beatmungsassoziierten Pneu-monien als ursächlicher Erreger nachgewiesen. Bei Patienten mitVAP wurde nach den Daten aus dem KISS S. pneumoniae bei 9,3%der Patienten, bei denen die Pneumonie innerhalb von vier Tagennach Beatmungsbeginn, aber auch bei 4,3% der Patienten nach-gewiesen, bei denen die Pneumonie erst mehr als sieben Tagenach Beatmungsbeginn auftrat. In Deutschland sind nur wenigerals 1% der S. pneumoniae-Stämme resistent gegenüber Penicilli-nen, noch geringer ist die Resistenz gegenüber Drittgenerations-cephalosporinen, die Resistenzraten gegenüber Erythromycinund anderen Makrolidantibiotika in Deutschland sind in denletzten Jahren wieder rückläufig und liegen bei Erwachsenen ak-tuell zwischen 8 und 10%. H. influenzae trat in Deutschland nachErgebnissen aus dem KISS bei 6,9% der Patienten mit Pneumo-niebeginn innerhalb von vier Tagen und bei 2,9% der Patientenmit Pneumoniebeginn nach dem siebten Tag nach Beatmungs-beginn auf. In anderen Studien findet sich H. influenzae in bis zu28% als Erreger einer VAP, in der Regel sehr viel häufiger bei ear-ly-onset Pneumonien. Etwa 10–15% aller H. influenzae-Isolatesind Betalaktamase-Bildner und daher resistent gegenüber Ami-no- und Ureidopenicillinen; sie sind jedoch ausnahmslos emp-findlich für Betalaktam-Betalaktamase-Inhibitorkombinationen,Cephalosporine der Cefotaximgruppe und Fluorchinolone undstellen daher kein therapeutisches Problem dar. Bei Patienten,die vor Auftreten der Pneumonie bereits wegen einer anderen In-fektion antibiotisch behandelt wurden, treten S. pneumoniae undH. influenzae aufgrund ihrer guten Antibiotikaempfindlichkeitals Pneumonieerreger praktisch nicht mehr in Erscheinung.Staphylococcus aureus S. aureus stellt in den meisten Studienden häufigsten oder zweithäufigsten Erreger der HAP dar. Da inDeutschland ambulant erworbene Methicillin-resistente S. au-reus-Stämme (MRSA) ausgesprochen selten sind, findet man beider early-onset Pneumonie meist Methicillin-empfindliche S. au-reus-Stämme (MSSA), während mit zunehmender Krankenhaus-verweildauer die Häufigkeit vonMRSA zunimmt. So betrug in derStudie von Gastmeier und Kollegen die Häufigkeit von MSSA un-ter den Erregern der innerhalb von vier Tagen nach Beatmungs-beginn auftretenden Pneumonien 21,4% gegenüber 4,3% MRSA,während bei später als sieben Tage nach Beatmungsbeginn auf-tretenden Pneumonien MSSA bei 14,5% der Patienten, MRSA bei6,5% der Patienten nachgewiesen wurde. Insgesamt lag die Häu-figkeit von S. aureus zwischen 21% und 27%. In anderen Studienliegt die Häufigkeit von S. aureus noch deutlich darüber.Wäh-rend die meisten MSSA-Stämme neben ihrer Empfindlichkeitgegenüber Penicillinase-festen Betalaktamantibiotika auch emp-findlich für Makrolide, Clindamycin und Fluorchinolone mit Re-sistenzraten von jeweils unter 10% sind, liegt die Resistenzrategegenüber diesen Antibiotika bei MRSA-Stämmen über 80%.MRSA-Stämme sind in Deutschland zu 100% empfindlich fürVancomycin, Teicoplanin und Linezolid. Daptomycin und Tigecy-clin sind zur Behandlung der HAP nicht zugelassen. Die Resis-tenzraten gegenüber Fosfomycin, Fusidinsäure, Cotrimoxazolund Rifampicin sind regional unterschiedlich, liegen aber in derRegel unter 5%.Pseudomonas aeruginosa P. aeruginosa stellt zusammen mitS. aureus den häufigsten Erreger nosokomialer Pneumonien dar.Die Häufigkeit wird in denmeisten Studien zwischen 10 und 30%angegeben, wobei die Häufigkeitsraten bei Patienten mit Risiko-

faktoren fürMRE deutlich größer sind. Aus den KISS-Daten ergibtsich eine Häufigkeit von 11,6% bei Patienten mit Pneumonie-beginn innerhalb von vier Tagen und von 19,9% bei Patientenmit Pneumoniebeginn nach dem siebten Tag nach Beatmungsbe-ginn. P. aeruginosa-Stämmeweisen eine ausgeprägte intrinsischeResistenz gegenüber einer Vielzahl von Antibiotika auf wie Am-picillin und Cotrimoxazol sowie Drittgenerationcephalosporinender Cefotaximgruppe. Darüber hinaus hat in den letzten Jahrenauch die erworbene Resistenz gegenüber Pseudomonas-wirk-samen Antibiotika wie Piperacillin, Ceftazidim, Cefepim, Fluor-chinolonen, Aminoglykosiden und Carbapenemen weltweit zu-genommen. Hierfür verantwortlich sind eine Vielzahl verschie-dener Resistenzmechanismen wie Veränderungen der äußerenZellmembran (z.B. Porinverlust), Aminoglykosid-modifizierendeEnzyme, Betalaktamasen, darunter insbesondere Oxacillinasenund Metallobetalaktamasen, sowie die Hochregulation von Ef-fluxmechanismen. Insbesondere bei Patienten mit strukturellenLungenerkrankungen und chronischer Besiedlung mit P. aerugi-nosa lassen sich oft mukoide Kulturvarianten mit wechselndemResistenzphänotyp nachweisen. Somit ist mit Ausnahme vonColistin keine Antibiotikaklasse in der kalkulierten Therapie alssicher wirksam anzusehen.Enterobacteriaceae Die verschiedenen Spezies der FamilieEnterobacteriaceae finden sich in allen Studien unter den zehnhäufigsten Erregern der HAP. Hierzu zählen insbesondere E. coli,K. oxytocaund K. pneumoniae, aber auch Enterobacter spp., S. mar-cescens, Proteus spp. und Citrobacter spp. Die Rangfolge ist vonStudie zu Studie verschieden, hier spielen lokale Ausbruchssitua-tionen eine wesentliche Rolle. In Deutschland stehen E. coli undK. pneumoniae im Vordergrund. Die Häufigkeit der einzelnenSpezies wird in den meisten Studien mit unter 10% angegeben.Fasst man dagegen alle Enterobakterien zusammen, so stellensie als Gruppe in der Regel den größten Anteil unter den Erregernder HAP dar. In den meisten Studien unterscheidet sich die Häu-figkeit von Enterobacteriaceae zwischen früh und spät auftreten-den Pneumonien nur unwesentlich, möglicherweise als Hinweisdarauf, dass ein Teil der Patienten schon bei Krankenhausaufnah-me mit diesen Erregern kolonisiert ist und der Infektionsweg inder Regel endogener Natur ist. Auch bei Enterobakterien ist inden letzten Jahren eine deutliche Resistenzzunahme zu beobach-ten, wobei hier Resistenzen gegenüber Fluorchinolonen (über-wiegend bei E. coli, in zunehmendem Maße aber auch bei Kleb-siella spp.) sowie gegenüber Cephalosporinen der Cefotaxim-gruppe und Betalaktam-Betalaktamase-Inhibitorkombinationenim Vordergund stehen. Verantwortlich für Fluorchinolonresis-tenz bei Enterobakterien sind Mutationen, die zu Veränderungenan Gyrasen und Topoisomerasen führen, sowie Effluxmechanis-men. Die Resistenzzunahme gegenüber Penicillinen und Cepha-losporinen ist auf meist Plasmid-kodierte Breitspektrumbetalak-tamasen (ESBLs) zurückzuführen. Hier lässt sich in Deutschlandeine stetige Zunahme ESBL-bildender E. coli- und K. pneumo-niae-Stämme beobachten, die oft eine gleichzeitige Resistenz ge-genüber Fluorchinolonen und Aminoglykosiden aufweisen. Inder Gruppe Enterobacter-Serratia-Citrobacter ist die häufig zubeobachtende Resistenz gegenüber Penicillinen und Cephalospo-rinen dagegen durch meist chromosomal kodierte AmpC-Beta-laktamasen bedingt. Resistenz gegenüber Carbapenemen ist inDeutschland noch sehr selten, stellt allerdings in Griechenland,der Türkei, arabischen Ländern und Israel ein immer häufiger be-obachtetes Phänomen dar. Ursächlich sind hierfür verschiedeneBetalaktamasen wie Carbapenemasen, Metallo-Betalaktamasen


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und Oxacillinasen sowie Veränderungen an der äußeren Zell-membran.Acinetobacter spp. Zu den Acinetobacter spp. der A. baumannii-Gruppe zählen A. baumannii, A. nosocomialis und A. pittii. Sie sindim Rahmen der mikrobiologischen Routinediagnostik nicht si-cher zu unterscheiden und werden daher in der Regel als A. bau-mannii identifiziert. Die A. baumannii-Gruppe hat weltweit alsErreger der VAP an Bedeutung gewonnen. Ihre Häufigkeit liegtzwischen 5% und 15% und ist regional sehr unterschiedlich. Dieshängt mit der Tatsache zusammen, dass A. baumannii häufig zuHospitalausbrüchen führt, die nur schwer zu kontrollieren sind.Eine bedeutende Eigenschaft, die auch zur epidemischen Ver-breitung von A. baumannii beiträgt, ist die hohe intrinsischeResistenz dieser Erreger gegenüber Penicillinen und Cephalospo-rinen verbunden mit einer Fähigkeit, in rascher Folge weitereResistenzeigenschaften z.B. gegenüber Fluorchinolonen, Amino-glykosiden und seit einigen Jahren auch gegenüber Carbapene-men zu erwerben. Die Resistenz gegen Carbapeneme ist bedingtdurch Oxacillinasen und seltener auch durch Metallobetalakta-masen. Immer häufiger werden panresistente Stämme gefunden,die nur noch gegenüber Colistin empfindlich sind.Stenotrophomonasmaltophilia S.maltophilia, ebensowieA. bau-mannii eher für late-onset VAP verantwortlich, zeichnet sichdurch eine umfangreiche intrinsische Resistenz gegenüber einerVielzahl von Antibiotikaklassen aus. Zuverlässig wirksam sindlediglich Cotrimoxazol, welches als Mittel der Wahl gilt, sowieFluorchinolone. Schwere Pneumonien durch S. maltophilia sindeher selten, meist handelt es sich um eine Besiedlung der Atem-wege bei beatmeten Patienten, wobei eine vorausgehende Thera-pie mit einem Breitspektrumantibiotikum, insbesonderemit Car-bapenemen, den entscheidenden Risikofaktor darstellt. Die meis-ten Studien geben die Häufigkeit von S. maltophilia als Erregerder HAP mit 2% bis 10% an.Legionella pneumophila HAP mit Legionella pneumophila oderanderen Legionella spp. treten insbesondere bei immunkompro-mittierten Patienten auf. Zur Häufigkeit nosokomialer Legionel-lenpneumonien außerhalb dieser Risikogruppen gibt es wenigverlässliche Zahlen. Ihr Auftreten ist regional sehr unterschied-lich und hängt einerseits vom Ausmaß der Legionellenbelastungin der Wasserversorgung des jeweiligen Krankenhauses, ande-rerseits von der Exposition beatmeter und nichtbeatmeter Pa-tienten mit kontaminiertem Leitungswasser ab.Polymikrobielle bakterielle Infektionen Obwohl allgemein ak-zeptiert ist, dass beatmungsassoziierte Pneumonien oft poly-mikrobielle Infektionen darstellen, geben die meisten der hier

aufgeführten Studien hierzu keine genauen Zahlen an, ihr Anteilwird auf mindestens 30–40% geschätzt.Aspergillus spp. Nosokomiale Pneumonien durch Aspergillusspp.werden auch bei Patienten außerhalb der klassischen Risiko-kollektive mit definiertem Immundefizit beobachtet. Die Häufig-keit liegt bei 1–1,4% [53,46,14*,54]. Gefährdet sind insbeson-dere Patienten auf Intensivstationen sowie Patienten mit COPDmit einer über einen längeren Zeitraum durchgeführten Gluco-corticoidmedikation. Die Sterblichkeit liegt mit 70–80% sehrhoch.Viren Viren treten bei Immunkompetenten selten als Erregereiner HAP in Erscheinung. Allerdings sind Häufungen oder Aus-brüche nosokomialer Pneumonien mit Adenoviren, RSV-Viren,Herpesviren und insbesondere Influenza-Viren beschrieben [55,56]. In einer kürzlich veröffentlichten Studie wurde über einenhohen Anteil (16%) von akuter Cytomegalievirusinfektion bei be-atmungsassoziierten Pneumonien immunkompetenter Patientenberichtet [57]. Wie bei allen Herpesviren ist die Differenzierungvon asymptomatischer Infektion und CMV-Erkrankung insbe-sondere vor dem Hintergrund der VAP schwierig; quantitativecut-offs der CMV-PCR in der BAL sind für dieses Kollektiv nichtetabliert. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist daher nichtgesichert und letztlich nur durch eine kontrollierte Therapiestu-die zu klären.Resistenzepidemiologie Nach aktuellen KISS-Daten liegt dieHäufigkeit von MRSA unter allen S.aureus-Stämmen, die im Zu-sammenhang mit beatmungsassoziierten Pneumonien isoliertwurden, in Deutschland bei 36%. Bei den Gram-negativen Erre-gern ist der Anteil von MRE deutlich geringer (●" Tab.9). Es ist al-lerdings darauf hinzuweisen, dass diese Daten nur einen grobenAnhaltspunkt zur Häufigkeit des Auftretens resistenter Erregerbei HAP bieten können und nicht als Grundlage therapeutischerEntscheidungen dienen können. Auch nationale oder internatio-nale Daten zur Resistenzepidemiologie können, selbst wenn siein aktuellen, prospektiven Studien unter Verwendung adäquatermikrobiologischer Methoden gewonnen wurden, für eine indivi-duelle Therapieentscheidung nicht herangezogen werden. Aufeine Veröffentlichung entsprechender Tabellen wird daher indieser Leitlinie verzichtet. Sowohl die Häufigkeit der verschiede-nen Erreger nosokomialer Pneumonien als auch die Häufigkeitdes Auftretens von Pneumonieerregern mit bestimmten Antibio-tikaresistenzen ist starken regionalen Schwankungen unterwor-fen, unterscheidet sich von Krankenhaus zu Krankenhaus undauch innerhalb eines Krankenhauses von Abteilung zu Abteilung.Das Vorhandensein einer lokalen Resistenzstatistik möglichst auf

Tab. 9 Auftreten von multiresis-tenten Erregern bei Patienten mitunteren Atemwegsinfektionenin KISS-Intensivstationen2005–2009 [58], bezogen auf17 770 Infektionen, davon14770 (83,1%) mit Erreger-nachweis.

Erreger1 Nicht multiresistente

Erreger (%)

Multiresistente

Erreger (%)

Resistenzrate2

S. aureus 12,9 7,1 36%

P. aeruginosa 15,6 1,2 7%

E.coli+ ESBL3

10,40,21,3

13%4

Klebsiella spp.+ ESBL3

9,90,51,4

16%4

Enterobacter spp. 7,9 0,3 4%

S. maltophilia 3,6 0,4 10%

A. baumannii 2,1 0,5 19%

Summe 62,4 12,9 17%

1 Mehrfachnennung möglich2 Resistenzrate=Anteil multiresistenter Stämme / Gesamtzahl der Isolate des Erregers3 trifft für Erreger sowohl die Definition für ESBL als für Multiresistenz zu, ist der Erreger als ESBL zu verkodieren4 ESBL und Multiresistenz zusammengefasst.


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Abteilungsebene ist daher neben einer kompetenten Bewertungindividueller Risikofaktoren für die Auswahl einer kalkuliertenAntibiotikatherapie von überragender Bedeutung.In der Leitliniengruppe besteht Konsens darüber, dass in Abstän-den von 6–12 Monaten das Erregerspektrum und die Resistenz-situation der jeweiligen Station/Einrichtung erhoben und so dar-gestellt werden sollte, dass diese Daten für Entscheidungen zurkalkulierten Antibiotikatherapie herangezogen werden können.Die Erhebung erfolgt idealerweise bezogen auf die bei HAP nach-gewiesenen Erreger, mindestens aber auf solche, die in Atem-wegsmaterialien nachgewiesen wurden.

7 Antiinfektiva!

7.1 Aminopenicilline mit BetalaktamaseinhibitorZwei verschiedene Kombinationspräparate sind erhältlich, Amo-xicillin/Clavulansäure und Ampicillin/Sulbactam. Aminopenicil-line sind wirksam gegenüber Streptokokken incl. Pneumokokkensowie gegenüber H. influenzae. Vorteil der mit einem Betalakta-mase-Inhibitor geschützten Substanzen gegenüber Ampicillinist das umM. catarrhalis, Klebsiella spp., S. aureus und viele Anae-robier erweiterte Spektrum; die gelegentlich auftretenden Beta-laktamase-positiven Haemophilus spp. werden ebenfalls erfasst.Zu den Nebenwirkungen beider Substanzen gehören gastrointes-tinale Störungen. Bei Amoxicillin/Clavulansäure wurden Fällevon irreversiblem Leberversagen beschrieben, die sehr wahr-scheinlich auf den Clavulansäureanteil zurückzuführen sind.Auch bei Ampicillin/Sulbactam wurden intrahepatische Choles-tasen, selten auch Thrombopenie, Leukopenie und Anämie (re-versibel) beschrieben. Darüber hinaus sollte an die erhöhte Kali-umzufuhr gedacht werden. Bei beiden Substanzen wird dahereine Kontrolle von Blutbild, Serum-Kreatinin und Leberfunkti-onsparametern bei längerer Anwendung empfohlen.

7.2 Ureidopenicilline mit BetalaktamaseinhibitorHierzu gehört Piperacillin/Tazobactam, das klinisch bei HAP gutuntersucht ist und eine gute bis sehr gute Aktivität gegenüberP. aeruginosa besitzt. Das Wirkspektrum von Piperacillin ähneltdem der Aminopenicilline, obwohl die In-vitro-Aktivität gegen-über Enterobacteriaceae höher ist. In Kombination mit Sul-bactam oder Tazobactam erweitert sich das Wirkspektrum und

umfasst zusätzlich eine Reihe Ampicillin-resistenter Enterobacte-riaceae, S. aureus (geringere Aktivität als Ampicillin/Sulbactam)und zahlreiche Anaerobier; die Aktivität gegenüber P. aeruginosaist jedoch nur unwesentlich verbessert. Bei Nachweis AmpC-Be-talaktamase-bildender Enterobacteriaceae wie Enterobacter spp.,Citrobacter spp., Serratia spp.u.a. ist eine Monotherapie mit Pi-peracillin/Tazobactam wegen einer Resistenzentwicklung unterTherapie nicht empfehlenswert.Der als freier Kombinationspartner angebotene Betalaktamase-inhibitor Sulbactam hat mit Piperacillin in vitro eine deutlich ge-ringere Wirksamkeit gegen Enterobacteriaceae als Piperacillin/Tazobactam; eine Übertragbarkeit der In-vitro-Testergebnissefür Piperacillin/Tazobactam auf Piperacillin/Sulbactam ist daherfür Enterobacteriaceae nicht zulässig. Die fixe Kombination mitTazobactam ist gut untersucht, die Dosierung beträgt 3–4×4,5g.Die Nebenwirkungen sind denen der Aminopenicilline vergleich-bar. Piperacillin/Tazobactam ist für die intermittierende Gabemit verlängerter Infusionsdauer (vier Stunden) und auch als kon-tinuierliche Infusion untersucht (●" Tab.10).

7.3 CephalosporineZu den bei HAP klinisch gut untersuchten Substanzen gehörenaus der Gruppe 3a (Drittgenerationscephalosporine der Cefota-xim-Gruppe) Ceftriaxon und Cefotaxim, aus der Gruppe derpseudomonaswirksamen Substanzen Ceftazidim und Cefepim.Ceftriaxon und Cefotaxim haben ein breites Wirkungsspektrummit ausgeprägter Aktivität gegenüber Gram-negativen Bakterien.Durch die Ausbreitung von ESBL-bildenden Enterobacteriaceae,die auch die Drittgenerationscephalosporine inaktivieren, habendie Substanzen an Bedeutung beim Einsatz gegen diese Erregerverloren. Cefotaxim und Ceftriaxon sind in vitro wirksamer alsCefuroxim gegen H. influenzae., M. catarrhalis, Klebsiella spp.und gegen S. pneumoniae. Dies gilt auch für Pneumokokken mitintermediärer Sensitivität gegenüber Penicillin. Penicillinresis-tente Pneumokokken sind dagegen noch in etwa 90–95% emp-findlich bzw. intermediär empfindlich gegenüber Ceftriaxonund Cefotaxim (MHK≤2mg/L). Die Aktivität der Cephalosporineder Gruppe 3a gegenüber Staphylokokken ist dagegenwesentlichgeringer als die der Cephalosporine der 1. oder 2. Generation. Fürdie Behandlung von Staphylokokkeninfektionen sind diese Sub-stanzen daher nicht geeignet.

Tab. 10 PK/PD-Studien mit signifikanten Unterschieden bei klinischen Ergebnis-Variablen. CI: kontinuierliche Infusion; IB (intermittent bolus): Kurzzeit-infusion. PI: prolongierte Infusion. LOS: Length of stay, MV: Mechanische Ventilation.

Antibiotikum Dosierungschema Patienten Design Variable CI (PI) IB p

Ceftriaxon [79] CI: 2 g/d über 24hIB: 2 g als Bolus alle 24h

Sepsis (n = 57) RCT klinische Heilung (%) 52 20 < 0,04

Piperacillin/Tazobactam[80]

Gram-negative VAP(n =83)

retrospektiveKohorte

klinische Heilung (%) 89 57 0,001

Piperacillin/Tazobactam[81]

CI(PI): 3.375g über 4 halle 8 hIB: 3.375g über 30minalle 4–6h

Intensivpatientenmit P. aeruginosa-Infektionen (n = 194)


Letalität (%)Krankenhaus LOS (d)

1221

3238

0,040,02

Ceftazidim [82] CI: 3 g über 24 hIB: 2 g alle 8 h

Intensivpatientenmit HAP (n = 35)

RCT klinische Heilung (%)Dauer MV (d)Aufenthalt auf ICU (d)Dauer des Fiebers (d)

417,9 ± 4,08,5 ± 3,43,5 ± 2,1

338,3 ± 4,39,3 ± 4,05,2 ± 4,3

NSNSNS0,0015

Meropenem [83] CI: 1 g über 6 halle 6 hIB: 1 g über 30minalle 6 h

Gram-negative VAP(n =99)


klinische Heilung (%) 90 60 0,001


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Zu den Cephalosporinen mit Wirksamkeit gegen P. aeruginosagehören Ceftazidim und Cefepim. Die Aktivität von Ceftazidimwie auch von Cefepim gegenüber Staphylokokken (mittlereMHK-Werte um 2µg/ml) ist ähnlich wie die der Cefotaxim-Grup-pe unzureichend. Die Aktivität von Ceftazidim gegenüber Pneu-mokokken (mittlereMHK-Werte um 0.25mg/l) ist etwas geringerals die von Cefepim (mittlere MHK-Werte um 0.125mg/l) und istder Aktivität von Ceftriaxon/Cefotaxim (mittlere MHK-Werte< 0.05mg/l) unterlegen. Ceftazidim ist daher für die kalkulierteMonotherapie der HAP nicht geeignet. Zum Einsatz von Cefepimbei schweren Infektionen besteht eine kontroverse Diskussionaufgrund von Metaanalysen, die eine Übersterblichkeit bei The-rapie mit dieser Substanz fanden [59] bzw. nicht bestätigenkonnten [60*]. Die Verfügbarkeit von Cefepim in Deutschland istlimitiert.Ceftriaxon und Cefotaxim unterscheiden sich durch ihre Halb-wertszeit, die bei Cefotaxim ca. eine Stunde beträgt und beiCeftriaxon mit acht Stunden wesentlich länger ist. Für die kalku-lierte Initialtherapie wird eine Tagesdosis von 1×2g Ceftriaxonempfohlen. Bei der sehr kurzen Halbwertszeit von Cefotaximwerden Einzeldosen von 2g und ein Dosierungsintervall vonhöchstens acht Stunden empfohlen. Auch Ceftazidim und Cefe-pim werden bei schweren Infektionen in einer Dosis von 3×2gtäglich verabreicht. Ceftriaxon wird überwiegend biliär elimi-niert, während Cefotaxim, Ceftazidim und Cefepim nahezu voll-ständig renal ausgeschieden werden. Ihre Dosis muss an die Nie-renfunktion angepasst werden. Häufige Nebenwirkungen betref-fen gastrointestinale Symptome, Exantheme und Reaktionen ander Injektionsstelle. Für alle aufgeführten Cephalosporine wurdeein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Diarrhöen durchClostridium difficile beschrieben. Cefepim ist bei hohen Tages-dosen und eingeschränkter Nierenfunktion mit Neurotoxizitätassoziiert.

7.4 CarbapenemeCarbapeneme besitzen ein breites antimikrobielles Spektrumund sind wirksam gegenüber Gram-positiven und Gram-negati-ven Bakterien einschließlich ESBL-Bildnern und Anaerobiern. Siehaben eineWirkungslücke (Primärresistenz) gegenüber S.malto-philia, MRSA und E. faecium. Zur Gruppe der pseudomonaswirk-samen Substanzen zählen Imipenem/Cilastatin, Meropenem undDoripenem; Ertapenem ist bei sonst vergleichbarer Aktivität ge-genüber Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien unwirk-sam gegenüber P. aeruginosa und A. baumannii. Die MHK-Wertebei Gram-negativen Bakterien liegen für Meropenem um etwazwei Verdünnungsstufen niedriger als für Imipenem; bei beidenSubstanzen ist die Aktivität gegen P. aeruginosa relativ gering; dieMHK-Werte gruppieren sich um 0,5 (Meropenem) oder 1mg/l(Imipenem), die klinische Aktivität ist jedoch meist ausreichend.Die Aktivität von Meropenem bei Streptokokken, Staphylokok-ken und A. baumannii ist geringer als die des Imipenems. Doripe-nem ist eine relativ neue Substanz mit etwas höherer In-vitro-Aktivität gegenüber P. aeruginosa im Vergleich zu Meropenemund gegenüber E. coli im Vergleich zu Imipenem.Die Halbwertszeit bei nierengesunden Patienten liegt bei denCarbapenemen bei ca. einer Stunde mit Ausnahme von Ertape-nem, dessen Halbwertszeit (HWZ) ca. vier Stunden ausmacht.Die Ausscheidung erfolgt bei allen Substanzen überwiegend re-nal. Ertapenemwird einmal täglich in einer Dosis von 1g intrave-nös infundiert. Imipenem und Meropenem werden dreimal täg-lich in einer Dosis von 1g, Doripenemmit dreimal 0,5–1g appli-ziert, wobei Meropenem auch als Bolus verabreicht werden kann

und bei Doripenem eine verlängerte Infusionsdauer von vierStunden untersucht und zugelassen wurde.Übelkeit und Erbrechen bei ca. 3–4% der Patienten sowie Diar-rhöen in einer ähnlichen Frequenz sind die häufigsten uner-wünschten Wirkungen der Carbapeneme. In seltenen Fällen, ins-besondere nach Überdosierung bei Niereninsuffizienz, wurdenunter der Therapie mit Imipenem, seltener auchmit anderen Car-bapenemen, Krampfanfälle gesehen. Bei gleichzeitiger Gabe vonValproinsäure mit Carbapenemen kann die Plasmakonzentratio-nen des Antiepileptikums deutlich reduziert sein, sodass es auchdadurch zu Krampfanfällen kommen kann.

7.5 FluorchinoloneFür die Behandlung der HAP sind die Fluorchinolone Ciprofloxa-cin, Levofloxacin und Moxifloxacin von Bedeutung. Alle Substan-zen sind hochaktiv gegen H. influenzae, M. catarrhalis und häufigauch gegen Enterobacteriaceae einschließlich Klebsiella spp. DieAktivität gegenüber Legionellen ist besser (MHK90-Werte ~ 0,06mg/l) als die von Clarithromycin; auch in Zellkulturmodellenwir-ken sie besser als Makrolide. Ein Argument für die Wahl dieserSubstanzen als Kombinationspartner bei HAP kann daher dieSpektrumserweiterung gegenüber Legionellen darstellen.Zu unterscheiden sind Substanzen mit Pneumokokkenaktivität(Moxifloxacin, Levofloxacin) und Substanzen mit Pseudomonas-aktivität (Ciprofloxacin, Levofloxacin). Die In-vitro-Aktivität vonMoxifloxacin gegenüber S.pneumoniae ist stärker als die vonLevofloxacin. Die mittleren MHK90-Werte betragen für Moxi-floxacin ~0,125mg/l und für Levofloxacin 0,5–1mg/l. UnterBerücksichtigung pharmakokinetisch-pharmakodynamischerEigenschaften sind beide Präparate bei Pneumokokkeninfektio-nen als ähnlich effektiv zu betrachten.Das Wirkspektrum von Moxifloxacin umfasst auch Anaerobier.Im Unterschied zu Moxifloxacin kann Levofloxacin in der beiHAP untersuchten höheren Dosis von 2×500mg als für fluorchi-nolonempfindliche P. aeruginosa klinisch ausreichend wirksambetrachtet werden. Bei gesicherter Pseudomonasinfektion sollteallerdings auf Ciprofloxacin gewechselt werden, das eine bessereWirkung gegenüber P. aeruginosa zeigt.Ciprofloxacin wird aufgrund seiner schwachen Wirkung gegen-über S. pneumoniae (mittlere MHK-Werte 1–2mg/L) nicht fürdie kalkulierte Therapie von Infektionen mit Pneumokokken alsmöglichem Erreger empfohlen (early-onset HAP). Ferner weistdie Substanz eine schwächere Wirksamkeit gegen Staphylokok-ken auf. Dagegen kann es als Kombinationspartner bei VAP miterhöhtem Risiko von MRE eingesetzt werden. Allerdings mussbei der Auswahl der kalkulierten Therapie beachtet werden,dass Resistenzen wichtiger Enterobacteriaceae wie E. coli oderKlebsiella spp. gegenüber allen Fluorchinolonen in den letztenzehn Jahren deutlich zugenommen haben.Die Konzentrationen der Fluorchinolone sind aufgrund ihrer gu-ten Gewebegängigkeit in der bronchoalveolären Epithelflüssig-keit deutlich höher als die Serumkonzentrationen. Die Vertei-lungsvolumina betragen ~1,2 l/kg (Levofloxacin) bzw. ~2,5 l/kg(Moxifloxacin). Die Elimination von Levofloxacin erfolgt fast aus-schließlich renal und ist daher von der Nierenfunktion abhängig.Moxifloxacin dagegen wird mit einer Halbwertszeit von etwa 13Stunden überwiegend hepatisch eliminiert undwird unabhängigvon der Nierenfunktion mit 1×400mg/d dosiert. Nur etwa 20%lassen sich unverändert im Urin nachweisen. Da der Metabolis-mus der Substanz unabhängig von der Aktivität hepatischerMonooxygenasen ist, sind entsprechende Interaktionen nicht zu


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erwarten. Die in klinischen Studien getestete Dosierung vonCiprofloxacin bei HAP beträgt 3×400mg parenteral.Häufigste unerwünschte Wirkungen der Fluorchinolone sindgastrointestinale Störungen (Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen,Bauchschmerzen) sowie Leberfunktionsstörungen. Es sind Fällevon tödlicher Hepatitis im Zusammenhang mit Moxifloxacin be-richtet worden, die die Indikation der Substanz bei ambulanterworbenen Atemwegsinfektionen eingeschränkt haben. Füralle Fluorchinolone wurde ein erhöhtes Risiko für das Auftretenvon Diarrhöen durch C. difficile beschrieben. Gelegentliche bisseltene Nebenwirkungen aller Fluorchinolone sind eine Verlän-gerung der QTc-Zeit im EKG sowie schmerzhafte Sehnenentzün-dungen (incl. der seltenen Sehnenruptur, meist bei längererAnwendung), ZNS-Reaktionen wie Krampfanfälle, Erregungszu-stände, Verwirrtheit und Halluzinationen, Sehstörungen, Haut-reaktionen und Hyperglykämie oder Hypoglykämie. Vorsicht istgeboten bei Hypokaliämie, erworbener QTc-Intervall-Verlänge-rung, Bradykardie und schwerer Herzinsuffizienz, symptomati-schen Herzrhythmusstörungen sowie gleichzeitiger Anwendungvon Antiarrhythmika und anderen Arzneimitteln, die das QTc-In-tervall verlängern.

7.6 AminoglykosideGut untersucht als Kombinationspartner bei schweren Infektio-nen sind Gentamicin, Tobramycin und Amikacin. Die Substanzenzeigen eine guteWirkung gegen viele Enterobacteriaceae und ge-gen P. aeruginosa. Ihre Wirkung gegenüber Gram-positiven Bak-terien ist weniger ausgeprägt. Unzureichend ist die Aktivität beiStreptokokken und Pneumokokken. Die Konzentrationen im pul-monalen Kompartiment sind nach systemischer Applikationniedrig. Eine Monotherapie mit Aminoglykosiden ist daher nichtindiziert. In der Kombinationstherapie sollten bei pulmonalenInfektionen hohe Einzeldosen bei einmal täglicher Applikationüber eine Stunde gewählt werden, um ausreichende Konzentra-tionen im Alveolarfilm zu erzielen. Aminoglykoside werden renalausgeschieden. Die Halbwertszeit liegt bei nierengesunden Pa-tienten bei ca. zwei Stunden; bei Patienten mit eingeschränkterNierenfunktion kann sich die HWZ beträchtlich verlängern. Eintherapeutisches Drug-Monitoring ist erforderlich. Die Dosierungder Aminoglykoside muss an die Nierenfunktion angepasst wer-den. Talspiegelmessungen zur eventuellen Dosisanpassung sindab dem dritten Behandlungstag sinnvoll und können Überdosie-rungen vermeiden helfen. Innerhalb eines 24-Stunden-Dosie-rungsintervalls werden als therapeutische Zielbereiche Tal-konzentrationen von<1mg/l für Gentamicin und Tobramycinund <5mg/l für Amikacin angestrebt. Pharmakologische und kli-nische Daten sprechen überwiegend dafür, dass durch die tägli-che Einmaldosierung bei verbesserter Wirkung das Nebenwir-kungsrisiko gesenkt werden kann. Während die zugelassenenTagesdosen von Gentamicin und Tobramycin bei 3–6mg/kg/dliegen, werden diese Substanzen in der Therapie schwerer Infek-tionen auch in höheren Dosierungen von 5–7mg/kg/d bei ein-mal täglicher Applikation eingesetzt. Die Tagesdosis von Amika-cin liegt bei normaler Nierenfunktion bei 15–20mg/kg/d.Bei den unerwünschten Wirkungen ist besondere Aufmerksam-keit hinsichtlich der Nephrotoxizität, der Oto- und Vestibulotoxi-zität und der Hemmung der neuromuskulären Übertragung ge-boten. Vorschädigungen dieser Organsysteme sollten zu zurück-haltendem Einsatz der Aminoglykoside führen, auch sollte diegleichzeitige Gabe weiterer nephrotoxischer Substanzen ver-mieden werden. Selten werden schwere Bronchospasmen undanaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Im Rahmen der heute

üblichen Deeskalationskonzepte werden die ausschließlich inKombination eingesetzten Aminoglykoside bei klinischem An-sprechen und/oder Nachweis eines auf den Kombinationspartnerempfindlichen Erregers nach wenigen Tagen abgesetzt, wodurchdas Nebenwirkungsrisiko reduziert wird.Die inhalative adjunktive Therapie mit Aminoglykosiden wirdmit Gentamicin, Amikacin oder Tobramycin durchgeführt. DieDosierungen sind nicht standardisiert. Für die Anwendung voninvasiv beatmeten Patienten wurde u.a. Tobramycin in einerDosis von 2×200mg/d geprüft. Für die Verneblung mit einemUltraschallvernebler wurde die Substanz mit NaCl (0,9%) auf10 ml aufgefüllt. Mit diesem Vorgehen ergaben sich bereits er-höhte Serumspiegel bei Patienten mit Niereninsuffizienz [61].Bisher gibt es keine prospektiven randomisierten Studien, dieeinen Nutzen der zusätzlichen Gabe von vernebelten Aminogly-kosiden bei der VAP belegen und die Art und Weise der Verneb-lung ist nicht geprüft und/oder standardisiert.

7.7 MakrolideMakrolide haben eine gute Wirkung gegenüber Mykoplasmen,Chlamydien und Legionellen sowie gegenüber Streptokokken. InDeutschland sind neben Erythromycin auch Clarithromycin undAzithromycin zur parenteralen Anwendung verfügbar. DieseSubstanzen zeichnen sich im Vergleich zu Erythromycin durchvermehrte Säurestabilität und bessere orale Bioverfügbarkeitaus, teilweise auch durch ein geringeres Potenzial zu Arzneimit-tel-Interaktionen. Die zeitweise hohen Resistenzraten gegenüberPneumokokken waren in den letzten Jahren rückläufig. Die Akti-vität der „neueren“Makrolide gegenüber H. influenzae ist mäßig,bei Clarithromycin oft im MHK-Bereich 8–16mg/l, und die klini-scheWirkung entsprechend unsicher. Im Fall von Clarithromycinwirkt in vivo zusätzlich der 14-OH-Metabolit. Die In-vitro-Akti-vität von Azithromycin ist vergleichsweise stärker (MHK-Werte1–2mg/l). Sie wird aber hinsichtlich der klinischen Wirksamkeitebenfalls nicht als ausreichend betrachtet. Gegenüber Legionellaspp. ist Clarithromycin die in vitro wirksamste Substanz (MHK90

≤0,004mg/l). Die MHK-Werte von Erythromycin und Azithromy-cin sind höher (MHK90-Werte ~0,125mg/l). DieWirkung von Cla-rithromycin auf intrazelluläre Legionellen scheint allerdingsnicht besser als die der anderen Makrolide zu sein und ist derFluorchinolonwirkung unterlegen.Makrolide werden bei HAP als Kombinationspartner eingesetzt,wenn eine Infektion mit Legionellen, Mykoplasmen oder Chla-mydien vermutet wird und Fluorchinolone nicht gegeben wer-den können. Darüber hinaus wird eine Kombinationstherapiemit Nutzung der antiinflammatorischen Wirkung der Makrolideähnlich wie bei der schweren ambulant erworbenen Pneumoniediskutiert; hierfür reicht die bisherige Evidenz [62] allerdingsnicht aus. Nach Infusion von 1g Erythromycin über eine Stundebeträgt die Halbwertszeit ~ zwei Stunden; das empfohlene Dosie-rungsintervall ist sechs bis acht Stunden. Das Verteilungsvolu-men ist ~0,7 l/kg. Das Verteilungsvolumen von Clarithromycinist größer, das von Azithromycin mit 23 bis 31 l/kg erheblich grö-ßer. Relativ niedrige Serumspiegel dieser Substanzen bei sehrhohen Gewebespiegeln sind die Folge. Die Halbwertszeit von Cla-rithromycin beträgt ~ drei bis vier Stunden. Charakteristisch fürAzithromycin sind die sehr lange Eliminationshalbwertzeit vonetwa 20 bis 40 Stunden und die hohen Konzentrationen im Ge-webe. Die infolge der langen Halbwertszeit vorkommenden sub-inhibitorischen Wirkstoffkonzentrationen sind mit einer ver-mehrten Resistenzselektion bei S. pneumoniae assoziiert worden.


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Die Makrolide werden in der Leber metabolisiert und vorzugs-weise biliär ausgeschieden.Bei allen Substanzen stehen gastrointestinale Beschwerden mitMotilitätssteigerung als unerwünschte Wirkungen im Vorder-grund. Im Vergleich zu Erythromycin sind diese unerwünschtenWirkungen bei den neueren Makroliden seltener. Selten kann eszu ZNS-Reaktionen oder Hautreaktionen kommen. Die Venen-verträglichkeit bei intravenöser Gabe von Erythromycin und Cla-rithromycin ist schlecht. Alle Makrolide können eine Verlänge-rung der QTc-Zeit im EKG verursachen. Vorsicht ist geboten beiPatientenmit koronarer Herzkrankheit, bekannten ventrikulärenArrhythmien, Hypokaliämie, Bradykardie oder gleichzeitiger An-wendung von anderen Substanzen, die die QTc-Zeit verlängern.

7.8 GlykopeptideGlykopeptide sind unwirksam gegenüber allen klinisch relevan-ten Gram-negativen Bakterien. Aufgrund ihres schmalen Wir-kungsspektrums, ihrer klinisch relevanten Toxizität und einerlimitierten Gewebegängigkeit gewannen Vancomycin und Teico-planin erst mit der MRSA-Epidemie an Bedeutung. Fast alleGram-positiven Bakterien einschließlichMRSA und Penicillin-re-sistenter Pneumokokken sind gegenüber Glykopeptiden emp-findlich. Sie wirken zeitabhängig, d.h. die antibakterielle Wir-kung ist abhängig von der Dauer des Serumspiegels oberhalbder MHK der Zielerreger, nicht vom Serumspitzenspiegel. In derPneumoniebehandlung beschränkt sich ihr Einsatz auf Infektio-nen durch MRSA-Stämme und auf Fälle, bei denen wegen Aller-gie kein anderes Antibiotikum eingesetzt werden kann. S. au-reus-Pneumonien durch Methicillin-sensible Stämme werdennicht mit Glykopeptiden therapiert, da diese geeigneten Penicil-linen in den klinischen Endpunkten unterlegen sind [63].Vancomycin wird intravenös verabreicht, da es nicht im relevan-ten Umfang enteral resorbiert wird; die Elimination erfolgt renal.Die Serumhalbwertzeit von Vancomycin beträgt ca. sechs Stun-den. Der Talspiegel sollte bei schweren Infektionen auf etwa 15mg/l eingestellt werden. Zwei Varianten der Applikation vonVancomycin können empfohlen werden: 1.) Die Infusion über1–2 Stunden von initial 1g (15mg/kg Körpergewicht) im Inter-vall von 12 Stunden mit nachfolgender Anpassung der Einzel-dosis zur Erzielung des erwünschten Talspiegels und 2.) die kon-tinuierliche Infusion mit Einstellung des Steady-state-Spiegelsauf ca. 20mg/l. Bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz sind Mes-sungen des Talspiegels zur Dosissteuerung obligat. Die Regeldosisbeträgt unter diesen Umständen 15mg/ml glomeruläre Filtra-tionsrate (ml/min)/d. Der Einsatz alternativer Antiinfektiva istdann zu erwägen. Die Nephrotoxizität von Vancomycin wurdezunächst als hoch eingeschätzt. Sie war jedoch teilweise durchVerunreinigung der frühen Formulierung des Medikamentes be-dingt. Es ist aktuell mit einer Vancomycin-induzierten Nephro-toxizität von 5–7% zu rechnen. Eine Ototoxizität wird bei hohenSerumspiegeln ab 80mg/l beobachtet. Im Rahmen der empfohle-nen therapeutischen Spiegel kommt sie selten vor. Bei Unter-schreiten der empfohlenen Infusionszeit von mindestens 60 Mi-nuten der verdünnten Lösung kann es zu Schmerzen, Throm-bophlebitis und einer Erythrodermie („red man syndrome“)kommen.Teicoplanin zeichnet sich durch eine Serumhalbwertzeit von70–100 Stunden aus. Seine Dosierung beträgt am ersten Tag400mg im Abstand von 12 Stunden, danach 6–12mg/kg Körper-gewicht alle 24 Stunden.

7.9 OxazolidinoneDie neue Klasse der Oxazolidinone (in Deutschland verfügbar:Linezolid p.o. und i.v.) wurde in erster Linie zur Behandlung vonMRSA-Infektionen entwickelt. Linezolid ist aktiv gegenüber denmeisten aeroben Gram-positiven Kokken. Die orale Bioverfügbar-keit ist sehr hoch. Die Halbwertszeit beträgt fünf bis sieben Stun-den, die Substanz wird in Form der Hauptmetaboliten vorwie-gend über die Niere eliminiert. Die Dosis beträgt 2×600mg/d,eine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion istnicht notwendig. Bei den unerwünschten Wirkungen stehengastrointestinale Beschwerden, teils lang anhaltende Neuro-pathien (incl. den Sehnerv betreffend) und Myelosuppression imVordergrund. Blutbildveränderungen wurden v.a. bei längererBehandlungsdauer gesehen. Aufgrund dieser Nebenwirkung sindwöchentliche Blutbildkontrollen während einer Therapie ange-zeigt; eine Therapiebegrenzung auf maximal 28 Tage wird emp-fohlen. Linezolid ist ein Hemmstoff der Monaminoxidase. Auf-grund dieser Wirkung können Interaktionen mit Sympathomi-metika und anderen Arzneimitteln vorkommen. Die gleichzeitigeEinnahme übermäßiger Mengen tyraminhaltiger Lebensmittel(z.B. Sojasoße, reifer Käse) sollte vermieden werden. Im Tierver-such wurde eine verminderte Fertilität beobachtet; möglicheAuswirkungen auf die reproduktiven Organe beim Menschensind nicht bekannt.

7.10 ColistinColistin (Polymyxin E) ist ein kationisches zyklisches Polypeptid-Antibiotikum aus der Familie der Polymyxine mit vernachlässig-barer Resorption nach oraler Gabe. Nach der Erstzulassung imJahr 1959 wurde eine erhebliche Nephrotoxizität beobachtet,die seine Verwendung über lange Zeit stark einschränkte. Des-halb sind viele pharmakologische und klinische Eigenschaftennoch unbekannt. Colistin wirkt ausschließlich gegenüber Gram-negativen Bakterien mit Ausnahme von Proteus spp., Providenciaspp., Serratia spp., Burkholderia spp. und vielen Stämmen vonS. maltophilia. Gegenüber Gram-positiven Kokken zeigt Colistinkeine Wirksamkeit. Colistin wirkt konzentrationsabhängig rasch,aber nicht lang anhaltend, durch Destabilisierung der bakteriel-len Zellmembran (Interaktion mit Ca2+ und Mg2+-Ionen undPhospholipiden).Der Einsatz von Colistin in der systemischen Therapie ist aufschwere Infektionen durch multiresistente Stämme von P. aeru-ginosa, A. baumannii und Carbapenem-resistente Enterobakte-rien beschränkt. Allerdings ist die klinische Wirksamkeit beiPneumonien durch multiresistente Gram-negative Erreger nurin kleinen Fallserien belegt, die meisten Studien wurden in Kom-binationstherapie mit Carbapenemen, Tetracyclinen, Tigecyclin,Rifampicin u.a. durchgeführt.Die optimale Dosierung von Colistin in der parenteralen Therapieist nicht bekannt [64*]. Es existieren verschiedene Formulierun-gen mit unterschiedlichen Dosierungsempfehlungen; sie sind inDeutschland zur parenteralen Therapie nicht zugelassen. Die ausdem europäischen Ausland über internationale Apotheken er-hältlichen Formulierungen beinhalten Colistinmethylsulfonat,das in Milligramm und in internationalen Einheiten (IE) angege-ben wird. 1mg Colistinmethylsulfonat (CMS) entspricht 12500IE; die in den USA übliche Dosisberechnung anhand der reinenColistinbase sollte nicht genutzt werden, um Verwechslungenund Fehldosierungen zu vermeiden. Die empfohlene maximaleTagesdosis von CMS für nierengesunde Erwachsene divergiertbei den unterschiedlichen Herstellern erheblich in einem Bereichzwischen 480mg und 720mg, entsprechend 6–9 Mio IE, verteilt


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auf zwei bis drei Einzeldosen. Die damit erreichbaren Serumkon-zentrationen liegen nur gering über der MHK der als empfindlich(≤2mg/ml) geltenden Erreger. Die Elimination erfolgt renal. BeiNierengesunden treten abhängig von der Definition der Nephro-toxizität in 8% bis 37% Störungen der Nierenfunktion unter derTherapie auf [65,66,67]. Bei vorbestehender Niereninsuffizienzverschlechtert sich diese in über 30% der Patienten [68]. Eine täg-liche Kontrolle der Nierenfunktion ist deshalb notwendig; dieDosis ist bei Niereninsuffizienz zu reduzieren, eine gleichzeitigeGabe nephrotoxischer Medikamente sollte vermieden werden.Neurotoxische Effekte wurden in Einzelfällen ebenfalls beschrie-ben. Unklar ist die Notwendigkeit der in Schweden als Standardempfohlenen initialen Loading dose in Höhe von einmalig 720mgentsprechend 9 Mill. IE. Nach neueren Daten ist damit keineerhöhte Nephrotoxizität verbunden.Für die inhalative adjunktive Applikation von Colistin existierenkeine randomisierten Studien zur Dosisfindung bei intubiertenPatienten mit Pneumonie. Die Vorgehensweisen sind denen vonPatienten mit Zystischer Fibrose entlehnt [69]. Es wurden Dosie-rungen von 2–6 Mill. IU entsprechend 160mg–480mg, aufge-teilt auf zwei bis drei Gaben, angewendet. Bei Patienten miteinem Körpergewicht von weniger als 50Kg und/oder Nieren-insuffizienz (Serumkreatinin >2mg/dl) wurden 1,5 Mill. IU, auf-geteilt auf drei Dosierungen, verwendet [70].

7.11 CotrimoxazolCotrimoxazol spielt im Indikationsbereich der schweren nosoko-mialen Infektionen heute nur noch bei der gezielten Therapie vonInfektionen mit S. maltophilia eine Rolle. Die Dosierung beträgt2–3×960mg, bei Niereninsuffizienz ist eine Dosisreduktion er-forderlich. Die Substanz sollte bei parenteraler Gabe durch einenweitlumigen venösen Zugang appliziert werden. Eine Sulfon-amidallergie sollte ausgeschlossen sein und auf Nephrotoxizität,Hyperkaliämie, Lebertoxizität, Leuko- und Thrombozytopeniesollte geachtet werden.

7.12 TigecyclinTigecyclin ist ein Glycylcyclin mit erhöhter Stabilität gegenüberMechanismen der Tetrazyklinresistenz. Die Substanz war gegen-über Imipenem in einer randomisierten Studie bei Patienten mitVAPmit einer geringeren Heilungsrate sowie erhöhtenMortalitätassoziiert [71*]. Zudem ergab eine gepoolte Analyse von 13 The-rapiestudien zu Tigecyclin im Auftrag der FDA für Patienten mitVAP eine Exzessletalität gegenüber den Komparatoren. Die Sub-stanz wurde daher weder in den USA noch in Europa zur Thera-pie der HAP zugelassen undwird in dieser Leitlinie nicht empfoh-len. Die einzige, in Deutschland bislang sehr seltene Ausnahmehiervon stellt die gezielte Salvage-Therapie von Infektionen mitMRE wie Carbapenemase-bildenden Enterobakterien oder A.baumannii dar, wenn keine besser getesteten Alternativen zurVerfügung stehen (s. Empfehlung E22). Tigecyclin sollte in die-sem Fall möglichst als Kombinationspartner einer weiteren invitro aktiven Substanz eingesetzt werden.

Applikation von Antiinfektiva unter Berücksichtigung von phar-makokinetisch/pharmakodynamischen (PK/PD) PrinzipienIn-vitro- und tierexperimentelle Studien belegen, dass die Wirk-samkeit eines Antibiotikums am besten durch die gleichzeitigeBetrachtung pharmakodynamischer (=minimale Hemmkonzen-tration des Erregers) und pharmakokinetischer (z.B. Spitzenkon-zentration oder AUC) Parameter vorhergesagt werden kann(Übersicht bei [72]). Diese Studien zeigen, dass Antibiotika nach

PK/PD in zwei Gruppen unterteilt werden können: 1) konzentra-tionsabhängig wirksame (Aminoglykoside, Fluorchinolone) und2) zeitabhängig wirksame Substanzen (Betalaktame, Glykopep-tide). Während bei konzentrationsabhängig wirksamen Substan-zen ein hohes Verhältnis aus Spitzenkonzentration (Cmax) bzw.Area under the curve (AUC) zu MHK (Cmax/MHK; AUC/MHK)eine gute Wirksamkeit bedingt, ist bei zeitabhängig wirksamenAntibiotika die Zeit, in der der Plasmaspiegel des Antibioti-kums oberhalb der MHK liegt (T>MHK), von vorrangiger Be-deutung. Für Penicilline wurde eine für die Wirksamkeit erfor-derliche T>MHK von mindestens 50% des Dosisintervalls, fürCephalosporine von 60–70% und für Carbapeneme von mindes-tens 40% ermittelt.In der Praxis bedeutet die Berücksichtigung von PK/PD, einemöglichst hohe Cmax für konzentrationsabhängig wirksameAntibiotika und eine möglichst lange Expositionszeit für zeitab-hängig wirksame Antibiotika zu gewährleisten. Während sich indiesem Zusammenhang die einmal tägliche Gabe von Amino-glykosiden in hoher Konzentration durchgesetzt hat [73], gibt eszur Expositionsverlängerung von zeitabhängig wirksamen Anti-biotika durch prolongierte Infusionszeiten (z.B. Infusion vonMeropenem über drei oder vier Stunden) oder kontinuierlicheInfusionen klinische Daten nur aus retrospektiven oder kleinenprospektiven Studien. Diese legen für Meropenem, Ceftazidim,Ceftriaxon und Piperacillin/Tazobactam eine mindestens gleich-wertige bis tendenziell bessere Wirksamkeit, insbesondere beihöherer MHK des zugrunde liegenden Erregers, nahe (●" Tab.10).Umgekehrt wurde ein signifikant oder tendenziell besseres Er-gebnis durch die traditionelle Kurzzeitinfusion bislang in keinerStudie gezeigt. Eine schlechtere Gewebspenetration aufgrundder niedrigeren Spitzenspiegel bei kontinuierlicher Therapiemuss offensichtlich nicht befürchtet werden (Review bei [74*]).Vorteile der kontinuierlichen Infusion können darüber hinausbei Substanzen wie Vancomycin in der besseren Steuerbarkeitder Serumspiegel liegen, ein besseres klinisches Ergebnis durchkontinuierliche Gabe wurde allerdings nicht gezeigt [75]. Bei ge-planter kontinuierlicher Gabe sollte die erste Dosis als loadingdose appliziert werden, um eine schnelle Penetration des Anti-biotikums in das Zielgewebe zu gewährleisten.Bei Patienten mit septischem Schock/schwerer Sepsis legen diewenigen Studien zur Pharmakokinetik von Antibiotika nahe,dass die vom Hersteller angegebenen Dosen sowohl innerhalbder ersten 24 Stunden [76*] als auch im steady state nach dreiTagen häufig in insuffizienten Spiegeln resultieren [77*]. Dahersollte bei eingeschränkter Nierenfunktion zumindest die ersteGabe nicht angepasst werden, und in der Initialphase kann einehöhere Dosierung von Substanzenmit ausreichender therapeuti-scher Breite sinnvoll sein. Perspektivisch ist bei kritisch krankenPatienten eine individuelle Steuerung der Dosierung durch the-rapeutisches Drug Monitoring nicht nur aus Gründen der Toxizi-tät, sondern auch der Effektivität zu wünschen. Eine retrospek-tive Kohortenanalyse an 638 Patienten mit VAP zeigte, dass dieindividuelle Dosisanpassung zum Erreichen vorab definierterZielspiegel entsprechend PK/PD im klinischen Alltag realisierbarist und mit besseren klinischen Ergebnissen einhergeht (Letalität10% versus 24%) [78].Das einzige Antibiotikum, für das eine Zulassung mit einem PK/PD-optimierten Applikationsschema besteht, ist derzeit Doripe-nem [47]. Bei Piperacillin/Tazobactam sowie Flucloxacillin kön-nen die bisherigen klinischen Studien als ausreichender Belegfür antimikrobielle Effektivität und Sicherheit gelten. Bei anderenSubstanzen muss bei kontinuierlicher Applikation oder prolon-


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gierter Infusionszeit die Haltbarkeit der Infusionslösung gewähr-leistet sein. Ggf. muss die Infusionslösung bei kontinuierlicherInfusion in definierten Abständen gewechselt werden. Hierzusollten die Empfehlungen des Herstellers konsultiert werden.

8 Diagnostik!

E1:Wiewird eine HAP klinisch diagnostiziert undwelcheDifferenzialdiagnosen sind zu beachten?Therapierelevant ist bereits die Verdachtsdiagnose einer HAP,diese soll gestellt werden bei neuem oder progredientem Infil-trat, in Kombination mit zwei von drei weiteren Kriterien: Leuko-zyten>10.000 oder<4.000/µl, Fieber>38.3 °C, purulentes Sekret.Differenzialdiagnostisch sind u.a. Atelektasen (Sekretverle-gung), Herzinsuffizienz/Überwässerung, alveoläre Hämorrhagie,interstitielle Lungenerkrankungen wie eine cryptogen organisie-rende Pneumonie (COP), ARDS und Lungenarterienembolien ab-zugrenzen.Starke Empfehlung, Evidenz CDie klinische Diagnose einer HAP ist schwierig. Es gibt keine uni-versell akzeptierten Kriterien auf der Basis randomisierter Studi-en, sondern lediglich prospektive Kohortenanalysen. Therapiere-levant ist die klinisch zu stellende Verdachtsdiagnose einer HAP.In den meisten Leitlinien werden die von Johanson formuliertenKriterien empfohlen: Neues oder progredientes Infiltrat in derThoraxröntgenuntersuchung in Kombination mit zwei der dreifolgenden Kriterien: Leukozyten>10.000/nl bzw. <4000/nl, Fie-ber≥38.3°C, purulentes Sekret [84]. Diese Kriterien sind in einerprospektiven Kohortenanalyse an 25 verstorbenen beatmetenPatienten validiert worden. In dieser lag die histologisch über-prüfte Sensitivität bei 69% und die Spezifität bei 75% [85]. Fagonet al. (1993) [86] konnte in einer Studie an 84 beatmeten Patien-ten zeigen, dass die klinische Diagnose in 62% eine VAP vorher-sagt und bei 84% korrekt keine VAP diagnostiziert. In allen Studi-en liegen Sensitivität und Spezifität dieser Kriterien bei ca. 70%,sodass etwa 30% der HAP-Patienten nicht erkannt werden undbei ca. 30% eine andere Diagnose als eine HAP vorliegt. Der Ein-satz mikrobiologischer Kriterien zur Diagnose einer HAP verbes-sert die Sensitivität und Spezifität nicht [85].Andere Autoren konnten zeigen, dass postoperative Patientenmit der klinischen Diagnose HAP (beruhend auf diesen Kriterien)eine höhere Mortalität hatten als Patienten ohne Verdacht aufHAP (8 von 46, 17% vs 16 von 306, 5%, p=0.046 [87]. Wichtig ist,dass die schwere HAP mit einer Sepsis assoziiert sein kann. Ins-besondere bei schwerer HAP sollten daher die klinischen Krite-rien der Sepsis beachtet werden [88*]. Zeichen der Sepsis oderdes septischen Schocks sind jedoch nicht spezifisch für eine HAP.Insgesamt ist die klinische Diagnose der HAP eine Arbeitsdiagno-se, die für die zeitnahe Einleitung einer kalkulierten antimikro-biellen Therapie relevant ist und der regelmäßigen Überprüfungbedarf. In diesem Zusammenhang sind die aufgeführten Diffe-renzialdiagnosen zu bedenken.

E2: Welche bildgebenden Verfahren sind in derDiagnostik der HAP indiziert?Bei Verdacht auf eine HAP soll eine Thoraxröntgenuntersuchungmöglichst in zwei Ebenen in Standardtechnik durchgeführt wer-den. Bei immobilen Patienten wird eine Röntgenuntersuchungim Liegen durchgeführt.Starke Empfehlung, Evidenz C

Bei therapierefraktären Infiltraten und schwieriger Differenzial-diagnose sollte eine erweiterte bildgebende Diagnostik erwogenwerden.Schwache Empfehlung, Evidenz CEs existieren nur wenige Untersuchungen zur Bildgebung derHAP. Bei beatmeten Patienten ist die Sensitivität und Spezifitätu.a. wegen der Notwendigkeit der Aufnahmetechnik im Liegendeutlich eingeschränkt. Die Sensitivität der Thoraxröntgenunter-suchung liegt in prämortalen und postmortalen Studien bei le-diglich 50–70%, die Spezifität bei 30–50%. Die akkurate Diagno-se einer VAP mittels Röntgenuntersuchung im Liegen ist somitnur in ca. 50% möglich [89,90]. Ein einzelnes Pneumobroncho-gramm hat eine Spezifität von 95%, ist aber nur selten zu sehen,die Sensitivität beträgt lediglich 17%. Den höchsten Stellenwerthaben multiple Pneumobronchogramme mit einer Prädiktions-rate von ca. 64%. Untersuchungen bei postoperativen Patientenmit Computertomografie als Vergleich zeigen eine Sensitivitätvon 50–70% und Spezifität von 80–100% für die Detektion vonKonsolidierungen (Infiltrate und Atelektasen) mittels Aufnahme-technik im Liegen. In den Unterfeldern, insbesondere retrokardi-al, werden am häufigsten Konsolidierungen übersehen [91]. Umdie bestmögliche Aussage zu erhalten, sollte gerade bei der Bett-lungenaufnahme auf die Einhaltung der technischen Standardsgeachtet werden [92]. Regelmäßige, routinemäßige Verlaufskon-trollen des Röntgenbefundes auf Intensivstationen sind nichterforderlich. Verlaufsaufnahmen sind zunächst einmalig zur Be-urteilung des Therapieerfolgs sowie bei neuen klinischen Ereig-nissen indiziert.CTund Röntgenuntersuchung differenzieren nicht eindeutig zwi-schen VAP und anderen Ursachen einer Konsolidierung [91].Publikationen zur Sensitivität und Spezifität der CT oder MRT inBezug auf nosokomiale Pneumonien sind kaum zu finden. Ineiner kleinen Studie an Patienten mit VAP und Nachweis vonP. aeruginosa konnten bei 13 von 30 Patienten mittels Liegen-dröntgenuntersuchung Einschmelzungen gezeigt werden, dasCT zeigte bei vier von acht Patienten zusätzlich Einschmelzungenoder Pleuraergüsse [93]. Eine CT-Thorax-Untersuchung ist insbe-sondere bei therapierefraktären Infiltraten aus differenzialdiag-nostischen Erwägungen zu begründen. Bei V.a. Lungenarterie-nembolie sollte eine Angio-CT-Technik genutzt werden. Zudemkann das CT sicherer und schneller Komplikationen wie eine ne-krotisierende, abszedierende Pneumonie diagnostizieren. Derschnelle und sichere Nachweis von Pleuraergüssen und größerenKonsolidierungen bis in die Peripherie gelingt mit der Thorax-sonografie. Darüber hinaus kann die Echokardiografie zur Klä-rung einer kardialen Komorbidität oder akuten Rechtsherzbelas-tung hilfreich sein.

E3: Welche Rolle spielen Scores in der Diagnose undRisikobeurteilung der HAP?Die klinische Diagnose der HAP wird durch die Verwendung vonPneumonie-Scores wie dem „clinical pulmonary infection score“(CPIS) nicht verbessert. Bei Patienten mit schwerer Sepsis sollenSepsis Scores angewandt werden.Starke Empfehlung, Evidenz CKohortenuntersuchungen haben gezeigt, dass der „Clinical Pul-monary Infection Score“ (CPIS) bei V.a. HAP nicht besser als klini-sche Kriterien (Leukozytose, Fieber und purulentes Sekret) ab-schneidet [85]. Bei Patienten, die Antibiotika erhalten haben, istdie Sensitivität und Spezifität noch schlechter. Der modifizierteCPIS unter Verwendung der Gramfärbung als zusätzlichem Krite-rium zeigt eine hohe Sensitivität von 85% [94]; die Spezifität be-


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trug indes nur 49%. Der CPIS und andere Scores sollten daheraußerhalb von Studien nicht zur Diagnose genutzt werden.Die Sterblichkeit von Patienten mit HAP ist abhängig von ver-schiedenen Faktoren (s. auch Kapitel Epidemiologie). Prognos-tisch negative Einzelfaktoren sind eine initiale Bakteriämie unddie Schwere der akuten Lungenschädigung. Bei schwerer Sepsiskorreliert die Sterblichkeit mit den Organdysfunktionen. Bei die-sen Patienten sollten Scores angewandt werden, welche denSchweregrad der Sepsis und die Organdysfunktion messen,(MODS, SAPS, SOFA) [88*,95]. Als Score zur Risikoeinschätzungbei VAP wurde der VAP-PIRO Score evaluiert [96]. Dieser Scorevergibt je einen Punkt für definierte Komorbiditäten, Bakteri-ämie, systolische Hypotonie und ARDS. Die Datenlage ist be-grenzt, in einer Studie war der Score etablierten Intensivscores(APACHE II) überlegen [96]. Allerdings sind hieraus bislang keineKonsequenzen für das Patientenmanagement ersichtlich.

E4: Welche Rolle haben Biomarker für die Diagnoseder HAP?Der generelle Einsatz von Biomarkern zur Diagnose der HAP istderzeit nicht zu empfehlen, da keine ausreichende Evidenz füreine zusätzliche, von anderen Parametern unabhängige Aussage-kraft vorliegt. Dagegen soll Procalcitonin bei Verdacht auf pneu-mogene Sepsis im Rahmen der HAP als sensitiver Marker in derinitialen Diagnostik eingesetzt werden.Starke Empfehlung, Evidenz BEine Reihe von Biomarkern sind in der Diagnostik der VAP evalu-iert worden, darunter Procalcitonin (PCT) [97–101], soluble trig-gering receptor expressed on myeloid cells-1 (sTREM-1) [102–107], Interleukin-1ß (IL-1ß), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8(IL-8), G-CSF and Macrophage inflammatory protein-1 alpha[108*]. Keiner dieser Biomarker hat bisher eine gegenüber derkonventionell mikrobiologischen Diagnostik eigenständige undüberlegene Bedeutung erlangen können. Alle Biomarker unterlie-gen denselben Schwierigkeiten der Evaluation wie konventionel-le Methoden (fehlender Goldstandard!). Die bisherigen Studienhaben daher meist die zweifelhafte Referenz der quantitativenKultur herangezogen mit der Folge, dass Fehler potenziert wer-den können. Darüber hinaus sind die Messmethoden für Biomar-ker zum Teil noch nicht standardisiert. Aus diesen Gründen istkurzfristig nicht zu erwarten, dass Biomarker einen Einsatz inder Diagnostik der HAP erreichen werden. PCT hat sich dagegenfür die Diagnose der Sepsis als sensitiver und frühzeitiger Markeretabliert und wurde in Studien evaluiert, in denen eine pneumo-gene Sepsis einen erheblichen Teil des Kollektivs stellte [109,110]. Es sollte daher zur Etablierung der Diagnose HAP mitschwerer Sepsis oder septischem Schock in der initialen Diagnos-tik eingesetzt werden.

E5: Wann ist die Entnahme von Blutkulturen sinnvoll?Blutkulturen sollen bei HAP zur Diagnose der bakteriämischenPneumonie entnommen werden. Sie tragen darüber hinaus zurTherapiesteuerung und zur Aufdeckung extrapulmonaler Infek-tionsquellen bei.Starke Empfehlung, Evidenz CBei HAP nichtbeatmeter Patienten werden insgesamt in 9,3%, beiS.pneumoniae-Infektionen in 11,4% positive Blutkulturen gefun-den [40]. Bei VAP liegt eine Studie bei 162 Patienten vor [111].Blutkulturen waren in insgesamt 27 Fällen (16%) positiv, wobeidies deutlich häufiger der Fall war, wenn die BAL ebenfalls positivwar (22/90 gegen 5/72 Fällen). Allerdings waren Bakterien in derBlutkultur in 6/22 Fällen auf eine extrapulmonale Quelle zurück-

zuführen. Insgesamt hatte eine positive Blutkultur damit einenprädiktiven Wert von 73% für den Nachweis eines Pneumonieer-regers; eine Assoziation mit der Schwere der Erkrankung konntenicht verifiziert werden. Die Blutkultur bleibt damit der Gold-standard für die Diagnose der bakteriämischen Pneumonie. Da-rüber hinaus ist sie wertvoll für die Therapiesteuerung und dieDiagnose extrapulmonaler Infektionsquellen. Zur Technik derBlutkulturabnahme wird auf die nationale Sepsisleitlinie verwie-sen [88*].

E6: Wann ist die Entnahme von Urin zum Antigen-nachweis sinnvoll?Die Diagnostik auf Legionellen soll bei Patienten mit HAP insbe-sondere dann erfolgen, wenn epidemiologische Hinweise auf no-sokomiale Akquisition bestehen. Der Urin-Antigentest stellt indieser Situation das Verfahren der Wahl dar. Der Antigentest aufPneumokokken wird wegen fehlender differenzialtherapeuti-scher Relevanz nicht empfohlen.Starke Empfehlung, Evidenz CDie Detektion einer Pneumonie mit Legionella spp. ist bei Ver-wendung kultureller Techniken außerordentlich schwierig. BeiHAP nicht-beatmeter Patienten gehörte L. pneumophila in einerStudie nach S.pneumoniae zu den häufiger nachgewiesenen Erre-gern [40]. Demgegenüber spielt dieser Erreger bei Patienten, diebereits invasiv beatmet sind, eine untergeordnete Rolle [112].Der Urin-Antigentest selbst hat eine sehr hohe Spezifität von>99%, jedoch eine vergleichsweise niedrige Sensitivität (74%)[113]. Dabei bestehen zwischen den kommerziell verfügbarenTests deutliche Unterschiede hinsichtlich der Sensitivität insbe-sondere bei Isolaten, die nicht zur Serogruppe 1 der SpeziesL. pneumophila gehören [114]. Ein negativer Legionellen-Anti-gentest schließt eine Legionellen-Infektion daher nicht sicheraus. Bei fortbestehendem Verdacht sollte eine weiterführendeDiagnostik mittels Kultur oder PCR aus bronchoalveolärer Lava-ge durchgeführt werden.Der Urin-Antigentest auf S. pneumoniae hat bei HAP keine diffe-renzialtherapeutische Relevanz; somit kann auf ihn verzichtetwerden.

E7: Welche mikrobiologischen Untersuchungen solltenaus respiratorischen Materialien durchgeführt werden?Bei nosokomialer Pneumonie sollen quantitative Kulturen ausqualitativ hochwertigen unteren Atemwegsmaterialien wie tra-cheobronchialem Aspirat (TBAS) oder bronchoalveolärer Lavage(BAL) angelegt werden. Die resultierenden Keimzahlen haben ori-entierenden Wert und sind nicht als unabhängige Prädiktorendes Vorliegens einer Pneumonie zu betrachten, vielmehr im klini-schen Kontext zu interpretieren.Starke Empfehlung, Evidenz BDarüber hinaus sollte eine Ausstrichdiagnostik zur Validierungder Probe erfolgen. Die Ergebnisse eines Gram-Präparats habenkeinen prädiktiven Wert hinsichtlich der später isolierten Spe-zies. Dagegen hat ein negatives Gram-Präparat bei nicht antibio-tisch vorbehandelten Patienten einen hohen negativen prädikti-ven Wert. Ein Grampräparat sollte daher insbesondere in Fällenangefertigt werden, in denen eine antibiotische Therapie nichtindiziert erscheint oder frühzeitig abgesetzt werden soll.Schwache Empfehlung, Evidenz B


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Zur Diagnostik der HAP liegen zahlreiche Untersuchungen vor.Diese können nach folgenden Kriterien unterschieden werden:1. Vergleich quantitativer/semiquantitativer versus qualitativer

Kulturen respiratorischer Sekrete2. Vergleich diagnostischer Indizes invasiv (BAL bzw. protected

specimen brush [PSB]) und nichtinvasiv (TBAS) gewonnenerSekrete, jeweils unter Verwendung quantitativer oder qualita-tiver Kulturen

3. Evaluation nichtkultureller diagnostischer Methoden(Gramfärbung; Giemsafärbung auf intrazelluläre Erreger;Elastinfärbung)

4. Validierung über Referenz aus klinischen Kriterien oderpost mortem-Gewebehomogenaten bzw. Histologien

5. Vergleich des klinischen Therapieerfolgs bei Patienten, dieinvasiv (PSB und BAL) versus nichtinvasiv (TBAS) untersuchtworden sind.

Viele dieser Studien sind unter hohem Aufwand und methodischhochwertig durchgeführt worden. Die Ergebnisse können wiefolgt zusammengefasst werden:1. Nur quantitative (oder semiquantitative) Kulturen erlauben

eine Aussage zum Vorliegen einer Pneumonie; zum Nachweisdes Erregers sind quantitative und qualitative Kulturengleichwertig.

2. Nichtkulturelle diagnostische Methoden haben einen sehrbegrenzten diagnostischen Wert.

3. Es gibt keinen robusten „Goldstandard“ bei der Evaluationdiagnostischer Techniken, auch nicht post mortem gewonne-ne Gewebshomogenate oder Histologien; dennoch sindletztere aktuell die bestmöglichen „Goldstandards“. Ausklinischen Kriterien gewonnene Referenzen müssen sehrkritisch betrachtet werden.

4. Eine Überlegenheit einer invasiven Diagnostik unterZugrundelegung quantitativer Kulturen hinsichtlich desklinischen Therapieerfolgs hat sich nicht belegen lassen(s. Empfehlung E8).

Die Untersuchungen bei Verdacht auf HAP werden daher wiefolgt bewertet:

FärbungenEs sollte die Qualität des TBAS bzw. der BAL validiert werden.Mehr als 25 polymorphkernige Granulozyten sowie weniger als10 Plattenepithelien/Blickfeld sprechen für ein Material, das re-präsentativ für die tiefen Atemwege ist. Aus differenzialdiagnos-tischen Erwägungen kann ein Zytozentrifugenpräparat der BALFnach Giemsa gefärbt werden, um eine Differenzialzytologie aufder Basis von 300 ausgezählten Zellen zu erhalten.Darüber hinaus sollte eine Gram-Färbung angefertigt werden,um ggf. eine vorherrschende Bakterienart zu identifizieren. Derprädiktive Wert hinsichtlich der später isolierten Spezies ist al-lerdings gering. Ein negatives Grampräparat aus TBAS oder BALFspricht bei nicht antibiotisch vorbehandelten Patienten gegeneine bakterielle VAP.Schließlich kann bei Verdacht auf VAP eine Untersuchung aufintrazelluläre Erreger in phagozytierenden Zellen („intracellularorganisms“, ICO) erfolgen. Es wurden Grenzwerte von 2–15%positiver Zellen mit unterschiedlichen Resultaten untersucht.Ein Anteil von>5% ICO spricht bei nicht antibiotisch vorbehan-delten Patienten für das Vorliegen einer VAP. Die Sensitivitätdieser Untersuchung unter antimikrobieller Vorbehandlung istjedoch deutlich reduziert (<50%).

Kultur▶ Die kulturelle Aufarbeitung sollte nach den Qualitätsstandards

in der mikrobiologisch-infektiologischen Diagnostik (MiQ)mittels serieller Verdünnungstechnik quantitativ erfolgen.Unter einer quantitativen Kultur versteht man die serielleAuftragung zunehmend verdünnten respiratorischen Sekretsauf Kulturplatten. In der Regel werden drei Verdünnungsstu-fen angelegt (1:10, 1:1000, 1:10.000). Alternativ kann einesemiquantitative Aufarbeitung mit nur zwei Verdünnungs-stufen vorgenommenwerden. Die Technik der quantitativenKultur dient der Erfassung der Keimlast und (bei Patienten mitVerdacht auf HAP) der Unterscheidung von Kolonisations- undInfektionserregern.

▶ Es handelt sich dabei um eine Schätzung, die sich an derKeimlast im Sputum bei Patienten mit Pneumonie orientiert[115]. So finden sich im Sputum etwa 105 bis 106 koloniebil-dende Einheiten (KBE)/ml. Die PSB enthält ca. 0,01–0,001ml,die BALF 1ml respiratorisches Sekret. Für die Festlegung derSchwellenwerte, die das Vorliegen einer Pneumonie anzeigen,wird bei der PSB der Verdünnungsfaktor der Trägerlösung(100- bis 1000-fach) eingerechnet. Es wird geschätzt, dass beider BAL 5- bis 10-mal höhere Keimzahlen gewonnen werdenals bei der PSB. Als Schwellenwerte zur Unterscheidungzwischen Kolonisation und Infektion ergeben sich somit:▶ 105 KBE/ml für das TBAS (identisch zum Sputum)▶ 104 KBE/ml für die BALF▶ 103 KBE/ml für die PSB (entsprechend 105 bis 106 KBE/ml

Sputum)▶ Die Keimzahlen beziehen sich in den meisten Arbeiten auf

unterscheidbare bakterielle Spezies. Bei Mischinfektionenwurden auch Gesamtkeimzahlen über die Berechnung einesbakteriellen Indexes (logarithmische Umwandlung und Sum-mation der einzelnen Keimzahlen; dies ergibt einen „log BI“)herangezogen.

▶ Die geschilderten Berechnungen zur Schwellenwertbestim-mung von Keimzahlen stellen also Schätzungen dar undergeben keine exakten Messgrößen. Grundsätzlich führt eineSenkung des Schwellenwertes zu einer höheren Sensitivitätauf Kosten der Spezifität und umgekehrt. Störgrößen, die dieKeimzahl beeinflussen können, sind mannigfaltig und umfas-sen die Erregerart, die Transportdauer, die Technik der Mate-rialgewinnung, das Stadium der Infektion und die Wirtsim-munität. Zusätzlich stellen bei der BALF die Menge der instil-lierten Flüssigkeit sowie die Rückgewinnung Variablen dar,die das Ergebnis beeinflussen können.

▶ Allein aufgrund dieser Tatsache können Keimzahlen nurorientierendenWert haben und keine unabhängige Prädiktiondes Vorliegens einer Pneumonie darstellen.

▶ Schließlich ist zu berücksichtigen, dass im Falle einer vorbe-stehenden Antibiotika-Therapie die Schwellenwerte niedrigerangesetzt werden müssen [116].

▶ Auch wenn eine Überlegenheit einer quantitativen gegenüberder qualitativen Aufarbeitung nicht gezeigt werden konnte[117], ist die quantitative Kultur grundsätzlich vorzuziehen, dasie im Einzelfall eine bessere Abschätzung der Relevanz bakte-rieller Isolate erlaubt.

▶ Über die routinemäßige bakteriologische Aufarbeitung hinaussollte bei entsprechendem klinischem Verdacht eine gezielteUntersuchung auf weitere Erreger wie Mykobakterien, Pilze(s. Empfehlung E10) und Viren erfolgen.


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E8: Wann ist eine invasive Diagnostik, wann einenichtinvasive Materialgewinnung vorzuziehen?Eine invasive ist einer nichtinvasiven Diagnostik bei VAP nichtüberlegen, sodass die Entscheidung für oder gegen eine invasiveDiagnostik in Abhängigkeit von der lokalen Logistik, differenzial-diagnostischen Erwägungen, aber auch möglichen therapeuti-schen Aspekten einer endoskopischen Untersuchung getroffenwerden soll. Kontraindikationen zurDurchführung einer Broncho-skopie mit BAL sind zu beachten.Starke Empfehlung, Evidenz AEine Überlegenheit der invasiven Diagnostik (Bronchoskopie mitBAL und/oder PSB) über die nichtinvasive Diagnostik (TBAS)konnte nicht konsistent gezeigt werden. Drei monozentrischespanische [118–120] und zwei französische Arbeiten [121,122]fanden unter Zugrundelegung von post mortem Gewebskulturenund/oder Histologien vergleichbare operative Indizes (Sensitivi-tät und Spezifität) von invasiver und nichtinvasiver Diagnostik,lediglich eine französische Arbeit [123] fand die invasive Diag-nostik überlegen. Methodisch weisen diese Arbeiten eine Reihevon z.T. unaufhebbaren Schwächen auf. Hierzu gehört das Fehleneines eindeutigen Standards. Auch die post mortem Histologiekann diesen Anspruch nicht erheben [124–126]. Darüber hinausist die quantitative Kultur respiratorischer Sekrete zur Keimlast-bestimmung keine exakte Methode [115,127].Die Änderung der Perspektive des Vergleichs beider diagnosti-scher Techniken weg von operativen Indizes hin zu klinischenEndpunkten (Antibiotikatage, Letalität) erbrachte in einer mono-zentrischen spanischen [118] und einer französischen Studie[123] zwei entgegengesetzte Ergebnisse. Eine große kanadischemultizentrische Studie fand keinen Unterschied hinsichtlich desklinischen Therapieerfolgs zwischen quantitativer BAL und nich-tinvasivem, qualitativem TBAS unter Standardisierung der initia-len kalkulierten antibiotischen Therapie [117], wobei allerdingsdie genaue Aufarbeitung und Befundübermittlung des TBASnicht beschrieben wurde. Außerdem wurden Infektionen mitMRSA und P. aeruginosa ausgeschlossen, die Ergebnisse sind des-halb nur eingeschränkt übertragbar. Dennoch muss mit dieserStudie die Hypothese einer Überlegenheit der invasiven Diagnos-tik als unbelegt gelten. Weitere Untersuchungen gleicher Quali-tät, die diese Ergebnisse infrage stellen könnten, sind bis aufWeiteres nicht zu erwarten.Somit ist das nichtinvasiv gewonnene und meist problemlosverfügbare TBAS in der Regel ein hinreichendes Medium für diemikrobiologische Erregerdiagnostik.Differenzialindikationen für eine invasive Diagnostik könnendarstellen:1. Verdacht auf mit der Infektion assoziierte Atelektasen, bron-

chiale Blutungen oder Raumforderungen, die endoskopischidentifiziert und ggf. bereits therapiert werden können.

2. Die Visualisierung distaler purulenter Sekretionen sowie diePersistenz distaler Sekretionen während der Exspiration sindals unabhängige Prädiktoren für eine Pneumonie beschriebenworden [128].

3. Unzureichende Ausbeute bei der Gewinnung von TBAS4. Therapieversagen (s. Empfehlung E19)Folgende Kontraindikationen gegen eine invasive Diagnostik sindzu beachten:1. Spontan atmende Patienten mit schwerer respiratorischer

Insuffizienz sollten möglichst nicht einer invasiven Unter-suchung unterzogen werden.

2. Eine relative Kontraindikation gegen eine BAL besteht beiabszedierenden Pneumonien wegen der Gefahr der Keimver-schleppung während der Untersuchung. Eine Indikation kanndennoch aus differenzialdiagnostischen Erwägungen beste-hen.

3. Bei beatmeten Patienten besteht eine relative Kontraindika-tion gegen eine BAL in der schweren respiratorischen Insuffi-zienz (PaO2/FIO2<100). So konnte gezeigt werden, dass eineBAL unabhängig vom Lavagevolumen zu einer Reduktion derOxygenierung auch über 24 Stunden hinaus führt, insbeson-dere dann, wenn tatsächlich eine Pneumonie vorliegt [129].

Kontraindikationen gegen bronchoskopisch gewonnenes Bron-chialsekret sowie gegen die Durchführung einer PSB bestehenbei beatmeten Patienten nicht.

E9: Welche Standards werden bei der Material-gewinnung empfohlen?Die nichtinvasive Materialgewinnung soll mithilfe steriler Kathe-ter und Auffanggefäße erfolgen. Falls eine Bronchoskopie durch-geführt wird, sollen die im Hintergrundtext aufgeführten, aufdem Konsensus erfahrener Untersucher beruhenden Empfehlun-gen zur Durchführung der Endoskopie bei Pneumonien beachtetwerden.Starke Empfehlung, Evidenz CDie hier aufgeführten Empfehlungen sind den Ergebnissen einerKonsensuskonferenz entnommen, bei der die Erfahrungen inter-nationaler Experten zusammengetragen wurden, die an der Ent-wicklung der BAL-Diagnostik bei VAPmaßgeblich beteiligt waren[115]. Für die meisten dargestellten Maßnahmen liegen keineDaten aus kontrollierten Studien vor.Timing der Untersuchung: Die Probengewinnung sollte grund-sätzlich vor Einleitung einer kalkulierten antibiotischen Therapieerfolgen. Auch eine bronchoskopische Untersuchung sollte zumZeitpunkt des Verdachts auf eine HAP/VAP oder eines Therapie-versagens möglichst umgehend erfolgen. Für eine diagnostischeMaßnahme darf die Einleitung der Therapie insbesondere beihämodynamisch instabilen Patienten nicht länger als eine Stun-de verschoben werden [130]. Unabhängig vom gewählten Ver-fahren sollten bei der Materialentnahme Hinweise zur Vermei-dung von Kontaminationen beachtet werden (●" Tab.11).Vorbestehende Antibiotikatherapie: Falls eine Umstellung derAntibiotika-Therapie geplant ist, sollte die bronchoskopischeDiagnostik vor Gabe neuer Antibiotika erfolgen [116]. Ein Vorteileines sogenannten „diagnostischen Fensters“ mit Antibiotika-pause ist nicht nachgewiesen. Die Diagnostik sollte daher umge-hend erfolgen und die neue kalkulierte Therapie sollte danachohne Verzögerungen begonnen werden.

Tab. 11 Methodische Voraussetzungen zur Gewinnung qualitativ hochwer-tiger diagnostischer Proben aus dem unteren Respirationstrakt.

Probe Voraussetzungen

Tracheobronchialaspirat Absaugung des Sekrets aus dem Tubus

tiefes Einführen eines frischen Kathetersmit angeschlossenem Auffanggefäß,dann erst Absaugung aktivieren

keine vorherige Instillation von Kochsalz

Bronchoskopie gute Sedierung

keine Anwendung von Lokalanästhetika

keine Aspiration über den Arbeitskanaldes Bronchoskops vor Gewinnung derrespiratorischen Sekrete


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Techniken der Materialgewinnung: Bei der nichtinvasiven Ge-winnung von tracheobronchialem Aspirat (TBAS) müssen beider Abnahme sterile Katheter und Auffanggefäße verwendetund eine Kontamination mit Material aus dem Oropharynxmuss so weit wie möglich vermieden werden. Die bronchoskopi-sche Erregerdiagnostik umfasst heute in der Regel eine broncho-alveoläre Lavage (BAL). Der protected specimen brush (PSB) istwenig verbreitet, kostenintensiv und im Prinzip entbehrlich.Probenmenge: Laut MiQ sollen bei Sputum, Bronchialsekret undTBAS mehr als 1ml eingesandt werden, bei Mini-BAL 10–20ml,bei BAL 30–100ml. Die Probenmenge ist für die Durchführungmikrobiologischer Analysen i.A. nicht kritisch, die Probe sollte al-lerdings repräsentativ gewonnen sein.Bronchoalveoläre Lavage (BAL): Nach Erreichen der Wedge-Posi-tion im Segmentostium werden z.B. 6×20ml körperwarme NaClinstilliert und sofort reaspiriert. Bei einer Rückgewinnung von40–50ml sollte die Lavage beendet werden. Im Falle einerschlechten Rückgewinnung können weitere 40ml appliziertwerden. Die erste rückgewonnene Portion aus der BAL wird ver-worfen. Die übrigen Portionen werden gepoolt und ggf. aliquo-tiert.Mini-Bronchoalveoläre Lavage (Mini-BAL): Eine Minilavage kannunter Verwendung diverser Katheter wie dem Ballard Katheter[131,132] auch nichtbronchoskopisch durchgeführt werden. Indiesem Fall werden Lavagevolumina von ca. 30–100ml gewählt.Die diagnostischen Ergebnisse sind der BAL gleichwertig [131],ein Vorteil dieses Verfahrens ist jedoch weder für den Patientennoch ökonomisch (Verbrauchsmaterial) zu erkennen. Danebenwird auch die bronchoskopischeMaterialentnahme nach Instilla-tion von geringeren Lavagevolumina von 20–40ml als Mini-BALbezeichnet. Dieses Vorgehen kann als Alternative bei Kontraindi-kationen gegen die Standard-BAL empfohlen werden, die Moda-litäten der Materialentnahme sind allerdings deutlich schlechteruntersucht.Verarbeitung nichtinvasiv und invasiv gewonnener Proben: DieProbenverarbeitung sollte innerhalb von spätestens vier Stun-den nach Entnahme erfolgen. Lässt sich ein längerer Zeitraumbis zur Verarbeitung nicht vermeiden, muss das Material gekühlt(4–8°C) gelagert und transportiert werden. Unter diesen Bedin-gungen verschlechtert sich insgesamt die Aussagekraft der Unter-suchungen auch bei 24-stündiger Lagerung nicht wesentlich[133,134]. Andernfalls drohen empfindliche Erreger abzusterben(z.B. Pneumokokken, H. influenzae) und es besteht die Gefahr derÜberwucherung durch schnell wachsende Mikroorganismen, diedurch ihre Vermehrung eine falsch hohe Keimzahl einer nicht amGeschehen beteiligten Spezies vortäuschen können.

E10: Wann und wie soll eine mykologische Diagnostikerfolgen?Auf eine gezielte Candidadiagnostik aus Atemwegsmaterialiensoll bei HAP verzichtet werden, da Hefepilzinfektionen als Ursa-che nosokomialer Pneumonien bei Patienten ohne definiertesImmundefizit extrem selten sind.Starke Empfehlung, Evidenz BEine Aspergillusdiagnostik soll auch bei Patienten ohne definier-tes Immundefizit erwogen werden, wenn Prädispositionen wieeine strukturelle Lungenerkrankung, eine rheumatologischeGrunderkrankung oder eine Leberzirrhose vorliegen und/oderhinweisende Infiltrate im CT-Thorax zur Darstellung kommen,die mit einer invasiven Aspergillose assoziiert sein können. DerNachweis von Galaktomannan-Antigen aus der BAL ist dem Nach-weis im Blut überlegen und stellt bei der diagnostischen Abklä-

rung eine Ergänzung zur histopathologischen und mikrobiologi-schen Untersuchung an Lungengewebe dar. Wenn Biopsien nichtdurchgeführt werden können, trägt eine positive Aspergilluskul-tur und/oder ein Galaktomannan-Antigentest aus der BAL zueiner wahrscheinlichen Diagnose bei.Starke Empfehlung, Evidenz BCandida spp. werden bei beatmeten Patienten mit Antibiotika-Vorbehandlungen sehr häufig aus tiefen Atemwegsmaterialienisoliert, ohne dass eine invasive, therapiebedürftige Infektionvorliegt (s. Kapitel Erregerspektrum). In einer prospektiven Au-topsiestudie an 232 Patienten, die auf der Intensivstation aneiner Pneumonie verstorben waren, wurde kein einziger Falleiner Candidapneumonie identifiziert, obwohl zuvor bei 77 derverstorbenen Patienten Candida spp. aus tracheobronchialenSekreten isoliert worden waren [32].Die sichere Diagnose invasiver pulmonaler Aspergillosen beruhtauf dem histopathologischen Nachweis von Pilzhyphen im Lun-gengewebe und dem kulturellen Nachweis der Pilze aus trans-bronchialen Biopsien oder reseziertem Lungengewebe. Zusam-men mit hinweisenden Befunden im CT-Thorax wie Hohlraum-bildungen bzw. nodulären Infiltraten mit umgebendem Halokann auch die Aspergilluskultur und/oder der Galaktomannan-Antigentest aus einer gezielt entnommenen BAL zu einer wahr-scheinlichen Diagnose führen. In einer prospektiven Beobach-tungsstudie bei Patienten auf der Intensivstation mit unter-schiedlichen Grunderkrankungen war die diagnostische Genau-igkeit des Nachweises von Galaktomannan-Antigen aus der BALdem Nachweis aus dem Serum deutlich überlegen, der überwie-gend bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien positiv eva-luiert ist [135]. Für den Galaktomannan-Test sind allerdingsfalsch-positive Ergebnisse bei zum Zeitpunkt der Probenentnah-me bestehender Antibiotikatherapie, insbesondere mit Piperacil-lin/Tazobactam, beschrieben [136]. Weitere Publikationen legennahe, dass das Problem auch andere Betalaktam-Antibiotika wiez.B. Amoxicillin/Clavulansäure [137] betreffen kann und bei derVerwendung enteraler Ernährungslösungen auftreten kann[138*]. Die Galaktomannan-Bestimmung sollte daher vor derGabe von ß-Laktamantibiotika durchgeführt werden. Für dieApplikation von Antibiotika und die Probennahme sind unter-schiedliche Zugänge notwendig. Falsch-positive Galaktoman-nan-Tests wurden auch in glukonathaltigen kristalloiden Lösun-gen gefunden, die für die BAL genutzt wurden [139]. Der Galakto-mannan-Test ist dem Beta-D-Glucan-Antigentest aus dem Blutüberlegen [140], der für eine speziesspezifische Diagnose einerPilzpneumonie ungeeignet ist. Erregerspezifische Antikörpertiterim Blut sind für die Diagnose invasiver Pilzinfektionen ebenfallsungeeignet, die erregerspezifische PCR ist bislang nicht ausrei-chend validiert [141*].

9 Antimikrobielle Therapie!

E11: Wann soll die antimikrobielle Therapie begonnenwerden?Die antibiotische Therapie soll nach Entnahme von adäquatemUntersuchungsmaterial so früh wie möglich erfolgen. Insbeson-dere bei Patienten mit septischem Schock ist eine Antibiotikathe-rapie innerhalb der ersten Stunde anzustreben. Nicht sofort ver-fügbare diagnostische Maßnahmen sollen die Einleitung der The-rapie nicht verzögern.Starke Empfehlung, Evidenz B


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Eine verzögerte adäquate antimikrobielle Therapie, definiert alsBeginn >24 Stunden nach Entnahme der Blutkulturen, war beikritisch kranken Patienten mit P. aeruginosa-Bakteriämie (davon77% pneumogener Fokus) ein unabhängiger Risikofaktor für eineerhöhte Sterblichkeit in einer prospektiven Studie [142]. DieseAssoziation wurde erregerunabhängig in einer retrospektivenmultizentrischen Kohortenstudie an 2731 Patienten mit schwe-rer Sepsis bestätigt [130]: eine Verzögerung der Antibiotikathe-rapie resultierte in einem Anstieg der Letalität um 7,6% pro Stun-de. Die größte Subgruppe (37%) dieser Patienten hatte einenpneumogenen Focus, eine separate Analyse dieser Patientenwurde allerdings nicht durchgeführt [130]. Die multivariate Ana-lyse von 107 Patienten mit VAP in einer prospektiven Kohorten-studie zeigte ebenfalls eine signifikant erhöhte Letalität (OR 7.7;95CI 4,5–13; p<0.001) wenn die antibiotische Therapie >24Stunden nach Diagnosestellung erfolgte [143].

E12: Welche Optionen der kalkulierten Therapie sind beiPatienten mit nosokomialer Pneumonie ohne erhöhtesRisiko für Infektionen mit multiresistenten Erregern(MRE) zu empfehlen?Bei Patienten ohne erhöhtes Risiko für MRE gehören Cephalospo-rine der Gruppe 3a, Aminopenicilline/Betalaktamaseinhibitor, Er-tapenem oder pneumokokkenwirksame Fluorchinolone zu denempfohlenen Therapieoptionen. Die Substanzauswahl soll vordem Hintergrund des lokalen Erregerspektrums und Resistenz-profils getroffen werden.Starke Empfehlung, Evidenz CDie Datenbasis zu Erregerspektrum und Therapie der nosoko-mialen Pneumonie bei Patienten ohne invasive Beatmung undanderen Risikofaktoren für MRE ist außerordentlich schmal. DiePatientenkollektive sind heterogen und die Erregernachweisrateliegt deutlich niedriger als bei der VAP. Es wurden Piperacillin/Tazobactam, Cephalosporine der Gruppen 3a und 3b, Carbapene-me und Moxifloxacin geprüft, ohne dass eine Überlegenheiteiner Substanz hinsichtlich Sterblichkeit oder klinischem Thera-pieerfolg gefundenwurde. Langjährige klinische Erfahrungen be-stehen darüber hinaus mit der Kombination aus Aminopenicilli-nen und Betalaktamaseinhibitoren. In zwei Studien wurde mitErfolg versucht, Patienten nach dem Vorhandensein von Risiko-faktoren für Infektionen mit P. aeruginosa und anderen Nonfer-mentern zu stratifizieren [144,145]. Hierbei spielen neben einerBeatmungstherapie strukturelle Lungenerkrankungen, Dauer desHospitalaufenthalts vor Beginn der Pneumonie (early onset vslate onset) und Schweregrad der Pneumonie eine Rolle. In dernach diesen Kriterien durchgeführten Studie von Yakovlev et al.war in einem Kollektiv von Patienten ohne erhöhtes Risiko fürMRE eine nicht pseudomonaswirksame Therapie der Gabe einespseudomonaswirksamen Cephalosporins gleichwertig [144]. Beiniedrigem Risiko für MRE (●" Tab.6) erscheint eine Therapie mitbegrenztem Wirkspektrum somit möglich und empfehlenswert(●" Tab.12). Bei der Substanzauswahl sollten lokales Erregerspek-trum und Resistenzdaten berücksichtigt werden. In Analogie zuanderen Infektionen sollte die Gabe von Antibiotika, für die eineResistenz relevanter Zielkeime von>20% zu erwarten ist, in derRegel vermieden werden. Weiter sollte berücksichtigt werden,dass die Cephalosporine der Gruppe 3 eine unzureichende Akti-vität gegenüber S. aureus aufweisen.

E13: Welche Optionen der kalkulierten Therapie sind beiPatienten mit nosokomialer Pneumonie und erhöhtemRisiko für Infektionen mit multiresistenten Erregern(MRE) zu empfehlen?Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für MRE gehören Piperacillin/Tazobactam oder pseudomonaswirksame Carbapeneme bzw. Ce-phalosporine, initial in Kombination mit einem Aminoglykosidoder einem pseudomonaswirksamen Fluorchinolon zu den emp-fohlenen Therapieoptionen. Ceftazidim soll nur in Kombinationeingesetzt werden. Die Substanzauswahl soll vor dem Hinter-grund des lokalen Erregerspektrums und Resistenzprofils getrof-fen werden.Starke Empfehlung, Evidenz BBei Verdacht auf eine MRSA-Infektion soll eine gegenüber MRSAwirksame Substanz hinzugefügt werden.Starke Empfehlung, Evidenz BDie Evidenz für die Auswahl einer Differenzialtherapie beat-mungsassoziierter Pneumonien ist mäßig. Piperacillin/Tazo-bactam, pseudomonaswirksame Cephalosporine, pseudomonas-wirksame Carbapeneme und die Fluorchinolone Ciprofloxacinund Levofloxacin wurden in Mono- bzw. Kombinationstherapiegeprüft, ohne dass eine Überlegenheit einer Substanz hinsicht-lich der Letalität gefunden wurde. Die meisten Daten wurden imRahmen von Zulassungsstudien mit dem Ziel der Äquivalenz anbegrenzten Kollektiven erhoben. Nur in wenigen Studien warenharte Endpunktewie Sterblichkeit primärer Zielparameter, meistwurde klinisches oder bakteriologisches Ansprechen als Haupt-parameter gewertet. In diesem Zusammenhang ist problema-tisch, dass nur eine Minderzahl der Studien verblindet war. Mitdiesen Einschränkungen ergibt sich, dass ein Vorteil einer Sub-stanz oder eines Regimes hinsichtlich der Sterblichkeit nicht ge-zeigt werden konnte. Im Hinblick auf Therapieversagen fandensich in den meisten Studien und in einer Metaanalyse, die über7000 Patienten mit HAP einschloss, insgesamt ebenfalls keinesignifikanten Unterschiede [146]. Allerdings schnitt Ceftazidimin mehreren Studien hinsichtlich des klinischen Ansprechensschlechter ab als Meropenem oder Piperacillin/Tazobactam [146,147]. Die Substanz weist eine unzureichende Staphylokokkenak-tivität auf (s. Kapitel Antiinfektiva) und sollte nicht in Monothe-rapie verabreicht werden. Resistenz und Superinfektionen spiel-ten in Abhängigkeit vom Erregerspektrum und der lokalen Resis-tenzsituation eine unterschiedlich große Rolle, waren jedoch in

Tab. 12 Kalkulierte antimikrobielle Therapie bei nosokomialer Pneumonie,Patienten ohne erhöhtes Risiko für multiresistente Erreger.

Substanz Dosierung (pro Tag)

Aminopenicillin/BLI*

Ampicillin/Sulbactam 3 x 3g

Amoxicillin/Clavulansäure 3 x 2.2 g

oder

Cephalosporin Gr. 3a

Ceftriaxon 1 x 2 g

Cefotaxim 3 x 2g

oder

Carbapenem

Ertapenem 1 x 1g

oder

Fluorchinolon

Moxifloxacin 1 x 400mg

Levofloxacin 2 x 500mg

* BLI=Betalaktamaseinhibitor


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einigen Studien von Bedeutung für unterschiedliches Anspre-chen unter Therapie mit Fluorchinolonen, Carbapenemen undCephalosporinen [148–150]. Bei Verdacht auf Infektionen mitESBL-Bildnern sind Carbapeneme Mittel der Wahl. Die hier gege-benen Empfehlungen (●" Tab.13) berücksichtigen die aktuellenepidemiologischen und mikrobiologischen Daten in Deutschland(s. Kapitel Epidemiologie, Erregerspektrum). Darüber hinaus sinddas lokale Erregerspektrum und Resistenzprofil für die Substanz-auswahl von großer Bedeutung.

E14: Wann sollte eine Kombinationstherapie gewähltwerden?Eine initiale Kombinationstherapie soll ausschließlich bei Patien-ten mit erhöhtem Risiko für das Vorliegen multiresistenter Gram-negativer Erreger sowie bei septischem Schock eingesetzt wer-den. Nach drei Tagen soll die Erfordernis der Kombinationsthera-pie überprüft und bei Nachweis eines empfindlichen Erregersbzw. Stabilisierung des Patienten auf eine Monotherapie deeska-liert werden (Einzelheiten s. E17). Die Substanzauswahl soll vordem Hintergrund des lokalen Erregerspektrums und Resistenz-profils getroffen werden.Starke Empfehlung, Evidenz BStudien zum Vergleich einer kalkulierten Monotherapie oderKombinationstherapie der VAP wurden mehrfach mit unter-schiedlichen Substanzen in den Studienarmen (divergente Kom-bination), seltener mit dem gleichen Betalaktamantibiotikum inbeiden Studienarmen und einer zweiten Substanz aus einer an-deren Klasse im Kombinationsarm (konvergente Kombination),durchgeführt. Geprüft wurden die Carbapeneme Meropenemund Imipenem jeweils allein oder in Kombination mit Ciproflo-xacin bzw. Netilmicin sowie das Cephalosporin Cefepim mitoder ohne Amikacin als Partner. Es fand sich insgesamt kein Un-terschied zwischen Mono- und Kombinationstherapie hinsicht-lich der Sterblichkeit und generell auch kein Vorteil einer Kombi-nationstherapie hinsichtlich weiterer klinischer Endpunkte. Aucheine rezente Metaanalyse ergab keine Unterschiede zwischenMono- und Kombinationstherapie [146]. Die Toxizität einer Kom-binationstherapie von Betalaktam-Antibiotika mit Aminoglyko-siden und der Selektionsdruck sind gegenüber einer Monothera-pie erhöht. Eine erhöhte renale Toxizität im Kombinationsarmwurde mehrfach beobachtet und auf die Aminoglykosidkompo-nente zurückgeführt [151,152]. Hieraus ergibt sich die häufiggeübte Strategie, die Aminoglykosidkomponente einer Kombina-tionstherapie bei klinischem Ansprechen nach 3–5 Tagen abzu-setzen. Eine erhöhte Rate an Superinfektionen wurde im Kombi-nationsarm von Croce et al. gefunden [149]. Allerdings zeigte inder Studie von Heyland et al. der Kombinationsarm ein besseresmikrobiologisches Ansprechen in der Subgruppe der Patientenmit Infektionen durch Gram-negative MRE [53]. Eine weitereStudie verglich Cefepim in Monotherapie oder in Kombinationmit Amikacin und zeigte einen klinischen Vorteil der Kombina-tionstherapie, der wesentlich auf ein besseres Ansprechen vonInfektionen mit P. aeruginosa zurückzuführen war [153]. Weiter-hin fand eine Beobachtungsstudie zur Therapie von P. aerugino-sa-Infektionen bei VAP einen Vorteil der initialen Kombinations-therapie, wenn auf diese Weise das Risiko einer ineffektiven Mo-notherapie vermieden wurde. Wenn gezielt auf eine wirksameMonotherapie deeskaliert wurde, war kein Nachteil im Vergleichzu einer weiter verabreichten Kombination feststellbar [154].Diese Befunde sprechen dafür, dass der Wert einer Kombina-tionstherapie vor allem in der Vermeidung einer inadäquatenInitialtherapie bei hohem Risiko von Infektionen mit MRE be-

steht. Insbesondere beim septischen Schock wurde eine deut-liche Exzessmortalität gefunden, wenn eine adäquate Therapieverzögert eingeleitet wurde [130]. Bei lebensbedrohlichen Infek-tionen ist das Risiko einer inadäquaten Initialtherapie zu ver-meiden. Andererseits besteht das Problem des zunehmendenSelektionsdrucks unter prolongierter breiter Initialtherapie. Einstringentes Deeskalationskonzept sollte daher Bestandteil jederBreitspektrumtherapie sein.Bei der Prüfung divergenter Regime fand sich mehrfach eine Un-terlegenheit der Kombination aus Ceftazidim und Aminoglykosidgegenüber der Monotherapie mit Meropenem [147,155]. DiesesStudiendesign erlaubt wegen der Nichtvergleichbarkeit der ge-testeten Betalaktamantibiotika keine Aussage hinsichtlich derRolle von Mono- und Kombinationstherapie.

E15: Wann soll eine vorzeitige Beendigung der Therapieerwogen werden?Besteht trotz neu aufgetretener Infiltrate klinisch eine niedrigeWahrscheinlichkeit für eine HAP, soll die antibiotische Therapienach drei Tagen beendet werden. Ergibt die Diagnostik eineschwere Sepsis/einen septischen Schock mit anderem Fokus, istdie Therapie anzupassen.Starke Empfehlung, Evidenz BDa eine frühzeitige adäquate antibiotische Therapie prognose-entscheidend, die Diagnose jedoch unter Umständen schwer zustellen ist, scheint ein gewisser Anteil von Antibiotika-Therapiennichtinfektiös bedingter, neu aufgetretener Infiltrate, die für eineHAP gehalten werden, unvermeidbar. Um den Patienten nichtmit einer unnötigen Therapie zu gefährden und die Selektion re-sistenter Erreger zu vermeiden, sollte diese Therapie frühest-möglich beendet werden, wenn sich trotz klinischen Anfangsver-dachts die Diagnose HAP nicht bestätigt hat. So konnte bei Pa-tienten mit neu aufgetretenen Infiltraten, die klinisch jedochnur eine moderate Wahrscheinlichkeit für eine VAP aufwiesen

Tab. 13 Kalkulierte antimikrobielle Therapie bei nosokomialer Pneumonie,Patienten mit erhöhtem Risiko für multiresistente Erreger.

Substanz Dosierung (pro Tag)

PseudomonaswirksamesBetalaktam

Piperacillin/Tazobactam 3–4 x 4,5g

oder

Cefepim 3 x 2g

Ceftazidim 3 x 2g

oder

Imipenem/Cilastatin 3 x 1 g

Meropenem 3 x 1g

Doripenem 3 x 0.5–1g

plus

Fluorchinolon

Ciprofloxacin 3 x 400mg

Levofloxacin 2 x 500mg

oder

Aminoglykosid

Gentamicin 1 x 3–7mg/kg (Talspiegel < 1µg/ml)

Tobramycin 1 x 3–7mg/kg (Talspiegel < 1µg/ml)

Amikacin 1 x 15–20mg/kg (Talspiegel < 4 µg/ml)

bei MRSA-Verdacht

plus Glykopeptid od.Oxazolidinon

Vancomycin 2 x 15mg/kg (Talspiegel: 15–20µg/ml)

Linezolid 2 x 600mg


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(CPIS≤6), in einer randomisierten Studie die Antibiotika-Thera-pie nach drei Tagen beendet werden, wenn sich keine klinischeVerschlechterung zeigte. Dieses Vorgehen verminderte das Risikobakterieller Superinfektionen durch resistente Erreger und ver-kürzte die Liegezeit auf Intensivstation [156]. Die vorzeitige Be-endigung der Antibiotikatherapie in einem solchen Fall ist daherunbedenklich.

E16: Wann und nach welchen Kriterien soll derTherapieerfolg evaluiert werden?Eine Reevaluation des Patienten soll 48–72 Stunden nach Beginnder Therapie erfolgen. Hierzu gehört die Beurteilung des klini-schen Verlaufs, der Ergebnisse der initialen mikrobiologischenDiagnostik, der Röntgenverlaufsuntersuchung und von Biomar-kern.Starke Empfehlung, Evidenz BFür die Beurteilung eines Therapieerfolges hat die Reevaluationdes Patienten am 3.–4.Tag nach Beginn der Therapie eine zen-trale Bedeutung. Neben den zu diesem Zeitpunkt meist vorlie-genden Ergebnissen der kulturellen Diagnostik sollte eine Ver-laufsbeurteilung der klinischen Parameter, des Gasaustauschesund der Entzündungsparameter erfolgen. Allerdings zeigt eineprospektive Studie an 27 Patienten, dass bei Therapieerfolg dieAbnahme der Körpertemperatur, der Leukozytenzahl und derKBE/ml in der BAL sowie ein Anstieg des paO2/FiO2 bereits 24Stunden nach Therapiebeginn zu beobachten ist [157]. Bei Pa-tienten, die mit Enterobacteriaceae oder P. aeruginosa infiziertwaren, zeigte sich ein klinischer Therapieerfolg trotz Persistenzder Pathogene im Tracheobronchialsekret [157].Eine prospektive Studie an 75 Patienten untersuchte den Verlaufvon APACHE II, SOFA, CRP und PCT [158]. In der multivariatenAnalyse war nur ein Abfall der Inflammationsparameter C-reakti-ves Protein (CRP) und PCT an Tag 4 ein unabhängiger Prädiktorfür das Überleben. Die prognostische Wertigkeit des Verlaufesproinflammatorischer Parameter, insbesondere für PCT, wurdein mehreren Studien bestätigt [97,98,159*,160].Mehrere Studien haben zeigen können, dass Biomarker wie PCT,aber auch CRP, in der Verlaufskontrolle als Marker eines Thera-pieansprechens eingesetzt werden können. Sehr niedrige abso-lute PCT-Werte (<0,1–<0,25µg/l) oder ein Abfall auf <90% desAusgangswerts zeigen ein Therapieansprechen an [161,162].Ähnlich war ein CRP-Quotient nach/vor Therapie <0,8 nach 96Stunden mit einem Therapieansprechen assoziiert [163].

E17: Wann und wie soll eine Deeskalation der Initial-therapie erfolgen?Die Deeskalation soll 48–72 Stunden nach Therapiebeginn an-hand der Ergebnisse der Reevaluation erfolgen. Bei klinischerBesserung, aber fehlendem Nachweis eines respiratorischenPathogens soll die Deeskalation auf eine Monotherapie mit demin der Initialkombination enthaltenen Betalaktamantibiotikumoder Fluorchinolon erfolgen.Starke Empfehlung, Evidenz BBei Nachweis eines respiratorischen Pathogens soll auf einegezielte Monotherapie mit schmalem Spektrum umgesetzt wer-den. Eine initiale kalkulierte Therapie gegen MRSA soll beendetwerden, falls ein solcher Erreger nicht nachgewiesen wurde.Starke Empfehlung, Evidenz BDurch die Deeskalation der initial breit gewählten kalkuliertenAntibiotikatherapie sollen das Risiko der Selektion multiresisten-ter Keime mit konsekutiver Superinfektion und/oder Nebenwir-kungen der antibiotischen Therapie reduziert werden. Zentraler

Bestandteil der Deeskalation ist die Reevaluation des Patientennach 48–72 Stunden, da zu diesem Zeitpunkt das klinische An-sprechen beurteilt werden kann und die Ergebnisse der mikro-biologischen Diagnostik vorliegen.Konnte kein kausales Pathogen identifiziert werden, sollte beiklinischem Ansprechen auf eine Monotherapie mit einem in derInitialkombination enthaltenen Betalaktamantibiotikum oderFluorchinolon umgestellt werden.Konnte ein kausales Pathogen identifiziert werden, sollte dieTherapie von einer Kombinations- auf eine Monotherapie mit ei-nem resistenzgerechten aber möglichst schmalen Spektrum um-gestellt werden. Voraussetzung hierfür ist die korrekte Identifi-zierung des zugrunde liegenden Pathogens durch quantitativeKulturen aus respiratorischen Materialien, wobei die besten Da-ten für bronchoskopisch gewonnenes Material vorliegen [164]:In einer randomisierten monozentrischen Studie konnte bei 66%der Patienten basierend auf Ergebnissen einer quantitativen BALeine Deeskalation vorgenommenwerden, während die Ergebnis-se eines semiquantitativen Trachealsekretes nur in 21% eine De-eskalation ermöglichten. Hinsichtlich Rezidivrate und Sterblich-keit wurden in einer Kohortenstudie an chirurgischen Intensiv-patienten mit VAP (n=138) mit stringenter Deeskalationsstrate-gie basierend auf Ergebnissen einer quantitativen BAL keine sig-nifikanten Unterschiede gegenüber einer nicht deeskaliertenTherapie gefunden [165].Eine neue, durch weitere Studien zu bestätigende Strategie ist dieSchnelltestung der Antibiotikaresistenz ohne vorherige Spezies-differenzierung durch E-Tests, die direkt auf das ausgestricheneMaterial aufgebracht werden. In einer randomisierten Studiewurden E-Tests an Kulturen blind gewonnener Tracheobron-chialsekrete durchgeführt und diese als vorläufiges Schnelltest-Ergebnis innerhalb von 24 Stunden dem behandelnden Arztkommuniziert [166]. Diese Strategie verminderte im Vergleichzur konventionellen Diagnostik die Beatmungsdauer, die Anzahlder Fälle von C. difficile-Colitis sowie den Antibiotikaverbrauch.

E18: Wie lange sollten nosokomiale Pneumonienbehandelt werden?Die Therapiedauer soll im Regelfall acht Tage betragen. Bei spe-ziellen Ätiologien ist eine längere Behandlung zu erwägen, umdie Rezidivrate zu senken.Starke Empfehlung, Evidenz ABiomarker können zur Steuerung der Therapiedauer eingesetztwerden. Eine relevante Verkürzung der Therapiedauer über emp-fohlene Zeiten hinaus oder eine Verbesserung gegenüber Stan-dardmethoden ist nicht belegt.Keine Empfehlung, Evidenz BZur optimalen Therapiedauer bei HAP nichtbeatmeter Patientengibt es keine Daten aus kontrollierten Studien. Eine doppelblindemultizentrische Studie an 401 Patienten mit VAP zeigte keinenUnterschied der Heilungsrate zwischen einer 8- bzw. 15-tägigenTherapie [49]. Lediglich bei nachgewiesener Infektion durchNon-Fermenter (A. baumannii, P. aeruginosa, S. maltophilia) wardie längere Therapiedauer mit einer verminderten Rückfallrateassoziiert (41% vs 25%). Allerdings war nach 15-tägiger Therapieim Falle eines Rezidivs der Nachweis resistenter Erreger signifi-kant höher, sodass jede länger als acht Tage dauernde Therapiekritisch hinterfragt werden sollte. Zudem wurde in einer aller-dings retrospektiven Analyse von 154 Patienten mit VAP durchNon-Fermenter die niedrigere Rezidivrate durch eine längereTherapie nicht bestätigt (22% für <8 Tage und 34% für >8 Tage,nicht signifikant) [167].


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Weitere Infektionen, für die eine Therapiedauer von mindestenszwei Wochen diskutiert werden sollte, sind:▶ Legionellosen, bei denen eine prolongierte Therapie empfoh-

len wird, ohne dass hierzu vergleichende Studien vorliegen.▶ bakteriämische S. aureus-Infektionen, bei denen Hinweise für

eine höhere Erfolgsrate bei einer Therapiedauer von mindes-tens 14 Tagen vorliegen [168]. Für die Kombination aus Bakte-riämie und Pneumonie, die als komplizierte S. aureus-Bakteri-ämie eingestuft wird, wird überwiegend eine vierwöchigeTherapiedauer empfohlen [169*].

▶ invasive pulmonale Aspergillosen, bei denen eine Therapie-dauer von 6–12 Wochen empfohlen wird [170]; diese Emp-fehlung wurde allerdings von immundefizienten Patienten-kollektiven abgeleitet.

Zu einer fix vorgegebenen Therapiedauer von unter acht Tagengibt es keine Studien. Allerdings konnte in einem RCT über eineprotokollgesteuerte Therapie (Absetzen der Antibiotika, wennalle folgenden Kriterien erfüllt waren: Fieber <38,3°, Leukozyten<10.000/µl oder Abfall um 25%, kein purulentes Sputum, keineZunahme des radiologischen Infiltrates, pO2/FiO2>250mmHg)die Therapiedauer signifikant von acht Tagen (Vergleichsgruppe)auf sechs Tage gesenkt werden. Hinsichtlich Rezidivrate undSterblichkeit wurden keine Unterschiede gefunden [171].Zur Steuerung und Verkürzung der Therapiedauer durch Biomar-ker gibt es positive Studien [162]. Ihr Einsatz kann zur Einspa-rung von Antibiotika und damit zur Reduktion des Selektions-drucks beitragen. Sie werden dennoch aus folgenden Gründenzurzeit nicht generell empfohlen:1. Die Standardgruppen, gegen die Biomarker evaluiert wurden,

weisen eine sehr hohe Behandlungsdauer auf, die nach klini-schen Studien [49], aber auch den Biomarker-Studien selbst,nicht angemessen sind. So sollte die durchschnittliche Dauerder Antibiotikagabe acht Tage nicht überschreiten. Auch untereiner PCT-gesteuerten Therapie wird dieses Ziel nur gering-fügig unterschritten.

2. Es liegen keine Kosten-Nutzen-Studien vor.3. Andere, sehr einfache und kostenfreie Strategien der Reduk-

tion der Therapiedauer [45,156] stehen in Konkurrenz zubiomarkergesteuerten Strategien. Ob Biomarker diesennoch überlegen sind, steht in Zweifel.

E 19: Welches Vorgehen sollte bei einem Therapie-versagen gewählt werden?Bei Therapieversagen sollte eine erneute, wenn möglich invasiveDiagnostik zur Klärung der Ätiologie erfolgen. In Abhängigkeitvom differenzialdiagnostischen Spektrum ist darüber hinauseine erweiterte bildgebende Diagnostik zu erwägen.Schwache Empfehlung, Evidenz BEin Therapieversagen bei HAP stellt eine vital bedrohliche Situa-tion dar, die rasches Handeln und eine zielgerichtete Diagnostikerfordert. Es ist definiert als fehlendes klinisches Ansprechenund/oder Ausbreitung der Röntgeninfiltrate zum Zeitpunkt derReevaluation nach 48–72 Stunden. Bei Patienten mit HAP undschwerer Sepsis oder septischem Schock ist eine fehlende Besse-rung oder Verschlechterung des Sepsisstadiums als Anzeichendes Therapieversagens zu werten. Darüber hinaus identifiziertedie multivariate Post-hoc-Analyse eines RCT mit 740 Patienteneine fehlende Verbesserung von paO2/FiO2 an Tag 3 als unab-hängigen Prädiktor für ein Therapieversagen [172].Die Ursachen eines Therapieversagens bei HAP sind vielfältig(●" Tab.14). Zum Nachweis einer Infektion mit Erregern, die eineprimäre oder sekundär erworbene Resistenz gegenüber der ini-

tialen Antibiotika-Therapie aufweisen, oder einer Superinfektionsollte eine erneute mikrobiologische Diagnostik aus respiratori-schen Materialien erfolgen. Die in vielen Studien gefundeneleicht überlegene Sensitivität einer invasiven Diagnostik kann indieser Situation eine bronchoskopische Diagnostik begründen[173,174]. Es bestehen jedoch grundsätzlich dieselben Limitatio-nen der quantitativen Kultur wie bei primärer Evaluation [175].Eine Therapiepause („diagnostisches Fenster“) ist nicht indiziert.Die Diagnostik soll vor Gabe neuer Antibiotika erfolgen [116]. Einweiterer Vorteil der bronchoskopischen Diagnostik ist die Klä-rung nicht-infektiöser Differenzialdiagnosen wie interstitiellerLungenerkrankungen, alveolärer Hämorrhagien oder Atelekta-sen. Zur Klärung der dem Therapieversagen zugrunde liegendenUrsache kann eine erweiterte Bildgebung mit Thorax-CT, Echo-kardiografie oder Thoraxsonografie indiziert sein.Ein Therapieversagen kann auch bei empfindlichem Erreger vor-liegen, wenn sich eine Ausbreitung der Infektion in die Pleura(Pleuraempyem) oder größere pulmonale bzw. extrapulmonaleEinschmelzungen entwickelt haben, die die Effektivität der Anti-biotika behindern und eine Drainagetherapie erfordern.

E20: Sollte eine „Ventilator-assoziierte Tracheo-bronchitis“ (VAT) antimikrobiell therapiert werden?Bei beatmeten Patienten stellt eine VAT möglicherweise einenRisikofaktor für die Entwicklung einer VAP dar. Eine Antibiotika-Therapie kann nicht empfohlen werden, da hierfür keine ausrei-chende Evidenz besteht.Keine Empfehlung, Evidenz CIn Ausnahmefällen sollte bei Risikopatienten und/oder Kolonisa-tion mit MRE bei zunehmendem purulentem Atemwegssekretoder rezidivierenden bronchopulmonalen Infektionen eine Anti-biotika-Therapie erwogen werden.Schwache Empfehlung, Evidenz CDerzeit existiert keine einheitliche Definition der VAT. In Studienwurden klinische Zeichen der tiefen Atemwegsinfektion (Leuko-zytose, Fieber, purulentes Sekret) ohne neu aufgetretene oderprogrediente Infiltrate zugrundegelegt. Eine exakte radiologi-sche Abgrenzung zwischen VAT und VAP kann im Einzelfallschwierig sein. Bestätigt wird die klinische Diagnose durch mi-krobiologische Befunde im Trachealsekret (Gramfärbung, Kul-tur). Mit den gleichen Einschränkungen wie bei der VAP kann

Tab. 14 Differenzialdiagnose des Therapieversagens bei HAP.

Bei korrekter Diagnose– Infektion mit primär resistentem bakteriellen oder nichtbakteriellenErreger

– Resistenzentwicklung unter Therapie– Unterdosierung der antimikrobiellen Therapie– Superinfektion mit „neuem“ Erreger– einschmelzende/organüberschreitende Infektion(z. B. Lungenabszess, Pleuraempyem)

Diese Diagnosen können durch adäquate mikrobiologische Diagnostik bzw.thorakale Bildgebung bestätigt oder ausgeschlossen werden.

Bei Fehldiagnose HAP– interstitielle Lungenerkrankung (z. B. cryptogen organisierendePneumonie [COP], medikamenten-induzierte Pneumonitis)

– kongestive Herzinsuffizienz– Lungenembolie/Lungeninfarkt– alveoläre Hämorrhagie– Aspirationssyndrom– Atelektase

Die Überprüfung dieser Diagnosen erfordert Echokardiografie, Bronchosko-pie mit Differenzialzytologie bzw. Angio-CT.


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hierbei der semiquantitative bzw. quantitative Erregernachweiszur Differenzierung zwischen Kolonisation und Infektion beitra-gen. Häufig zugrunde gelegte Schwellenwerte liegen bei 105–106

KBE/ml, sind allerdings nicht systematisch untersucht.Insgesamt stellt die VAT derzeit noch kein valides diagnostischesKonzept dar. Hieraus ergeben sich auch wesentliche Limitationender bislang durchgeführten Studien an kleinen Patientenkollekti-ven zur Therapie der VAT mit systemischen +/– aerosoliertenAntibiotika. Palmer et al. [176] fanden unter aerosolierten Anti-biotika (Gentamicin und/oder Vancomycin, n=19) eine Reduk-tion pulmonaler Infektionszeichen gegenüber Plazebo (n=24).Allerdings lag bei lediglich 11 Patienten eine alleinige VAT vor;bei 32 der insgesamt 43 Patienten bestand zusätzlich eine VAP,die systemisch mit Antibiotika therapiert wurde. Nseir et al.[177] dokumentierten bei Patienten mit VAT unter 8-tägigerintravenöser Antibiotika-Therapie (n=22) eine Abnahme konse-kutiver VAP-Episoden, mehr beatmungsfreie Tage und eine nied-rigere ICU-Mortalität gegenüber der unbehandelten Kontroll-gruppe (n=36). Weitere klinische Studien zur Bestätigung dieserBefunde, aber auch zur Klärung der Diagnosekriterien, des Nut-zen-Risiko-Verhältnisses sowie potenzieller Vorteile inhalativervs. systemischer Antibiotika-Applikation bleiben abzuwarten.Beim derzeitigen Kenntnisstand kann daher eine antimikrobielleTherapie der VAT nicht generell empfohlen werden. Unabhängighiervon kann nach Meinung der Leitliniengruppe im Einzelfallbei Risikopatienten mit zunehmend purulentem Atemwegsse-kret ein Therapieversuch erwogen werden. Hierzu gehören z.B.Patienten mit rezidivierenden Pneumonien unter Beatmung, be-kannter tracheobronchialer Kolonisation mit MRE, insuffizienterSekretelimination durch Hustenschwäche oder Dysphagie mitAspirationsneigung, insbesondere im Beatmungsentwöhnungs-prozess. Für eine antimikrobielle Therapie einer Tracheobronchi-tis nach thoraxchirurgischen Eingriffen gibt es keine Evidenz.

E21: Wann ist eine inhalative antimikrobielle Therapieder VAP (allein/in Kombination mit systemischerTherapie) indiziert?Eine inhalative Antibiotika-Therapie kann derzeit nicht generellempfohlen werden. In ausgewählten Fällen, wie bei Vorliegenmultiresistenter Erreger, sollte die Gabe von aerosoliertem Colis-tin oder Tobramycin zusätzlich zu einer systemischen Antibiotika-Therapie erwogen werden.Schwache Empfehlung, Evidenz CInhalative Antibiotika spielen bei der Therapie von Patienten mitcystischer Fibrose und chronischer Infektion durch P. aeruginosaeine wichtige Rolle. Zur alleinigen oder adjunktiven inhalativenTherapie der beatmungsassoziierten Pneumonie existieren zwarvielversprechende tierexperimentelle Studien; ihr Stellenwertbei Patienten mit VAP ist hingegen noch ungeklärt. Prospektive,kontrollierte Studien mit relevanten Fallzahlen liegen nicht vor.Korbila et al. untersuchten in einer retrospektiven, zweiarmigenKohortenstudie 121 Patienten mit VAP, die bei Nachweis vonMRE (vornehmlichA. baumannii, sowie P. aeruginosa undK. pneu-moniae) mit Colistin i. v. behandelt worden waren. 78 dieser Pa-tienten hatten zusätzlich Colistin inhalativ erhalten und wieseneine höhere Heilungsrate auf bei unveränderter Krankenhaus-Mortalität [178]. Ghannam et al. fanden in einer retrospektivenFall-Kontrollstudie an Tumorpatienten mit VAP (69% P. aerugi-nosa) Vorteile einer inhalativen Aminoglykosid- oder Colistin-Therapie gegenüber einer intravenösen Applikation dieser Medi-kamente im Hinblick auf klinische und mikrobiologische Infek-tionszeichen [179]. Eine nicht kontrollierte retrospektive Studie

[180] deutet auf einen möglichen Nutzen von adjunktivem, aero-soliertem Tobramycin, Amikacin oder Colistin bei VAP hin.Durch die Aerosolierung von Antibiotika lassen sich hohe lokaleKonzentrationen erreichen. Dies kann insbesondere bei Infektio-nen mit MRE vorteilhaft sein, bei denen hohe Konzentrationenam Ort der Infektion erforderlich sind. Zudem vermindert dielokale Applikation den Selektionsdruck auf die Darmflora undbietet Vorteile hinsichtlich systemischer Nebenwirkungen, wiebei vorbestehender Niereninsuffizienz. Andererseits ist die Pene-tration aerosolierter Antibiotika in das betroffene Lungenparen-chym unter klinischen Bedingungen unklar.Derzeit kann eine Indikation zur inhalativen Antibiotikatherapieder VAP im Einzelfall bei Patienten mit Nachweis von MRE erwo-gen werden, die systemisch nicht ausreichend oder nur unter In-kaufnahme erheblicher Toxizitäten behandelbar sind. Auf denEinsatz geeigneter Verneblersysteme sollte geachtet werden, umeine ausreichende Deposition und eine optimale Tröpfchengrößezu gewährleisten. Zudem kann die effektive Dosierung unter Be-atmung erheblich differieren. Die inhalative Applikation kannferner in Einzelfällen zu Bronchospasmus und Husten führen.Der Nutzen einer inhalativen Monotherapie ohne gleichzeitigesystemische Antibiotika-Therapie ist ungeklärt.

E22: Wie sieht die adäquate gezielte Therapie aus beiNachweis von Infektionen mit: MRSA – Pseudomonasaeruginosa – Acinetobacter baumannii – Stenotrophomo-nas maltophilia – ESBL-bildenden Enterobakterien –Carbapenem-resistenten Enterobakterien?Bei der gezielten Therapie der HAP soll die Substanzauswahl nachden folgenden Kriterien erfolgen:▶ MRSA-Stämme: Geprüfte Antiinfektiva in der Monotherapie

sind Vancomycin, Teicoplanin und Linezolid. Bei schwererErkrankung stellt eine Kombination von Vancomycin mitRifampicin eine weitere Option dar.

▶ P. aeruginosa: Ceftazidim, Cefepim, Piperacillin, die Carbape-neme Doripenem, Imipenem und Meropenem sowie Cipro-floxacin und Levofloxacin sind wirksame Therapieoptionen.Die Kombination eines pseudomonaswirksamen Betalaktam-Antibiotikums mit einem Aminoglykosid (Gentamicin, Tobra-mycin, Amikacin) oder einem Fluorchinolon ist im Einzelfall zuerwägen (schwere Infektion). Eine Überlegenheit gegenüberder Monotherapie ist aber nicht sicher belegt. Bei Resistenzgegenüber allen Standardsubstanzen ist eine Therapie mitColistin indiziert; eine Kombinationstherapie ist hierbei anzu-streben, möglichst in Rücksprache mit einem Infektiologen/Mikrobiologen.

▶ ESBL-Stämme: Carbapeneme sind wirksam. Bei zusätzlicherResistenz gegen Carbapeneme kommt Colistin zum Einsatz,möglichst in Kombination.

▶ Stenotrophomonas maltophilia: Bei In-vitro-Empfindlichkeit istCotrimoxazol indiziert. Bei Resistenz gegenüber Cotrimoxazolsoll eine Sensibilitätsprüfung auf Ceftazidim, Moxifloxacin, Le-vofloxacin, Tigecyclin und Ticarcillin/Clavulansäure erfolgenund auf eine dieser Substanzen zurückgegriffen werden. Zuvorist die klinische Relevanz des Isolates zu prüfen.

▶ Acinetobacter spp.: Imipenem oder Meropenem sind amhäufigsten wirksam. Bei Panresistenz ist Colistin indiziert,möglichst in Kombination mit einer weiteren in vitrowirk-samen Substanz. Tigecyclin stellt eine zusätzliche Optionfür die Salvage-Therapie dar.


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Zur Therapiedauer s. Empfehlung E18.Die Notwendigkeit einergenerellen Kombinationstherapie ist nicht etabliert. Angabenzur Dosierung finden sich im Kapitel Antiinfektiva.Starke Empfehlung, Evidenz BPneumonien durch multiresistente Bakterien wie MRSA oderP. aeruginosa gehen häufiger als bei anderen Erregern mit einemTherapieversagen einher [36,148,151,181], vor allem bei inadä-quater Therapie [154] oder verzögertem Therapiebeginn [142].Für MRSA konnte jedoch gezeigt werden, dass bei angemessenerTherapie die Letalität im Vergleich zuMSSA nicht erhöht ist [182,183].Die Prüfung neuer Substanzen in der Therapie der HAP durchMRSA wie Linezolid und Quinopristin/Dalfopristin gegenüberden Glykopeptiden Vancomycin und Teicoplanin zeigte wider-sprüchliche Ergebnisse. Eine Metaanalyse über Studien zu Line-zolid versus einem Glykopeptid ergab in der empirischen Thera-pie keine klinische Überlegenheit einer der beiden Substanzen[184*]. Nur in einer methodisch angreifbaren retrospektivenAnalyse zweier gepoolter, prospektiver Studien, die ebenfalls je-weils keine Überlegenheit von Linezolid gegenüber Vancomycinaufwiesen, zeigten die Subkollektive von Patienten mit MRSA-Pneumonie unter Linezolid eine höhere klinische Erfolgsrateund eine geringere Letalität [185]. Bei Patienten mit kulturell ge-sicherter, vorwiegend nosokomialer MRSA-Pneumonie zeigtensich in einer großen prospektiven, multizentrischen Studie mitdem Ziel, eine Nicht-Unterlegenheit nachzuweisen (non inferior-ity design), keine Unterschiede zwischen Vancomycin und Line-zolid hinsichtlich der 60-Tage-Letalität. In der Per-Protocol-Popu-lation zeigte sich unter Linezolid ein besseres klinisches Anspre-chen, allerdings mit weiten Konfidenzintervallen der Signifikanz,sodass der tatsächliche Effekt fraglich bleibt [186*]. Risikofakto-ren wie invasive Beatmung und Bakteriämie waren nicht gleichverteilt, die erzielten Spiegel für Vancomycinwaren nicht in allenFällen ausreichend. Die Nephrotoxizität war in dieser Studie inder Linezolid-Gruppe signifikant geringer als in der Vancomy-cin-Gruppe.Die Bewertung der Ergebnisse dieser Studien wurde in der Leit-liniengruppe kontrovers diskutiert. Es bestanden unterschiedli-che Auffassungen darüber, ob die insgesamt nicht konsistentenResultate hinsichtlich der Wirksamkeit und Nephrotoxizität derbeiden Vergleichssubstanzen den Schwierigkeiten in der Durch-führung von Studien unter Einschluss von Patienten mit nosoko-mialer MRSA-Pneumonie oder einer tatsächlich fehlenden Über-legenheit von Linezolid zuzuschreiben ist.Insofern bleibt die bevorzugte Therapie von nosokomialenMRSA-Pneumonien dem Ermessen des Klinikers und seiner Ein-schätzung der Studienlage überlassen.Quinopristin/Dalfopristin war äquivalent gegenüber Vancomycinin der Therapie der nosokomialen Pneumonie überwiegend ma-schinell beatmeter Patienten, sowohl im Gesamtkollektiv wie inder bakteriologisch auswertbaren Patientengruppe [187]. DasPräparat ist in Deutschland nicht verfügbar. Im Hinblick auf diePharmakokinetik und -dynamik von Vancomycinwurden Patien-ten mit Bakteriämie oder Pneumonie durch MRSA in zwei Dosie-rungsmodi untersucht. Die kontinuierliche Infusion mit einemZielspiegel von 20–25mg/l ergab im Vergleich zur Intervallgabealle 12 Stunden mit einem angestrebten Talspiegel von 10–15mg/l gleiche klinische und mikrobiologische Erfolgsraten [188].Das frühere Erreichen des Zielspiegels, geringere Schwankung inder Serumkinetik und die geringeren Kosten für Serumspiegel-kontrollen und Medikamente können Argumente für die konti-nuierliche Applikation sein. Der Stellenwert einer Kombinations-

therapie aus Vancomycin und Rifampicin wurde in einer rando-misierten monozentrischen Studie geprüft [189*]. Sie ergab eineÜberlegenheit der Kombination im Hinblick auf die klinische Er-folgsrate bei nachgewiesener MRSA-Infektion (primärer End-punkt), weist allerdings eine Reihe von Limitationen auf wie be-grenzte Patientenzahl und inkonsistente Resultate bei verschie-denen Endpunkten. Weitere Antiinfektiva wie Fosfomycin undCotrimoxazol, die in vitro gegenüber MRSA aktiv sind, wurdenin der Indikation HAP nicht geprüft.Während in der empirischen Initialtherapie die Kombinationeines pseudomonaswirksamen Betalaktams mit einem Amino-glykosid oder einem Fluorchinolon höhere Erfolgsraten durch Er-fassung von MRE ergibt, zeigen sich in der gezielten Behandlungvon Erkrankungen durch P. aeruginosa keine sicheren Vorteileder Kombination (s. Empfehlung E14). In einer großen nichtinter-ventionellen Kohortenstudie war die Monotherapie mit einempseudomonaswirksamen Betalaktam oder Fluorchinolon derKombinationstherapie (Betalaktam+Aminoglykosid oder Fluor-chinolon) nicht unterlegen [154]. Allerdings ging Meropenemgegenüber der Kombination von Ceftazidim und Tobramycin ineiner anderen Prüfung häufiger mit einem Therapieversagen ein-her, während zugleich die klinische und mikrobiologische Hei-lungsrate bei Vorliegen anderer Erreger durchMeropenem höherwar [147]. Subgruppenanalysen von Studien bei Patienten mitNachweis von P. aeruginosa ergaben für Imipenem eine höhereRate von Therapieversagen gegenüber Ceftazidim oder Piperacil-lin/Tazobactam [1901–192]. Im Vergleich zwischen Imipenemund Ciprofloxacin fanden sich keine Unterschiede in der Eradika-tion von P. aeruginosa [148]. Doripenem war gegenüber Imipe-nem klinisch äquipotent [47]. Bei Nachweis einer Multiresistenzgegenüber pseudomonaswirksamen Antibiotika oder bei Thera-pieversagen wurde in kleineren Kohortenstudien erfolgreichPolymyxinBundPolymyxinE (Colistin) eingesetzt,meist alsKom-binationstherapiemit verschiedenen Partnersubstanzen [65–67,193]. Die Bakterizidie von Colistin kann durch die Kombinationmit anderen Substanzen erhöht werden [194]. Adjunktiv zursystemischen Therapie wurde Polymyxin B in einer kleinen ein-armigen Kohortenstudie erfolgreich inhalativ eingesetzt [195].Die Evidenz zur Therapie anderer multiresistenter Bakterien be-schränkt sich auf kleine monozentrische Beobachtungsserien.Pneumonien durch ESBL-bildende Enterobakterien (vor allemKlebsiella spp. und E. coli) sind der Behandlung mit einem Carba-penem zugänglich [196]. Das nicht pseudomonaswirksame Erta-penem kann die Selektion Carbapenem-resistenter Stämme ver-hindern. Andere, in vitro wirksam getestete Antiinfektiva solltenwegen ungenügender klinischer Wirksamkeit nur nach Rück-sprache mit einem Infektiologen/Mikrobiologen eingesetzt wer-den [197]. Meist in Kombination mit ESBL finden sich auch Car-bapenemase-bildende Gram-negative Bakterien. Sie wurden inKasuistiken und kleinen Fallserien mit Colistin und Tigecyclin,zum Teil in Kombination mit Aminoglykosiden, behandelt [193,198*]. Eine gepoolte Analyse von 13 Therapiestudien zu Tigecy-clin ergab allerdings für Patienten mit VAP eine Exzessletalitätim Vergleich zu den Komparatoren. Die Substanz ist zur Therapieder HAP nicht zugelassen und sollte ausschließlich in der Salva-ge-Therapie eingesetzt werden. Die entsprechenden FDA-War-nungen sind bei einer Anwendung im Einzelfall zu beachten (s.Kapitel Antiinfektiva).A. baumannii und S. maltophilia weisen regelmäßig eine Multi-resistenz auf. Der Nachweis von S. maltophilia in respiratorischenIsolaten ist häufig die Folge einer prolongierten Therapie miteinem Carbapenem. Die klinische Bedeutung ist oft zweifelhaft


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und sollte immer kritisch geprüft werden [199]. Bei Therapie-bedürftigkeit wurden Cotrimoxazol und Tigecyclin [200] einge-setzt. A. baumannii weist sehr unterschiedliche Resistenzmusterauf und wird entsprechend dem Antibiogramm behandelt. DieIsolate sind oft gegen Ampicillin/Sulbactam, Carbapeneme oderTigecyclin sensibel [201*]. Die Testung auf Ampicillin/Sulbactamin der Routinediagnostik ist allerdings nicht zuverlässig, sodassdiese Option von der Leitliniengruppe nicht empfohlen wird.Zur Therapie wurden lediglich kleine Fallserien publiziert. Dabeikamen Tetrazykline [202], Tigecyclin [203,204], Ampicillin/Sul-bactam [205–207], Meropenem [208] und Imipenem [207] zumEinsatz. Pneumonien durch panresistente Isolate werden mitColistin behandelt [209,210,65]. Die notwendige Therapiedauerist nicht bekannt. In einer großen kontrollierten Studie war beiVorliegen von P. aeruginosa und anderen nicht-fermentierendenGram-negativen Bakterien nach einer Dauer von 15 Tagen einRezidiv weniger häufig als nach acht Tagen [49].

AWMF-Registernummer 020/013

Interessenkonflikt!

Eine Auflistung der Interessenkonflikte finden Sie im Internetunter http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/020-013m_S3_Nosokomiale_Pneumonie_Epidemiologie_Diagnostik_Thera-pie_2012-10_01.pdf.

Institute1 Medizinische Klinik III, Pneumologie und Infektiologie, UniversitätsklinikumSchleswig-Holstein, Lübeck

2 Institut für Hygiene und Mikrobiologie der Universität Würzburg, Würzburg3 Lungenfachklinik Immenhausen, Immenhausen4 Klinik für Pneumologie, Lungenklinik Heckeshorn, HELIOS KlinikumEmil von Behring, Berlin

5 Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene, UniversitätsklinikumUlm, Ulm

6 Charité, Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Anästhesiologie m. S. operativeIntensivmedizin, Campus Virchow Klinikum und Campus Mitte, Berlin

7 Thoraxzentrum Ruhrgebiet, Klinik für Pneumologie und Infektiologie,Ev. Krankenhaus Herne, Augusta-Kranken-Anstalt Bochum, Bochum

8 Institut für Hygiene und Umweltmedizin, Charité, Universitätsmedizin Berlin,Campus Benjamin Franklin, Berlin

9 Institut für Hygiene und Mikrobiologie, Abteilung für Medizinische Mikro-biologie, Ruhr-Universität Bochum, Bochum

10 Klinik für Anästhesie, operative Intensivmedizin und Schmerztherapie,Vivantes Klinikum Neukölln, Berlin

11 Stabsstelle Klinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene am Klinikumder Universität München, München

12 Medizinische Klinik und Poliklinik 1 m. S. Pneumologie, UniversitätsklinikumCarl Gustav Carus an der TU Dresden, Dresden

13 Zentrum Infektiologie und Reisemedizin Freiburg, UniversitätsklinikumFreiburg, Freiburg

14 Medizinische Klinik III, Pneumologie und Infektiologie, UniversitätsklinikumSchleswig-Holstein, Lübeck

15 Medizinische Klinik, Forschungszentrum Borstel, Borstel16 Klinik für Pneumologie, Infektiologie und internistische Intensivmedizin,Klinikum Lüdenscheid, Lüdenscheid

17 Zentrum für Innere Medizin, Medizinische Klinik II, Pneumologie und Inten-sivmedizin, Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Standort Gießen

18 Charité, Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Anästhesiologie m. S. operativeIntensivmedizin, Campus Virchow Klinikum und Campus Mitte, Berlin

19 Zentrum für Infektionsmedizin und Krankenhaushygiene, Universitäts-klinikum Jena, Jena

20 Maastricht University Medical Center, Department of Respiratory Medicine,Maastricht, Niederlande

21 Charité, Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik m. S. Infektiologieund Pneumologie, Campus Charité Mitte, Berlin

22 Medizinische Klinik, Pneumologie und Infektiologie, Klinikum DortmundgGmbH, Dortmund

23 Robert Koch-Institut, Berlin24 Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitäts-klinikum Carl Gustav Carus, Dresden

25 Charité, Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik m. S. Infektiologieund Pneumologie, Campus Virchow-Klinikum, Berlin

26 Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene, Klinikumder Universität zu Köln, Köln

27 Institut für Chirurgische Forschung, Philipps-Universität Marburg, Marburg28 Charité, Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Anästhesiologie m. S. operativeIntensivmedizin, Campus Virchow Klinikum und Campus Mitte, Berlin

29 Klinik für Pneumologie, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover

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thediagnosisofn

oso

comial

pneu

monia.

radiologisch

eUnter-

schiedebei

HAPvs.

nonHAP

352

Kohorte

multi-

varian

t+

(+)

V.a.H

AP>Mortalität

alsnonHAP

+nurc

hirurgisch

ePa

tien

ten

FagonJY,1

993

[86]

Evaluationofc

linicaljudgmen

tin

theiden

tifica

tionan

dtrea

tmen

tofn

oso

comialp

neu

moniain

ventilatedpatients.

Zusammen

han

geiner

klinisch

enHAP-Diagnose

undko

rrek

terH

AP-Diag-

nose

4Ko

horte

deskript.

Statistik

V.a.H

AP

>Mortalität

alsnonHAP

(+)

prädiktive

rWertder

Klin

ikbei

nac

hgew

iese

-ner

HAP63%,b

einonHAP

84%p<0.001

+nurV

AP

Fábregas

N,1

999

[85]

Clin

icaldiagnosisofv

entilator

asso

ciated

pneu

moniarevised:

comparativeva

lidationusing

immed

iate

post-m

ortem

lung

biopsies.

Zusammen

han

gKlin

ikundhistologisch

gep

rüfteVAP

25

Kohorte,

prosp

ektiv

deskript.

Statistik

+(+

)Die

Johan

son-Kriterien

(Infiltrat+

2vo

n3)h

aben

eineSe

n69%undSp

ezvo

n75%füreineVAP.

(+)

nurT

odesfälle

,kleineFallz

ahl

(23VAP)

Empfehlung2

Welch

ebildgeb

enden

Ver

fahrensindin

der

Diagnostik

der

HAPindiziert?

Eviden

zC

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zEffekt

Releva

nz

Komm.

Hellin

gTS

,1996

[87]

Theva

lueofc

linicaljudgmen

tin

thediagnosisofn

oso

comial

pneu

monia.

radiologisch

eUntersch

iedebei

HAPvs.n

onHAP

352

Kohorte

univariant

+(+

)segmen

tale

undasym

-metrischeInfiltrate

bei

HAPhäu

figer

(21vo

n23

91%bei

HAPvs.8

von

23(35%)b

eiNon-HAP

+ch

irurgisch

e,neu

roch

irurgi-

scheundTrau

map

atienten

WunderinkRG

,1992

[90]

Theradiologicdiagnosisof

autopsy-prove

nve

ntilator-

asso

ciated

pneu

monia.

Röntgen

Thorax

vorS

ektion

69

Kohorte

deskriptiv

+(+

)35%der

Pat.mitInfil-

trat

hattenau

toptisch

einePn

eumonie

bei

Pat.ohneARDShat

einAirbronch

ogramm

eine

Sensitivitätvo

n69%

Winer-M

uram

HAT,

1993

[89]

Pneu

moniaan

dARDSin

patients

rece

ivingmec

han

icalve

ntilati-

on:d

iagnosticac

curacy

ofc

hest

radiography

.

Röntgen

Thorax

bei

Bea

tmung

40

Kohorte

deskriptiv

+(+

)Se

nsitivitätca

.57%,b

eiARDSnoch

schlech

ter

Bey

donL,1992

[91]

Can

portab

lech

estx-rayex

ami-

nationac

curatelydiagnose

lung

conso

lidationafterm

ajora

b-

dominalsu

rgery?

Aco

mparison

withco

mputedtomography

scan

.

19

Kohorte

Paired

TTe

st*

(+)

SensitivitätfürK

onso

li-dationje

nac

hLo

kation

zwisch

en50–70%,

Spez

ifität

80–100%

+ke

ineDifferenzierungzw

i-schen

den

versch

ieden

enUrsac

hen

der

Konso

lidation,

d.h

.CTweißtKo

nso

lidation

nac

h,a

ber

nichtdie

VAP


Leitlinie 743

Die

ses

Dok

umen

t wur

de z

um p

ersö

nlic

hen

Geb

rauc

h he

runt

erge

lade

n. V

ervi

elfä

ltigu

ng n

ur m

it Z

ustim

mun

g de

s V

erla

ges.

Empfehlung3

Welch

eRollesp

ielenSc

oresin

der

Diagnose

undRisikobeu

rteilungder

HAP?

Eviden

zC

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zEffekt

Relev

anz

Komm.

SinghN,2

000

[156]

Short-courseem

pirican

tibiotictherap

yforp

atients

withpulm

onaryinfiltrates

intheintensive

care

unit.A

proposed

solutionforindiscrim

inatean

tibiotic

prescription.

Stan

dardAB

vs.C

iproflox

,nac

h3Ta

gen

CPIS<6dan

nCipro

abset-

zen

81

RCT

Log

Regression

+(+

)Cip:w

eniger

AB

bei

CPIs<

6+

ABnac

h3Ta

gen

:90%in

Stan

dard

Care,

28%in

cipro

+CPISSc

ore

Alm

irallJ,1

995

[211]

Prognosticfactors

ofp

neu

monia

requiringad

missionto

theintensive

care

unit.

keine

105

prosp

ektive

Kohorte,

Log

Regression

+(+

)SA

PS>12

schlech

t+

adva

nce

dag

e;septicsh

ock

,mec

han

i-ca

lven

tilation,S

APS

index

>12Pae

ru-

ginosa

Lisb

oaT,

2008

[96]

Theve

ntilator-asso

ciated

pneu

monia

PIRO

score:a

toolforp

redictingICU

mortalityan

dhea

lth-carereso

urces

use

inve

ntilator-asso

ciated

pneu

monia.

keine

441

prosp

ektive

Kohorte

Studen

tT,

OR

+(+

)Risk:

mild

0–1,

high2,very

high3–4

Einfach

erTe

st,g

ute

Korrelationzu

rMortalität

Fartoukh

M,2

003

[94]

Diagnosingpneu

moniaduring

mec

han

icalve

ntilation:theclinical

pulm

onaryinfectionscore

revisited.

keine

79

Kohorte

Log

Regression

+(+

)Th

eclinicalpul-

monaryinfecti-

onscore

has

low

diagnosticac

cu-

racy

+sensitivity

50%,spec

ificity58%+Gram

Fbgsensitivity

andsp

ecificityof8

5%

and49%

LunaCM,2

003

[212]

Resolutionofv

entilator-asso

ciated

pneu

monia:p

rosp

ective

evaluationof

theclinicalpulm

onaryinfectionscore

asan

earlyclinicalpredictoro

foutcome.

wiederholt

CPISbei

VAP

aufICU

427

prosp

ektive

Kohorte

Log

Regression

+(+

)CPISsteigtbei

den

versterben

-den

,fälltbeiden

Überleben

den

+Se

rialmea

suremen

tsofC

PISca

ndefinetheclinicalco

urseofV

AP

reso

lution

Combes

A,2

007

[95]

Earlypredictors

forinfectionrecu

rren

cean

ddea

thin

patients

withve

ntilator-

asso

ciated

pneu

monia.

Präd

iktoren

vonRe

zidiven

undTo

d

401

prosp

ektive

Kohorte

(teile

ines

RCT)

Log

Regression

+(+

)SA

PSbei

Tod

undRe

z.Pa

t.höher

Präd

iktoren:A

lter,fem

alesex,

SAPS

IIat

onset,nonferm

enterM

RSA

,pro-

longed

mec

han

icalve

ntilationdep

en-

den

cy,p

ersisten

tfeve

r,an

dseve

rity

of

lunginjury.

Lauzier

F,2008

[213]

Theva

lueofp

retest

probab

ility

and

modifiedclinicalpulm

onaryinfection

score

todiagnose

ventilator-asso

ciated

pneu

monia.

keine

740

prosp

ektive

Kohorte

Log

Regression

+(+

)CPISnichthilf-

reich

+Pretestprobab

ility

andamodified

CPIS,

whichex

cludes

culture

resu

lts,

areoflim

ited

utilityin

thediagnosisof

late-onsetVAP

Fábregas

N,1

999

[85]

Clin

icaldiagnosisofv

entilatora

ssociat-

edpneu

moniarevised:comparative

valid

ationusingim

med

iate

post-

mortem

lungbiopsies.

post-m

ortem

lungbiopsies

25

postmortale

Kohorte

Studen

tT,

OR

+(+

)CPISistnicht

bessera

lsklini-

scheKriterien

+2vo

n3Kriterien

(Leu

kozy

tose,p

uru-

lentesSp

utum,F

ieber):Se

nsitivität

69%,S

pez

ifizität

75%fürV

APCPIS:

Sensitivität77%Sp

ezifität

42%.


Leitlinie744

Die

ses

Dok

umen

t wur

de z

um p

ersö

nlic

hen

Geb

rauc

h he

runt

erge

lade

n. V

ervi

elfä

ltigu

ng n

ur m

it Z

ustim

mun

g de

s V

erla

ges.

Empfehlung4

Welch

eRollehab

enBiomarke

rin

Diagnose

undVerlaufsko

ntrolleder

HAP?

Eviden

zB

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zRelev

anz

Komm

Anan

dNJ,2009

[106]

Diagnosticim

plic

ationsofsolubletriggeringrece

ptor

expressed

onmye

loid

cells-1

inBALfluid

ofp

atients

with

pulm

onaryinfiltratesin

theICU.

keine

105

Single

center,

Kohorten

studie

deskriptiv

mäß

iggut

hoch

Lisb

oaT,

2008

[163]

C-reac

tive

protein

correlates

withbac

terialload

and

appropriatean

tibiotictherap

yin

susp

ectedve

ntilator-

asso

ciated

pneu

monia.

keine

68

Single

center,

Kohorten

studie

deskriptiv

gut

gut

hoch

Luyt

CE,

2005

[160]

Proca

lcitonin

kineticsas

aprognosticmarke

rofv

entila-

tor-asso

ciated

pneu

monia.

keine

63

Single

center,

Kohorten

studie

deskriptiv

gut

gut

hoch

Gibot

S,2004

[102]

Solubletriggeringrece

ptore

xpressed

onmye

loid

cells

andthediagnosisofp

neu

monia.

keine

148

Single

center,

Kohorten

studie

deskriptiv

mäß

iggut

gering

ersteStudie

zum

Them

a,methodisch

frag

würdig

DufloF,2002

[97]

Alveo

laran

dserum

proca

lcitonin:d

iagnostican

dprognosticva

luein

ventilator-asso

ciated

pneu

monia.

keine

96

Single

center,

Kohorten

studie

deskriptiv

mäß

iggut

gering

Ram

irez

P,2008

[98]

Sequen

tialmea

suremen

tsofp

roca

lcitonin

leve

lsin

diagnosingve

ntilator-asso

ciated

pneu

monia.

keine

20

Pilotstudie

deskriptiv

gering

gering

gering

Luyt

CE,

2008

[99]

Usefulnessofp

roca

lcitonin

forthediagnosisof

ventilator-asso

ciated

pneu

monia.

keine

73

Single

center,

Kohorten

studie

deskriptiv

gut

gut

hoch

Linssen

CF,2008

[100]

C-reac

tive

protein

andproca

lcitonin

conce

ntrationsin

bronch

oalve

olarlav

agefluid

asapredictoro

fven

tilator-

asso

ciated

pneu

monia.

keine

117

Single

center,

Kohorten

studie

deskriptiv

gut

gut

hoch

MongardonN,2

010

[214]

Valueofp

roca

lcitonin

ford

iagnosisofe

arlyonsetpneu

-moniain

hypothermia-treated

cardiacarrest

patients.

keine

132

Single

center,

Kohorten

studie

deskriptiv

gut

gut

gering

Bouad

maL,2010

[215]

Use

ofp

roca

lcitonin

toreduce

patients'exp

osu

reto

antibiotics

inintensive

care

units(PRO

RATA

trial):

amulticen

trerandomised

controlle

dtrial.

Therap

iebeg

inn

undTh

erap

ie-

dau

ernac

hPC

T

621

Multicen

terR

CT

outcome

gut

gut

hoch

Determan

nRM,2

005

[103]

Serialch

anges

inso

lubletriggeringrece

ptore

xpressed

onmye

loid

cells

inthelungduringdev

elopmen

tof

ventilator-asso

ciated

pneu

monia.

keine

28

Pilotstudie

mäß

igmäß

iggering

Horonen

koG,2

007

[104]

Solubletriggeringrece

ptore

xpressed

onmye

loid

cell-1

isincrea

sedin

patients

withve

ntilator-asso

ciated

pneu

monia:a

prelim

inaryreport.

keine

23

Pilotstudie

deskriptiv

mäß

igmäß

iggering

HuhJW

,2008

[105]

Diagnosticutilityoftheso

lubletriggeringrece

ptor

expressed

onmye

loid

cells-1

inbronch

oalve

olarlava

ge

fluid

from

patients

withbila

terallunginfiltrates.

keine

80

Single

center,

Kohorten

studie

deskriptiv

gut

gut

hoch

OudhuisGJ,2009

[107]

Soluble

TriggeringRe

ceptorE

xpressed

onMye

loid

cells-1

inbronch

oalve

olarlav

agefluid

isnot

predictive

forve

ntilator-asso

ciated

pneu

monia.

keine

240

Single

center,

Kohorten

studie

deskriptiv

gut

gut

hoch

Nobre

V,2

008

[161]

Use

ofp

roca

lcitonin

tosh

orten

antibiotictrea

tmen

tdurationin

septicpatients:a

randomized

trial.

Steu

erungder

Therap

iedau

erüber

PCT

79

Single

center,

Kohorten

studie

outcome

gut

gut

hoch

StolzD,2

009

[162]

Proca

lcitonin

forreduce

dan

tibioticex

posu

rein

ventila-

tor-asso

ciated

pneu

monia:a

randomised

study.

Steu

erungder

Therap

iedau

erüber

PCT

101

Multicen

ter,prosp

ek-

tiv,randomisiert

outcome

gut

gut

hoch

Conway

MorrisA,2

010

[108]

Diagnosticim

portan

ceofp

ulm

onaryinterleu

kin-1beta

andinterleu

kin-8

inve

ntilator-asso

ciated

pneu

monia.

keine

72

Single

center,

Kohorten

studie

deskriptiv

gut

gut

mäß

ignoch

nichtva

lidiertin

un-

abhän

giger

Kohorte


Leitlinie 745

Die

ses

Dok

umen

t wur

de z

um p

ersö

nlic

hen

Geb

rauc

h he

runt

erge

lade

n. V

ervi

elfä

ltigu

ng n

ur m

it Z

ustim

mun

g de

s V

erla

ges.

Empfehlung5

Wan

nistdie

Entn

ahmevo

nBlutk

ulturensinnvo

ll?

Eviden

zC

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zRelev

anz

Komm.

Sopen

aN,2

005

[40]

Multicen

terstudyofh

osp

ital-

acquired

pneu

moniain

non-IC

Upatients.

keineInterven

tion

165

prosp

ektive

Kohorte

deskriptiv

++

mäß

igBKin

9,3

%;b

esserbei

srpn;lep

nnurü

ber

Urin,5

,7%,srpn11,4

%insg

esam

thäu

figpositivEm

p-

fehlungsrelev

ant;häu

figer

Erre-

ger

srpn!

TaylorG

D,1

995

[216]

Bac

teremicnoso

comialp

neu

mo-

nia.A

7-yea

rexp

erience

inone

institution.

keineInterven

tion

145pt,

149

episodes

prosp

ektive

Kohorte

deskriptiv

++

mäß

igstau

27%;p

saehöhereLe

talität,

8,4

%allerb

si,0

.5–0.66/1000

admissions

LunaCM,1

999

[111]

Bloodcu

ltureshav

elim

ited

value

inpredictingseve

rity

ofilln

essan

das

adiagnostictoolinve

ntilator-

asso

ciated

pneu

monia.

Proben

nah

meBAL

undBKnac

hklini-

scher

Diagnose

162pt

prosp

ektive

observational

multivariat

++

hoch

BKhäu

figer

pos.bei

BAL+;keine

AssociationmitSc

hwere;

73%

PPV;g

el.anderer

Quelle

Cam

pbellS

G,2

003

[217]

Theco

ntributionofb

loodcu

ltures

totheclinicalman

agem

ento

fad

ultpatients

admittedto

the

hosp

italwithco

mmunity-ac

quired

pneu

monia:a

prosp

ective

obser-

vationalstudy.

Blutkulturenvo

rTh

erap

iein

einem

Arm

,arbiträrim

anderen

760CAP

prosp

ektive

observational

multizen

trisch

deskriptiv

+(-)

(-)

43/760+BC,w

ennpos.34,8

%Änderungder

Therap

ie,

58,1

%ch

ance

falsch

eTh

erap

ie

Empfehlung6

Wan

nistdie

Entn

ahmevo

nUrinzu

mAntigen

nac

hweissinnvo

ll?

Eviden

zC

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zRe

leva

nz

Komm.

Sopen

aN,2

005

[40]

Multicen

terstudyofh

osp

ital-acq

uired

pneu

moniain

non-IC

Upatients.

keineInterven

tion

186

prosp

ektiv

observation

deskriptiv

(+)

+mäß

ig186pt,prosp

observ,7

legalle

urin,a

ber

einziger

test

urin

Gupta

SK,2

001

[218]

EvaluationoftheWinthrop-University

Hosp

italcriteriato

iden

tify

Legionella

pneu

monia.

keineInterven

tion

retrosp

ective

case

-control

deskriptiv

(+)

(+)

mäß

igurineag

alsgold-standard

Shim

adaT,

2009

[113]

System

aticreview

andmetaa

nalysis:

urinaryan

tigen

testsforLe

gionellosis.

keineInterven

tion

68screen

ed,

30included

articles

metaa

nalyse

QUADAS

++

+hoch

hohesp

ez0.99,n

iedrigesens

0.74;p

os=

>legpneu

,neg

=>?

Olsen

CW,2

009

[114]

Comparisonofthesensitivity

ofthe

Legionellaurinaryan

tigen

EIAkits

from

Binax

andBiotest

withurinefrom

patients

withinfectionsca

usedbyless

commonserogroupsan

dsu

bgroupsof

Legionella.

keineInterven

tion

68

prosp

ektiv

observational

deskriptiv

(+)

+mäß

igbinax

bessera

lsbioradbei

lpsg

1


Leitlinie746

Die

ses

Dok

umen

t wur

de z

um p

ersö

nlic

hen

Geb

rauc

h he

runt

erge

lade

n. V

ervi

elfä

ltigu

ng n

ur m

it Z

ustim

mun

g de

s V

erla

ges.

Empfehlung7

Welch

emikro

biologisch

enUntersuch

ungen

solltenau

sresp

iratorischen

Materialien

durchgeführt

werden

?Ev

iden

zB

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zRe

leva

nz

Komm.

Clec'hC,2

006

[219]

Agreem

entbetwee

nquan

titative

culturesofp

ostintuba-

tiontrac

hea

lasp

irationan

dplugged

telescopingca

theter,

protected

spec

imen

brush

,orBALforthediagnosisof

noso

comialp

neu

monia.

keine

Interven

tion

44

prosp

ective

chi-Quad

rat/

t-Te

st,k

appa-

Statistik

(+)

+mäß

igTS

bei

VAPgen

auso

gut

wie

BALoder

PSB

Solé

ViolánJ,2000

[220]

Impac

tofq

uan

titative

inva

sive

diagnostictech

niques

intheman

agem

entan

doutcomeofm

echan

icallyve

ntilated

patients

withsu

spec

tedpneu

monia.

TAvs.B

AL

91

prosp

/ran

ddeskriptiv

+mäß

igqBALuqPT

Cgleichzu

TA;

allerdingsTe

chnik

vonTA

undihrem

Ansatz

nicht

besch

rieb

en;keineLe

tali-

tät,ke

inAbsetzen

der

Antibiotika

TimsitJF,1

996

[221]

Mortalityofn

oso

comialp

neu

moniain

ventilatedpatients:

influen

ceofd

iagnostictools.

keine

Interven

tion

387

prosp

ective

cohort

study

multivariat

(+)

mäß

iginva

sive

Diagnostikohne

Effekt

ChastreJ,1995

[222]

Evaluationofb

ronch

oscopictech

niques

forthediagnosis

ofn

oso

comialp

neu

monia.

keine

Interven

tion

20

post

mortem

cohort

study

deskriptiv

+hoch

BALan

dPS

Bco

rrelate

wellw

ithbac

teriain

lung

segmen

ts(BAL/PS

Bper-

form

edpost

mortem

)

FagonJY,1

993

[86]

Evaluationofc

linicaljudgmen

tin

theiden

tifica

tionan

dtrea

tmen

tofn

oso

comialp

neu

moniain

ventilated

patients.

Therap

ieSteu

erung

413

Multicen

ter,

prosp

ective

,randomized

multivariate

Analyse

++

hoch

PapazianL,1993

[223]

Areap

praisalofb

lindbronch

ialsam

plin

gin

themicrobio-

logicdiagnosisofn

oso

comialb

ronch

opneu

monia.

Aco

mparativestudyin

ventilatedpatients.

keine

Interven

tion

64pt/

85sam-

ples

prosp

ective

rVergleich,T

echni-

kenrandomisiert

deskriptiv

+hoch

PBS/BAL/PT

Cgleich

TheCan

adianCritica

lCareTrialsGroup,2

006

[118]

Arandomized

trialo

fdiagnostictech

niques

forve

ntilator-

asso

ciated

pneu

monia.

BALoder

TS740pt/

RCTmulticen

ter

ITT

++

hoch

TAvs.q

BAL,wobei

anke

iner

Stellean

geg

eben

ist,was

„nichtquan

tita-

tiv“

bed

eutet.Outcome

gleich.P

seudomonas

undMRSA

excludiert

Croce

MA,2

004

[224]

Theap

propriatediagnosticthresh

old

forve

ntilator-

asso

ciated

pneu

moniausingquan

titative

cultures.

keine

Interven

tion

526pt

prosp

ective

observational

deskriptiv

(+)

mäß

igfalseneg

atives

mit10(5)

eher

bei

psaeoder

acba,

später

imAufenthalt(32/

19Ta

ge)

10(5)P

PV100,

NPV

97,spec

100,sen

s95;b

ei10(4)s

inkt

spec

70;P

PV80,aber

NPV

98%

Sirven

tJM

,2003

[225]

Microscopicex

aminationofintrac

ellularo

rgan

ismsin

protected

bronch

oalve

olarm

ini-lav

agefluid

forthe

diagnosisofv

entilator-asso

ciated

pneu

monia.

keine

Interven

tion

82

prosp

ective

,observational

deskriptiv,

ROC

+hoch

PTC,ICO>2%80%sens/

82%sp

ec,n

achAntibioti-

kaetwa70%

Torres

A,2

000

[126]

Samplin

gmethodsforve

ntilator-asso

ciated

pneu

monia:

valid

ationusingdifferenthistologican

dmicrobiological

reference

s.

keine

Interven

tion

25

post

mortem

cohort

study

deskriptiv

+mäß

igpost

mortem

study

RuizM,2

000

[117]

Noninva

sive

versusinva

sive

microbialinv

estigationin

ventilator-asso

ciated

pneu

monia:e

valuationofo

utcome.

keine

Interven

tion

76

prosp

ective

,open

randomized

LOS,

Mortality,

multivariate

++

hoch

keineUntersch

iedein

Mortalität,A

ntibiotika

-geb

rauch

,len

gth

ofstay


Leitlinie 747

Die

ses

Dok

umen

t wur

de z

um p

ersö

nlic

hen

Geb

rauc

h he

runt

erge

lade

n. V

ervi

elfä

ltigu

ng n

ur m

it Z

ustim

mun

g de

s V

erla

ges.

Empfehlung7

(Fortsetzung

)

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zRelev

anz

Komm.

PapazianL,1995

[121]

Bronch

oscopicorb

lindsamplin

gtech

niques

forthe

diagnosisofv

entilator-asso

ciated

pneu

monia.

keine

Interven

tion

38

post

mortem

deskriptiv

+hoch

Solé-ViolánJ,1994

[120]

Usefulnessofm

icroscopicex

aminationofintrac

ellularo

r-gan

ismsin

lava

gefluid

inve

ntilator-asso

ciated

pneu

monia.

keine

Interven

tion

33

prosp

ektiv,

observational

deskriptiv

()mäß

ig>=4%intrac

ell;(sonst

meist

2–3);hoheSp

ezifi-

tät,geringeSe

nsitivität;

extrac

.K.pn.c

ave

Torres

A,1

994

[226]

Validationofd

ifferenttech

niques

forthediagnosisof

ventilator-asso

ciated

pneu

monia.C

omparisonwith

immed

iate

postmortem

pulm

onarybiopsy.

keine

Interven

tion

30

post

mortem

cohort

study

deskriptiv

+mäß

ig

el-Ebiary

M,1

993

[173]

Quan

titative

culturesofe

ndotrach

ealasp

irates

forthe

diagnosisofv

entilator-asso

ciated

pneu

monia.

keine

Interven

tion

102

prosp

ective

cohort

study

deskriptiv

++

hoch

qTA

etwa70%sp

ez/sen

s;NPV

72%(PSB

34%)

ShorrAF,2005

[227]

Inva

sive

approac

hes

tothediagnosisofv

entilator-

asso

ciated

pneu

monia:a

meta-an

alysis.

keine

Interven

tion

628

metaa

nalyse

++

hoch

erhöhtdie

Wah

rsch

ein-

lichke

itdie

AbtX

zuän

-dern;keineÄnderungder

Letalität

Fábregas

N,1

999

[85]

Clin

icaldiagnosisofv

entilatora

ssociated

pneu

monia

revised:comparativeva

lidationusingim

med

iate

post-

mortem

lungbiopsies

keine

Interven

tion

25

observational

deskriptiv

+hoch

Mikrobiologieallein

nur

in50%diagnostisch

Empfehlung8

Wan

nisteineinva

sive

Diagnostik,w

anneinenichtinva

sive

Diagnostik

vorzuzieh

en?

Eviden

zA

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zRe

leva

nz

Komm.

Solé

ViolánJ,2000

[220]

Impac

tofq

uan

titative

inva

sive

diagnostictech

niques

intheman

agem

entan

doutcomeofm

echan

icallyve

ntila-

tedpatients

withsu

spec

tedpneu

monia.

Outcomein

Abhän

-gigke

itvo

ndiagnos-

tischer

Methode

88

Single

center,

prosp

ektiv,

randomisiert

gut

gut

gut

hoch

TimsitJF,1

996

[128]

Usefulnessofa

irway

visu

alizationin

thediagnosisof

noso

comialp

neu

moniain

ventilatedpatients.

keine

91

Single

center,

Kohorten

studie

deskriptiv

gut

gut

hoch

ChastreJ,1995

[222]

Evaluationofb

ronch

oscopictech

niques

forthe

diagnosisofn

oso

comialp

neu

monia.

keine

20

Single

center,

post

mortem

deskriptiv

gut

gut

hoch

exzelle

nte

Studie

TheCan

adian

Critica

lCareTrials

Group,2

006

[118]

Arandomized

trialo

fdiagnostictech

niques

for

ventilator-asso

ciated

pneu

monia.

Outcomein

Abhän

-gigke

itvo

ndiagnos-

tischer

Methodebei

stan

dardisierter

ini-

tialer

Therap

ie

740

multicen

ter,RC

TOutcome

gut

gut

hoch

exzelle

nte

Studie

WuCL,2002

[174]

Quan

titative

culture

ofe

ndotrach

ealasp

irates

inthe

diagnosisofv

entilator-asso

ciated

pneu

moniain

patients

withtrea

tmen

tfailu

re.

keine

48

Single

center,

Kohorten

studie

deskriptiv

gut

gut

hoch

sehrgute

Studie

zum

Them

aTh

erap

ieve

rsag

en

Torres

A,2

000

[126]

Samplin

gmethodsforve

ntilator-asso

ciated

pneu

monia:

valid

ationusingdifferenthistologican

dmicrobiological

reference

s.

keine

25

Single

center,

post

mortem

deskriptiv,

operative

Indices

gut

gut

hoch

exzelle

nte

Studie


Leitlinie748

Die

ses

Dok

umen

t wur

de z

um p

ersö

nlic

hen

Geb

rauc

h he

runt

erge

lade

n. V

ervi

elfä

ltigu

ng n

ur m

it Z

ustim

mun

g de

s V

erla

ges.

Empfehlung8

(Fortsetzung

)

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zRe

leva

nz

Komm.

RuizM,2

000

[117]

Noninva

sive

versusinva

sive

microbialinv

estigationin

ventilator-asso

ciated

pneu

monia:e

valuationofo

ut-

come.

Outcomein

Abhän

-gigke

itvo

ndiagnos-

tischer

Methode

76

Single

center,

prosp

ekttiv

randomisiert

outcome

gut

eingesch

ränkt

durchzu

geringeFallz

ahl

hoch

Hey

landDK,1

999

[228]

Theclinicalutilityofinv

asivediagnostictech

niques

inthesettingofv

entilator-asso

ciated

pneu

monia.C

ana-

dianCritica

lCareTrialsGroup.

keine

141

Multicen

ter,

Kohorten

studie

deskriptiv

gut

gut

hoch

Sanch

ez-Nieto

JM,

1998

[119]

Impac

tofinv

asivean

dnoninva

sive

quan

titative

culture

samplin

gonoutcomeofv

entilator-asso

ciated

pneu

mo-

nia:a

pilo

tstudy.

Outcomein

Abhän

-gigke

itvo

ndiagnos-

tischer

Methode

51

Pilotstudie

outcome

mäß

igeingesch

ränkt

durchzu

geringeFallz

ahl

gering

Fàbregas

N,1

996

[124]

Histopathologican

dmicrobiologicaspec

tsofv

entilator-

asso

ciated

pneu

monia.

keine

25

post

mortem

deskriptiv

gut

gut

hoch

gibtEinsich

tin

Proble-

matikdes

Goldstan

-dardsbei

VAP

PapazianL,1995

[121]

Bronch

oscopicorb

lindsamplin

gtech

niques

forthe

diagnosisofv

entilator-asso

ciated

pneu

monia.

keine

38

post

mortem

deskriptiv

gut

gut

hoch

exzelle

nte

Studie

Torres

A,1

994

[226]

Validationofd

ifferenttech

niques

forthediagnosisof

ventilator-asso

ciated

pneu

monia.C

omparisonwith

immed

iate

postmortem

pulm

onarybiopsy.

keine

30

post

mortem

deskriptiv

mäß

igmäß

igmäß

igeingesch

ränkt

durchzu

wen

igMaterial(nurz

wei

Proben

post

mortem

)

el-Ebiary

M,1

993

[173]

Quan

titative

culturesofe

ndotrach

ealasp

irates

forthe

diagnosisofv

entilator-asso

ciated

pneu

monia.

keine

102

Single

center,

Kohorten

studie

deskriptiv

gut

gut

hoch

gute

Studie

zum

Them

aohnepost

mortem

Refe-

renze

n

FagonJY,2

000

[123]

Inva

sive

andnoninva

sive

strategiesform

anag

emen

tof

susp

ectedve

ntilator-asso

ciated

pneu

monia.A

random-

ized

trial.

Outcomein

Abhän

-gigke

itvo

ndiagnos-

tischer

Methode

413

Mulic

enter,

prosp

ektiv,

randomisiert

outcome

mäß

igmäß

iggering

system

atisch

erFe

hlerin

Ran

domisierung

Corley

DE,

1997

[229]

Reproducibility

ofthehistologicdiagnosisofp

neu

monia

amongapan

eloffourp

athologists:a

nalysisofa

gold

stan

dard.

keine

39

post

mortem

deskriptiv

gut

gut

hoch

zeigtSc

hwierigke

itder

Definitioneiner

Refe-

renzfürV

APau

spatho-

logisch

erSich

t

WermertD,1

998

[127]

Influen

ceofp

ulm

onarybac

teriologyan

dhistologyon

theyieldofd

iagnosticproce

duresin

ventilator-ac

quired

pneu

monia.

keine

27

Tierstudie

(piglets)

deskriptiv

gut

gut

hoch

exzelle

nte

Studie,d

iezeigt,dassquan

t.Ku

ltu-

renke

ineunab

hän

gigen

Kriterien

füre

ineVAP

sind

Marquette

CH,1

995

[122]

Diagnostictestsforpneu

moniain

ventilatedpatients:

prosp

ective

evaluationofd

iagnosticac

curacy

using

histologyas

adiagnosticgold

stan

dard.

Outcomein

Abhän

-gigke

itvo

ndiagnos-

tischer

Methode

28

post

mortem

deskriptiv

gut

gut

hoch

exzelle

nte

Studie


Leitlinie 749

Die

ses

Dok

umen

t wur

de z

um p

ersö

nlic

hen

Geb

rauc

h he

runt

erge

lade

n. V

ervi

elfä

ltigu

ng n

ur m

it Z

ustim

mun

g de

s V

erla

ges.

Empfehlung9

Welch

eStan

dardswerden

inder

bro

nch

osk

opisch

erDiagnostik

empfohlen?

Eviden

zC

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zRe

leva

nz

Komm.

Zed

twitz-Lieb

enstein

K,2

005

[230]

Ven

tilator-asso

ciated

pneu

monia:Increa

sedbac

terial

counts

inbronch

oalve

olarlav

agebyusingureaas

anen

dogen

ousmarke

rofd

ilution.

keine

47

Single

center,

Kohorten

studie

gut

gut

gut

hoch

wichtigeArbeitzu

mTh

emader

quan

titati-

venKu

ltur

SouweineB,1

998

[116]

Diagnosticac

curacy

ofp

rotected

spec

imen

brush

and

bronch

oalve

olarlava

gein

noso

comialp

neu

monia:

impac

tofp

reviousan

timicrobialtreatmen

ts.

keine

63

Single

center,

Kohorten

studie

gut

gut

gut

hoch

beste

Arbeitzu

mTh

ema

BaselskiV

S,1992

[115]

Thestan

dardizationofc

riteriaforproce

ssingan

dinter-

pretinglaboratory

spec

imen

sin

patients

withsu

spec

ted

ventilator-asso

ciated

pneu

monia.

keine

–Ko

nsensu

sgut

gut

gut

hoch

Expertenmeinung

Bau

erTT

,2001

[129]

Effectsofb

ronch

oalve

olarlav

agevo

lumeonarterial

oxyg

enationin

mec

han

icallyve

ntilatedpatients

with

pneu

monia.

keine

37

Single

center,

Kohorten

studie

gut

gut

gut

hoch

beste

Arbeitzu

mTh

ema

Empfehlung10

Wan

nso

llte

einemyk

ologisch

eDiagnostik

erfolgen

?Ev

iden

zB

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zEffekt

Releva

nz

Kommen

tar

Mee

rsseman

W,

2008

[135]

Galac

toman

nan

inbronch

oalve

olar

lava

gefluid:a

toolford

iagnosing

aspergillosisin

intensive

care

unit

patients.

BALundserum

Galac

to-

man

anzu

rDiagnose

inva

-sive

rAsp

ergillose

bei

ICU

Patien

ten

110

observational

cohort

study

sens.Sp

ec.R

OC

curve,

group

comparison

++

+BALGM>Se

rum

GM

++

beste

Studie

zudem

Them

a

Mush

erB,2

004

[231]

Asp

ergillusgalac

toman

nan

enzyme

immunoassayan

dquan

titative

PCR

ford

iagnosisofinv

asiveaspergillosis

withbronch

oalve

olarlav

agefluid.

BALGalac

toman

anund

Asp

ergilliusPC

Rzu

rDiag-

nose

inva

sive

rAsp

ergillo-

sebei

immunsu

pprimier-

tenPa

tien

ten

100(50IA)

observational

cohort

study

sens.Sp

ec.R

OC

curvegroup

comparison

++

BALG

M=BALP

CR

+

Bec

kerM

J,2003

[232]

Galac

toman

nan

detec

tionin

computerizedtomography

-based

bronch

o-alveo

larlava

gefluid

and

serum

inhae

matologicalpatients

atrisk

forinv

asivepulm

onary

aspergillosis.

BALundSe

rum

Galac

to-

man

anzu

rDiagnose

inva

sive

rAsp

ergillose

bei

immunsu

pprimierten

Patien

ten

160(17IA)+

Follo

wup

cohorte98

(22IA)

observational

cohort

study

sens.Sp

ec.P

PV,

NPV

group

comparison

++

BALGM>>Se

rum

GM

+

SennL,2008

[140]

1,3-Beta-D-gluca

nan

tigen

emiafor

earlydiagnosisofinva

sive

fungal

infectionsin

neu

tropen

icpatients

withac

ute

leuke

mia.

1,3-b-D

-gluca

n(BG)a

nti-

gen

emiefürd

ieDiagnose

inva

sive

rPilz

infektionen

bei

immunsu

pprimierten

Patien

ten

95patients,

30prove

nor

probab

leIFIs

(13aspergil-

losis,15ca

n-

didiasis,an

d2mixed

IFIs)

observational

cohort

study

sens.Sp

ec.P

PV,

NPV

group

comparison

++

Sensitivity,spec

ifi-

city,p

ositive

pre-

dictive

value,

neg

-ativepredictive

value,

and

efficien

cyof2

(+)


Leitlinie750

Die

ses

Dok

umen

t wur

de z

um p

ersö

nlic

hen

Geb

rauc

h he

runt

erge

lade

n. V

ervi

elfä

ltigu

ng n

ur m

it Z

ustim

mun

g de

s V

erla

ges.

Empfehlung10

(Fortsetzung

)

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zEffekt

Releva

nz

Kommen

tar

Odab

asiZ

,2004

[233]

Beta-D-gluca

nas

adiagnostic

adjunct

forinv

asivefungalinfec-

tions:va

lidation,c

utoffdev

elop-

men

t,an

dperform

ance

inpatients

withac

ute

mye

logen

ousleuke

mia

andmye

lodysplasticsyndrome.

1,3-b-D

-gluca

n(BG)a

nti-

gen

emiefürdie

Diagnose

inva

sive

rPilz

infektionen

bei

immunsu

pprimierten

Patien

ten(M

DS,

AML)

283patients,

16gesicherte

Fungäm

ie,

4probab

leund

33possible

inva

sive

fungal

infections

observational

cohort

study

(prosp

ective

)

Sens.Sp

ec.P

PV,

NPV

group

comparison

(+)

-Absence

ofa

posi-

tive

BGfindinghad

a100%neg

ative

predictive

value

(+)

Ostrosky-Zeich

-ner

L,2005

[234]

Multicen

terc

linicalev

aluationof

the(1–>3)b

eta-D-gluca

nassayas

anaidto

diagnosisoffungalinfec-

tionsin

human

s.

1,3-b-D

-gluca

n(BG)a

nti-

gen

emiefürdie

Diagnose

inva

sive

rPilz

infektionen

bei

immunsu

pprimierten

Patien

ten(M

DS,

AML)

333:1

63mit

inva

sive

nPilzinfektio-

nen

170Ko

n-

trolle

n

observational

cohort

study

(cross

sectional)

Sens.Sp

ec.P

PV,

NPV

group

comparison

++

++

Atacu

toffof6

0pg/m

L,thesensiti-

vity

andsp

ecificity

oftheassaywere

69.9

%an

d87.1

%,

resp

ective

ly

(+)

el-Ebiary

M,

1997

[235]

Significan

ceoftheisolationof

Can

didasp

eciesfrom

resp

iratory

samplesin

criticallyill,n

on-neu

tro-

pen

icpatients.A

nim

med

iate

post-

mortem

histologicstudy.

Biopsies

andbiosamplin

goflungs/airw

aysofc

riti-

cally

ill,m

echan

icalve

nti-

latord

epen

dan

tpatients

whodied

25mec

han

i-ca

llyve

ntila-

tedpatients.

Post

mortem

analysis

post

mortem

cohort

study

Sens.Sp

ec.

++

niedriger

prädikti-

verWertder

Can

-didaKo

lonisation

fürinv

asiveInfek-

tion

–lowsample

size

Pittet

D,1

994

[236]

Can

didaco

lonizationan

dsu

b-

sequen

tinfectionsin

criticallyill

surgicalpatients.

Microbiologicalsamplin

gto

determineca

ndida

colonizationan

drisk

assesm

entz

inco

lonized

patients

todev

elopinva

-sive

candidiasis

29patients

withca

ndida

colonization

criticallill

surgical

patients

prosp

ective

cohort

study

logistic

regression

analysis,g

roup

comparison

++

Amongthepoten

-tialrisk

factors

for

candidalinfection,

threediscrim

ina-

tedtheco

lonized

from

theinfected

patient

–lowsample

size

WoodGC,2

006

[237]

Can

didasp

.iso

latedfrom

bronch

o-

alve

olarlav

age:

clinicalsignifican

cein

criticallyilltrau

mapatients.


gbyBALto

determinethe

risk

patients

todev

elop

inva

sive

candidiasisin

colonized

patients

62patients

withca

ndida

colonization

criticallill

trau

ma

patients

retrosp

ective

cohort

study

group

comparison

--

Only2of6

4ep

iso-

des

(3%)w

ere

trea

tedwithsys-

temican

tifungals.

–

Mee

rsseman

W,

2009

[32]

Significan

ceoftheisolationof

Can

didasp

eciesfrom

airw

aysamplesin

criticallyillpatients:

aprosp

ective

,autopsy

study.


gbyBALan

dpost

mortem

microbiological/histo-

pathologicalev

aluation

todeterminethefreq

uen

-cy

ofc

andidapneu

monia

inpatients

whodie

of

pneu

moniain

ICUs

232patients

whodiedin

theICU

2yprosp

ective

autopsy

study

group

comparison

++

Noca

sesofc

andi-

dapneu

moniade-

tected

over

a2ye

arperiodam

ong232

patients

whodied

inan

ICU

++

Rello

J,1998

[238]

Therole

ofC

andidasp

isolated

from

bronch

oscopicsamplesin

nonneu

tropen

icpatients.

mikrobiologisch

eUnter-

such

ungan

BAL

37Pa

tien

ten

mitpos.

Can

didaKultur

ausder

BAL

retrosp

ective

chartreview

innon-neu

trope-

nicpatients

group

comparison

(-)

+Contamination

was

classified

asdefinitein

3pa-

tien

ts(8.1

%)a

nd

probab

lein

30

others(81.0

%).

(+)


Leitlinie 751

Die

ses

Dok

umen

t wur

de z

um p

ersö

nlic

hen

Geb

rauc

h he

runt

erge

lade

n. V

ervi

elfä

ltigu

ng n

ur m

it Z

ustim

mun

g de

s V

erla

ges.

Empfehlung11

Wan

nso

llte

die

antimikro

bielleTh

erap

ieges

tartet

werden

?Ev

iden

zB

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zEffekt

Relev

anz

Kommen

tar

Kan

gCI,2003

[142]

Pseu

domonas

aeruginosa

bac

teremia:riskfactors

for

mortalityan

dinfluen

ceof

delay

edrece

ipto

feffec

tive

antimicrobialtherap

yon

clinicaloutcome.

Therap

ie-Delay

136

retrosp

ektiv

multivariat

(+)

hoheHeterogen

ität

(einschlie

ßlic

hneu

tro-

pen

erPa

t.)

Therap

ie-delay

>24hhöhere

Mortalität

(n.s.)

+trea

tmen

twithin

thefirst

24h,p

robab

lytheea

rlier

thebetter

Ireg

uiM

,2002

[143]

Clin

icalim

portan

ceofd

elay

sin

theinitiationofa

ppropriate

antibiotictrea

tmen

tforve

nti-

lator-asso

ciated

pneu

monia.

Therap

ie-Delay

107

Kohorte,

prosp

ektiv

multivariat

+VAPonly,p

atients

with

malignan

cies

included

delay

>24hhigh-

ermortality

+trea

tmen

twithin

thefirst

24h,p

robab

lytheea

rlier

thebetter

Kumar

A,2

006

[130]

Durationofh

ypoten

sion

before

initiationofe

ffec

tive

antimicrobialtherap

yisthe

criticaldeterminan

tofsurvi-

valinhuman

septicsh

ock

.

keine

2731

retrosp

ektiv

multivariat

+Anstiegder

Leta-

lität

um

7,6

%pro

StundeVerzö

ge-

rung

++

Validität

wirdvo

neinigen

Autorenweg

endes

für

biologisch

eSy

stem

eun-

gew

öhnlic

hklaren

linea

-renAnstiegsder

Letalität

angez

weifelt;P

neu

mo-

nie

nurT

eild

esKo

llektivs

Empfehlung12

Welch

eOptionen

der

kalkulier

tenTh

erap

iesindbei

Patientenmitnoso

komialerPneu

monie

ohneerhöhtesRisikofürInfektionen

mitmultires

istentenErregern(M

RE)

zuem

pfehlen?

Eviden

zC

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zEffekt

Releva

nz

Réa-NetoA,2

008

[239]

Effica

cyan

dsafety

ofd

oripen

emve

rsus

piperac

illin/tazobac

tam

innoso

comial

pneu

monia:a

randomized

,open

-label,

multicen

terstudy.

DPvs.T

AZ

448

RCT

mITT

43%NCE

81%Ko

mb

AG78%

NVAP

81%vs.8

0%noninf

+

Höffke

nG,2

007

[145]

Arandomized

studyofseq

uen

tialintra-

venous/oralm

oxifloxa

cinin

comparisonto

sequen

tialintrav

enousce

ftriax

one/oral

cefuroximeax

etilin

patients

withhosp

ital-

acquired

pneu

monia.

MXFvs.C

TR161

RCT

PPslowrecruit,

premat

term

90%NVAP

noninf

(+)

JaccardC,1

998

[189]

Prosp

ective

randomized

comparisonof

imipen

em-cila

statin

andpiperac

illin-tazo-

bac

tam

innoso

comialp

neu

moniaorp

eri-

tonitis.

IMPvs.T

AZ

154

RCT

PPmissingdata?

49%MV

total:noninf;PA

:IMP

inf

(+)

Yako

vlev

SV,

2006

[144]

Ertapen

emve

rsusce

fepim

eforinitiale

mpi-

rica

ltreatmen

tofp

neu

moniaac

quired

inskilled

-carefacilitiesorinhosp

italsoutside

theintensive

care

unit.

ERTvs.C

FP303

RCT,

DB

PP65%CE

NonICU,P

Arisk

excluded

noninf

+

Sopen

aN,2

005

[40]

Multicen

terstudyofh

osp

ital-acq

uired

pneu

moniain

non-IC

Upatients.

Diagnostikbei

HAPnicht

VAP;

Aetiologie;

186

observational

deskriptive

immundef

not

excluded

Na

(+)


Leitlinie752

Die

ses

Dok

umen

t wur

de z

um p

ersö

nlic

hen

Geb

rauc

h he

runt

erge

lade

n. V

ervi

elfä

ltigu

ng n

ur m

it Z

ustim

mun

g de

s V

erla

ges.

Empfehlung13

Welch

eOptionen

der

kalkulier

tenTh

erap

iesindbei

Patientenmitnoso

komialerPneu

monie

underhöhtem

RisikofürInfektionen

mitmultires

istentenErregern(M

RE)

zuem

pfehlen?

Eviden

zB

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zEffekt

Releva

nz

Kommen

tar

Siem

posII,

2007

[240]

Carbap

enem

sforthetrea

t-men

tofimmunoco

mpeten

tad

ultpatients

withnoso

-co

mialp

neu

monia.

CPN

vsComp

2731

12RC

TMeta

+(+

)Mort:CPN

<co

mp;

CE:nodiff;PA

sub-

group:CPN

<co

mp,

außer

meropen

em,

insg

seku

ndRe

sistrisk

höher

+

Josh

iM,2

006

[241]

Comparisonofp

iperac

illin/

tazo

bac

tam

andim

ipen

em/

cilastatin,b

othin

combination

withtobramycin,a

dministered

every6hfortrea

tmen

tof

noso

comialp

neu

monia.

IMPvs.T

AZ

437

RCT,

DB

PP+

70%MV;comorb

excluded

(COPD

,CRI);

50%CE

61vs.6

8%CC;n

oninf

+

ShorrAF,2005

[242]

Levo

flox

acin

fortrea

tmen

tof

ventilator-asso

ciated

pneu

-monia:a

subgroupan

alysis

from

arandomized

trial.

LVFvs.IMP

222

RCT

ITT

+59vs.6

3%CC;n

oninf

MVSu

b-

groupvo

nWestet

al.

ShorrAF,2005

[243]

Quinolones

fortrea

tmen

tof

noso

comialp

neu

monia:

ameta-an

alysis.

FCvs.B

L1186

5RCT

Meta

+50%MV

CCeq

ualbac

t.erad

icationFC

>BL

+

Zan

ettiG,2

003

[244]

Cefep

imeve

rsusim

ipen

em-

cilastatin

fortrea

tmen

tof

noso

comialp

neu

moniain

intensive

care

unitpatients:

amulticen

ter,ev

aluator-blin

d,

prosp

ective

,ran

domized

study.

CFP

vs.IMP

281

RCT,

SBPP

+66%MV

PP:n

oninffürC

FPnichterreicht

(untCI–

16),so

nst

comp.

+

WestM,2

003

[180]

Levo

flox

acin

compared

with

imipen

em/cila

statin

follo

wed

byciproflox

acin

inad

ult

patients

withnoso

comial

pneu

monia:a

multicen

ter,

prosp

ective

,ran

domized

,open

-labelstudy.

LVFvs.IMP

438

RCT

PP+

70%MV

noninf,s.o.

s.Sh

orr

etal.

Alvarez

-LermaF,

2001,

[155]

Effica

cyan

dtolerability

of

piperac

illin/tazobac

tam

ver-

susce

ftazidim

ein

asso

ciation

witham

ikac

infortrea

ting

noso

comialp

neu

moniain

intensive

care

patients:

aprosp

ective

randomized

multicen

tertrial.

TAZvs.C

TZ124

RCT2:1

ITT?

(+)

100%MV

64vs.6

2%;e

qual

(+)


Leitlinie 753

Die

ses

Dok

umen

t wur

de z

um p

ersö

nlic

hen

Geb

rauc

h he

runt

erge

lade

n. V

ervi

elfä

ltigu

ng n

ur m

it Z

ustim

mun

g de

s V

erla

ges.

Empfehlung13

(Fortsetzung

)

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zEffekt

Releva

nz

Kommen

tar

Torres

A,2

000

[245]

Trea

tmen

tofsev

erenoso

co-

mialp

neu

monia:a

prosp

ecti-

verandomised

comparisonof

intrav

enousciproflox

acin

with

imipen

em/cila

statin.

CIP

vs.IMP

149

RCT

PP+

100%MV;PACIP

tend

better

71vs.7

9%eq

ual

+mono

FinkMP,1994

[148]

Trea

tmen

tofsev

erepneu

mo-

niain

hosp

italized

patients:

resu

ltsofa

multicen

ter,ran-

domized

,double-blin

dtrial

comparingintrav

enouscipro-

flox

acin

withim

ipen

em-cila

-statin.T

heSe

vere

Pneu

monia

StudyGroup.

CIP

vs.IMP

405

RCT,DB

R,CR

+78%MV

CR69vs.5

9%

CIP>IM

P,also

BR,

logReg

r

+15%co

mbVan

co/

Metro

NorrbySR

,1993

[191]

Monotherap

yin

serious

hosp

ital-acq

uired

infections:

aclinicaltrialo

fceftazidim

eve

rsusim

ipen

em/cila

statin.

Europea

nStudyGroup.

CTZ

vs.IMP

254

RCT

PP+

(+)

CR26vs.2

2%

+PA

C>I

BassettiM

,2006

[246]

Effica

cyoftheco

mbinationof

levo

flox

acin

plusce

ftazidim

ein

thetrea

tmen

tofh

osp

ital-

acquired

pneu

moniain

the

intensive

care

unit.

LVF+CTZ

21

Obsunco

ntr

descript

67%MV

CR81%

-

Berman

SJ,2

004

[247]

Meropen

emmonotherap

yfor

thetrea

tmen

tofh

osp

ital-

acquired

pneu

monia:results

ofa

multicen

tertrial.

MPN

255

unco

ntr

descript

-CR74%

-

WolffM

,1998

[248]

Comparisonofstrateg

ies

usingce

fpiromean

dce

ftazi-

dim

efore

mpirictrea

tmen

tof

pneu

moniain

intensive

care

patients.T

heCefpirome

Pneu

moniaStudyGroup.

CPR

vs.C

TZ400

RCT,

DB

ITT

+69%MV

CR66vs.6

4%,e

quiv

+43%co

mbsu

ccess

withoutmodifica-

tion:m

onood.

comb41–46%

ChastreJ,2008

[47]

Effica

cyan

dsafety

ofintra-

venousinfusionofd

oripen

emve

rsusim

ipen

emin

ventilator-

asso

ciated

pneu

monia:a

multi-

center,randomized

study.

DRPvs.IMP

531

RCT

MITT

+100%MV

68vs.6

4%

noninf,seve

re:supe-

rior;

PA:80vs.4

4%

+~30%co

mb

AMC/V

an

Aarts

MA,2

008

[146]

Empirican

tibiotictherap

yfor

susp

ectedve

ntilator-asso

ciat-

edpneu

monia:a

system

atic

review

andmeta-an

alysisof

randomized

trials.

all

7015

41RC

TMeta

+"lo

wqual"o

fRCTs

noninfa

ußer

CTZ

<Pe

nem

++


Leitlinie754

Die

ses

Dok

umen

t wur

de z

um p

ersö

nlic

hen

Geb

rauc

h he

runt

erge

lade

n. V

ervi

elfä

ltigu

ng n

ur m

it Z

ustim

mun

g de

s V

erla

ges.

Empfehlung13

(Fortsetzung

)

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zEffekt

Releva

nz

Kommen

tar

Brun-Buisso

nC,

1998

[150]

Trea

tmen

tofv

entilator-asso

-ciated

pneu

moniawithpipe-

racillin-tazobac

tam/amikac

inve

rsusce

ftaz

idim

e/am

ikac

in:

amulticen

ter,randomized

controlle

dtrial.VAPStudy

Group.

TAZvs.CTZ

204

RCT

PP+

100%MV

51vs.3

6%noninf,

BR:T

az>CTZ

+co

mbAMC

Ahmed

S,2007

[249]

Trea

tmen

tofv

entilator-asso

-ciated

pneu

moniawithpipe-

racillin-tazobac

tum

and

amikac

invs

cefepim

ean

dlevo

flox

acin:A

randomized

prosp

ective

study.

TAZ-Avs.C

FP-

LVF

93

Observ-ran

dom-

ly?

–100%MV

equiv?MV

shorter

?–

kaum

Pseu

domonas

SaginurR,1

997

[250]

Prosp

ective

,ran

domized

comparisonofintrav

enous

andoralciproflox

acin

with

intrav

enousce

ftazidim

ein

the

trea

tmen

tofn

oso

comial

pneu

monia.

CIP

vs.C

TZ149

RCT

?–

50%MV

87vs.8

7%

equival

–premat

stopped

Empfehlung14

Wan

nso

llte

Initiale

ineKombinationstherap

iegew

ähltwerden

?Ev

iden

zB

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zEffekt

Relev

anz

Komm.

Chau

dharyM,

2008

[153]

Effica

cyan

dsafety

evaluation

offixed

dose

combinationof

cefepim

ean

dam

ikac

inin

comparisonwithce

fepim

ealonein

trea

tmen

tofn

oso

-co

mialp

neu

moniapatients.

CFP

vs.

CFP

+AMC

200

RCT

PP(+

)Comb>Mono

(+)

RubinsteinE,1995

[152]

Ceftazidim

emonotherap

yvs.ceftriaxo

ne/tobramyc

inforserioushosp

ital-acq

uired

gram-neg

ativeinfections.

AntibioticStudyGroup.

CTZ

vs.

CTX

+TO

B297

RCT

ITT

+60%MV

equal

–50%undInfektionen

,Nges

580

Cometta

A,1

994

[151]

Prosp

ective

randomized

com-

parisonofimipen

emmono-

therap

ywithim

ipen

emplus

netilm

icin

fortrea

tmen

tof

seve

reinfectionsin

non-

neu

tropen

icpatients.

IMPvs.

IMP+NMC

177

RCT

Tox,

secCR

(+)

(+)

Combtoxischer

alsMono,

NMC

2xtgld

osiert

(+)

40%undInfektionen

,Nges

280


Leitlinie 755

Die

ses

Dok

umen

t wur

de z

um p

ersö

nlic

hen

Geb

rauc

h he

runt

erge

lade

n. V

ervi

elfä

ltigu

ng n

ur m

it Z

ustim

mun

g de

s V

erla

ges.

Empfehlung14

(Fortsetzung

)

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zEffekt

Relev

anz

Komm.

Croce

MA,1

993

[149]

Empiricmonotherap

yve

rsus

combinationtherap

yofn

oso

-co

mialp

neu

moniain

trau

ma

patients.

CFS

Pvs.

add.G

MC

109

2Ph

asen

Prot

CR?

–na

Mono>Comb

–Trau

map

op.

Sieg

erB,1

997

[147]

Empirictrea

tmen

tofh

osp

ital-

acquired

lower

resp

iratory

trac

tinfectionswithmero-

pen

emorce

ftazidim

ewith

tobramycin:a

randomized

study.Meropen

emLo

wer

Resp

iratory

InfectionGroup.

MPN

vs.

CTZ

+TO

B211

RCT

PP(+

)CR:89vs.7

2%,

BR:M

ono>Comb

(+)

"LRTI"

Mag

nottiLJ,2

009

[251]

Effica

cyofm

onotherap

yin

thetrea

tmen

tofP

seudomo-

nas

ventilator-asso

ciated

pneu

moniain

patients

with

trau

ma.

CFP

vs.

CFP

+AMG

96

2Ph

asen

Prot

CR,BR?

(+)

na

Mono94%

effective

+nurP

seudomonas

VAP

Hey

landDK,2

008

[53]

Ran

domized

trialo

fcombina-

tionve

rsusmonotherap

yfor

theem

pirictrea

tmen

tofsus-

pec

tedve

ntilator-asso

ciated

pneu

monia.

MPN

vs.

MPN

+CIP

740

RCT

ITT,

Mortality

++

++

Morteq

ual,C

R29vs.5

1%

monov

scomb

++

adeq

uac

yco

mb.

>mono

inhighrisk

pathogen

s

Aarts

MA,2

008

[146]

Empirican

tibiotictherap

yfor

susp

ectedve

ntilator-asso

ciat-

edpneu

monia:a

system

atic

review

andmeta-an

alysisof

randomized

trials.

all

7015

41RC

TMeta

+"lo

wqual"o

fRCTs

Comb=Mono

++

Alvarez

Lerm

aF,

2001

[252]

Effica

cyofm

eropen

emas

monotherap

yin

thetrea

t-men

tofv

entilator-asso

ciated

pneu

monia.

MPN

vs.

CTZ

+AMC

140

RCT

PPCR68vs.5

5%

Mono>Comb

(+)

Empfehlung15

Wan

nso

llte

einevo

rzeitigeBee

ndigungder

Ther

apie

erwogen

werden

?Ev

iden

zB

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zEffekt

Relev

anz

Komm.

SinghN,2

000

[156]

Short-courseem

pirican

tibio-

tictherap

yforp

atients

with

pulm

onaryinfiltratesin

the

intensive

care

unit.A

propo-

sedso

lutionforindiscrim

inate

antibioticprescription.

Therap

ieen

de

wen

nCPIS<=6

anTa

g3

71

2Stationen

,ein

KH,p

rosp

.RCT

PP(+

)58%MV,n

urC

PIS<=6

eingesch

lossen

wen

iger

Super-

infektion,

kürzereLieg

e-zeit,M

ortalität

n.s.

(+)

Cipro

monoheu

tenicht

meh

rmgl.25%VANin

Vgl.gruppe


Leitlinie756

Die

ses

Dok

umen

t wur

de z

um p

ersö

nlic

hen

Geb

rauc

h he

runt

erge

lade

n. V

ervi

elfä

ltigu

ng n

ur m

it Z

ustim

mun

g de

s V

erla

ges.

Empfehlung16

Wan

nundnac

hwelch

enKriterien

sollte

der

Therap

ieer

folg

evaluiert

wer

den

?Ev

iden

zB

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zEffekt

Releva

nz

Komm.

StolzD,2

009

[162]

Proca

lcitonin

forreduce

dan

tibioticex

posu

rein

Ven

ti-

latorA

ssociated

Pneu

monia

–arandomized

study.

Therap

ieen

de

nac

hPC

TAbfall

101

RCT,

multi-

zentrisch

ITT

++

100%MV

meh

rABXfreieTa

gein

PCTGruppe,

Mortalität

undLieg

ezeitn.s.

+Ko

ntrollg

ruppe14Ta

ge

therap

iert

Selig

man

R,2

006

[158]

Dec

reases

inproca

lcitonin

andC-reac

tive

protein

are

strongpredictors

ofsurvival

inve

ntilator-asso

ciated

pneu

monia.

keine

75

prosp

ektive

Kohorten

studie

multivariat

++

nurV

AP

PCTundCRP-Abfallan

Tag4istmitÜberleben

asso

ziiert(PCTOR=4,4;

CRPOR=7,4),ke

inEffekt

fürS

OFA

undCPIS

++

Vidau

rL,2

005

[253]

Clin

icalreso

lutionin

patients

withsu

spicionofv

entilator-

asso

ciated

pneu

monia:

aco

hort

studyco

mparing

patients

withan

dwithout

acute

resp

iratory

distress

syndrome.

75

prosp

ective

,observational

cohort

study

100%MV

Besserungder

Oxy

ge-

nierungundEn

tfiebern

sindfrüheZeich

en.

Rad

iologisch

eBesse

-rungundAufklaren

Den

nesen

PJ,

2001

[157]

Resolutionofinfectious

param

etersaftera

ntimicro-

bialtherap

yin

patients

with

ventilator-asso

ciated

pneu

-monia.

keine

27

prosp

ektive

Kohorten

studie

deskriptiv

100%MV

Kolonisierungdurch

gram-neg

ativeund

S.au

reuspersistiert

über

klinisch

eRe

sponse

hinau

s

kleinemonoz

entrisch

eStudie

P/Fwieder

sensi-

tivsterP

aram

eter

Nobre

V,2

008

[161]

Use

ofp

roca

lcitonin

tosh

orten

antibiotictrea

tmen

tdurationin

septicpatients:

arandomized

trial.

PCTguided

versusStan

dard-

therap

ie

68

monoz

entri-

scher

RCT

PP70%pneu

mogen

eSe

psis,80%MV

um

4Ta

geve

rkürzte

Therap

iedau

erdurch

PCTSteu

erung

Patien

tenmitPS

ANICHT

eingesch

lossen


Leitlinie 757

Die

ses

Dok

umen

t wur

de z

um p

ersö

nlic

hen

Geb

rauc

h he

runt

erge

lade

n. V

ervi

elfä

ltigu

ng n

ur m

it Z

ustim

mun

g de

s V

erla

ges.

Empfehlung17

Wan

nundwie

sollte

eineDee

skalationder

Initialther

apie

erfolgen

?Ev

iden

zB

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zEffekt

Releva

nz

Komm.

Bouza

E,2007

[166]

Direc

tE-test

(ABBiodisk)

ofrespiratory

samplesim

-prove

san

timicrobialu

sein

ventilator-asso

ciated

pneu

monia.

E-Te

stvs.R

outineresistenztestung

250

RCT

univariant

++

ABXvo

n19au

f16Ta

ge,

wen

iger

CDAD

Kosten

effi-

zien

tMortalität

kein

Untersch

ied

Rotstein

C,

2008

[254]

Clin

icalpracticeguide-

lines

forh

osp

ital-acq

uired

pneu

moniaan

dve

ntilator-

asso

ciated

pneu

moniain

adults.

Dee

skalationnac

h24–48hnac

hKlin

ikundErgeb

nisder

MIBI,neg

ative

Mibie

vtl.Absetzen

na

LLGRADE

Na

Alvarez

-Lerma

F,2006

[255]

Empiricbroad

-spec

trum

antibiotictherap

yofn

oso

-co

mialp

neu

moniain

the

intensive

care

unit:

aprosp

ective

observatio-

nalstudy.

Imipen

em-basierteDee

skalations-

strategie

244

Beo

bac

h-

tungsstudie

multi-

varian

t+

(+)

bei

De-Eska

lation

wen

iger

ABX-Kos-

tenundkü

rzere

Lieg

ezeit

zuhetero-

gen

,zu

kleineSu

b-

gruppen

Zeigtdas

Dee

ska-

lationselten

erfol-

gen

kann(23%),da

eshäu

figke

inen

positive

nNac

h-

weisgibt.

Each

empatiS

R,

2009

[165]

Does

de-esca

lationofa

n-

tibiotictherap

yforve

nti-

lator-asso

ciated

pneu

mo-

niaaffect

thelik

elihoodof

recu

rren

tpneu

moniaor

mortalityin

criticallyill

surgicalpatients?

Dee

skalationvo

nVAN+BLoder

VAN+FQ

aufB

L135

Beo

bac

h-

tungsstudie

uni-und

multi-

varian

t

+nurpostoperative

Patien

ten

Rezidivrate

gleichzw

isch

enDee

skalationund

nicht-Dee

skala-

tion,M

ortalität

kein

Untersch

ied

Istdie

Dee

skala-

tioneines

pulm

o-

nalschlech

twirk-

samen

ABXklinisch

bed

eutungsvoll?

GiantsouE,

2007

[164]

De-esca

lationtherap

yratesaresignifican

tly

higher

bybronch

oalve

olar

lava

gethan

bytrac

hea

laspirate.

Theuse

offew

erdrugsinvo

lved

stop-

pingox

azolid

inonewhen

MRSA

was

not

grown,a

ndam

inoglyco

sideor

quinolonewhen

P.ae

ruginosa

was

not

iden

tified

.Theem

pirican

tibioticre-

gim

enwas

guided

byGram

stain,risk

factors

forM

REan

dloca

lmicrobiolo-

gydata.

Antibiotics

wereranke

dac

cordingto

activity

against

Gram-

neg

ativebac

teria(highest4,lowest

1):ca

rbap

enem

s4;e

xten

ded

spec

t-rum

pen

icillins3,q

uinolonean

dam

i-noglyco

side2,a

ndbeta-lactam

s1

[16].In

theab

sence

ofP

.aeruginosa,

carbap

enem

was

de-esca

latedto

extended

spec

trum

pen

icillin,o

rto

quinolone,

orto

anon-antipseudomo-

nalbeta-lactam

,andex

tended

spec

t-rum

pen

icillin

was

de-esca

latedto

quinoloneorto

anon-antipseudomo-

nalbeta-lactam

.

143

prosp

ektive

rRC

T,mono-

zentrisch

deskriptiv

++

Mortalität

Tag15

von31.7

auf5

.1bei

De-Eska

lation

++

exzelle

nte

Ergeb

-nisse,fastzu

gut


Leitlinie758

Die

ses

Dok

umen

t wur

de z

um p

ersö

nlic

hen

Geb

rauc

h he

runt

erge

lade

n. V

ervi

elfä

ltigu

ng n

ur m

it Z

ustim

mun

g de

s V

erla

ges.

Empfehlung17

(Fortsetzung

)

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zEffekt

Releva

nz

Komm.

Kopelman

TR,

2006

[256]

Can

empiricbroad

-spec

t-rum

antibiotics

for

ventilator-asso

ciated

pneu

moniabenarrowed

based

onGram’sstain

resu

ltsofb

ronch

oalve

olar

lava

gefluid.

keine

223

retrosp

ektive

Kohorte

deskriptiv

+Gram-Färbung

korreliertnurin

60%der

Fälle

mit

Kultur

(+)

Kolle

fMH,2

006

[48]

Clin

icalch

arac

teristics

andtrea

tmen

tpatterns

amongpatients

with

ventilator-asso

ciated

pneu

monia.

keineDee

skalationsstrateg

ievo

rgeg

eben

398

prosp

ektive

Kohorten

-studie,

20US-

ICU

univariant

(+)

Mortalität

von

23.0

auf1

7,7

bei

De-Eska

lation

+

Rello

J,2004

[257]

De-esca

lationtherap

yin

ventilator-asso

ciated

pneu

monia.

keine

121

prosp

ektive

Kohorten

-studie

deskriptiv

+Dee

skalationin

31.4

%bei

pos.

Mikrobio.

+Erfolg

Dee

sk.e

rre-

gerab

hän

gig;b

eineg

.Kulturn

icht

durchgeführt

Empfehlung18

Wie

langeso

lltennoso

komiale

Pneu

monienbeh

andeltwerden

?Ev

iden

zA

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zEffekt

Relev

anz

Kommen

tar

SinghN,2

000

[156]

Short-courseem

pirican

tibiotic

therap

yforp

atients

withpulm

o-

naryinfiltratesin

theintensive

care

unit.A

proposedso

lutionforindis-

crim

inatean

tibioticprescription.

Therap

ieen

dewen

nCPIS<=6an

Tag3

71

2Stationen

,einKH,

prosp

.RCT

PP(+

)58%MV,

nurC

PIS<=6

eingesch

lossen

wen

iger

Superinfek-

tion,k

ürzereLieg

e-zeit,M

ortalität

n.s.

(+)

Cipro

monoheu

tenicht

meh

rmgl..

25%VANin

Vgl.

gruppe

Hed

rick

TL,

2007

[167]

Durationofa

ntibiotictherap

yfor

ventilator-asso

ciated

pneu

monia

causedbynon-fermen

tative

gram-

neg

ativebac

illi.

keine

452

Kohorte,

mono-

zentrisch

,retrosp

ektiv

univariat

(+)

100%MV

kein

Untersch

iedzw

i-schen

<und>8Ta

gen

hinsich

tlichRelap

sundMortalität

(+)

nurN

on-Fermen

ter

Micek

ST,

2004

[170]

Arandomized

controlle

dtrialo

fan

antibioticdisco

ntinuationpolic

yforc

linicallysu

spec

tedve

ntilator-

asso

ciated

pneu

monia.

Protoko

ll(s.K

ommen

-tare)v

s.individuelle

Entsch

iedung

290

mono-

zentrisch

erRCT

univariat

+100%MV

6vs.8

Tagebei

iden

tischem

outcome

+temperature

38.3

°C,

circulatingleuko

cyte

count10,000/L

[10109/L]

ord

ecreased

by25%from

thepea

kva

lue,

improve

-men

torlac

kofp

rogression

onthech

estradiograph,

absence

ofp

urulentsp

ChastreJ,

2003

[49]

Comparisonof8

vs15day

sof

antibiotictherap

yforve

ntilator-

asso

ciated

pneu

moniain

adults:

arandomized

trial.

rand.8

vs.1

5dTh

erap

ie401

multi-

zentrisch

erRCT

multi-

variat

++

100%MV

Heilungsrategleich,

Rezidivrate

fürN

on-

Ferm

enterbei

8-täg

i-ger

Therap

ieerhöht,

meh

rResistenzenbei

15tg

Th.

++

beste

Untersuch

ungzu

mTh

ema


Leitlinie 759

Die

ses

Dok

umen

t wur

de z

um p

ersö

nlic

hen

Geb

rauc

h he

runt

erge

lade

n. V

ervi

elfä

ltigu

ng n

ur m

it Z

ustim

mun

g de

s V

erla

ges.

Empfehlung19

Welch

esVorg

ehen

sollte

bei

einem

Therap

ieve

rsag

engew

ähltwerden

?Ev

iden

zB

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zRelev

anz

Kommen

tar

SouweineB,1

998

[116]

Diagnosticac

curacy

ofp

rotected

spec

imen

brush

andbronch

o-

alve

olarlav

agein

noso

comial

pneu

monia:impac

tofp

revious

antimicrobialtreatmen

ts.

keine

63

Single

center,

Kohorten

studie

gut

gut

gut

hoch

beste

Arbeitzu

mTh

ema

WuCL,2002

[174]

Quan

titative

culture

ofe

ndo-

trac

hea

lasp

irates

inthediagnosis

ofv

entilator-asso

ciated

pneu

monia

inpatients

withtrea

tmen

tfailu

re.

keine

48

Single

center,

Kohorten

studie

deskriptiv

gut

gut

hoch

sehrg

ute

Studie

zum

Them

aTh

erap

ieve

rsag

en

el-Ebiary

M,1

993

[173]

Quan

titative

culturesofe

ndotra-

chea

lasp

irates

forthediagnosisof

ventilator-asso

ciated

pneu

monia.

keine

102

Single

center,

Kohorten

studie

deskriptiv

gut

gut

hoch

gute

Studie

zum

Them

aohne

post

mortem

Referenzen

FagonJY,2

000

[123]

Inva

sive

andnoninva

sive

strategies

form

anag

emen

tofsusp

ected

ventilator-asso

ciated

pneu

monia.

Arandomized

trial.

Outcomein

Abhän

gig-

keitvo

ndiagnostisch

erMethode

413

Multicen

terR

CT

outcome

mäß

igmäß

iggering

system

atisch

erFe

hlerin

Ran

domisierung

Empfehlung20

Sollte

eine„V

entilato

ras

soziierteBro

nch

itis“(V

AT)

antimikro

biellth

erap

iert

werden

?Ev

iden

zC

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zEffekt

Releva

nz

Kommen

tar

Crave

nDE,

2009

[258]

Ven

tilator-asso

ciated

trac

heo

bronch

itis:the

impac

toftargeted

anti-

biotictherap

yonpatient

outcomes.

keineeigen

eStudie

na

na

na

na

Na

Übersich

t

Palm

erLB

,2008

[175]

Aeroso

lized

antibiotics

andve

ntilator-asso

ciated

trac

heo

bronch

itisin

the

intensive

care

unit.

Van

cou/o

Gen

taAero-

solvs.NaC

lbei

VAT

19+

24

RCT,

monoz

en-

trisch

,plazebo-

kontrolliert,dop-

pelblin

d

keineITT-Analy-

se.u

ni-undmulti-

variateAnalyse

ausreich

end,

allerdingskleine

Fallzah

l

+wen

iger

VAPund

Infektzeichen

,leichteresWea

ning,

wen

iger

AB

(+)

Limitationen

:häu

figVAP

vorbestehen

d;

system

isch

eAB-Therap

ie

NseirS,

2008

[176]

Antimicrobialtreatmen

tforve

ntilator-asso

ciated

trac

heo

bronch

itis:a

rando-

mized

,controlle

d,m

ulti-

centerstudy.

8divABbei

VATvs.

keineAB-Therap

ie22+

36

RCT,

multizen

-trisch

,unblin

ded

ITT;

Aussch

luss

vonn=14f.

modifiedITT

ausreich

end,

allerdingsnur

geringeFallz

ahl

+wen

iger

VAP

(13vs.4

7%),

niedrigereICU-M

or-

talität

(18vs.4

7%),

meh

r„ven

tilation

free

day

s“

(+)


Leitlinie760

Die

ses

Dok

umen

t wur

de z

um p

ersö

nlic

hen

Geb

rauc

h he

runt

erge

lade

n. V

ervi

elfä

ltigu

ng n

ur m

it Z

ustim

mun

g de

s V

erla

ges.

Empfehlung21

Wan

nisteineinhalativean

timikro

bielleTh

erap

ieder

VAP(allein/in

Kombinationmitsy

stem

isch

erTh

erap

ie)indiziert?

Eviden

zC

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zEffekt

Releva

nz

Kommen

tar

Korbila

IP,

2009

[177]

Inhaled

colistinas

adjunctive

tointrav

enousco

listinfor

thetrea

tmen

tofm

icro-

biologicallydocu

men

ted

VAP:

aco

mparativeco

hort

study.

ivColistin+/-ColistinAero-

solb

eiVAP(A

cinetobac

ter

bau

man

ni,Pseu

domonas

aeruginosa,K

lebsiella

pneu

moniae)

78+43

retrosp

ektive

,2-arm

igeKo

hor-

tenstudie

multivariate

Analyse

ok

(+)

Infektiongeb

es-

sert(H

eilung79,5

vs.6

0,5

%,

p=0.025),Mortali-

tät(KHo.

ICU)

unv

erän

dert

+

Ghan

nam

DE,

2009

[178]

Inhaled

aminoglyco

sides

inca

nce

rpatients

withve

ntila-

tor-asso

ciated

Gram-neg

a-tive

bac

terialpneu

monia:

safety

andfeasibility

inthe

eraofe

scalatingdrugresis-

tance

.

GNB-VAP:

16+16Amino-

glyko

side/Colistinae

r.vs.

i.v.,+

i.v.Beg

leit-AB

16+16

retrosp

ektive

,monoz

entrisch

eFall-Ko

ntroll-

Studie,k

leine

Fallz

ahlen

multivariate

Analyse

mäß

ig(+

)Aeroso

l:klinisch

eBesserung100vs.

55%,m

ikrobiol.

Erad

ikation77vs.

8%;C

PISbesser

mäß

igKo

llektivbe-

schränkt

auf

Tumorpatienten

Empfehlung22

Wie

sieh

tdie

adäq

uategez

ielteTh

erap

ieau

sbei

V.a

./Nac

hweisvo

nInfektionen

mit:–

MRSA

–Pse

udomonas

aeru

ginosa

–Acinetobac

tersp

p–Sten

otrophomonas

malto

philia

–ES

BL-pro

duzieren

-den

Entero

bak

terien

–Carbap

enem

-res

istentenEn

tero

bak

terien

–Pilze

n?

Eviden

zB

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zEffekt

Relev

anz

Kommen

tar

DeCock

E,2009

[259]

Cost-effec

tive

nessofline-

zolid

vsva

nco

mycin

insu

s-pec

tedmethicillin-resistant

Stap

hyloco

ccusau

reus

noso

comialp

neu

moniain

German

y.

Linezolid

vs.

Van

comycin

nicht

gen

annt

retrosp

ektive

Analyse

Dec

isionan

aly-

ticmodelau

fder

Basisvo

nStudiendaten

gering:

Studienpoolin

gunzu

lässig,

zahlreich

ehy

pothetisch

eAnnah

men

gering

Linezolid

war

ggü.

Van

coau

fgrund

höherer

Heilungs-

rate

undgeringe-

rerLe

talität

kosten

effizien

t

keine

unzu

lässigeAnalyse

Rad

hak

rish

nan

M,2

008

[260]

Neb

ulized

imipen

emto

controln

oso

comialp

neu

-moniaca

usedbyPs

eudo-

monas

aeruginosa.

Imipen

eminhalativ

alsEska

lationnac

hIm

ipen

emi.v.

1Kasuistik

n.a.

n.a.

n.a.

Heilungnac

herfolgloserE

rst-

therap

ie

keine

Outcome(W

eaning)

biaseddurchÜber-

windungder

mya

sthen

enKrise

BassettiM

,2008

[209]

Colistinan

drifampicin

inthetrea

tmen

tofm

ultidrug-

resistan

tAcinetobac

ter

bau

man

niiinfections.

Colistini.v.+Rbei

Sepsisund/oder

HAP

durchAc.bau

m.

29

(dav

on

19HAP)

Kohorte,

prosp

ektiv

keine(besch

rei-

ben

deStatistik)

lediglic

hdeskriptiv

jake

iner,d

ake

ine

Komparation

frag

lich

Nep

hrotoxo

zitätbei

CRF

Furtad

oGH,

2007

[67]

Intrav

enouspolymyxin

Bfor

thetrea

tmen

tofn

oso

comi-

alpneu

moniaca

usedby

multidrug-resistantPseu

-domonas

aeruginosa.

IVPM

-Bbei

HAP

durchMDR-PA

74

Kohorte,

prosp

ektiv

deskriptive

Sta-

tistik+an

ge-

hän

gte

Fall-

Kontrolla

nalyse

über

prosp

ekti-

veFaktoren

lediglic

hdeskiptiv

janichtbew

ertbar

wg.e

inarmigem

Design

frag

lich

großeKohorte


Leitlinie 761

Die

ses

Dok

umen

t wur

de z

um p

ersö

nlic

hen

Geb

rauc

h he

runt

erge

lade

n. V

ervi

elfä

ltigu

ng n

ur m

it Z

ustim

mun

g de

s V

erla

ges.

Empfehlung22

(Fortsetzung

)

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zEffekt

Relev

anz

Kommen

tar

EstesL,2007

[261]

Cost-effec

tive

nessan

alysis

oflinezolid

compared

withva

nco

mycin

forthe

trea

tmen

tofn

oso

comial

pneu

moniaca

usedby

methicillin-resistant

Stap

hyloco

ccusau

reus.

n.a.

n.a.

Letter

tothe

editor

n.a.

n.a.

n.a.

n.a.

keine

PereiraGH,

2007

[262]

Salvag

etrea

tmen

tofp

neu

-moniaan

dinitialtreatmen

toftrach

eobronch

itis

causedbymultidrug-resis-

tantGram-neg

ativebac

illi

withinhaled

polymyxin

B.

PMBp.i.a

lsEska

lation

nac

hPM

Bi.v.(0

–32D)

(?)

14

Kohorte,

retrosp

ektiv

(inko

nsisten

t,ohneklare

Definition)

deskriptiv

unzu

reichen

d,

daKo

llektiv

nichtklar

defi-

niert

ungen

ügen

dnichtau

swertbar

wg.u

nzu

reichen

-der

Outcome-

Analyse

frag

lich:h

ohe

Response,

aber

gleich-

zeitig

hohe

Letalität

Wunderink

RG,2

003

[184]

Linezolid

vsva

nco

mycin:

analysisoftwodouble-

blin

dstudiesofp

atients

withmethicillin-resistant

Stap

hyloco

ccusau

reus

noso

comialp

neu

monia.

Linezolid

v.Van

comy-

cinbei

MRSA

-HAP

160

sieh

eBew

ertung

deskriptive

Statistikund

logistische

Reg

ressions-

analyse

erheb

liche

methodisch

eSc

hwäc

hen

konsisten

tklinisch

releva

nt

Die

Studie

sollte

trotzinterner

Validität,K

onsis-

tenzwg.p

ost-

hocAnalysekri-

tischbew

ertet

werden

.

sieh

e:Bed

eutung

Kan

gCI,2003

[142]

Pseu

domonas

aeruginosa

bac

teremia:riskfactors

for

mortalityan

dinfluen

ceof

delay

edrece

ipto

feffec

tive

antimicrobialtherap

yon

clinicaloutcome.

keineInterven

tion

136

Kohorte,

retrosp

ektiv

deskriptive

Statistik,

logistische

Reg

ressions-

analyse

angem

essen

konsisten

tn.a.

eingesch

ränkteBe-

deu

tung,d

anur

Subko

llektivmit

HAP.Insg

esam

tau

f-grundguterM

etho-

dikundhoher

Patien

tenza

hlfürd

ieEm

pfehlungrele-

vant

LevinAS,

2003

[204]

Seve

renoso

comialinfec-

tionswithim

ipen

em-resis-

tantAcinetobac

ter

bau

man

niitrea

tedwith

ampicillin/sulbac

tam.

Ampicillin/Sulbac

tam

bei

Infektionmit

Carbap

enem

-resisten-

tenAB-Stämmen

12

Kohorte

prosp

ektiv(?),

nichtko

mparativ

deskriptive

Statistik

angem

essen,

keinelogisti-

scheRe

gres-

sionsanalyse

n.a.

n.a.

nichtunerheb

-lic

h,d

awen

igOptionen

bei

CPM

-Resis

eineder

wen

igen

Kohorten

analysen

zudem

Kolle

ktiv,

dah

ertrotzschlic

h-

tem

Designreleva

nt

Ham

erDH,

2000

[194]

Trea

tmen

tofn

oso

comial

pneu

moniaan

dtrac

heo

-bronch

itisca

usedbymulti-

drug-resistantPseu

do-

monas

aeruginosa

with

aeroso

lized

colistin.

AdjunktiveColistin-

therap

ieinhalativ

neb

ensystem

Therap

ie

2Kasuistik

keine

n.a.

na.

unklar,d

aOutcomenicht

komplettdar-

gestellt

dako

mplexe

Therap

ieincl.

System

.Anti-

biotika

nicht

verw

ertbar

nichtve

rwertbar

für

Empfehlung

FagonJ,2000

[186]

Trea

tmen

tofg

ram-positive

noso

comialp

neu

monia.

Prosp

ective

randomized

comparisonofq

uinupris-

tin/dalfopristin

versus

vanco

mycin.N

oso

comial

Pneu

moniaGroup.

Q/D

vs.V

anco

(+Aztreonam

)inHAP

298

(MRSA

:51)

RCT

deskriptive

Statistik+Signi-

fika

nzp

rüfung

mitBerück

sich

-tigungdes

CI

angem

essen

gut

Äquivalen

te,

bei

MRSA

eher

schwäc

hereWir-

kungbei

Toleranz-

problemen

vonQ/D

schlech

tes

Verhältnisvo

nWirksam

keit

zuTo

leranz

klareGrundlagefür

Empfehlung


Leitlinie762

Die

ses

Dok

umen

t wur

de z

um p

ersö

nlic

hen

Geb

rauc

h he

runt

erge

lade

n. V

ervi

elfä

ltigu

ng n

ur m

it Z

ustim

mun

g de

s V

erla

ges.

Empfehlung22

(Fortsetzung

)

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zEffekt

Relev

anz

Kommen

tar

LevinAS,

1999

[208]

Intrav

enousco

listinas

therap

yfornoso

comial

infectionsca

usedbymulti-

drug-resistantPseu

domo-

nas

aeruginosa

andAcinet-

obac

terb

auman

nii.

Colistini.v.bei

MDR-

PAund-AB

60

(dav

on

20mit

HAP)

einarmige

Kohorten

studie

deskriptive

Statistik

adäq

uat.A

us-

wertbarke

itein-

gesch

ränkt

gut

Effekt

schwierig

zubew

erten,d

aResponsekriterien

nichtnac

hvoll-

zieh

bar

verw

ertbar

SalernoD,

2007

[263]

Methicillin-resistantSta-

phy

loco

ccusau

reuspneu

-moniaafterthoracicsu

rge-

ry:successfultreatmen

twithlin

ezolid

afterfaile

dva

nco

mycin

therap

y.

Linezolid

alsEska

lation

nac

hVan

comycin-Ver-

sagen

3Kasuistik

keine

n.a.

n.a.

??(n

=3)

keine

kein

repräsentative

sErgeb

nis

Wysock

iM,

2001

[187]

Continuousve

rsusinter-

mittentinfusionofv

anco

-mycin

inseve

reStap

hylo-

cocc

alinfections:

prosp

ective

multicen

ter

randomized

study.

Kontinuierlichevs.

interm

ittieren

dei.v.-

Therap

iemitVANCO

bei

ICU-Patientenmit

Bak

teriäm

ieundHAP

(119,4

5%HAP)

RCT

multivariate

Analyse

gute

Vergleich-

barke

itder

Kolle

ktive,

adäq

uate

Statistik

konsisten

teDaten

klinisch

keine

Differenz,phar-

mak

ologisch

erVorteil

kleiner,a

ber

releva

nter

Vorteilfür

Interven

tion

empfehlungs-

releva

nt

Mag

nottiLJ,

2009

[251]

Effica

cyofm

onotherap

yin

thetrea

tmen

tofP

seudo-

monas

ventilator-asso

ciat-

edpneu

moniain

patients

withtrau

ma.

BAL-geleitete

Mono-

therap

ie(C

efep

im)

mitAMG-Eskalation

(i.v.o

der

p.i.)bei

mikrobiologisch

emVersagen

84au

s196mit

late

VAP

einarmige

Kohorten

studie.

Feasibility

eines

BAL-basierten

Algorithmus

deskriptiv

Frag

eder

Monotherap

ienichtad

res-

siert,

jaüberzeugen

des

Outcome,

bei

allerdings100%

Sensibilitätder

Isolate

gg.C

efe-

pim

.KeineAus-

sageüber

Kombi-

nationstherap

ie

nurindirek

teEv

iden

zzu

rFrag

eder

Monothera-

pie,K

willko

mmen

inder

BAL-Welt

Curcio

D,

2009

[202]

Late

onsetve

ntilator-asso

-ciated

pneu

moniadueto

multidrug-resistantAcinet-

obac

tersp

p.:ex

perience

withtigec

yclin

e.

Tigec

yclin

bei

MDR-

Acinetobac

ter

73au

s7

Zen

tren

einarmige

Kohorte,

multi-

zentrisch

(pro-

spek

tiv?)

deskriptiv

ausreich

end

jaklinisch

releva

nt

releva

nt,

bisher

keine

Zulassung

Wan

gD,2

009

[207]

Experience

withex

tended

-infusionmeropen

emin

the

man

agem

ento

fven

tilator-

asso

ciated

pneu

moniadue

tomultidrug-resistantAci-

netobac

terb

auman

nii.

Mero500mg/6

hüber

180min

vs100mg/8

hKIb

eiMDR-Acinetob

30

prosp

ektiv,

kontrolliert

deskriptiv,

Signifikan

ztest

nichtbesch

rie-

ben

wen

igDetails

(Letterto

the

editor)

jareleva

nt

gering

Betrosian

AP,

2008

[205]

Effica

cyan

dsafety

ofh

igh-

dose

ampicillin/sulbac

tam

vs.colistinas

monotherap

yforthetrea

tmen

tofm

ulti-

drugresistan

tAcinetob-

acterb

auman

niive

ntilator-

asso

ciated

pneu

monia.

Ampi/Su

l3x9

gvs

Stan

darddosis

Colistinbei

MDR-Aci-

netobac

ter

28

prosp

ektiv,

kontrolliert

deskriptiv

keineRan

domi-

sierung,d

aher

eingesch

ränkt

jareleva

nt

ja,d

ake

inhea

d-to-hea

dVergleich

zuvo

rdurch-

geführt


Leitlinie 763

Die

ses

Dok

umen

t wur

de z

um p

ersö

nlic

hen

Geb

rauc

h he

runt

erge

lade

n. V

ervi

elfä

ltigu

ng n

ur m

it Z

ustim

mun

g de

s V

erla

ges.

Empfehlung22

(Fortsetzung

)

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zEffekt

Relev

anz

Kommen

tar

Karag

eorgo-

poulosDE,

2008

[264]

Tigec

yclin

eforthetrea

t-men

tofm

ultidrug-resis-

tant(includingca

rbap

e-nem

-resistant)Acineto-

bac

terinfections:areview

ofthescientificev

iden

ce.

Tigec

yclin

bei

MDR-

Acinetobac

ter

n.a.

Rev

iewüber

22

reports,nure

twa

30%HAP-Fälle

n.a.

n.a.

n.a.

gering

gering

keineMetaa

nalyse!

Schafer

JJ,

2007

[203]

Earlyex

perience

withtige-

cyclineforve

ntilator-asso

-ciated

pneu

moniaan

dbac

teremiaca

usedby


obac

terb

auman

nii.

Tigec

yclin

allein

oder

inKo

mbei

MDR-Aci-

netobac

terbination

25(22

VAP)

retrosp

ektive

Kohorte,

inhomogen

deskriptiv

mäß

iginko

nsisten

tja

keine,

da

inko

nsisten

t

Garnac

ho-

Montero

J,2007

[154]

Optimalman

agem

entthe-

rapyforP

seudomonas

aeruginosa

ventilator-asso

-ciated

pneu

monia:a

nobservational,m

ulticen

ter

studyco

mparingmono-

therap

ywithco

mbination

antibiotictherap

y.

Mono-vs.Ko

mbina-

tionstherap

iebei

PA-VP

183(Epi-

soden

)retrosp

ektive

,multizen

trisch

eKohorte,

gute

Daten

qualität

extensive

Analyseincl.

multivariate

Ausw

ertung

gute

Qualität

der

Doku

men

-tationundder

statistischen

Analyse

konsisten

tklar

hoch

BassettiM

,2007

[195]

Effica

cyofe

rtap

enem

inthetrea

tmen

tofe

arlyve

n-

tilator-asso

ciated

pneu

mo-

niaca

usedbyex

tended

-sp

ectrum

beta-lactam

ase-

producingorgan

ismsin

anintensive

care

unit.

Erta

1g/24hbei

early

onsertVAPdurch

ESBL-GNEB

20

Kohorte,

mono-

zentrisch

deskriptiv

ausreich

end

konsisten

tunklar,d

aeinarmig

und

kleines

Kolle

ktiv

gering,

aber

Daten

verw

ertbar

Falagas

ME,

2006

[66]

Effectiven

essan

dnep

hro-

toxicity

ofintrav

enous

colistinfortrea

tmen

tof

patients

withinfections

dueto

polymyxin-only-

suscep

tible

(POS)

gram-

neg

ativebac

teria.

Colistinbei

nur-PM

Bsensiblengramneg

Infektionen

,Colistin

iv.+

p.i.

27

(9VAP)

prosp

ektive

Kohorte

deskriptiv

schwac

hinko

nsisten

t,dazu

sätzlic

hp.i.T

herap

ie(nurb

eiVAP)

unklar

sehrg

ering

Lorente

L,2006

[83]

Meropen

embyco

ntinuous

versusinterm

ittentinfu-

sionin

ventilator-asso

ciat-

edpneu

moniadueto

gram-

neg

ativebac

illi.

Meropen

em4g/d

kontinoder

alsKI4

x89

retrosp

ektive

Kohorte,

baseline

charac

teristics

gleich

deskriptiv

schwac

h,d

aVergleichbar-

keitnicht

ausreich

end

gep

rüft

inko

nsisten

t(zusätzlic

hAMG)

unklar,d

awirk-

sameBeg

leit-

med

ikation

lediglic

hHyp

othesen

gen

erierend

fürE

mpfehlung

irreleva

nt,danicht

MDRad

ressiert

ReinaR,2

005

[65]

Safety

andeffica

cyofc

olis-

tinin

Acinetobac

teran

dPs

eudomonas

infections:

aprosp

ective

cohort

study.

Colistinvs.a

ndereAB

(81%Carbap

)bei

PAundAcinteobac

ter

Infektionen

inder

ICU

185(nur

etwa

50%

VAP)

prosp

ektive

Kohorte,

mono-

zentrisch

deskriptiv

nichtau

srei-

chen

d(O

ut-

comeMessu

ng

zufrüh,n

urM

W

inko

nsisten

t(nurineinem

Arm

Carbap

resisten

z,h)

möglic

herweise

releva

nt

möglic

her-

weise

releva

nt


Leitlinie764

Die

ses

Dok

umen

t wur

de z

um p

ersö

nlic

hen

Geb

rauc

h he

runt

erge

lade

n. V

ervi

elfä

ltigu

ng n

ur m

it Z

ustim

mun

g de

s V

erla

ges.

Empfehlung22

(Fortsetzung

)

Erster

Autor

Titel(gek

ürzt)

Interven

tion

NDesign

Analyse

Qualität

Konsisten

zEffekt

Relev

anz

Kommen

tar

ChastreJ,

2003

[49]

Comparisonof8

vs.1

5day

sofa

ntibiotictherap

yfor

ventilator-asso

ciated

pneu

-moniain

adults:arandom-

ized

trial.

8vs.1

5Ta

gein

der

empirisch

enTh

erap

ieder

VAP

402

RCTmulti-

zentrisch

deskriptiv+

oddsratioszu

den

outcome

Parametern

sehrg

ut

konsisten

treleva

nt

releva

nt,da

Thdau

erbei

Nonferm

en-

ter-Infektion

be

WoodGC,

2003

[201]

Tetrac

yclin

esfortrea

ting


obac

terb

auman

niive

ntila-

tor-asso

ciated

pneu

monia.

Dox

i/Minobei

MD-Aci-

netobac

terVAP

7Kasuistik

deskriptiv

nicht

ausreich

end

n.a.

irreleva

nt

irreleva

nt

Garnac

ho-

Montero

J,2003

[265]

Trea

tmen

tofm

ultidrug-re-

sistan

tAcinetobac

terb

au-

man

niive

ntilator-asso

ciat-

edpneu

monia(VAP)

with

intrav

enousco

listin:a

com-

parisonwithim

ipen

em-

suscep

tible

VAP.

Colistini.v.(C

arbap

.re-

sisten

t)vs.Imipen

emin

VAPdurchMDR-Aci-

netobac

ter

35

KOHORTE

;MONOZEN

TRISCH

deskriptiv

ausreich

end

inko

nsisten

t,danureinArm

Carba-resis-

tente

wah

rsch

einlic

hreleva

nt

eingesch

ränkt

releva

nt

WoodGC,

2002

[206]

Comparisonofa

mpicillin-

sulbac

tam

andim

ipen

em-

cilastatin

forthetrea

tmen

tofa

cinetobac

terve

ntilator-

asso

ciated

pneu

monia.

Ampicilin/Sulb

vs.

Inipen

em77

Episo-

den

Kohorte,

monoz

entrisch

,retrosp

ektiv

deskriptiv

Imbalan

zinko

nsisten

t,dasehru

nglei-

cheKolle

ktive,

Amp/Su

irreleva

nt

zuviele

confounders

Michalopou-

losAS,

2005

[192]

Colistintrea

tmen

tin

patients

withICU-acq

uired

infectionsca

usedbymulti-

resistan

tGram-neg

ative

bac

teria:

therenaissan

ceof

anold

antibiotic.

Colistinbei

MDR-G

NB

43

retrosp

ektive

monoz

entrisch

eKohorte

deskriptiv

VAPnicht

isolie

rtan

aly-

sierbar

sieh

eQualität

releva

ntnurfür

Tox

klinisch

nicht

verw

ertbar

FagonJ-Y

,2000

[187]

Trea

tmen

tofg

ram-positive

noso

comialp

neu

monia:

Prosp

ective

randomized

comparisonofq

uinupris-

tin/dalfopristin

versusva

n-

comycin.

sieh

e:10712318

KalilAC,2

010

[183]

Linez

olid

versusva

nco

-mycin

orteicoplanin

for

noso

comialp

neu

monia:

asystem

aticreview

and

meta-an

alysis.

2329

Outcomebei

MDR-Erreg

ern

nichtthem

ati-

siert,so

ndern

HAP.Erregerelim

i-nationvo

nMRSA

wurdean

alysiert

system

atic

review

+meta-

analyse

stateoftheart

jan.a.

ja,a

ber

nicht

fürk

lin.O

ut-

comevo

nMRSA

-Infek-

tion

Wunderink

RG,2

012

[185]

Linezolid

inmethicillin-

resistan

tStap

hyloco

ccus

aureusnoso

comialp

neu

-monia:a

randomized

,co

ntrolle

dstudy.

Linezolid

vsVan

co-

myc

inin

microbiol.

GesicherterMRSA

Pneu

monie

mITT:

448

RCTmulti-

zentrisch

noninferiority

trial

Diagnostik

nichtstan

dardi-

siert,Risikofak-

torenungleich

HCAPeinge-

schlossen

Linezolid

>Van

co.

hinsich

tlichCC,

keineDifferenz

hinsich

tlich

Letalität

++

Van

comycinsp

iegel

nichto

ptimal,

primärer

Endpunkt

„weich

“,weite

Kon-

fiden

zintervalle


Leitlinie 765

Die

ses

Dok

umen

t wur

de z

um p

ersö

nlic

hen

Geb

rauc

h he

runt

erge

lade

n. V

ervi

elfä

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Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener ...€¦ · tika führen. Die vorliegende S3-Leitlinie wurde von einer interdisziplinären Arbeitsgruppe auf der Basis einer systematischen