GenderVO2016 abgehalten handout · Atopische Dermatitis Leung DYM et al . J Clin Invest 2004 chronische, rote, schuppende, ev. nässende Ekzemeherde, starker Juckreiz v.a. Beugeseiten

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Frauenmedizin und Männermedizin

Genderaspekte bei allergischen ErkrankungenEva Untersmayr‐Elsenhuber

Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung

VO 896.030 Frauenmedizin und Männermedizin -Grundlagen

Genderaspekte bei Allergischen Erkrankungen

Eva Untersmayr-ElsenhuberInstitut für Pathophysiologie und AllergieforschungMedizinische Universität Wien




Themen• Definition: Was ist eine Allergie

• Geschichtliche Einführung

• Klinik der Allergie

• Immunologische Grundlagen der Allergie

• Populationsstudien in der Allergie: Was lernen wir daraus?

• Genderaspekte bei allergischen Erkrankungen




Geschlechts- und Gender-Unterschiede in der MedizinGeschlechts-Unterschiede: Gender-Unterschiede:

• Biologische Unterschiede

• Genetische Unterschiede

• Anatomische Unterschiede

• Metabolische Unterschiede

• Epigenetische Unterschiede

• Unterschiede in Sexualhormon-

spiegel und -Wirkung

• Unterschiede in der Expression

von Rezeptoren, Enzyme, …

• Psychosoziale und kulturelle

Unterschiede

• Unterschiedliche Exposition

gegenüber Auslösern

• Ressourcen-Priorisierung

• Männer und Frauenrollen

• Wahrnehmung, Typisieren,

Bewältigungsstrategien bei

Krankheiten PrävalenzOertelt-Prigione S. Autoimmunity Reviews 2012

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Geschlechts- und Gender-Einfluss auf die Entwicklung der Immunantwort

Oertelt-Prigione S. Autoimmunity Reviews 2012




Erworbene Hypersensibilität oder Überempfindlichkeit gegen ungefährliche körperfremde Substanzen

basierend auf Fehlreaktion des Immunsystems

Erster Kontakt: Sensibilisierung (AK-Bildung, spezif. Immunzellen aktiviert)

erneuter Kontakt: allergische Reaktion

Definition Allergie




Der erste bekannte Allergiker der Weltgeschichte: Pharao Menes von Ägypten ~2640 v. Chr. Tod nach Wespenstich

1550 v. Chr. Papyrus Ebers: Asthma-Therapie

Geschichte der Allergie

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1902 Paul Portier und Charles Richet: Anaphylaxie (Hunden Quallengift injiziert unbehandelt nach 2./3. Injektion anaphylaktischen Schock)

(1913 Nobelpreis für Medizin: C. Richet)

1906 verwendet Clemens v. Pirqueterstmals den Ausdruck Allergie, abgeleitet von „allos“ (anders) und „ergon“ (Werk) für eine unangemessene Reaktion auf eine harmlose Substanz

Geschichte der Allergie




Meilensteine der Allergologie

• 1911 Leonard Noon und John Freeman: Hyposensibilisierungen mit Graspollen-extrakten bei Heuschnupfen

• 1921 Karl Prausnitz und Heinz Küstner entdecken die passive Übertragbarkeit von Allergie im Serum („Allergene“, spezif. Serumfaktoren, Gewebekomponenten)

• 1966 Kimishige und Teruko Ishizaka und S.G.O. Johansson zeitgleiche Entdeckung IgE Antikörper + Allergen Soforttypreaktion




Klinik der Allergie

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Klinik der inhalativen Allergien

http://www.raksar.com/shop/r/raksar/img-lib/con_20051229134550_i.JPG

• Respiratorische Symptome

• Kutane und gastrointestinale Symptome

Obstruktive Atmung, RhinitisKonjunctivitisAsthma

EkzemOrales Allergie Syndrom

Mild schwerIn allen Altersgruppen

Gibson PG et al. Lancet 2010

Katelaris CH. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010




Klinik von Nahrungsmittelallergien

http://sip.uki.at/img/bauchschmerz/Schmerz_Bauchschmerz.jpg

• Gastrointestinale Symptome

• Respiratorische und kutane Symptome

• Generalisierte anaphylaktische Symptome

Bauchschmerzen,Übelkeit, Erbrechen,Diarrhoe

Rhinitis, Konjunktivitis,Asthma,Ekzem, Urtikaria, Angioödem

Sicherer SH, Sampson HA. JACI 2010




Klinik einer Medikamentenallergie

http://www.allergiewelle.de/wp-content/uploads/2009/11/angioodem-fdgarrett.jpg

• Respiratorische Symptome

• Kutane Symptome

• Generalisierte anaphylaktische Symptome

Niesen, RhinitisKonjunktivitisObstruktive Atmung, Asthma

EkzemUrtikariaAngioödem

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Sofortreaktion Spätphase

Sofortreaktion Spätphase

SofortreaktionBeginn innerhalb Sekundendurch vorgeformte oderschnell synthetisierteMediatoren Vaskulärpermeabilität Kontraktion glatte Mm.

Spätphase ReaktionInduzierte Synthese und Freisetzung v. Mediatoren Rekrut. Eosinophile und Th2 Lymphozyten 2.Phase mit Kontraktionglatte Mm., anhaltendesÖdem, AHR

www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=imm&part=A1734

Zeitverlauf von allergischen Reaktionen





Key players bei SofotreaktionenIgE via FcεRI an Mastzellen und Basophile gebunden Mediator release

Sofortphase Spätphase


Laché M et al. Nat Rev Immunol 2006





Key players in der Spätphase ReaktionNetzwerk von Entzündungszellen:Eosinophile (50% des Infiltrats), Allergen-spezif. T-Zellen, Mast-zellen, Basophile, Th1-Zellen

Sofortphase Spätphase


Laché M et al. Nat Rev Immunol 2006

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Rhinitis, Asthma

http://www.irishhealth.com/content/image/12437/shutterstock_4721035.jpg

http://www.aerztezeitung.de/img.ashx?w=400&f=/docs/2007/11/30/1896659_212a1001.jpg

Verstopfte, juckende, rinnende Nase, behinderter Nasenatmung

Asthma: Transiente, reversible Atemwegs-obstruktion

Folge von Entzündung und bronchialer Hyperreaktivität

Leitsymptom: Anfallsweise Atemnot

Häufigste Auslöser: saisonale und perenniale inhalativeAllergeneAuch bei Nahrungsmittelallergien, vor allem bei Aerosolierung von Allergenen (Kochen!)Kinder>Erwachsene, außer Berufserkrankung (zB. Bäckerasthma)




Orales Allergie Syndrom

http://images.teamsugar.com/files/upl2/1/12981/17_2009/3db65dff717f4bc6_apple.jpg

Pruritus, mildes Ödem begrenzt auf MundhöhleSelten über Mundhöhle hinaus (~7%) oder Anaphylaxie (1-2%)Ev. stärkere Beschwerden nach Pollensaison

Sensibilisierung gegen Pollenproteine über respiratorische Route IgE AK binden homologe, typischerw. labile NM-Proteins (zB. Bet v1 in Birke und Mal d1 im Apfel)

Typisches Alter: Erwachsene> Jungendl.>Kind (Beginn nach etablierter Pollenallergie)

Auslöser: rohe Früchte/Gemüse (in gekochter Form toleriert)

Langwieriger Verlauf, Variationen mit Saison




Urtikaria/Angioödem

http://www.urticare.com/site/urticare/images/basic_theme/back.gif

http://www.skincareguide.com/images/glossary/hereditary_angioedema.jpg

Vielfältige Auslöser: Infektionen, Autoimmun (Anti-FcεRI AK), physikalisch (Kälte, Wärme, Druck), Nahrungsmittel und HDM (Aufnahme od. direkten Hautkontakt (Kontakturtikaria),…

NM häufiger Auslöser für akute (20%), aber selten für chronische Urtikaria (2%)

HAE: C1-INH Mangel

relativ häufige Erkrankung, ausgelöst durch Mastzell-Mediatorfreisetzung Entzündung

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Anaphylaxie = Schwere allergische Reaktion mit schnellem Beginn, Todesursache mögl.

Anaphylaxie ist unvorhersehbar, kann jeden betreffen, überall und zu jeder Zeit, von Patienten häufig nicht richtig bewertet und von Ärzten oft nicht diagnostiziert

Inzidenz: Verdopplung von 21/100.000 Personen/Jahr (1980er) auf 50/100.000 Personen/Jahr (1990er) mit 70/100.000 Personen/Jahr in <19J.

Auslöser: NM (Erdnüsse, Baumnüsse, Meeresfrüchte, Fisch, Milch, Eier)Medikamente (β-lactam Antibiotika)Insektenstiche/-BisseGummi natürlichem Latex IgG-AG KomplexeAktivierung des Komplement- und Koagulationssystems

Training, kalte Luft od. Wasser, MedikamenteneinnahmeSimons FER. JACI 2009




http://www.bio.davidson.edu/courses/immunology/Students/spring2006/Witcher/figure%2012-11.jpg

Mechanismen




Patient-spezifische Risikofaktoren Schwere bestehende allergische Rhinitis und EkzemSchweres AsthmaChronisch obstruktive Lungenerkrankungen (COPD)Andere respiratorische ErkrankungenKardiovaskuläre ErkrankungenMastozytose und klonale Mastzell-VeränderungenKrankheiten die prompte Erkennung verhindern (ZNS, psychiatrisch,..)

Erhöhtes Risiko für schwere, lebensbedrohliche od. fatale Anaphylaxie

Diagnose der Anaphylaxie: Histamin im Serum und 24h-UrinTryptase

Bestätigung der Anaphylaxie-Auslöser: Anamnese, SPTs, Allergen-spezif. IgE, Challenge Tests

Simons FER. JACI 2009

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Anaphylaxie und NM-Allergien

http://www.welmedical.com/media/catalog/product/cache/1/image/5e06319eda06f020e43594a9c230972d/f/i/file_7_3.jpg

Rascher Verlauf (10-100 min nach Mahlzeit), multiple Organsystem Reaktion, mit kardiovaskulären Kollaps aufgrund massiver Mediatorfreisetzung (Histamin), Mastzell Tryptase Spiegel nicht immer erhöht, wichtige Rolle von PAF

In US: 29.000 anaphylaktische Reaktionen nach NM Konsum, 125-150 letal

Kann in jedem Alter auftreten

Sampson et al. Br Med Bull 2000

Häufigste Auslöser: Erdnüsse, Baumnüsse, Meeresfrüchte, Fisch, Milch, Eier

Alter 0-5 5-10 10-15 15-20 20-25 25-30 30-35 35-40 40-45 45-50 50+

Milch 2 3 1

Erdnüsse 2 4 3 2

Nüsse 2 5 1 2 1

Walnüsse 1 1 2 1

Meeresfrüchte 2 1 1 1

andere 1 1 1 1 2 1Sampson et al. Br Med Bull 2000




Trainings-induzierte Anaphylaxie

http://fittipdaily.com/wp-content/uploads/ 2010/07/allergic-to-exercise.jpg

NM-ausgelöste Anaphylaxie, tritt nur auf wenn Training dem Essen zeitlich folgt

Immunpathologie: Training verändert Darm-absorption, Allergenverdauung, oder beides

Beginn meist späte Kindheit/Erwachsenenalter

Hauptauslöser: Weizen, Meeresfrüchte, Sellerie

Dürfte bestehen bleiben entsprechende Schulung der Patienten wichtig




• anorganische Moleküle,

Metalle, Proteine

• Nur Zell-mediiert durch Th1-

und zytotoxische T-Zellen

Testung mit Atopie patch test, Erste Ablesung nach 24-48h, nochmals nach 72h

Kontakt 12h 48h 72h

Typ IV Überempfindlichkeitsreaktion

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Atopische Dermatitis

Leung DYM et al. J Clin Invest 2004

chronische, rote, schuppende, ev. nässende Ekzemeherde, starker Juckreizv.a. Beugeseiten der Gelenke, Gesicht, Nacken, Schulter, Brust betroffen

Schubweiser Verlauf, individuelles, vom Lebensalter abhängiges Erscheinungsbild

5–20 % der Kinder und 1–3 % der Erwachsenen, oft verschwindet die Symptome mit dem Älterwerden

Klinik: Juckreiz, Kratzen, Rötung

Provokationsfaktoren: mechanische Reize, Schwitzen, Allergene (Nahrungsmittel, Aeroallergene), Alkohol, psychischer Stress




Komplikationen: Superinfektionen mit Staph. aureus, Hefepilzen, Herpes simplex Ekzema herpeticatum

Ätiologie: T-Zellen, IgE AK (IgE Produktion chron. erhöht, genet. determiniert stabilere Variante von IL13) IgE bindet an Langerhans-Zellen in der Haut (AG trapping, AG focusing) AG vermehrt an T Zellen präsentiert Chronifizierung

Therapie: antientzündlich (Glukokortikoide, Cyclosporin A), antiprurinös (Antihistaminika), ev. diätisch, ev. Allergen-Immuntherapie

Atopische Dermatitis




Saisonale Allergie Ausprägung

http://www.allergien.com/content/22/68/de/pollenkalender.html

Pollenflugkalender

www.pollenwarn dienst.at

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Perenniale Allergenbelastung

http://asthma.about.com/od/asthmatriggers/ig/Allergy---Asthma-Triggers/Animal-Dander.htm

Pilzsporen

Nahrungs-mittel

Tierhaare

Haus-staub-milbe




Immunologische Grundlagen der Allergie




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Mittlere Serumkonzentration:IgE: 0.02-0.5 mg/mlIgG: 8-16 mg/ml

Prozentsatz an Gesamt-Ig:IgE: 0.002 %IgG: 80 %

HWZ im Serum: 2 Tage

IgE Werte am höchsten 4-6 Wochen nach Höhepunkt der Pollensaison

Total IgE >1000ng/mLHauptdiagnosekriterium für allergische bronchopulmonäreAspergillose

IgE AntikörperIgE IgG




Erkrankungen mit erhöhten IgE Spiegeln

• Atopische Erkrankungen• Parasiteninfektionen (zB.

Strongyloidiasis, Ascariasis, schistosomiasis)

• Nicht-parasiten Infektionen (zB. EBV, CMV, HIV, M. tuberculosis)

• Entzündliche Erkrankungen (zB. Kimura Krankheit, Churg StaussVasculitis, Kawasaki Syndrom)

• CA (zB. Hodgkinlymphom, IgE Myelom)

• Kutane Erkrankungen (zB. Bullöses Pemphigoid)

• Zystische Fibrose• Nephrotisches Syndrom• Primäre Immundefizienzen (zB.

Hyper-IgE Syndrom, Wiskott-Aldrich Syndrom, OmennSyndrom, Immundysregulation, atypisches DiGeorge Syndrom




Ig switch: - Transcription der upstream konstanten Switchregion- DNA cleavage der ssDNA an Transkriptionstelle

- DNA Reparatur: VDJ Domäne + neue C Domäne kombiniert

Immunoglobulin Klassenswitch

IgM exprimierende B-Zelle IgG1 exprimierende B-Zelle

2 Signale für IgE switch1) IL4 od. IL13 via STAT6:

aktiviert Transkription bei Sε

2) CD40L (T-Zellen) und CD40 (B-Zellen):aktiviert DNA switchRekombination

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Sensibilisierung gegen Allergene

Lymphknoten oder Mucosa

Galli SJ et al. Nature 2008

Atemwege Basophile, Mastzellen, NK T Zellen,…

Dendritic cell samplingAufnahme durch zerstörtes EpithelProtease Aktivität epitheliale Tightjunctions gespalten




Hochaffine IgE Rezeptor FcεRITetramerer FcεRIαβγ2

According to: Kraft S, Kinet JP. Nature Immunol 2007

αγ2 β

Mastzellen, Basophile

αβ γ2

Antigen unabhängige

Effekte

erhöhtes Zellüberleben

Antigen abhängige Effekte Mediator

Freisetzung




Trimerer FcεRIαγ2

According to: Kraft S, Kinet JP. Nature Immunol 2007

α

γ2

MHC Klasse II

Monozyten, Makrophagen, Dendritische Zellen, Langerhans Zellen, Eosinophile

Mediator Freisetzung

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Ligand:Rezeptor = 1:1 hohe Affinität (1010 M-1) aufgrund niedriger Dissoziationsrate, jedeBindungsstelle hat niedrigere intrinsische Affinität

1 FcεRIα Kette mit 2 asymmetr. IgEInteraktionsstellen:

- 4 solvent-exposed Tryptophane großehydrophobe Oberfläche- C-C’ loop in der D2 Domäne des Rezeptors

bindet dimere, symmetrische IgE Fc (Cε3)

FcεRI und IgE Interaktion

Garman SC et al. Nature 2000Wan T et al. Nature Immunol 2002

Metzger H. Immunol Rev 1992

Gould HJ et al. Nat Immunol Rev 2008




Glykoprotein, 45 kDa,EinzelketteHomologie mit C-Typ(Ca2+-abhängigen) Lektinen IgE und CD21 bindet an Lektindomäne

Niedrigere Affinität für IgE (107 M-1)

B-Zellen, aktivierten T-Zellen, Monozyten, Makrophagen, Eosinophile, Langerhans Zellen, intestinale Epithelialzellen, Plättchen

Niedrigaffine IgE Rezeptor FcεRII/CD23

Mossalayi MD et al. EMBO J 1992




CD23 reguliert IgE Synthese

Hinunterregulationd. IgE Synthese

Co-crosslinking von mCD23 und mIgE durch Allergen-IgE-Komplex Inhibition der B-Zell Proliferation und IgE

Produktion

Induktion v. B-Zell Apoptose B-Zell Population reguliert

B-cell surface

Luo HY et al. J Immunol 1991Sherr E et al. J Immunol 1989

Hibbert RG et al. JEM 2005

From Hibbert RG et al. JEM 2005

Hinaufregulationd. IgE Synthese

Co-crosslinking mIgEund CD21 durch trimeren sCD23

Aubry JP et al. Nature 1992Hibbert RG et al. JEM 2005

IgE Bindung an mCD23 schützt mCD23 gegen Proteolyse und verhindert Bildung von sCD23

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Glykoproteineniedrige Dosis Aktivierung von IL4-produzierenden CD4-T-Zellenniedriges Molekulargewicht (10-70 kDa) Diffusion durch Epithel

LöslichkeitStabilität stabil geg. Hitze, Säure, Proteasenenzymatisch aktiv, Proteasen manche sind Enzyminhibitoren

große Menge in NM

Charakteristika von Allergenen

Pollen Allergene Nahrungsmittel Allergens

http://www.umass.edu/tei/TEI/images/UMassEnv/pollen.gif

http://blog.friendseat.com/wp-content/uploads/2010/09/Allergy-Foods.jpg




hohe Bindungsaffinität und langsame Dissoziatiosraten von IgE und AllergenIgE: 10-10 bis 10-11 MIgG: 10-7 bis 10-8 M

Kim KE et al. Mol Immunol 1996Pierson L et al. J Immunol Meth 1998Jackola DR et al. Mol Immunol 2002Hantusch B et al. Immunol Lett 2005

IgE Affinität zu Allergen unter den höchsten biologisch relevanten Bindungsstärke

IgE Epitope auf Allergenen haupts. konformational

IgE Bindung gegen konformationale ( linearen) Epitopen korreliert mit Toleranz Entwicklung in Milch und Ei allergischen Kindern

Foote J et al. PNAS USA 1995

Xia L et al. Mol Immunol 2010Padavattan S et al. J Immunol 2009

Pedraza-Escalona M et al. Mol Immunol 2009

Järvinen KM et al. Allergy 2007Vila L et al. Clin Exp Allergy 2001

wiederholte Epitoppräsentation auf Allergenoberfläche notwendig für crosslinking Allergene sind Multimere Tan YW et al. J Biol Chem 2009

Schöll I et al. J Immunol 2005

IgE – Allergen interaktion

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Morphologie der Mastzellen

http://www.bu.edu/histology/i/22602ooa.jpg

Entzündungszellen im GewebeSignale der angeborenen und erworbenen Immunabwehr sofortige und verspätete Freisetzung von Entzündungsmediatoren

20 μm DurchmesserEiförmige o. unregelmäßig längliche Zelle mit eiförmigen Nukleusreichlich metachromat. zytoplasmat. Granula (Metachromatische Färbung aufgrund schwefelhaltigen Proteoglykanen)

cKIT (CD117) und FcεRI positivLokalisation/Aktivierung bestimmt Zell-Oberflächen Rezeptoren:FcγRIIa (im ruhendem Zustand) FcγRI (CD64) (wenn IFN-γ vorhanden)β2-adrenerge Rezeptor, Adenosin Rezeptor A2B, Prostaglandin E2 Rezeptor,C3a, C5a-Rezeptor, IL-3R, IL-4R, IL-5R, IL-9R, IL-10R, GM-CSFR, IFN- γR,CCR3, CCR5, CXCR2, CXCR4, nerve growth factor R, TLRs, …




• AG-Kreuzvernetzung von Oberflächen-gebund. IgE

• Divalente AK gegen IgE Fc Region

• Anti-idiotypische AK

• Anti- Fc Rezeptor AK

• Kovalent vernetztes IgE

• Lektine

• Komplement (C3a, C5a) überC3aR, C5aR (CD88)

• Nerve growth factor

• IgG via FcγRI

• TLR Liganden (zB. TLR3 dsDNA IFN-γ Produktion in Mastzellen)

Mechanismen der Mastzell Aktivierung

C3aC5a7

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Effektor Funktion der MediatorenChemoattractants• NCF• ECF-A• LTB4

Aktivatoren• Histamin• PAF• Tryptase• Kininogenase

Spasmogene• Histamin• PGD2

• LTC4

• LTD4

vergeformt neu gebildet

Anlockung von Neutros, Eos, Monozyten, Basophilen

Vasodil., Vaskul. Permeabilität

Kinine Vasodil. Ödem

Proteolyt. Enzyme, aktiv. C3

Mikrothromben

• Kontraktion der glatten bronchial Mm.

• Mukosales Ödem• Mukussekretion




Klinische Aspekte der Mastzell Aktivierung

Allergen Dosis und Eintrittspforte entscheidend für klin. Reaktionen

MCTMCTC

intravenöshohe Dosis

subkutanNiedrige Dosis

InhalationNiedrige Dosis

Aufnahme mit NM

Mastzell Aktivierung

AnaphylaxieErythem und Quaddel

Allerg. RhinitisAsthma

Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Schmerzen




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Morphologie der Eosinphilen

http://student.nu.ac.th/wuth_web/eosinophil2.jpeg

Blut- und Gewebs-Eosinophilie Zeichen für • Wurminfektion• Allergie und Asthma, • Eosinophile gastrointestinale Erkrankungen • Andere seltene Erkrankungen (zB. Hypereosinophilie

Churg-Strauss Syndrom)

Bilobulärer Nukleus, stark verdichtetes ChromatinAngefärbt mit saurem Farbstoff Eosin

2 Granula Hauptarten:Spezifische Granula mit electron-dense core, kationische Proteine: Major

basic protein MBP, eosinophil peroxidase EPO, eosinohilcationic protein ECP, eosinophil-derived neurotoxin EDN

Primäre Ganula ähnlich der von anderen Granulozytenangereichert in Charcot-Lyden Kristall Protein




http://www.scq.ubc.ca/wp-content/uploads/2006/07/cellsurfaceR.gif

• IgG Rezeptor (FcγRII/CD32)• IgA Rezeptor (FcαRI/CD89)• Komplement Rezeptoren (CR1, CR3,

CD88 für C3a und C5a)• Zytokin Rezeptoren (IL-3R, IL-5R;

Rezeptoren für GM-CSF, IL-1α, IL-2, IL-4, IFN-γ, TNF-α)

• Chemokin Rezeptoren (CCR1, CCR3)• Adhäsions Moleküle (very late antigen4, α2β7, siglec-8)• Leukotrien Rezeptoren (CysLT1R, CysLT2R, LTB4 Rezeptor)• PG Rezeptoren (PGD2 Typ 2 Rezeptor)• PAF Rezeptor• TLR7/8• FcεRI Expression minimal, keine Aktivierung der Eosinophilen, unklare

funktionelle Signifikanz

Zelloberflächen Rezeptoren




Entwicklung und Aktivierung

http://www.tpub.com/content/medical/14295/img/14295_284_1.jpg

IL-5, IL-3, GM-CSF Eosinophilen Entwicklung aus CD34+ Vorläuferzellen

Freisetzung aus KM in Zirkulation nach IL-5 und CCL11 (eotaxin-1, via CCR3) Stimulation

IL-4, IL-13 fördert Eosinophilen Einwanderung in Mukosa zur Eotaxin (CCL11, CCL26) Hinaufregulation

Eosinophile chemotaktische Faktoren: PAF, LTD2, C5a, CCL5 (RANTES)

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=imm&part=A1233&rendertype=figure&id=A1239

Effektor Funktion der EosinophilenFreisetzung von proinflammatorischen Mediatoren:Granula-gespeicherte kationische Proteine, neu synthetisierte Eikosanoide und Zytokine

MBP 50% Proteine in GranulaAktivität gegen Parasiten (Würmer, Schistosoma)in Asthma: serum und BALF: MBP korreliert mit bronchialer Überempfindlichkeit

EDN, ECP RNAse Aktivitättoxisch gegen Parasiten und ssRNA Viren

EPO 25% Proteine in Granulatoxisch gegen Mikroorganismen und Wirtszellen

Eosinophile spielen bei Airway remodelling, AHR und Mukusproduktionwichtige Rolle




Frühe Phase der Allergie


Crosslinking Allergen-spezif. IgE FcεRI Aggregation Mastzell Aktivierung

Mediator Freisetzung

Bronchokonstriktion,Vasodilatation,erhöhte vaskuläre Permeabilität, mehr Mukusproduktion

Übergang zur Spät-phase: Leukozyten Recruitment




Spätphase der Allergie


Immunzellen der natürlichen und erworbenen Abwehr aktiv, Sekretion von Entzündungsmediatoren von Zellen im Gewebe

Abbau von Typ III Kollagen, Verletzung der EpithelialenZellenBronchokonstrikition

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Chronische allergische Entzündung


langer Allergen Exposition

• Erhöhte MukusProduktion, verdicktes subepithel. Gewebes

• Bildung d. EMTU (epithelial-mesenchymal tropicunit)

• Hyperplasie der glatten Mm.

• Einengung der Atemwegslumen




Tissue remodelling bei Asthma

Galli SJ et al. Nature 2008Normaler kleiner Bronchus Schweres Asthma

Mukus füllt Atemwegs LumenZahlreiche GobletzellenVerdickte Lamina reticularisViele Eos und MZ in SubmukosaMehr glatte Bronchialmuskulatur




Populationsstudien in der Allergie

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Epidemiologie der Allergie in Österreich

Thomas Dorner, Anita Rieder, Kitty Lawrence, Michael Kunze. Der österreichischen Allergiebericht 2006.

20% der österreichischen Bevölkerung entspr. 1,6 Mio. ÖsterreicherInnenWiener Gesundheits- und Sozialsurvey: jemals Allergie: 27,6% Männer, 32,2% FrauenAllergie im letzten Jahr: 19,6% Männer, 22,4% Frauenbei Krankenuntersuchung: 20,8% Männer, 23,1% Frauen geben an allergisch zu sein

Mikrozensus 1999 (ganzjährige Befragung, nicht nur in Pollensaison):„Beschwerden durch Allergie“: 4,6% Männer, 5,1% Frauen

Schulärzte: 6-18% der Schüler und Schülerinnen Allergiker

Allergische Erkrankungen betreffen alle Altersklassen, Gipfel um 30. Lj

Dorner T et al. WMW 2007

Statistik Austria 2002




Allergie bei Männer und Frauen





Prävalenz von allergischen Erkrankungen erhoben im Rahmen der Stellung

Atopische Ekzem

Allergische Rhinitis Asthma


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Krankenhausentlassungen mit der Diagnose „Allergie“





Volkswirtschaftliche Aspekte von Allergien

Stein V et al. WMW 2007

Durch Asthma verursachte Kosten für das österreichische Gesundheits-wesen 2004: € 227,7-455,4 MillionenJährliche Asthmakosten in Europa € 18 Milliarden + €10 Milliarden durch Produktivitätsverluste; € 3 Milliarden entfallen auf Asthma im Kindesalter

Medikamentenkosten:Krankenkassenkosten für System. Anthistaminika € 8,9 Millionen

für Rhinologika € 4,4 Millionenfür Antiobstruktiva € 71,6 Millionen

Umsatz mit Antihistaminika 2004 € 64 Millionen

Produktivitätsverluste (Krankenstandstage x Einkommen) durch allergische Erkrankungen 2005: € 3,6 Milliarden




Persönliche Lebensqualität Gesundheitsbeeinträchtigung durch Allergien im letzten Jahr

sehr ziemlich etwas nicht

Saisonale allergische Rhinitis

Perenniale allergische Rhinitis

Urtikaria

Asthma

Gastrointestinale Allergien

Allergische Hautbeschwerden

Andere Allergien


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Gesundheitsgefühl Männer und Frauen Subjektives Gesundheitsgefühl 0 = schlechtmöglichstes 100 = bestmöglichstes





International Study of Asthma and Allergy in Childhood (ISAAC)

European Community Respiratory Health Survey (ECRHS)

Österreich in internationalen Studien

Ausmaß von allergischem Asthma, asthma-ähnlichen Symptomen und allergischer Rhinitis in EU, Schweiz, Estland, Algerien, Indien, Neuseeland, Australien, USA1500 Männer und 1500 Frauen zw. 20-44 Jahren aus jeder RegionFragebogen mit 10 Fragen

Allergische Rhinitis bei 18,3% Wiener Männer und 14,4% der Wiener Frauen

Prävalenz von Asthma, allergische Rhinokonjunktivitis und Atopie in Adoleszenz, weltweit in 56 verschiedenen LändernIn Schulen als Fragebogenstudie durchgeführtAllergische Rhinitis: 6-8 Jahre: Buben 15,5%, Mädchen 11,2%

12-15 Jahre: Buben 19,7%, Mädchen 25,3%

Popp W et al. WMW 1993

Eder W et al. WMW 1998




Prävalenz der Allergien in Deutschland

• Erhoben im Rahmen der Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland (DEGS), Bestandteil des Gesundheitsmonitorings des Robert Koch-Instituts

• von 2008 bis 2011 durchgeführt • 8152 Teilnehmer • Alter der Teilnehmer: 18 bis 79 Jahren • standardisierten, computergestützten ärztlichen Interviews


Langen U et al. Bundesgesundheitsbl 2013

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Asthma

Heuschnupfen

Neurodermitis

Urtikaria

Kontaktekzem

NM-Allergie

Insektengiftallergie

Allergische Erkrankungen






International Study of Asthma and Allergy in Childhood (ISAAC)

European Community Respiratory Health Survey (ECRHS)

Rhinitis: 1,4%-28,9% Kinder9%-42% Gesamtbevölkerung

Asthma: 1,6%-36,8% Kinder5%-10% Erwachsene

Nahrungsmittelallergie: 6-8% Kinder3-4% Erwachsene

Internationale epidemiologische Daten

Asher et al. Lancet 1998 and CEA 1998

Burney et al. Eur Respir J 1994




Geschlechterverteilung bei allergischen Erkrankungen - Kindesalter

SPT in 981 britischen Kindern mit 4 Jahren: Buben signifikant mehr pos. SPT (22.5% zu 16.5%, v.a. HSM, Graspollen, Hundehaare) und obstruktive Atmung

Tariq SM et al. JACI 1998

<8 J. vor allem Buben betroffen von Asthma, allergischer Rhinokonjunktivitis, pos. Sensibilisierungen>8 J. vor allem Buben betroffen, aber die Zahl der sensibilisierten Mädchen steigt signifikant an

Shamssain M. Pediatr Allergy Immunol 2007Govaere E et al. Pediatr Allergy Immunol 2007

Ausnahme: atopische Ekzem signifikante Dominanz bei Mädchen (8,7% zu 6,1% bei Buben)Life-style Hypothese: Spielen in geschlossenen Räumen Endotoxin Exposition geringer?

Butland BK et al. BMJ 1997Mortz CG et al. Br J Dermatol 2001Duhme H et al. Eur Respir J 1998Weiland SK et al. Eur Respir J 1999Möhrenschlager M et al. Br J Dermatol 2006

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Sensibilisierung bei Kindern

Yao TC et al. Associations of age, gender, and BMI with prevalence of allergic diseases in children: PATCH study. J Asthma. 2011

Govaere E et al. Pediatr Allergy Immunol. 2007

Abramson M et al. Respirology 1996

Strachan DP et al. BMJ 1996

Tot: overall; GP: mixed grass pollens; TP: tree pollens; Alt: Alternaria tenuis;

MädchenJungs







Geschlechterverteilung bei allergischen Erkrankungen - Erwachsene

Israelische Studie: Spezif. IgE Antiköper gegen Aero- und Nahrungsmittel Allergene signifikant erhöht in Frauen über 21 Jahre gegenüber Männer

Kornizky Y et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999

Schwere Nahrungsmittelallergie in Norwegen Ratio Frauen:Männer 60:40 ab Adoleszenz

Lovik M et al. Norsk Epidemiologi 2004

In US 75% der hospitalisierten erwachsenen Patienten mit Asthma sind Frauen

Skobeloff EM et al JAMA 1992

Anaphylaktische Reaktionen in australischen Notaufnahme Ratio Frauen:Männer 3:2

Brown AF et al. JACI 2001

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Gender und Atopisches EkzemWidersprüchliche epidemiologische Daten:• Männliche Dominanz in der Kindheit…

… und weibliche Dominanz ab der Adoleszenz

• Weibliche Dominanz auch in Kindheit (vor allem intrinsisches AE)

• Keine Gender-Unterschiede (in Kindheit)

Moore MM et al. Pediatrics 2004Böhme M et al. Acta Derm Venerol 2001Smidesang I et al. Pediatr. Dermatol 2008Driven-Meijer PC et al. Br. J Dermatol 2008

Stender M et al. World Health Oragnization 1999Leynaert B et al. JACI 2004Saeki H et al. J Dermatol 2006Zar HJ et al. Pediatr Allergy Immunol 2007Lee YL et al. Clin Exp Allergy 2007Harrop J et al. Clin Exp Allergy 2007

Kusel MM et al. JACI 2005Möhrenschlager M et al. Br. J Dermatol 2006

Wadonda-Kabondo N et al. Br J Dermatol 2003Purvis DJ et al. Br. J Dermatol 2005Halkjaer LB et al. Arch Dermatol 2006Peroni DG et al. Br. J dermatol 2008




Gender und allergische RhinokonjunktivitisMännliches Geschlecht signifikanter Risikofaktorfür Rhinitis in:• Vorschulkindern

• Schulkindern

Erhöhte Inzidenz im Alter zwischen 16-32 Jahren bei Männern (13,4/1000 Personen-Jahre) gegenüber Frauen (11,4/1000 Personen-Jahre), bei beiden Geschlechtern höchste Inzidenz zw. 17-22 Jahren

Bei Frauen schwerere psychosoziale Effekte wie soziale Verlegenheit und Depression bei allergischer und nicht-allergischer Rhinitis

Peroni DG et al. Clin Exp Allergy 2003

Lima RG et al, Clincs 2007

Huurre TM et al. J Asthma 2004

Rydén O et al. Allergy 2004




Gender und NahrungsmittelallergienFragebogenstudien: signifikant mehr Frauen als Männer berichten selbst-diagnostizierte Nahrungsmittelallergien

Asthma und Nahrungsmittelallergie: Prävalenz höher in Buben vor Pubertät, nachher inverse Ratio

Keine Gender Unterschiede in Schulkinder in Frankreich und England

Ab Adoleszenz: Frauen:Männer = 60:40

Population-basierte Studie: NM Allergie/ Intoleranz: Frauen: 27,5%, Männer 14%

NM-assoziierte, Trainings-induzierte Anaphylaxie: va. Frauen zw. 15-35 Jahre

Marklund B et al. Health Qual Life Outcomes 2004DunnGalvin A et al. Allergy 2006

Becklake MR et al. Thorax 1999

Rancé F et al. Pediatric Allergy Immunol 1999Clark AT et al Allergy 2007

Lovik M et al. Norsk Epidemiologi 2004

Schäfer T et al. Allergy 2001

Sampson HA et al. JACI 2004

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InsektengiftallergieKeine Genderunterschiede in Kindernzw. 6 J.-13,5 J. bei pos. SPT

In Schweden: pos. Korrelation einer Biene/Wespe Sensibilisierung mit Atopie, männl. Geschlecht, Alter

Ländliche Gegenden im östlichen Spanien und Türkei: Keine Gender-Unterschiede bezüglich Schwere der Reaktion

Weibliche Patienten haben öfter Nebenwirkungen bei Biene/WespeImmuntherapie

Novembre E et al. Clin Exp Allergy 1998

Björnsson E et al. Allergy 1995

Fernandez J et al. Clin Exp Allergy 2005Kalyoncu AF et al. Ann Allergy Asthma immunol 1997

Youlten LJ et al. Clin Exp Allergy 1995




MedikamentenallergieHäufigste Anaphylaxie-Auslöser während Anästhesie: Muskelrelaxantien (>50%), Antibiotika, Latex Signifikante weibliche Dominanz bei Reaktionen

In Norwegen: Frauen: 71% der Fälle IgE-mediiert, in 93,2% der Fälle Muskelrelaxantien als Auslöser

Bei Penicillinallergie: weibliche Dominanz

Zw. 1999 und 2001 in US: 60% der Patienten mit tödlichen Röntgenkontrastmittel-Reaktionen weiblich

Akute allergische Reaktionen auf iv. Kontrastmittel mit Gadolinium: 63% der Erwachsenen und 83% der pädiatrischen Patienten weiblich

Mertes PM et al. Anesthesiology 2003

Harboe T et al. Anesthesiology 2005

Romano A et al. Allergy 1997ICSSA study group. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2003

Wysowski DK et al. Am J Roentgenol 2006

Dillman JR et al. Am J Roentgenol 2007




Gender und anaphylaktische ReaktionenPatienten einer australischen Notfallaufnahme im Jahr 1998/99:162 akute allergische Reaktionen Ratio Männer:Frauen = 3:2142 anapylaktische Reaktionen Ratio Männer:Frauen = 3:2

Populations-basierte Evaluierung der Todesfälle aufgrund von Anaphylaxie 1996-2005 in Florida: Anzahl Männer zu Frauen 42:42

Verschreibung von Epinephrin Autoinjektor als Surrogat für anaphylaktische Reaktionen in Singapore 1999-2004: Männliches Geschlecht signifikanter Risikofaktor

Simon MR, Mulla ZD. Allergy 2008

Brown AF et al. JACI 2001

Tham EH et al. Allergy Asthma Proc 2008

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Geschlechtsunterschiede in der Asthma-PrävalenzAsthma Prävalenz Anstieg US 1982-1992:M: 29%, F: 82%

1977: 10 Jahre: M:W=3:1, 30-40Jahre: M:W=1:1,6

ECRHS Studie (18000 Pat., 16 Ländern): 5-10 Jahre M:W=1:0,5640 Jahre M:W=1:5,91

2007: 260.000 Patienten des General Practice Research Database:Prävalenz mit 5 Jahren: M: 9.8/100 Patienten, W:7,3/100 PatientenPrävalenz mit 15 Jahren: M: 6.7/100 Patienten, W:6,7/100 PatientenPrävalenz mit 25 Jahren: M: 2.9/100 Patienten, W:3,6/100 PatientenPrävalenz mit 55 Jahren: M: 2.3/100 Patienten, W:3,2/100 Patienten

Osman M et al. Prim Care Respir J 2007

De Marco R et al. Am J Respir Crit Care Med 2000

Wormald PJ. J Hyg 1977

Choi IS. AAIR 2011Keine regionalen Unterschiede!

CDC. Morb. Mortal. Wkly Rep 1995




Unterschiede im Studienaufbau

Probleme der Vergleichbarkeit der Studien durch

• Unterschiedlichen Aufbau• Unterschiedliche Parameter-

erhebung• Unterschiedliche Zeitpunkte• Unterschiedliche Kohorten

verglichen

http://www.teaching-learning.eu/aktuelles/einzelansicht/article/ects-grades-hilfsmittel-zur-besseren-vergleichbarkeit-von-noten.html




Nowobilski R et al. Gender gap in psychogenic factors may affect perception ofasthma symptoms. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011;21(3):193-8.

• 165 erwachsene Asthma-Patientinnen• Mildes bis schweres persistierendes Asthma • Spirometrische Tests• Dyspnoe erhoben mit Borg-Skala• Assessment des psychologischen Gesundheit

mittels Goldberg 28-item General Health Questionnaire (GHQ-28)• Lügen-Skala vom Eysenck Personality Questionnaire.

Es gibt eine positive Korrelation zwischen Dyspnoe

und der Tendenz zu lügen bei Frauen,

eine negative bei Männern.

Psychogene Faktoren beeinflussen das Empfinden von Asthma

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Arztgespräch

Weibliche Dominanz im Berichten von klinischen Symptomen im Arztgespräch Benyamini Y et al. Psychosom Med 2000




Allergische Kontaktekzem auf Nickel, Kobalt und Kosmetika häufiger in Frauen aufgrund des erhöhten Kontakts

Handekzem bei Frauen häufiger irritative Kontaktdermatitis, bei Männern häufiger allergische Kontaktdermatitis

Männliche Dominanz bei Haut- und systemischen Infektionen

Fors R et al. Contact Dermatitis 2008Warshaw EM et al. J Am Acad Dermatol 2009

Diepgen TL et al. Br J Dermatol 2009

Lamagni TL et al. Epidemiol Infect 2001Assi MA et al. Medicine 2007und viele mehr!

Soziokultureller Hintergrund der Genderunterschiede




Genderunterschiede in Struktur und Funktion der Haut hinsichtlich AllergienMännern: dickere Dermis und mehr Kollagen;Männer: graduelle Abnahme der Hautdicke zwischen 12 und 93 Jahren Frauen: konstant bis in die 5. Dekade, anschließend Abnahme

Frauen: Größere Empfindlichkeit für kleine Temperaturveränderungen und Schmerzreize durch Hitze, Kälte, Stiche; stärkere Schmerzempfindlichkeit und –Wahrnehmung Genderbias bei Schmerzerkennung und zentralen Verarbeitung

Allerding: größere Schmerztoleranz auf Verhaltensebene wie auch auf physiologischer Ebene bei Frauen

Signifikate Unterschiede im Pruritus-induzierten Kratzverhalten bei weibl. Mäusen im Tiermodell

Tur E. Clin Dermatol 1997Giacomoni PU et al. J Dermatol Sci 2006

Gazerani P et al. Pain 2006Henderson LA et al. Neuroimage 2008

Garofalo et al. Pain Pract 2006

Green AD et al. Pain 2006

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Take home message

Schwere NM-Allergienchronische Urtikaria

Respiratorische Allergien

Ab der Pubertät haben Frauen ein höheres Allergierisiko




Geschlechts- und Gendereinflüsse auf die Immunantwort




Geschlechts- und Gender-Einfluss auf die Entwicklung der Immunantwort


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Das X Chromosom und Immunkompetenz

Fish EN. Nature Reviews Immunology 2008




XX – genetischer Vorteil der Frauen

http://www.klinikum.uni-heidelberg.de/Studenten.810.0.html

1100 Gene auf X Chromosom, 100 Gene auf Y Chromosom, meisten sind unterschiedlich

Beispiele für X-linked Erkrankungen:XSCID (X-linked severe combinedimmunodeficiency) Mutation der γ-Kette des IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 RezeptorsIPEX (immune dysregulationpolyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome) Mutation des Fox p3Gens, keine Immunregulation in betroffenen männlichen Kindern, bei Frauen sind die Wildtyp-Zellen ausreichend um die Homöostase zu erhalten

Fish EN. Nature Reviews Immunology 2008Oertelt-Prigione S. Autoimmunity Reviews 2012




Genetische Unterschiede

Die meisten Immunsystem-relevanten Gene jedoch auf Autosomen, allerdings Genregulation auch hier Geschlechts- und Gewebsabhängig

Ellegren H et al. Nature Reviews Genet 2007Ober C et al. Nature Reviews Genet 2008

Hauptfokus: toll-like receptors (TLR 7 und 8) Rolle in natürlicher AbwehrFrauen reagieren auf TLR7 Stimulation mehr IFNα Produktion,Nur Männer haben TLR7 SNP mehr TNF-α Produktion

Berghofer B et al. J immunol 2006Clifford HD et al. Immunogenetics 2011

IL-9 Polymorphismus assoziiert mit Geschlechts-spezifischer Prävalenz RSV Infektion mehr männliche Kinder betroffen, Polymorphismus ist mit erhöhtem Risiko verbunden Schuurhof A et al. Pediatr Pulmunol 2010

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http://www.xonk.de/biologie/studium/zoologie/themen/sexualhormone/

Biologische Unterschiede über Geschlechtshormone




ÖstrogenSteroidhormon, durch Aromatase aus Androgenen hergestellt

Wichtigsten weiblichen Steroid-Sexualhormone aus der Klasse derHauptproduktionsort: Ovarien, Follikel, Gelbkörper, geringerer Anteil NNR, in Schwangerschaft auch in Plazenta

Auch Männer produzieren im Hoden zu geringen Anteil Östrogene + Umwandlung Testosteron durch Fettgewebsaromatase

Wirkung: Eizellreifung, Epiphysenfugenschluss (bei Mangel: Osteoporose), stimuliert Immunsystem, erhöht im Hirn die Hörleistung, essentiell für Speichern von Gedächtnisinhalten von Geräuschen und Sprache




Östrogenrezeptoren

http://www.cancer.gov/cancertopics/understandingcancer/estrogenreceptors/page4

2 verschiedene Formen: ERα und ERβ, von versch. Genen codiert, Hormon-aktivierte Rezeptoren bilden (Homo- oder Hetero-)Dimere Sowohl nukleäre, wie auch membranäre/ zytoplasmatische Expression

Gewebeverteilung: ERα: Endometrium, ovariale Stromazellen, Hypothalamus, Brustkrebszellen, geringer Expression auf vielen ImmunzellenERβ: Niere, Hirn, Knochen, Herz, Lunge, intestinale Mukosa, Prostata, Endothelzellen

Versch. Affinität der Liganden zu α- und β- Isoform

Genomische Wirkung: Bindung des Rezeptor Dimers an spezifische DNA Sequenzen hormone response elements, steigert TranskiptionNicht-genomische Wirkung: Schnelle Aktivierung der Zellen durch Östrogene (über z.B. G-Proteine, Tyrosin Kinasen,…)

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AndrogeneSexualhormone mit virilisierender Wirkung über Androgenrezeptoren

Bildungsort: Mann: Leydig-Zellen des Hodens,NNR; Frau Ovarien, NNR

Zu den Androgenen gehören: Testosteron, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Androstendion, Androstendiol, Androsteron, Dihydrotestosteron (DHT)

Androgenfunktion: Entwicklung des männlichen Phänotyps und der männlichen Gonaden, Spermiogenese, Hemmung der Fettablagerung (Hemmung der Signaltransduktion in Adipozyten), Vergrößerung der Skelettmuskelzellen




AndrogenrezptorNR3C4 (nuclear receptor subfamily 3, group C, member 4)Große Ähnlichkeit mit Progesteronrezeptor, Blockierung durch hohe DosenProgestin

2 Isoformen: AR-A (N-Terminal truncated)AR-B (gesamte Länge)

Genomische Wirkung: Bindung des Rezeptor Dimers an spezifische DNA Sequenzen hormone response elements, steigert TranskiptionNicht-genomische Wirkung: Interaktion mit Proteinen der Signaltransduktion, Auswirkung auf Ionentransport, indirekte Wirkung auf Transkription durch Phosphorylierung von Transkriptionsfaktoren




ProgesteronSteroidhormon, aus Cholesterin synthetisiertBasisstruktur der synthetisch hergestellten GestagenenFrauen: Corpus luteum, Plazenta, NNRMänner: Gonaden, NNRUmbau in Gonadenzellen zu Androgenen und Östrogenen

Wirkung: über intrazellulären Progesteronrezeptor, potenter Antagonist der Mineralocorticoidrezeptors (Affinität höher als Aldosteron, Cortison und Corticosteroide), physiologische Wirkung durch Östrogen amplifizierit

Effekt: Uterusschleimhaut: Vorbereitung auf Einnistung, während Einnistung und Gestation: mütterliches Immunsystem unterdrückt, verringerte Kontraktilität der Uterusmuskulatur, Vorstufe des Neurosteroids Allopregnanolon: Synapsenfunktion, neuroprotektiv, Myeliniserung, verbesserte der Merk- und kognitive Fähigkeit Regulierung apoptotischer Gene, antiinflammatorisch, reguliert die Immunantwort

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Der Einfluss von Östrogen auf die Immunkompetenz





B-Zellen und der weibliche ZyklusErhöhte Anzahl/Aktivität

Östrogen in Level wie in Schwangerschaft (=präovulatorisch), B-Zell Apoptose verhindert, vermehrtes Überleben von autoreaktiven ZellenRelevanz im monatlichen Zyklus? Kein Unterschied in Anzahl der zirkulierenden B-Zellen und Antikörpern, jedoch AK Spiegel im Zervixschleim präovulatorisch erhöht


Peeva E et al. J Immunol 2005Franklin RD et al. J Reprod Immunol 1999




Östrogen- und Progesteronwirkung auf T-Zell Antwort während des Zyklus


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Regulatorische T-Zellen im weibl. ZyklusTregs Tregs


Tregs relevante Rolle bei der Erhaltung der immunologischen Toleranz während Schwangerschaft und Verhinderung der AutoimmunitätÖstrogen-abhängige Expansion des CD4+CD25+ Kompartments und TregProliferationTreg Expansion in follikulären Phase Spitzenwerte präovulatorischsignifikanter Abfall in lutealen Phase Campell DJ et al. Nature Rev Immunol 2011

Prieto GA et al. Immunology 2006Arruvito L et al. J Immunol 2007




Monozyten und NK-Zellen im weiblichen Zyklus


Erhöhte Monozyten Zellzahl und vermehrte TNF Sekretion dieser Zellen in der lutealen Phase; biphasischer Effekt auf IL-1 SekretionNicht-konklusive Daten für NK Zellen Campell DJ et al. Nature Rev Immunol 2011

Prieto GA et al. Immunology 2006Arruvito L et al. J Immunol 2007




Mastzellen des respiratorischen und gastrointestinalen Epithels exprimierenERα und ERβ

Östrogenbehandlung Stimulierung von Mediatorfreisetzung aus Mastzellen

Klinik hereditäres Angioödem

Östrogenrezeptorpolymorphismus Überempfindlichkeit bei weibl. Asthmatiker

Östrogene haben priming effect auf Histaminfreisetzung bei Allergen-induzierter IgE Quervernetzung

Östrogenrezeptoren auf Mastzellen

Narita S et al Environ Health Perspect 2007Zaitsu M et al. Mol Immun 2007

Zhao XJ et al. Thorax 2001Nicovani S et al. Biocell 2002Jiang YA et al. World J Gastroenterol 2002Harnish DC et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004

Binkley KE et al. Transfus Apher Sci 2003

Dijkstra A et al. JACI 2006

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Inkubation von Mastzellen mit 17-β Östradiol bei IgE Kreuzvenetzungverstärkten Ca2+ Influx Mediator Freisetzung

Narita S et al Environ Health Perspect 2007Zaitsu M et al. Mol Immun 2007

Östrogen-Rezeptor alpha

17-beta Östradiol

Ca2+

IgE

Allergen

Effektorphase der Allergiethreshold levels erniedrigt

Mastzell-Mediatoren β-Hexosaminidase,Leukotrien C4

Bei endogenen oder exogenen Östrogenen

Östrogeneffekt auf Mastzellen




Endokrine Disruptoren

http://www.labo.de/chromatographie/weiche-stoffe--in-harten-getraenken-eintrag-endokriner-disruptoren-in-lebensmittel.htm




Definition von Endokrine Disruptoren

http://www.babybfree.de/bpa.php

Endokrin aktive Substanzen sind Stoffe die auf die normale Hormontätigkeit Einfluss nehmen

Beeinträchtigungen: endokrine Disuptoren

Menschen und Tiere Vielzahl von endokrin wirksamen Stoffen ausgesetztBeispiele: Phytoöstrogene in Soja

Pestizide, Dioxine, Polychlorierte BiphenyleSubstanzen in Lebensmittelkontaktmaterialien wie Bisphenol Ahormonell wirksame Medikamente in oralen Kontrazeptiva oder Schilddrüsenhormon-Ersatzpräparaten

Regelung mit Verboten für bestimmte Phtalate in EU seit 2000

http://www.efsa.europa.eu/de/topics/topic/eas.htm

Bergé A et al. Environ Sci Pollut Res 2013

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Dioxine, DDT, Dichlorodiphenylethylen (DDE), Hexachloro-Cyclohexan, Polychlorierte Biphenyle (PCBs), Alkylphenole und Derivative (Nonylphenol, Octylphenol, Bisphenol A).

Nonylphenol

Endosulfan

Dieldrin

Narita S et al. Environ Health Perspect 2007

Umwelt-Toxine aktivieren Mastzellen ähnlich wie Östrogene




• auf Proteasen aus Magenzellen über Östrogenrezeptoren (ERα)• auf Dendritische Zellen und Tregs im Gastrointestinaltrakt

Th1-Th2 Polarisierung • auf Enterozyten und ihre Barrierefunktion

Brandtzaeg P. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010

Campbell-Thompson et al. Journal of Endocrinology 2001Guo TL. J Immunotoxicol 2008

Perrier et al. Clin Exp Allergy 2010

Wirkung von (Xeno)-Östrogenen




Endokrine Disruptoren: Risiko oder nicht?Zusammenhang endokrine Disruptoren und Infertilität, Hormon-Überempfindlichkeit Seidman DS et al. Fert Steril 2009

O‘Connor JC et al Pure Appl Chem 2003Okada H et al. Environ Health Perspect 2008Benachour N et al. 2009Dolinoy DC et al. Proc Nat Acad Sci USA 2007Marques-Pinto A et al. Endocrine Connect 2013

Entsprechende Risiko-Bewertung von Chemikalien, die als endokrine Disruptoren wirken

Testai E et al. Toxicol 2013

Gesundheitsrisiko durch niedrige Konzentration von exogenen chemischen Substanzen mit schwacher Hormonwirksamkeit ist nicht-beweisen und unwahrscheinlich

Nohynek GJ et al. Toxicol Lett 2013

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Und die Männer?





Androgen-Einfluss auf ImmunantwortBis jetzt weniger klar definiert, eher immunsuppressive Effekte:• Reduzierte Lymphozyten-Proliferation• Inhibierung der Synthese von proinflammatorischen Zytokinen wie

TNFα und NO-Synthase• Suppression der Synthese von proinflammatorischen Signalweg

Komponenten wie NF-κB und p38 MAP Kinase• Erhöhte Synthese von antientzündlichen Zytokinen wie IL-10• Reduzierte Leukotrien Biosynthese in stimulierten PBMCs oder

Neutrophilen von männlichen Spendern

Immunsuppressive UV Dosis bei Männern 3x niedriger in einem humanen experimentellen Modell Damian DL et al. J Invest Dermatol. 2008

Choudhry MA et al. Injury. 2007




Gender Einfluss auf Immunantwort

Exposition gegen nicht-mikrobiellen Antigene wie Chemikalien und Schwermetalle:Immunmodulation (z.B. Induktion von Autoimmunerkrankungen) durch Chemikalien und Schwermetalle betrifft hauptsächlich Männer

Frauen in vielen Teilen der Welt vermehrte Exposition gegenüber Innenraum-Antigenen und Verschmutzung wie z.B. Rauchen oder Heizung Zhang JJ et al. Environ Health Perspect 2007

Zugang zu Nahrung und Nahrungsvariation:

Vitamine, Eisen, Zink, Kupfer sind essentiell für ImmunsystemFrauen in vielen Teilen der Welt jedoch die letzten, die am gemeinsamen Essen teilnehmen höheres Risiko für Malnutrition

Messer E. Soc Sci Med 1997

Lawrence DA et al. Int Immunopharmacol 2002

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Gender Einfluss auf Immunantwort

Themen der „Reproduktion“:Hormoneinfluss auf Immunsystem Menstruationszyklus, Schwangerschaft, Menopause, orale Kontrazeptiva, Hormonersatztherapie ImmunmodulationzB. HIV Reproduktion und Freisetzung aus Zellen vor Menstruation erhöht

Zugang zur Gesundheitsversorgung:

In vielen entwickelnde Staaten Priorisierung von männlichen Patienten und Kindern verminderter Zugang für Frauen auch für MedikamenteIn westlichen Ländern Mehrausgaben für Gesundheitsversorgung der Frau (Mutterschaft!), in Fall von weiblicher Armut, aber auch hier zunehmende Unterversorgung „Armut indirekter weiblicher Immunmodulator“ Ojanuga DN. Soc Sci Med 1992


Wira CR et al. Am J Reprod Immunol 2010




Take home message

Abb. Fish EN. Nature Reviews Immunology 2008

CD4+ T Zellen

Hohe Östrogenspiegel: IL-4 erhöht und Th2-AntwortTregs erhöht

Niedrige Östrogenspiegel: IFNγ erhöht und Th1-Antwort

Mastzellen

priming effect des Östrogens auf Histaminfreisetzungbei Allergen-induzierter

IgE Quervernetzung




Geschlechtsunterschiede bei Asthma

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Geschlechtsunterschiede in Lungenstruktur und LungenfunktionIn utero: Unterschiede in Lungen-Entwicklung und Lungenreifung16-24 SSW: weibl. Föten: weniger Bronchien, aber schnellere Reifung26-36 SSW: weibl. Föten produzieren Surfactant früher als männliche

Nach Geburt:Mädchen haben kleinere Lungen, mit weniger respiratorischen Bronchiolen; Anzahl der Alveolen und Oberflächen-Größe höher in Buben in Kindheit

Um Pubertät:Schnelleres Atemwegswachstum in Mädchen als in Buben, Höchstwert der forcierte Vitalkapazität bei Mädchen früher erreicht

Im Erwachsenenalter:Männer höheren PEF, keine Unterschiede in Elastizität oder Brustwand-Compliance Reviewed in: Townsend EA et al. Endocrine Rev 2012




Wirkung von Sexualhormonen auf das Lungengewebe

Townsend EA et al. Endocrine Rev 2012

Integration individueller Effekte von Sexualhormonen:

Konzentrations-, Zeit- und Dosis-Abhängigkeit mit unterschiedlichen Effekten auf zellulärer Ebene

Progesteron und Östrogen steigern oder gleichen jeweilige Wirkung ausAndrogene haben meist entgegengesetzte Wirkung von Östrogenen




Sexualhormone und Atemwegsphysiologie sowie PathophysiologieGenomische und Nicht-genomische Wirkung von Sexualhormonen auf Atemwegsgewebe über ERα und ERβ, sowie PR-A und PR-B und AR mit entsprechendem signaling

Nasenepithel: mehr Ödembildung und Mukussekretion während Zyklus und Schwangerschaft; Östrogen>Progesteron Rhinitis-ExazerbationBronchialepithel/Gefäße: Östrogen aktiviert NO pathway im Endothel und Bronchialepithel Modulation der BronchodilatationAlveolarepithel: Androgene beeinflussen Reifung der AlveolarepithelzellenTyp II SurfactantbildungGlatte Atemwegs-Mm: Östrogene beeinflussen die Kontraktilität über Membranpotentiale (K+ und Ca2+ Kanäle)

Verwendung von physiologischen Sexualhormon-spiegeln entscheidend für Aussagekraft

Reviewed in: Townsend EA et al. Endocrine Rev 2012

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Menstruationszyklus und NFA-Besuch aufgrund von akutem AsthmaFast 50% der NFA-Besuche wegen Asthmaanfall bei weiblichen Patienten während Menstruation

MARC Studie (Multicenter Airway Research Collaboration) 1997-1998

From: Zimmermann JL et al. Am J Respir Crit Care Med 2000

932 Patienten mit akutem Asthma, Schwanger und Patienten mit Hormontherapie ausgeschlossen

288 Frauen eingeschlossen:

33% vor Ovulation (Tag 5-11)25% während Ovulation21% nach Ovulation21% perimenstrual

Zimmermann JL et al. Am J Respir Crit Care Med 2000

Skobeloff EM et al. Arch Intern Med 1996




Risikofaktoren für Asthma

Männliche Atem-wegsentwicklunghinkt jener bei Mädchen nach Asthma Risikofaktor

Confounding factor:Bei Mädchen unter-diagnostiziert und unterbehandelt?

Carey MA et al. Trends Endocrinol Metab 2007Hoffstein V. Am Rev Respir Dis 1986Boezen HM et al. Clin Chest Med 2004Sennhauser FH et al. Pediatr Pulmonol 1995Siersted HC et al. BMJ 1998

Pubertät: Anzahl der betroffenen Buben und Mädchen gleich

Sennhauser FH et al. Pediatr Pulmonol 1995Vink NM et al. JACI 2010

Weibliche Asthma Dominanz m:w=1:2 Grund? Weibl. Atemwege und Lungen kleiner als männliche; Mädchen mit früher Menarche (vor 12 Jahre) doppelt erhöhtes Asthmarisiko

Redline S et al. Am J CritCare Med 1994Schatz M et al. Ann AllergyAsthma Immunol 2003Salam MT et al. JACI 2006Postma DS Gend Med 2007




Einfluss von Sexualhormonen auf Immunzellen mit Auswirkung bei Asthma


Aktivierende Wirkung von Östrogenen auf Mastzellen, Eosinophilen, Makrophagen, DC, B-Zellen, CD4+ T Zellen;Aktivierung von Tregs;Progesteron teilweise synergistisch mit Östrogenen Richtung Th2Androgene begünstigen Th1 Antwort

Aber: Einfluss von Sexualhormonen auf Immunzellen und deren Funktion von Konzentration, Zeitpunkt und Expositionsdauer abhängig

Reviewed in: Townsend EA et al. Endocrine Rev 2012

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Sexualhormone Effekt auf Asthma


Asthma stellt eine Entzündungsreaktion der Atemwege auf Umwelt- und intrinsischen Allergene, Schadstoffe und andere Faktoren wie z.B. Rauchen dar

Östrogene: Schädliche Wirkung durch Erhöhung der Entzündungsreaktion, Proliferation des Epithel und der glatten Mm., Verstärkung der Th2 Antwort, jedoch auch Bronchodilatation (über Ca2+)Progesteron: Th2-Immunantwort, Zellproliferation, aber BronchodilatationTestosteron: gegenteilige Wirkung, aber erhöhte Proliferation der glatten Mm und vermehrt Kollagen, Fibroblastenwirkung




Genderaspekte der Asthmatherapiebedeutende Geschlechtsunterschiede bei Asthma Annahme Anti-Asthma Medikation bei beiden Geschlechtern verschiedene EffizienzMontelukast besser wirksam bei Mädchen zw. 6-17 J. als Jungen,

bei Buben zw. 2-5 Jahren sogar Verschlechterung

Theophyllin männliche Kinder höhere Clearance, niedrigeres Ansprechen bei Asthma Exazerbation, aber bessere Asthmakontrolle

Szefler SJ et al. JACI 2005Johnston NW al. Pediatrics 2007

Igarashi T et al. Biol Pharm Bull 2009Sunderberg R et al. Respir Med 2010Hermosa JL et al. J Asthma. 2010

Perimenstruellen Asthma: orale Kontrazeptive

DHEA (schwaches Androgen, Testosteron und Östrogenvorläufer) korreliert signifikant mit IFN-γ sekretierenden Zellen, verminderte Serumspiegel bei Asthmapatienten und AE inhalative Gabe? (bei SLE signifikante Reduktion von Steroidbedarf, NW.: milde Akne) inhibiert die AHR, Atemwegs-Eosinophilie, TNF-α Produktion, NeutrophileEntzündung Reviewed in: Choi IS et al. AAIR 2011




http://www.aerzteblatt.de/nachrichten/55860/Orale-Kontrazeptiva-Netzwerk-Analyse-zum-Tromboembolierisiko

Hormonallergie – Paradoxon der Natur

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Allergie gegen Sexualhormone

Roby RR et al. Am J Reproductive Immunol. 2006

Hohe Spiegel von IgE, IgG, IgM gegen Progesteron und Östrogen.

IgE

IgE geg. ÖstrogenIgE geg. Progesteron

98 Patientinnen, 288 Kontrollen, in Texas:

Perimenstruelles Asthma, Migräne, Gelenksschmerzen.




Ellaithy MI et al. J Reprod Immunol 2013

47 Patientinnen mit 2 oder mehr Aborten in der Früh-schwangerschaft mit unklarer Ätiologie12 Kontrollen

Hauttests gegen weibliche Geschlechts-hormone bei wiederholten Aborten

Östrogen und Progesteron kombiniert55.3%

Progesteron 17.0%

Östrogen 12.8%

keine 14.9%

Intradermale Hauttestungen (Ablesen nach 20 min, 24h, 7Tage)

klinische und persönliche Auswirkungen




Weiterführende Literatur

• Cunningham M, Gilkeson. Estrogen Receptors in Immunity and Autoimmunity. Clinic Rev Allerg Immunol 2011;40:66-73

• Bouman A et al. Sex hormones and the immune response in humans. Hum Reprod Updat 2005;11:411-23

• Jensen-Jarolim E, Untersmayr E. Gender aspects in allergology. Allergy2008;63: 610-5

• Fish EN. The X-files in immunity: sex-based differences predispose immune responses. Nat Rev Immunol 2008;8: 737-44

• Oertelt-Prigione S. The influence of sex and gender on the immune response. Autoimmunity Reviews 2012;11: A479-A485

• Oertelt-Prigione S. Immunology and the menstrual cycle. AutoimmunityReviews 2012;11: A486-A492

• Untersmayr E, Jensen-Jarolim E. The role of protein digestibility and antacids on food allergy outcomes. J Allergy Clin Immunol 2008 Jun;121(6):1301-8

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http://www.meduniwien.ac.at/hp/ipa/studium-lehre/lernunterlagen/doz-untersmayr-elsenhuber/

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