Interessante Aspekte des Mi bMitsunobu PkllProtokolls · J.S. Schuhmacher, G.T.B. Storch MC II Seminar WS 09/10 Interessante Aspekte des Mi bMitsunobu PkllProtokolls im Rahmen des

J.S. Schuhmacher, G.T.B. Storch

MC II Seminar WS 09/10

Interessante Aspekte des

Mi b P k llMitsunobu Protokolls

im Rahmen des MC II Seminars im WS 09/10 gehalten von / g

Jan S. Schuhmacher und Golo T. B. Storch

2010/01/21 1



Gliederungg

I. Überblick

II. Mechanistische Details

III. Synthesebausteine

IV. Reaktionsoptimierung

V. Fazit

2010/01/21 2



Gliederungg

I. Überblick


III.Synthesebausteine

IV.Reaktionsoptimierung

V. Fazit

2010/01/21 3

I. ÜberblickJ.S. Schuhmacher, G.T.B. Storch


AlkoholNukleophilAzo‐Verbindung

DEAD, PPh3,p-Nitrobenzoesäure

O OHO

Phosphin Komponente

OH

p Nitrobenzoesäure,-78 °C - rt

Toluol, THF, ...

NO2

+ PO + N

H

HN

OO

O

• Reaktion von Alkoholen

Hauptsächlich sekundäre und primäre

Yao‐Jun Shi et al.: Reaktion mit tert. Alkohol

2010/01/21 4

K.C. Kumara Swamy*, N. N. Bhuvan Kumar, E. Balaraman, and K. V. P. Pavan Kumar, Chem. Rev. 2009, 109, 2551‐2651.J. Y. Shi, D. L. Hughes, J. M. McNamara, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3609.



• Nukleophile

Azide Nukleophile pKs unter 15 besser unter 11p p s

Sehr große Variabilität bei Nukleophilen (O, N, S und C)

• Phosphinspezies

S h ft T i h l h hi d T ib t l h hiSehr oft Triphenylphosphin oder Tributylphosphin

PP

2010/01/21 5

K.C. Kumara Swamy*, N. N. Bhuvan Kumar, E. Balaraman, and K. V. P. Pavan Kumar, Chem. Rev. 2009, 109, 2551‐2651.



Azo KomponenteAzo‐Komponente

DEAD (Diethylazodicarboxylat)DEAD (Diethylazodicarboxylat)

DIAD (Diisopropylazodicarboxylat)

2010/01/21 6




Milde ReaktionsbedingungenMilde Reaktionsbedingungen

‐78 °C bis Raumtemperatur

Lösungsmittel

Häufigste Lösungsmittel: THF, Benzol, Toluol

Aber auch: DMF, Diethylether, Acetonitril, DCM, y , ,

2010/01/21 7




• Vorteile• Vorteile

Variable Funktionalisierung ausgehend von Alkoholen

Stereospezifität

Milde Reaktionsbedingungen

Gute Ausbeuten

• Grenzen und Probleme

Schwierige Trennung der Komponenten

Phosphinoxid und Hydrazinderivat wasserunlöslich

2010/01/21 8




I ÜberblickI. Überblick


III.Synthesebausteine

IV.Reaktionsoptimierung

V. Fazit

2010/01/21 9

II. Mechanistische DetailsJ.S. Schuhmacher, G.T.B. Storch


Schritt 1

Phosphin Azodicarboxylat MBH Betain

• Nukleophiler Angriff des Phosphins

• Irreversibler Schritt

• Morrison‐Brunn‐Huisgen (MBH) Betain

Graphik I: Mechanistische Details der Mitsunobu‐Veresterung

2010/01/21 10

Graphik I: Nach S. Schenk, J. Weston, E. Anders, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 12566‐12576.



R

O

OH Schritt 2ASchritt 2A

• Weg A: Reaktion mit Carbonsäure

• Nachweis des protonierten Betains durch Swamy et al. [1]

Weg A: Reaktion mit Carbonsäure


p y

[ ]

2010/01/21 11

[1] : N. S. Kumar, K. P. Kumar, K. V. P. P. Kumar, P. Kommana, J. J. Vittal, K. C. K. Swamy, J. Org. Chem. 2004, 69, 1880‐1889.




R

O

OH

Addition des Alkohols

OHR' Schritt 3A

Abspaltung der reduzierten Hydrazinspezies

OH

Direkteinstieg in MitsunobuReaktion möglich

Hydrazinderivat Alkoxyphosphoniumion


g

2010/01/21 12




R

O

OH

N NH

CO2EtEtO2C

R

R

O

O

Nebenreaktion: Degradation

OHR'

HO

R

Nebenprodukt

K d Sä füOH pKs der Säure für Ausmaß entscheidend

Unterdrückung der Nebenreaktion


Unterdrückung der Nebenreaktion bei Säuren stärker Essigsäure[1]

[ ]

2010/01/21 13

[1] : D. L. Huges, R. A. Reamer, J. Org. Chem. 1996, 61, 2967‐2971.




R

O

OH OHR'2

Schritt 2B

Ph3POR'

OR'N N

H

CO2EtEtO2C

R

R

O

O

Schritt 2B

OHR'

OR'HO

R

Weg B: Zunächst Reaktion mit

Dialkoxyphosphoran Hydrazinderivat

OH Weg B: Zunächst Reaktion mit zwei Äquivalenten Alkohol


Direkte Bildung des Hydrazinderivats

2010/01/21 14




R

O

OH OHR'2

Ph3POR'

OR'N N

H

CO2EtEtO2C

R

R

O

O

OHR'

OR'

R

O

OH

HO

R

Schritt 3BOH R OH

Ph3P OR'

Alkoxyphosphoniumion


2010/01/21 15




R

O

OH OHR'2

Ph3POR'

OR'N N

H

CO2EtEtO2C

R

R

O

O

OHR'

OR'

R

O

OH

HO

R

OH R OH

Ph3P OR'


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Ph3P OR'


R

O

O


R

O

OR'

SN2 Reaktion unter Inversion (sec. Alkohole)

Inversionsprodukt

PhosphinoxidEster

Nukleophilie des Carboxylates von BedeutungNukleophilie des Carboxylates von Bedeutung

Graphik I:

2010/01/21 17

pMechanistische Details der Mitsunobu‐Veresterung (II)




Ph3P OR'

R

O

O R

O

O

R

O

OR' Ph3P

OR'

OR

O

Inversionsprodukt

R

AcyloxyalkoxyphosphoranEster Acyloxyphosphoniumsalz

• Sterisch gehinderter Alkohol

• Sehr schwache organische Säure

Konkurrenz Carboxylat/AlkoholatGraphik I:

2010/01/21 18





Ph3P OR'

R

O

O R

O

O

R

O

OR' Ph3P

OR'

OR

O

Inversionsprodukt

R

Ester

R

O

O• Nukleophiler Angriff des Carboxylates

PhosphinoxidSäureanhydrid

• Anhydridnebenprodukt

Graphik I:

2010/01/21 19





Ph3P OR'

R

O

O R

O

O

R

O

OR' Ph3P

OR'

OR

O

Inversionsprodukt

R

Ester

R

O

O

• Sterisch anspruchsvolle sec Alkohole

Berichte über Retention?!

R

O

OR'

Ester

Retentionsprodukt

Phosphinoxid

sec. Alkohole

• McNulty et al. Graphik I:

2010/01/21 20

Retentionsprodukt





I. ÜberblickII Mechanistische DetailsII. Mechanistische Details

III SynthesebausteineIII.Synthesebausteine

a) Säuren,b) Phenole/Alkohole als Nukleophilec) Stickstoff‐d) Schwefel‐e) Kohlenstoff‐Nukleophilef) Weitere Varianten

IV. ReaktionsoptimierungV. Fazit

2010/01/21 21

III. SynthesebausteineJ.S. Schuhmacher, G.T.B. Storch

MC II Seminar WS 09/10a) Säuren als Nukleophile

(i) Inversion an einer Hydroxygruppe

• 1 Schritt: Veresterung mit geeigneter Säure [1] 4‐Nitrobenzoesäure (pKs= 3.41)1. Schritt: Veresterung mit geeigneter Säure [ ]

• 2. Schritt: Basische Hydrolyse Chloressigsäure (pKs= 2.86)

Crimmins et al.: (±)‐Ginkgoline B [2]

MgBr

THF, -78°C(syn/anti), 1.2/1, 97%

99% A b t ( ) V bi d

Produktgemisch nach Grignard Reaktion (syn/anti)

99%, 2 Schritte

99% Ausbeute (syn)‐Verbindung

(syn)‐(anti)‐Graphik I: Mitsunobu Protokoll in der Totalsynthese von (±)‐Ginkgoline B

2010/01/21 22

[1]: K. C. K. Swamy, N. N. B . Kumar, E. Balaraman, K. V. P. P. Kumar, Chem. Rev. 2009, 109, 2551‐2651.[2] , Graphik I: M. T. Crimmins, J. M. Pace, P. G. Nantermet, A. S. Kim‐Meade, J. B. Thomas, S. H. Wattson, A. S. Wagman, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 10249‐10250.



(ii) Veresterung unter Retention

PHO

OEtOEtTBSO OTBS

PO OEtOEt

• Smith et al.: (+)‐Zampanolide [1] Unerwartetes Retentionsprodukt

Ph3P (6.5 eq)DEAD (7.0 eq)

PO O(15 eq)

O

OTBS

HH

OPMBOHDMBO

O

OTBS

HH

OPMBODMBO

OTBS

O

Benzol, rt, 3h

Ausbeute 99%

O O

Graphik I: Mitsunobu Protokoll in der Totalsynthese von (+)‐Zampanolide

• Sterischer Anspruch der Alkoholkomponente

15 eq (!)Graphik II: Mechanistische Überlegungen Graphik I betreffend

2010/01/21 23

p g g p

[1] , Graphik I,II: A. B. Smith, I. G. Safonov, R. M. Corbett, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11103‐11113.



(iii) Kompetitive Veresterung

Herausforderung:Herausforderung:

OH

HOOH

Pyridin

Hal

O

nC8H17

Schlechte Ausbeute/Produktgemisch

Schlechte Ausbeute/Produktgemisch

Selektiv, 67 % Ausbeute

• Sehr gute Selektivität zwischen alkoholischer und phenolischer OH‐Gruppe

,

Graphik I: Synthese von Vanillinnonanoat

2010/01/21 24

g p pp

Graphik I: K. C. K. Swamy, N. N. B . Kumar, E. Balaraman, K. V. P. P. Kumar, Chem. Rev. 2009, 109, 2551‐2651.


MC II Seminar WS 09/10b) Phenole/Alkohole als Nu

(i) Ethersynthese

• Phenole und Alkohole mit starken EWG

• Elmer et al : Dendrimersynthese – sequentielle Mitsunobu Reaktion [1]

können als Nukleophil reagieren

Elmer et al.: Dendrimersynthese sequentielle Mitsunobu Reaktion [ ]

OOOO

OO

Nebenprodukt

OO

OOOH

PPh3, DIAD

THF

p

OO

Graphik I: Dendrimersynthese nach Elmer et al.

THFAusbeute: 74 %

2010/01/21 25

[1], Graphik I: S. L. Elmer, S. C. Zimmermann, J. Org. Chem. 2004, 69, 7363‐7366.

p y


MC II Seminar WS 09/10b) Phenole/Alkohole als Nu

(ii) Cyclische Ether

• Cyclodehydratation von 1,2‐Diolen Epoxide

OHOH

OH

CF3F3C

RetentionsproduktGraphik I: Epoxidierung unter Mit b P t k ll

• Mechanismus nicht vollständig aufgeklärt

Retentionsprodukt Mitsunobu Protokoll

• Entscheidender Einfluss: Elektronenreichtum des Phosphins

Ph3P: überwiegend Inversion

Cy3P: überwiegend Retention

2010/01/21 26

Graphik I: S. A. Weissmann, K. Rossen, P. J. Reider, Organic Letters 2001, 3, 2513‐2515.


MC II Seminar WS 09/10III. Synthesebausteine c) Stickstoffnukleophile

Umwandlung von Alkoholen in AmineUmwandlung von Alkoholen in Amine

Imide, speziell PhthalimidNH

O

p

Sulfonamide (Fukuyama‐Mitsunobu‐Reaktion)

6 Chl i

O

6 Chloropurine

Azide aus (Me3SiN3, ZnN3 oder NaN3)

ungesättigte Heterozyklen

N

HN

Erhöhung der Azidität am Stickstoff durch EWGs

2010/01/21 27



MC II Seminar WS 09/10c) Stickstoffnukleophile

Cohen et al.: Batzelladin F

Azid als Nukleophil aus Stickstoffwasserstoffsäure

Reduktion zum Amin mittels H2 am Pd Kat.

Stereoselektive Umwandlung eines Alkohols in ein Amin

2

2010/01/21 28

K.C. Kumara Swamy*, N. N. Bhuvan Kumar, E. Balaraman, and K. V. P. Pavan Kumar, Chem. Rev. 2009, 109, 2551‐2651.F. Cohen, L. E. Overman, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2594‐2608.


MC II Seminar WS 09/10d) Schwefelnukleophile

Umwandlung Alkohole in Thiole/Thioether/ThioesterUmwandlung Alkohole in Thiole/Thioether/Thioester

Elektronenarme Schwefelverbindungen als Nukleophile

Thiosäuren

aktivierte Thiole

Ausbeuteminderung durch Oxidation des Nukleophils durchdie Azo‐Verbindung

2010/01/21 29



MC II Seminar WS 09/10d) Schwefelnukleophile

Greenlee et al : Inhibitoren für IMP 1 metallo β lactamaseGreenlee et al.: Inhibitoren für IMP‐1‐metallo‐β‐lactamase

Thiosäure als Nukleophil

Leichtere Abtrennung des Produktes durch Bindung an Resin

Resin: funktionalisiertes Polyurethan

DIEA: N,N‐Diisopropylethylenamin, Hüning Base

2010/01/21 30

L. M. Greenlee, J. B. Laub, J. M. Balkovec, L. M. Hammond, G. G. Hammond, D. L. Pompliano, J. H. Epstein‐Toney, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2549.K.C. Kumara Swamy*, N. N. Bhuvan Kumar, E. Balaraman, and K. V. P. Pavan Kumar, Chem. Rev. 2009, 109, 2551‐2651.


MC II Seminar WS 09/10e) Kohlenstoffnukleophile

C‐C Bindungsknüpfung mittels Mitsunobu Reaktion

Stark aktivierte C‐Nukleophile (hohe Azidität)

TEMT T i th l th t i b l t ( K 7 5)O O

Cyanide

TEMT Triethylmethantricarboxylat (pKs = 7.5)HO O

O

O

O

O

y

Malonate

Verwendung von ADDP mit Malonaten

1 1‘ (A di b l)di i idi1,1‘ (Azodicarbonyl)dipiperidin

2010/01/21 31



MC II Seminar WS 09/10e) Kohlenstoffnukleophile

Beispiel nach Hillier et alBeispiel nach Hillier et al.

88 % Ausbeute (96 % ee)

Verwendung von Trimethylphosphin mit TEMT

K C Kumara Swamy* N N Bhuvan Kumar E Balaraman and K V P Pavan Kumar Chem Rev 2009 109 2551 2651

2010/01/21 32

K.C. Kumara Swamy , N. N. Bhuvan Kumar, E. Balaraman, and K. V. P. Pavan Kumar, Chem. Rev. 2009, 109, 2551‐2651.M. C. Hillier, J.‐N. Desrosiers, J.‐F. Marcoux, E. J. J. Grabowski, Org. Lett. 2004, 6, 573.


MC II Seminar WS 09/10f) Ungewöhnliche Varianten

Halogenierungen möglich

Metallsalze (z. B. LiX, ZnCl2)

T t b thTetrabrommethan

ZnCl2 erleichtert Reaktion

Reaktionen mit CO2

H t ll I t d C b tHerstellung von Isocyanaten und Carbamaten

Oxime als Nukleophil

Intramolekulare Reaktion zur Herstellung von Furazanen

2010/01/21 33




I. Überblick

II. Mechanismus

III.Synthesebausteiney

IV. Reaktionsoptimierung

V. Fazit

2010/01/21 34

IV. ReaktionsoptimierungJ.S. Schuhmacher, G.T.B. Storch


Problem: schlechte Abtrennbarkeit der Nebenprodukte

Lösungsansätze:

DTBAD (Ditertbutylazodicarboxylat)

Saure Aufarbeitung

Z t i fö i K t

DTBAD (Ditertbutylazodicarboxylat)

DMEAD (Di‐2‐methoxyethylazodicarboxylat)

Zersetzung in gasförmige Komponenten

Sugimura et al. 2007

Polar, wasserlöslich

2010/01/21 35

T. Sugimura, K. Hagiya, Chem. Lett. 2007, 36, 566.K.C. Kumara Swamy*, N. N. Bhuvan Kumar, E. Balaraman, and K. V. P. Pavan Kumar, Chem. Rev. 2009, 109, 2551‐2651.



Polymergestützte Reaktion

Kupplung von Polymeren und Reaktanden

Abtrennung durch Filtration

Harned et al. 2005

Beide Komponenten oligomergebunden

Ausbeute: ca 40 %

2010/01/21 36

A. M. Harned, H. S. He, P. H. Toy, D. L. Flynn, P. R. Hanson, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 52.K.C. Kumara Swamy*, N. N. Bhuvan Kumar, E. Balaraman, and K. V. P. Pavan Kumar, Chem. Rev. 2009, 109, 2551‐2651.



Kupplung von Phosphin und Kronenether

Jackson et al.

Abtrennung durch Ammonium‐funktionalisiertes Polymer

Perfluorierte Reaktanden

Abtrennung durchFl Flü i h t kti

Dandapani et al. (F‐DEAD‐2)

Fluor‐Flüssigphasenextraktion

T. Jackson, A. Routledge, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1305.

2010/01/21 37

S. Dandapani, D. P. Curran, J. Org. Chem. 2004, 69, 8751.K.C. Kumara Swamy*, N. N. Bhuvan Kumar, E. Balaraman, and K. V. P. Pavan Kumar, Chem. Rev. 2009, 109, 2551‐2651.



DEAD in katalytischen Mengen

Regeneration von DEAD durch PhI(OAc)2

But et al.

Nur 0.1 Äquivalent DEAD nötig

Alternativen zu den Azo‐Komponenten

Firouzabadi et al.:

2,3‐Dichloro‐5,6‐dicyanobenzoquinon (DDQ)

T. Y. S. But, P. H. Toy, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9636.

2010/01/21 38

N. Iranpoor, H. Firouzabadi, B. Akhlaghinia, N. J. Nowrouzi, J. Org. Chem. 2004, 69, 2562.K.C. Kumara Swamy*, N. N. Bhuvan Kumar, E. Balaraman, and K. V. P. Pavan Kumar, Chem. Rev. 2009, 109, 2551‐2651.



Üb bl kI. Überblick

h i i h ilII. Mechanistische Details

S h b iIII.Synthesebausteine

IV R k i i iIV. Reaktionsoptimierung

V FazitV. Fazit

2010/01/21 39

V. FazitJ.S. Schuhmacher, G.T.B. Storch


V i bilität d N kl hilVariabilität der Nukleophile

Säuren, Phenole, elektronenarme Alkohole, i ll N /S /C Kspezielle N‐/S‐/C‐Komponenten

Hohe Stereoselektivität

Milde Reaktionsbedingungen

Breite Anwendung in der Naturstoffsynthese

2010/01/21 40




Vielen Dank für Aufmerksamkeit und interessante Fragen!

2010/01/21 41


MC II Seminar WS 09/10Fachliteratur


Vollständiger Überblick

y

Studien zu mechanistischen Details

S. Schenk, J. Weston, E. Anders, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 12566‐12576.N. S. Kumar, K. P. Kumar, K. V. P. P. Kumar, P. Kommana, J. J. Vittal, K. C. K. Swamy, J. Org. Chem. 2004, 69, 1880‐1889.

J Y Shi D L Hughes J M McNamara Tetrahedron Lett 2003 44 3609

N. S. Kumar, K. P. Kumar, K. V. P. P. Kumar, P. Kommana, J. J. Vittal, K. C. K. Swamy, J. Org. Chem. 2004, 69, 1880 1889.D. L. Huges, R. A. Reamer, J. Org. Chem. 1996, 61, 2967‐2971.

Anwendungen des Mitsunobu Protokolls in der Naturstoffsynthese

J. Y. Shi, D. L. Hughes, J. M. McNamara, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3609.M. T. Crimmins, J. M. Pace, P. G. Nantermet, A. S. Kim, J. B. Thomas, S. H. Wattson, A. S. Wagman, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 10249‐10250.B. Smith, I. G. Safonov, R. M. Corbett, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11103‐11113.S. L. Elmer, S. C. Zimmermann, J. Org. Chem. 2004, 69, 7363‐7366.S. A. Weissmann, K. Rossen, P. J. Reider, Organic Letters 2001, 3, 2513‐2515.

h hF. Cohen, L. E. Overman, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2594‐2608.L. M. Greenlee, J. B. Laub, J. M. Balkovec, L. M. Hammond, G. G. Hammond, D. L. Pompliano, J. H. Epstein, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2549.M. C. Hillier, J.‐N. Desrosiers, J.‐F. Marcoux, E. J. J. Grabowski, Org. Lett. 2004, 6, 573.K. Uchida, S. Yokoshima, T. Kann, T. Fukuyama Org. Lett. 2006, 8, 5311.G. Tron, F. Pagliai, E. D. Grosso, A. A. Genazzani, G. Sorba, J. Med. Chem. 2005, 48, 3260.gT. Sugimura, K. Hagiya, Chem. Lett. 2007, 36, 566.A. M. Harned, H. S. He, P. H. Toy, D. L. Flynn, P. R. Hanson, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 52.T. Jackson, A. Routledge, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1305.S. Dandapani, D. P. Curran, J. Org. Chem. 2004, 69, 8751.T Y S But P H Toy J Am Chem Soc 2006 128 9636

2010/01/21 42

T. Y. S. But, P. H. Toy, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9636.N. Iranpoor, H. Firouzabadi, B. Akhlaghinia, N. J. Nowrouzi, J. Org. Chem. 2004, 69, 2562.

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Interessante Aspekte des Mi bMitsunobu PkllProtokolls · J.S. Schuhmacher, G.T.B. Storch MC II Seminar WS 09/10 Interessante Aspekte des Mi bMitsunobu PkllProtokolls im Rahmen des