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Mobus Crohn und Colitis ulcerosa - Wie geht es weiter ?
Aktionstag Chronisch entzündliche
Darmerkrankungen 2014
Übersicht
• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)
• Häufigkeit• Ursachen• Verlauf und Prognose• Diagnose• Therapie – Therapie morgen• Exit Strategien
• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)
• Häufigkeit• Ursachen• Verlauf und Prognose• Diagnose• Therapie – Therapie morgen• Exit - Strategien
Der Verdauungstrakt
Definition• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)• Englisch: inflammatory bowel disease (IBD)• Chronische, in Schüben verlaufende Entzündung
des Verdauungstraktes unbekannter Ursache • Krankheitsbilder
• Hauptformen:Morbus Crohn und Colitis ulcerosa
• Colitis indeterminata: keine eindeutigeUnterscheidung zwischen Morbus Crohnund Colitis ulcerosa möglich (10%)
MorbusCrohn
Colitis ulcerosa
Colitis indeterminata
Morbus Crohn vs. Colitis ulcerosa
Morbus Crohn Colitis ulcerosa
Meist schubweise verlaufend
„Progressiver“ Verlauf (>50%): Entzündungsaktivität führt zu nachhaltiger Darmschädigung
Kann alle Abschnitte des Verdauungstraktes betreffen
Betrifft in der Regel nur den Dickdarm und das Rektum (Mastdarm)
Entzündung aller Schichten der Darmwand Entzündung „nur“ der Darmschleimhaut (Mukosa und Submukosa)
Segmentale Ausbreitung der Entzündung Vom Enddarm aus durchgehende, unterschiedlich weit nach oben reichende
Ausbreitung der Entzündung
Entzündungen an anderen Organen außerhalb des Verdauungstraktes möglich („extraintestinale Manifestationen“)
Komplikationen: Fisteln (entzündliche Gänge zw. Hohlorganen und/oder Haut),anale
Fissuren (Hauteinrisse), Abszesse (Eiteransammlungen), Stenosen (Engstellen
im Darm)
Komplikationen: „toxisches Megakolon“ (akute Erweiterung des Dickdarms),
Perforation des Dickdarms, Dick-/Enddarmkrebs, Blutungen
Morbus Crohn vs. Colitis ulcerosa
Typische BefallsmusterMorbus Crohn Colitis ulcerosa
Segmentale Verteilung der Entzündung
Vom Enddarm ausgehende
kontinuierliche Entzündung
Typisches BefallsmusterMorbus Crohn
– Gesamter Verdauungstrakt kann betroffen sein: vom Mund bis zum After
– Befall segmental, entzündete und gesunde Abschnitte wechseln sich ab
– Häufig Übergang vom Dickdarm zum Dünndarm betroffen („Ileozökalbefall“)
– Enddarm selten befallen
– Häufig mit Fisteln verbunden
Morbus Crohn Colitis ulcerosa
Morbus Crohn vs. Colitis ulcerosa
Entzündung der Darmwand
Morbus Crohn vs. Colitis ulcerosa
Symptome
Morbus Crohn Colitis ulcerosa
Breiige / flüssige Durchfälle meist ohne Blut
Kleinvolumige, blutig, schleimige Durchfälle
Bauchschmerzen, oft krampfartig, häufig im rechten Unterbauch
Bauchschmerzen, krampfartig, oft mit Stuhlentleerung, oft im linken
Unterbauch
Schmerzhafter Stuhldrang („Tenesmus“)
Befall der Afterregion („perianal“) Blutungen aus dem After
Symptome einer Mangelversorgung mit Nährstoffen (vor allem bei MC)
Gewichtsverlust (vor allem bei MC)
Fisteln, Abszesse und Stenosen
Blutarmut, Müdigkeit und Abgeschlagenheit
Morbus Crohn und Colitis ulcerosa…… sind oft fortschreitende („progressive“) Erkrankungen
Grafik modifiziert nach Pariente B. et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1415-1422
Typische Entwicklung von Darmschädigung und Entzündungsaktivität bei Patienten mit Morbus Crohn
„Extraintestinale Manifestationen“ bei CED
Beschwerden außerhalb des Verdauungstrakts
Können Initialsymptome sein
Können in direktem Zusammenhang mit CED-Aktivität stehen
Können auch unabhängig von der CED-Aktivität auftreten
Extraintestinale Manifestationen
GelenkbeteiligungArthritis der peripheren Gelenke
– Arme, Beine, Hände, Füße (ca. 10-20%)
– Eher große als kleine Gelenke betroffen
– Oft nur ein Gelenk (monoartikulär)– Asymmetrisch
Arthritis der axialen Gelenke– An der Wirbelsäule– Sakroileitis (ca. 30%): Entzündung
der Iliosakralgelenke (Verbindung zwischen Kreuz- u. Darmbein)
– Ankylosierende Spondylitis/Morbus Bechterew (10-32%): Entzündung/Versteifung der Wirbelsäule)
GelenkbeteiligungAxial Peripher
Abb. Wirbel
Abb. Iliosakralgelenk
Extraintestinale Manifestationen
HautbeteiligungPyoderma gangraenosum
– Schmerzhafte, großflächige Geschwürsbildung und Absterben der Haut mit Narbenbildung
Erythema nodosum– Akute sehr schmerzhafte Entzündung
des Unterhautfettgewebes mit Knotenbildung
– Häufig an Unterschenkelstreckseiten, am Knie und den Sprunggelenken
– Häufig verbunden mit allgemeinem Krankheitsgefühl und Fieber
Erythema nodosum
Pyoderma gangraenosum
Extraintestinale Manifestationen
Augenbeteiligung
Iridozyklitis (~ 30-50%)
– Entzündung der Regenbogenhaut (Iris)
Uveitis (~ 13%)
– Entzündung der Uvea, der mittleren Augenhaut (Aderhaut, Ziliarkörper, Iris)
Episkleritis– Entzündung/ Rötung der
Lederhaut
Extraintestinale Manifestationen
Weitere OrganeMund
– Aphthöse Stomatitis (20-30%)
– Gelblich-weiße, leicht rotumrandete Pusteln und Bläschen auf der Mundschleimhaut, i. d. R. schmerzhaft
Leber und Gallenblase, – Primär sklerosierende
Cholangitis (PSC, chronische Entzündung der Gallenwege)
– Cholangiokarzinom (Gallenwegskarzinom)
– Gallensteine
Pankreas– Bauchspeicheldrüsenentzünd
ung (Pankreatitis)
Niere– Nierensteine
Knochen– Osteoporose (~ 30%)
Herz, Gefäße und Blut– Thrombose (selten)
Was beeinträchtigt Patienten?
• Europäische online-Umfrage (EFCCA) in 10 Sprachen• 24 europäische Länder• Teilnahme von 4990 CED Patienten• 63% mit M.Crohn, 37% mit C.ulcerosa• Mehrzahl der Patienten (68%) im Alter 19 – 44 J
18 % warten über 5 Jahre auf die
Diagnose
64 % Notfall vor Diagnose
53 % können wichtige
Themen nicht besprechen
21 % leiden unter
Diskriminierung
Wilson BS et al :Life impact study GUT 2012; 61 (Suppl 3) A 157
1. Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED)
2. Häufigkeit
3. Ursachen
4. Verlauf und Prognose
5. Diagnose
6. Therapie – Therapie morgen
7. Exit - Strategien
EpidemiologieMorbus Crohn Colitis ulcerosa
Häufigkeit(Anzahl Betroffene in Deutschland)
~150.000 ~168.000 #
Prävalenz (Betroffene pro 100.000 Einwohner)
120-200* 160-250 ##
Inzidenz(Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner)
5,2-8,6* 3,0-3,9 ##
Altersgipfel(Hauptmanifestationsalter)
Jugendliche und junge Erwachsenen(meist zwischen 15 und 25 Jahren)
Geschlechtsverteilung Männer und Frauen etwa gleich häufig betroffen
Geographische Unterschiede „Nord-Süd-Gefälle“ (häufiger in Nordeuropa und Nordamerika als in Südeuropa, Südamerika, Asien und Afrika)
Rauchen Häufiger bei Rauchern Häufiger bei Nicht- (Ex-)Rauchern
* Hoffmann JC et al., Diagnostik und Therapie… Z Gastroenterol. 2008; 46: 1094-1146# Scherer et al., Z Gastroenterol 2011; 49: 820–826
# # Dignass et al., Z Gastroenterol 2011; 49: 1276–1341
CED
Molodecky NA et al. Gastroenterology 2012
Elkjaer M et al. Gut 2010;59:1652–61
• Prävalenz in Nordamerika u. europäischen Ländern 1%• Inzidenz von M.Crohn weiter steigend• Schneller Inzidenzanstieg in Japan, Südkorea, Neuseeland • CED wird sich weltweit weiter verbreiten
Anstieg des Auftretens (Inzidenz) chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
in verschiedenen Regionen über 10 Jahre
Molodecky et al. Gastroenterology 2012; 142: 46-54
Morbus Crohn
Colitis ulcerosa
Invalidität bei CED wird unterschätztPopulations-basierte Studie (n=518)
Invaliditätsrisiko: 2,0 (95%CI 1,4-2,7) Invaliditätsrisiko: 1,8 (95%CI 1,4-2,3)
Mor
bus
Croh
nAn
teil
mit
Inva
liditä
tsre
nte
(%)
Coliti
s ul
cero
saAn
teil
mit
Inva
liditä
tsre
nte
(%)
Alter (Jahre) Alter (Jahre)
Morbus CrohnAndere ErkrankungAlgemeinbevölkerung
Colitis ulcerosaAndere ErkrankungAlgemeinbevölkerung
Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit bei CED
Høivik et al. JCC 2012; 6: 441 – 453Høivik et al. Gut 2013; 62: 368 – 375
• Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung aus der „IBSEN“ Kohorte.
• Inzidenzkohorte aus Südost Norwegen vom 1.1.1990 – 31.12.1993 erfasst, n = 843.
• 10 Jahres Follow-up Daten verfügbar.• Lebensqualität (NIBDQ, SF-36): General Health & Vitality
reduziert.• Arbeitsfähigkeit reduziert.
• nach 10 Jahren 8% erwerbsunfähig• Erwerbsunfähigkeitsrate vs. Allgemeinbevölkerung
• Morbus Crohn 2,0-fach gesteigert• Colitis ulcerosa 1,8-fach gesteigert
1. Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED)
2. Häufigkeit
3. Ursachen
4. Verlauf und Prognose
5. Diagnose
6. Therapie – Therapie morgen
7. Exit - Strategien
CED - UrsachenGenaue Ursache unbekannt (idiopathisch)
Nicht ein Auslöser, mehrere Faktoren müssen zusammenkommen (multifaktoriell)• Erbliche Veranlagung
(genetische Disposition)• Umweltfaktoren, z.B. Infekte,
Nahrungsbestandteile, Lebensstil• Störung der Schleimhautbarriere• Fehlleitung des Immunsystems führt
zu überschießender Immunreaktion/Entzündung
Umwelt& Infekte
Immun-system
GenetischeVeranlagung
CED
CED - Ursachen
GenetischeDisposition
Umweltfaktoren,bakt. Antigene
Aktivierungdes mukosalenImmunsystems
Defekte in angeborener Immunität(NOD2, Defensine)
Defekte Schleimproduktion(abnorme, ausgedünnte, fehlende Schleimschicht)
Morbus Crohn Colitis ulcerosa
CED - Ursachen Genetische Veranlagung
– Nicht die Erkrankung wird vererbt, sondern die Veranlagung, diese zu entwickeln
– Familiär gehäuftes Auftreten– Unterschiedliche Genmutationen identifiziert
• Morbus Crohn z. B. NOD2/CARD15-Gen• Colitis ulcerosa z. B. IL17REL-Gen
– Gendefekte beeinflussen zelluläre Abwehrprogramme in der Mukosa und führen zu einer Störung der natürlichen Barrierefunktion des Darms
Cleynen et al. Gut 2013; 62: 1156 – 1165
Genetische Faktoren beeinflussen den Verlauf des Morbus Crohn
NOD2Mutation
Kombinationen anderer SNPs
Ileumbefall 1,90
Fisteln/Abszess 1,26 1,43
Stenosen 3,16 1,29
Operation 1,73 1,35
Risiko für komplizierten Verlauf
2,96
1528 Patienten aus IBDchip European Projekt:Risikoerhöhung (x-fach) für bestimmte Verläufe durch definierte Genmutationen:
Familiäres Risiko für eine chronisch entzündliche Darmerkrankung
Hemminki et al. Am. J. Gastroenterol. 2010; 105: 139-47
Verwandte mit CED
Colitis ulcerosaSIR (95% CI)
Eltern 3,9 (3,5-4,3)
Geschwister 4,6 (3,0-7,1)
Eltern & Geschwister
10,4 (6,5-15,8)
Homozygote Zwillinge
6,3 (1,9-17,7)
Ehepartner 1,1 (0,8-1,4)
Morbus CrohnSIR (95% CI)
6,0 (5,4-6,7)
6,3 (4,1-9,8)
34,0 (24,9-45,3)
23,4 (10,1-51,1)
1,3 (0,9-1,8)
Risikoerhöhung im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (x-fach)
CED - Ursachen Die Rolle des Immunsystems
Immunsystem• Körpereigenes Abwehrsystem• Schützt den Körper vor
• Mikroorganismen (z. B. Bakterien, Viren, Pilze)
• Fremd- und Schadstoffen• malignen (= entarteten,
bösartigen) körpereigenen Zellen
• Komplexes Zusammenspiel von Zellen, nicht zellulären Faktoren und Botenstoffen
• Unterscheidet zwischen • gefährlich und ungefährlich• selbst und fremd
Zytokine• Botenstoffe: regulieren die
Kommunikation zwischen den Zellen des Immunsystems
• Passen zu bestimmten Rezeptoren an der Zelloberfläche, docken dort an und lösen ein Signal aus
• Werden von unterschiedlichsten Zellen des Immunsystems ausgeschüttet
• Lösen verschiedene Signale ausEntzündungsfördernd z. B. TNF-α (pro-inflammatorisch)
Entzündungshemmend z. B. IL-4 (anti-inflammatorisch)
CED – Ursachen Die Rolle des Immunsystems
Entzündung• Zeichen der Immunreaktion• Reaktion des Körpers auf eine
Schädigung oder eindringende Erreger
• Entzündungsreaktion• Aktivierung aller beteiligten
Zellen und Substanzen des Immunsystems am Infektionsort
• Aufrechterhaltung des Entzündungsprozesses, bis Schädigung behoben bzw. Erreger abgetötet sind
• nach Beendigung behält der Körper Pool von Gedächtniszellen (B- und T-Zellen) zurück
Chronische Entzündung• Ungleichgewicht zwischen
entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Zytokinen
• Entzündung bleibt dauerhaft bestehen
• Bei CED: Überschießende und zu lang anhaltende Aktivierung des darmassoziierten Immunsystems führt zur Chronifizierung der Erkrankung
CED – Ursachen
Die Rolle des ImmunsystemsTNF-α und CED
Zu Beginn der Entzündung produzieren bestimmte Zellen des Immunsystems verstärkt TNF-α, eine Kettenreaktion wird ausgelöst
TNF-α dockt an Rezeptoren von bestimmten Zellen an und gibt damit Signal, den Entzündungsprozess zu starten
Das Immunsystem ist aktiviert, es wird mehr TNF-α ausgeschüttet, die Entzündung wird aufrecht erhalten
Typische immunologische Veränderungen einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (sog. Serummarker) finden
sich bereits mehrere Jahre vor Diagnosestellung
Van Schaik et al. Gut 2013; 62: 683-88
• 354.398 Teilnehmer der EPIC Studie (prospektive europäische Studie zu Krebs und Ernährung)
• Studienaufnahme 1992 - 2000• Bis 07/10 nach im Mittel ca. 4,5 J. Nachbeobachtung
• Neudiagnose Morbus Crohn n = 77• Neudiagnose Colitis ulcerosa n= 167
• Fallkontrollstudie (1 Fall CED vs 2 Kontrollen)• Kombination von pANCA, ASCA, anti-CBir1 und OmpC
• Vorhersage • Morbus Crohn (AUC 0,679)• Colitis ulcerosa (AUC 0,657)
Die Krankheit besteht schon lange, bevor sie manifest wird
Umweltfaktoren mit Einfluss auf das Auftreten einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung
Schutz Risiko Schutz RisikoHoher Hygienestandard
Infekte/Antibiotikatherapie Rauchen
Appendektomie Hoher Vitamin D Status
Ballaststoffe Depression, psychischer Stress,
Schlafstörung
Orale Kontrazeptiva („Pille“) Aspirin
Postmenopausaler Hormonersatz
Morbus Crohn Colitis ulcerosa
1. Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED)
2. Häufigkeit
3. Ursachen
4. Verlauf und Prognose
5. Diagnose
6. Therapie – Therapie morgen
7. Exit Strategien
Typische Verlaufsformen M.Crohn
M. Henriksen et al., Scand J Gastroenterol. 2007; 42: 602-610
TypischeVerlaufsformen C.ulcerosaRemission nach initialem
Schub
Kra
nk
he
its
akti
vit
ät
0 1010Jahre
0Jahre
55 %6 %
1 %37 %
Ansteigender Schweregrad
Chronisch kontinuierlich
Chronisch intermittierend
Solberg IC, et al. Scand J Gastroenerol 2009;44:431-440
Klinische Verlaufsformen M.Crohn– Entzündlich– Stenosierend
(Stenose = Verengung)
– Penetrierend mit Fisteln und/oder Konglomerattumor (Verklebung bzw. Verwachsung von z. B. Dick- und Dünndarm)
Klinische Verlaufsformen C.ulcerosa
Proktitis (40-50 %)• Befall des Enddarms• Schmerzhafter
Stuhldrang (Tenesmus)• Stuhlinkontinenz• Blut- und Schleimabgang
Linksseiten-Colitis (30-40 %)• Befall der linken
Dickdarmhälfte• Blutige Durchfälle• Obstipation
Pancolitis (20 %)• Befall des gesamten
Dickdarms• Gewichtsverlust• Fieber• Massive Blutungen• Bauchschmerzen
Backwash-Ileitis (10-20 % der Patienten mit Pancolitis)• Befall über den Dickdarm hinaus in das letzte Stück des Dünndarms
Backwash-Ileitis
Komplikationen
Morbus Crohn• Engstellen (Stenosen,
Dünndarmstrikturen und Obstruktion)
• Fisteln• Abszesse• Chronischer Blutverlust• Perforation• Erhöhtes Krebsrisiko bei
langjährigem, schwerem Befall insbes. des Colons
Colitis ulcerosa• Toxisches Megakolon
evtl. mit Perforation• Dick-/Enddarmkrebs
(kolorektales Karzinom)• Schwerer Verlauf• Blutungen
Fisteln bei Morbus Crohn
– Entero-enteral (zwischen benachbarten Darmschlingen)
– Entero-kutan (Darm zur Haut)
– Entero-vesikal (Darm zur Harnblase)
– Entero-vaginal (Darm zur Vagina)
Anorektale Fisteln
Darmkrebsrisiko bei Colitis ulcerosa
• Steigendes Risiko für kolorektales Karzinom in Abhängigkeit von Krankheitsdauer und -aktivität
• Regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen (Koloskopie mit Biopsieentnahme)
• Ab einer Krankheitsdauer von 8 bzw. 15 Jahren alle ein bis zwei Jahre (je nach Erkrankungsverlauf)
Faktoren, die das Darmkrebsrisiko bei Colitis erhöhen
Erkrankungsdauer: Kumulative Wahrscheinlichkeit in 1. Dekade 2%, 2. Dekade 8%, 3. Dekade 18%) (Eaden et al. 2001)
Erkrankungsausdehnung: ausgedehnte Colitis: RR 14,8; linksseitige Colitis: RR 2,8; Proctitis: RR 1,7 (Ekbom 1990) ;
Entzündliche Aktivität im Verlauf: endoskopische oder histologische Aktivität, Pseudopolypen
Backwash-Ileitis: OR 19,4 (Heuschen et al. 2001)
PSC: RR 3,1; 1,1-8,9 (Lindberg et al. 2001), OR 6,9; 1,2-40 (Jess
et al. 2007) Familienanamnese von CRC:
RR 2,5; 1,4-4,4 (Askling et al. 2001), 27% vs 9% (Rubin et al. 2006) DGVS-Leitlinie; Dignass et al. Z. Gastroenterol. 2011; 49: 1276-1341
Koloskopie zur Erfassung des Befallsmusters <8 Jahre nach ESSubtotale oder totale Colitis > 8 Jahre, Linksseitencolitis > 15 Jahre
+PSC: sofort
Screeningkoloskopie (gezielte Biopsien plusStufenbiopsien [4 alle 10 cm] oder Chromoendoskopie)
keine IEN LG-IEN
Kontrolle in 1-2 Jahren(bei PSC, sowie nach 20 J.
jährlich.)
Kontrolle in ca. 3 Mo
Proctokolektomie
HG-IEN, CRC Fragliche IEN
jede erhabene Läsion möglichst komplett endoskopisch abtragen.
in flacher Mukosa
Leitliniengerechte Krebsvorsorge bei Colitis ulcerosa und ausgedehntem Dickdarmbefall bei M. Crohn
Dignass et al. Z. Gastroenterol. 2011; 49: 1276-1341
CED - Prognose – I.d.R. keine Heilung
(chronische Erkrankung)– Keine kurative
medikamentöse Therapie• Schlimmstenfalls
chirurgischer Eingriff• Eingeschränkte
Lebensqualität; u. U. physische und psychosoziale Auswirkungen
– Oft variabler und unvorhersehbarer Verlauf
– Sehr unterschiedliche Krankheitsausprägung
• Unter 40 Jahre alt bei Diagnosestellung
• Therapie mit Steroiden beim ersten Schub
• Perianaler Befall und/oder Fisteln
Prognosekriterien für schweren Verlauf des Morbus Crohn*
* Beaugerie L. et al., Predictors of Crohn’s disease. Gastroenterology. 2006 Mar; 130(3): 650–66
Inhalte
1. Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED)
2. Häufigkeit
3. Ursachen
4. Verlauf und Prognose
5. Diagnose
6. Therapie – Therapie morgen
7. Exit - Strategien
Diagnose
• Basiert immer auf Ergebnissen verschiedener diagnostischer Verfahren
• Diagnostische Mittel• Anamnese und körperliche Untersuchung• Laboruntersuchungen• Bildgebende Verfahren (z.B. Darmspiegelung und
Ultraschall)• Histologie (Gewebeuntersuchung)• Aktivitätsscores (Bestimmung der Krankheitsaktivität
anhand einer Skala)– Diagnose und Diffentialdiagnose– Verlaufskontrollen
Anamnese u. körperliche Untersuchung
Anamnese (Krankheitsgeschichte)• Symptome• Reise-, Ernährungs-, Familienanamnese• Impfstatus
Körperliche Untersuchung• Puls, Temperatur, Gewicht, Größe, BMI• Abtasten des Bauches
(Druck-/Palpationsschmerz, Verhärtungen)• Rektale Untersuchung
Labor BlutwerteParameter Ergebnis Ursache/Auswirkung
Blutsenkung (BSG) Erhöht Aktive Entzündung
Leukozyten (weiße Blutkörperchen)
Erhöht (Leukozytose)
Aktive Entzündung
Hämoglobin (roter Blutfarbstoff)
Erniedrigt Blutverlust (z. B. blutige Durchfälle)
C-reaktives Protein (CRP) Erhöht Aktive Entzündung
Albumin (Serumeiweiß)
Erniedrigt (Hypoalbuminämie)
Mangelernährung, Durchfall oder schlechte Aufnahme
Thrombozyten (Blutplättchen)
Erhöht (Thrombozytose)
Aktive Entzündung, Abszess oder andere infektiöse Komplikation
Erythrozytenzahl Erniedrigt (Erythropenie)
Intestinale Blutung/Anämie
Labor Stuhldiagnostik
• Abgrenzung zu Darminfektionen
• Untersuchung z. B. auf• Yersinien• Campylobacter• pathogene Escherichia
coli• Salmonellen• Shigellen• Clostridium-difficile-
Toxin• Aeromonaden• Parasiten
• Überwachung der Entzündungsaktivität
• Marker eines zellulären entzündlichen Prozesses
• Wert zeigt das Ausmaß der entzündlichen Aktivität im Darm an
• Möglicherweise zur Rezidiv-Vorhersage bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa geeignet
Fäkales Calprotectin
Ein Anstieg von Calprotectin im Stuhl weist auf ein Rezidiv (erneuter Schub) einer chronisch
entzündlichen Darmerkrankung hin
Mao et al., Inflamm. Bowel Dis. 2012;18:1894-99
Morbus Crohn Colitis ulcerosa
Sensitivität 0,75 (0,64-0,84) 0,77 (0,67-0,85)
Spezifität 0,71 (0,64-0,76) 0,71 (0,64-0,77)
• 672 Pat. (354 MC, 318 CU) mit CED aus 6 Studien• Verschiedene Cut-off Spiegel (130-340 mcg/g Stuhl)
Bildgebende Verfahren
Endoskopie (Spiegelung)
Koloskopie Ileokoloskopie Rektoskopie Sigmoidoskopie Gastroskopie
Dickdarm-spiegelung über
den After
Dickdarm-spiegelung bis
zum Übergang in den Dünndarm
(terminales Ileum)
Spiegelung des Enddarms
Spiegelung von Enddarm und
Sigma
Spiegelung des Magens und des Zwölffingerdarms über den Mund
Bildgebende Verfahren
Endoskopie• Nachweis von
• Ulzerationen• Pseudopolypen• Entzündungen• Fissuren• Fisteln• Abszessen• Stenosen• Pflasterstein-
Phänomen
Starke Entzündung Stenose
Normales Kolon
MittelgradigeEntzündung
Abb.: Mit freundlicher Genehmigung von D.C. Baumgart
Morbus Crohn Colitis ulcerosaDiskontinuierlicher Befall Kontinuierlicher Befall von distal nach
proximal
Lokalisation: - Ösophagus/Magen/Duodenum 3-5%- Nur Dünndarm 25-30%- Dünndarm und Colon 40-55%- Nur Colon 20-25%- Anorectal 30-40%
Lokalisation:- Ileum nie (außer Backwash-Ileitis)- ausgedehnte Colitis 15-20%- linksseitige Colitis 20-30%- Proctosigmoiditis 50-60%
Aspekt:- Aphthoide Läsionen- Landkartenförmige Ulzera- Einzelstehende Ulzera- Lineare Ulzera- Tiefe Ulzera
Aspekt:- Granulierung- Schleimhautblutungen- vermehrte Verletzbarkeit- Fibrinbeläge- Pseudopolypen- Ulzera
Gefäßzeichnung meist erhalten Aufgehobene Gefäßzeichnung
Stenosen Keine Stenosenbei Stenosen immer Tumorverdacht
Endoskopische Charakteristika von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa
Bildgebende VerfahrenVideokapselendoskopie (VCE)
– Englisch: Wireless Capsule Endoscopy (WCE)
– Schlucken einer Kapsel mit Kamera durch den Patienten
– 2 Bilder pro Sekunde über 8 Stunden
– Bewegung der Kapsel über Darmperistaltik
– Übertragung der Bilder an einen Recorder
Abb.: Adapted from: Kornbluth A, Legnani P, Lewis BS. Video Capsule Endoscopy in Inflammatory Bowel Disease: Past, Present and Future. Inflamm Bowel Dis. 2004; 10(3): p.
279, fig. 1
Bildgebende Verfahren
Endoskopie: Vor- und NachteileIleokoloskopie
Untersuchung des gesamten Kolons und terminalen Ileums
Darm muss vorher entleert werden
Detaillierte Abbildung der Mukosa Flüssigkeit zur Darmspülung sowie Luft können Probleme bereiten
Entnahme von Biopsien möglich
Keine Strahlungsbelastung
Videokapselendoskopie
Wahrscheinlich bessere Untersuchung des Dünndarms
Keine Biopsie möglich – genaue örtliche Zuordnung schwierig Alternative: Ballonenteroskopie
Keine Anästhesie notwendig Nicht bei Strikturen/ Stenosen anwendbar
Aufzeichnung während täglicher Aktivitäten möglich
Teuer und zeitaufwendig
Keine Strahlungsbelastung
Bildgebende Verfahren
Sonografie (Ultraschall)– Nachweis von
• Darmwandverdickungen• Vermehrter Durchblutung• Strikturen• Abszessen• Fisteln
Abb.: Parente F. et al., Inflamm Bowel Dis. 2004; 10(4); p. 453, fig.1
Vor- und Nachteile
Keine Strahlung Erfahrener Untersucher notwendig
Keine Vorbereitung notwendig Schlechter Nachweis leichter Krankheitsaktivität
Bestimmte Bereiche von Dünn- und Enddarm können nicht dargestellt werden
Übergewicht und Blähungen können Ergebnis beeinflussen
Leistungsfäghigkeit der Darmsonographie in der Diagnostik des Morbus Crohn
Calabrese et al., CGH 2013;11:950-55
• 59 Patienten mit Morbus Crohn• Trinken von ca. 375 (250-500) ml PEG-Lösung• Untersuchungsdauer ca. 40 (35-90) Minuten• Retrospektive Studie: Vergleich mit CT Enteroklysma
Sensitivität Spezifität AccuracyDünndarmbefall 98% 67% 95%
Dickdarmbefall 83% 97,5% 93%
Ileumstenose 95,5% 80% 91,5%
Prästenotische Dilatation
87% 67% 75%
Abszess 78% 100% 97%
Fistel 78,5% 95,5% 91,5%
Bildgebende Verfahren Röntgen• Nachweis von
• Ulzerationen
• Pseudopolypen
• Transmurale Entzündungen und Ödeme
• Submukosale Ödeme
• Fissuren
• Fisteln
• Stenosen/Darmwandverdickungen
• Megakolon
Abb.: Adapted from: Fiedman S, Blumberg RS. Inflammatory bowel disease. In Harrison´s Principles of Internal Medicine, 16th edition (Kasper DL, et al,
Eds); New York: McGraw-Hill, 2005, p. 1778, fig. 276-3
Vor- und Nachteile
Darstellung von Teilen des Dünndarms, die endoskopisch nicht erreicht werden können
Belastung durch Strahlung
Bildgebende Verfahren
Computertomografie (CT)• Nachweis von
• Fisteln
• Stenosen
• Darmwandverdickungen
Abb.: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH.eds. Sleisenger and Fordtran´s Gastrointestinal and Liver Disease. 7th ed. Philadelphia, Pa: Saunders; 2002, p.
2019, fig. 103-4
Vor- und Nachteile
Darstellung von Veränderungen außerhalb des Darmhohlraums (im Gegensatz zur Endoskopie)
Keine detaillierte Abbildung der Mukosa
Belastung durch Strahlung
Ähnliche Darstellung wie bei MRT
Teurer als Röntgen oder Endoskopie
Bildgebende Verfahren
Magnetresonanztomografie (MRT)• Nachweis von
• Darmwandverdickungen
• Stenosen
• Fisteln
Vor- und Nachteile
Keine Strahlungsbelastung Keine detaillierte Abbildung der Mukosa
Darstellung von Veränderungen außerhalb des Darmhohlraums (im Gegensatz zur Endoskopie)
Teuerste Methode unter den bildgebenden Verfahren
Abb.: Schreyer AG. Modern Imaging Using Computer Tomography and Magnetic Resonance Imaging for Inflammatory Bowel Disease AU1.
Inflamm Bowel Dis. 2004: p.48 fig. 1B
Histologie
• Entnahme von Gewebeproben (Biopsien), in der Regel während Endoskopie, und ihre mikroskopische Beurteilung
Befunde Morbus Crohn Befunde Colitis ulcerosa
Einige Gewebeproben mit Entzündung In allen Gewebeproben Entzündung
Kein typisches Verteilungsmuster Gewebeproben mit stärkerem Befall je näher sie am Rektum sind
Entzündung in allen Schichten der Darmwand
Entzündung auf Mukosa beschränkt
Meist normaler Becherzellgehalt Reduzierter Becherzellgehalt
Einwanderung von Entzündungszellen ins Gewebe (mononukleäre Infiltrate)
Kryptenabszesse
Erweiterung der Lymphgefäße (Lymphangiektasie )
Erweiterung kleinster Blutgefäße (Kapillar- und Venoleneinsprossung)
Granulationsgewebe/ Fibrose Kein Granulationsgewebe/keine Fibrose
Durch diagnostische Verzögerung wird der Verlauf des Morbus Crohn verschlechtert
Schoepfer et al. Am. J. Gastroenterol. Doi:10.1038/ajg.2013.248
• 905 Crohn-Patienten der Swiss IBD Cohort Study (medianes Alter bei Diagnose 26 [20 – 36] Jahre, 53,4% Frauen)• Erfassung von Stenosen, Fisteln [innere, perianal], Operationen• Diagnostische Verzögerung: 0-3, 4-9, 10-24, >25 Monate
• Diagnostische Verzögerung 10-24 Monate assoziiert mit• Operation (OR 1,76, p=0,014
• Diagnostische Verzögerung >25 Monate assoziiert mit• Stenose (OR 1,76, p=0,001)• Operation (OR 2,03, p=0,003)
• Erkrankungsdauer positiv assoziiert mit Stenose (OR 1,07, p<0,001) und Operation (OR 1,14, p<0,001).
• Nicht-Ileum Lokalisation negativ assoziiert mit Stenose (OR 0,41, p=0,005) und Operation (OR 0,23, p<0,001).
Aktivitätsscores bei CED
• Subjektive Schwere der Erkrankung (Zahl der Diarrhöen, Schmerzen, Gewichtsverlust) nicht immer parallel zu entzündlicher Aktivität (Labor, Fieber, Anämie)
• Aktivitätsscores versuchen subjektive Schwere und entzündliche Aktivität objektivierbar, reproduzierbar zu machen
• Einsatz in Studien• Verlaufskontrolle und Beurteilung des
Therapieansprechens• Aktivitätsbeurteilung bei Morbus Crohn
- Crohn's Disease Activity Index (CDAI)- Harvey-Bradshaw-Index (HBI)
• Aktivitätsbeurteilung bei Colitis ulcerosa- Mayo Score
Crohn's Disease Activity Index (CDAI)
• Nach Best*• 8 Variablen, u. a. Zahl der
ungeformten Stühle, Grad der Bauchschmerzen, Allgemeinbefinden
• Erhebung über eine Woche• Multiplikation der Variablen mit
spezifischem Gewichtungsfaktor und Addition zu Gesamtergebnis
• Bewertung• Bei Gesunden = 0/
Maximalwert = 600• Remission < 150• Aktive Erkrankung > 150• Hochaktive Erkrankung > 300• Klinisches Ansprechen
= Abfall um 70 bzw. 100 Punkte
* Best WR et al., Gastroenterology. 1976;70:439-444.
Harvey-Bradshaw-Index (HBI)
• Auch Simple Index• Aus CDAI entstanden, vereinfachte Form• Erfasst einmalig Allgemeinbefinden,
Bauchschmerzen, Zahl der ungeformten Stühle, Resistenzen und Begleitsymptome
• Keine Gewichtung der erfassten Variablen• HBI-Werte korrelieren gut zu CDAI (r=0.93, p<0.001)• Bewertung:
• bei Gesunden = 0/Maximalwert = 30• Aktive bis hochaktive Erkrankung ≥ 7
Harvey R, Bradshaw J (1980). "A simple index of Crohn's-disease activity.". Lancet 1 (8167): 514 ; Yoshida EM, Can J Gastroenterol. 1999 Jan-Feb;13(1):65-73
• 4 klinische und endoskopische Variablen werden erfasst• Stuhlfrequenz pro Tag (0-3 Punkte)• Ausprägung rektaler Blutung (0-3 Punkte)• Endoskopischen Befund (0-3 Punkte)• Allgemeinzustand beurteilt durch den Arzt (0-3 Punkte)
• Bewertung• bei Gesunden = 0/Maximalwert = 12• Aktive bis hochaktive Erkrankung ≥ 6
Schroeder KW, et al. N Engl J Med 1987;317:1625–9.
Aktivitätsscores Colitis ulcerosa
Mayo Score
Schroeder KW, et al. N Engl J Med 1987;317:1625–9.
ParameterScore
0 1 2 3
StuhlfrequenzNormalfür den
Patienten
1–2 Stühle mehr als normal
3–4 Stühle mehr als normal
≥ 5 Stühle mehr als normal
Rektale Blutungen KeineSpuren
in < 50 % der Stühle
SichtbaresBlut in der
Mehrzahl der Stühle
Blut ohne Stuhlgang
Endoskopischer Befund
Normal/inaktiv
LeichteErkrankung
MittelschwereErkrankung
Schwere Erkrankung
Allgemeine Beurteilung des Arztes
Normal Leicht Mittelschwer Schwer
Aktivitätsscores Colitis ulcerosaMayo Score
1. Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED)
2. Häufigkeit
3. Ursachen
4. Verlauf und Prognose
5. Diagnose
6. Therapie – Therapie morgen
7. Exit - Strategien
Therapieziele bei CED
– Symptomkontrolle: Rasche Besserung der Akutsymptome (Diarrhoe, Bauchschmerz, Blutung etc.)
– Erhalt der klinischen Remission (keine Symptome)– Mukosaheilung– Verhinderung von Komplikationen/Spätfolgen und damit
ggf. verbundenen chirurgischen Eingriffen bzw. Krankenhauseinweisungen
– Senkung des Karzinomrisikos (v.a. bei Colitis ulcerosa)– Reduktion des Steroid-Einsatzes
(schnelle steroidfreie Remission)– Vermeidung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen– Erhalt/Verbesserung der Lebensqualität und
Arbeitsfähigkeit
Therapieziele bei CED
Was ist dem Patienten wichtig?
• Schneller Wirkeintritt/schnelle Symptomkontrolle• Anhaltende Kontrolle der Erkrankung• Vermeidung von Komplikationen/Operationen• Vermeidung von Krankenhauseinweisungen• Verbesserung der Lebensqualität• Arbeitsfähigkeit, Ausbildung• Normales Leben, keine Fremdbestimmung durch die
Krankheit• …
Therapieoptionen CED
Weitere Maßnahmen:• Ernährungs-
therapie• Psychologische
Unterstützung
Operative Verfahren
Medikamente
Morbus CrohnTherapieziel: Nachhaltige vollständige Remission
– Bislang: klinische Remission bei Erreichen von CDAI ≤ 150
– Klinische Symptomatik ≠ entzündliche Aktivität der Mukosa
– Anhaltende Entzündungsaktivität kann zu Funktionsverlust des Darms führen
– Nachhaltige vollständige Remission = vollständige Abheilung der Darmschleimhaut (Mukosaheilung)
– Verbessert langfristig die Perspektive hinsichtlich Schubfreiheit und Erkrankungsverlauf
– Nachhaltige vollständige Remission durch moderne Therapieoptionen ist möglich
• Möglicher Nutzen einer Mukosaheilung (MH)
– Frühe MH mit besserem Langzeit-Outcome assoziiert1
– Fehlende MH führt zu mehr chirurgischen Interventionen2
– MH führt häufiger/länger zu Remission3
• Solide Evidenz für MH Benefit, aber
– Mangelnder Konsens hinsichtl. der besten prädiktiven Biomarker
– Beurteilung der Mukosaheilung ist invasiv und kostenträchtig
– Keine einheitliche Definition der MH
1Colombel et al. Gastroenterology 20112Baert F et al. Gastroenterology 2010
3Schnitzler F et al. Inflam Bowel Dis.2009
MukosaheilungHintergrund
Keine validierte Definition von MH oder endosk.Remission
M.Crohn: Komplettes Verschwinden aller Ulzerationen ? zu sehr schwarz / weiß”
C.ulcerosa: normales Gefäßmuster, keine Ulcera, keine granulierte Mukosa ?
verändert die Persistenz von mildem Erythem u. Granularität die Prognose?veränderte Gefäßzeichnung?
Kane, S. Endoscopic healing should be a goal for everyone with ulcerative colitis. Inflamm. Bowel Dis. doi: 10.1002/ibd.20779
D'Haens, G. et al. A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis. Gastroenterology 132, 763–786 (2007).
Definition Mukosaheilung
M.Crohn Therapiestrategien
• Individuelle, auf den einzelnen Patienten zugeschnittene Therapie, die potenziellen Nutzen und mögliche Risiken abwägt
• Konventionelle, konservative „Step-up“-Abfolge von Medikamenten
• Neuerer Ansatz: „Top-down“-Strategie mit frühzeitigem Einsatz von Biologika und Immunsuppressiva
M.Crohn Therapiestrategien
Beeinflussung des Krankheitsverlaufs:Nachhaltigkeit durch frühzeitigen Therapiebeginn
Grafik modifiziert nach Jones J., Panaccione R., Curr Opinion Gastroenterol. 2008; 24: 475 - 81
MedikamentöseTherapie
CED
AminosalizylateMesalazin
SulfasalazinOlsalazin Steroide
PrednisonPrednisolon
MethylprednisonBudesonid
u.a.
SupportivaLoperamid
BallaststoffeCholestyraminSpasmolytika
SchmerzmedikamenteVitamine
Immunmodulatoren+ Biologika
Azathioprin/6-MPMethotrexat
Tacrolimus/CyclosporinAdalimumab/Infliximab
AntibiotikaCiprofloxacinMetronidazol
Rifaximin
ProbiotikaE. coli Nissle
Ernährungstherapieparenteral
enteral
Chirurgiez.B. bei Stenosen, Dysplasien, Karzinom, refraktäre Verläufe, Therapienebenwirkungen
Cortisonpräparate
• gute Kurzzeitergebnisse• schlechte Langzeitergebnisse• keine Remissionserhaltung• hohe Nebenwirkungsrate (Cushing, Osteoporose,
Infektionen)• keine Mukosaheilung• keine Veränderung des Krankheitsverlaufes• Budesonid bei leichter/mäßiger Aktivität mit
weniger Nebenwirkungen
5-ASA (Mesalazin)
• Morbus Crohn • nur bei leichter Aktivität• Colitis ulcerosa• Standardtherapie mit guten Kurz- und
Langzeitergebnissen• Veränderung des Krankheitsverlaufes• Chemoprotektiv hinsichtlich Darmkrebs
Azathioprin/6-MP, Methotrexat
• Induktionstherapie• Langzeittherapie• Reduktion Steroidbedarf• Veränderung des Krankheitsverlaufes evtl.
bei fühzeitigem Einsatz (MTX verändert bei rheumatoider Arthritis den Krankheitsverlauf !)
• Postoperativ• Reduktion des Darmkrebsrisikos
TNF α AntikörperAdalimumab / Infliximab
• Induktionstherapie• Langzeittherapie• Mukosaheilung• Veränderung des Krankheitsverlaufes ?
Behandlungstrategien bei Morbus Crohn
Medikamente
(Aminosalicylate) ImmunsuppressivaSteroide
• Sulfasalazin
• Mesalazin
• Prednisolon• Prednison
oder• Budesonid
• Azathioprin• 6-
Mercaptopurinoder
• Methotrexat
Biologika
• Adalimumab• Infliximab
Morbus CrohnProbleme der Therapie
– Aminosalicylate (5-ASA/Sulfasalazin)• Geringe Effektivität• Toxizität gering
– Steroide• Nebenwirkungen bei Langzeittherapie, kein Remissionserhalt
– Budesonid• Kein Nutzen im Remissionserhalt bei mittelschwerem und schwerem Morbus
Crohn
– Immunsuppressiva (AZA, 6-MP, Methotrexat)• Langsamer Wirkeintritt• Dosisabhängige Toxizität• Methotrexat: nicht bei geplanter Schwangerschaft oder Schwangerschaft
(teratogen)
– TNF-ɑ-Inhibitoren• Wirkverlust• Infusionsreaktionen (Infliximab), Injektionsreaktionen (Adalimumab),
Infektionsrisiko
)
Morbus Crohn:Schub mit leichter bis mittlerer Aktivität – ileocoecaler Befall -
Remissionsinduktion
5-ASA oder
Budesonid
3 – 4 g/Tag 9 mg/Tag
Therapieerfolg Kein Ansprechennach 10 - 14 Tagen
Azathioprin 2 – 3 mg/kg KG/Tag
Prednisolon50 – 60 mg/Tag
Therapieerfolg
Evtl.
Evtl.
evtl.
Morbus Crohn: Schub mit hoher Aktivität –
Remissionsinduktion und Erhaltungstherapie
*Bei häufigen Schüben: ≥ 4 Jahre
TNF Blocker ± AzathioprinSteroidreduktion≥ 12 Wochen
TNF Blocker ± Azathioprin
Azathioprin2 – 3 mg/kg KG/Tag
Prednisolon ± Azathioprin
Therapieerfolg Kein Ansprechennach 10 - 14 Tagen
Alternativer TNF-Blocker
Kein AnsprechenTherapieerfolg
Leichter bis mäßig schwerer Schub Schwerer Schub
Systemisch wirksames Steroid
Ansprechen
Anti-TNF +/-Immunsuppressiva
ja
Nein
Mesalazin, Sulfasalazin
Budesonid
neinja nein nein
ja
Therapieübersicht Morbus Crohn
OP
Ansprechen
Dauerbehandlung?
Dauerbehandlung mitImmunsuppressiva oder/und anti-TNF
OP-Indikation?ja
nein
ja
Colitis ulcerosaTherapiestrategien
Grafik modifiziert nach Hanauer SB. Aliment Pharmacol Ther 2008;27(suppl 1):15–21
OperationCiclosporin
Anti-TNFAzathioprin/6-MP
Systemische Kortikoide5-ASA
Aminosalicylate (oral u./o. rektal)(5-ASA)
Fulminant
Schwer
Mittelschwer
Mild
Colitis ulcerosaTherapieentscheidung
Trotz evidenzbasierter Medizin u. Leitlinien häufig individuelle Entscheidungen notwendig
• Krankheitsaktivität• Komplikationen, Begleiterkrankungen• Krankheitsdauer• Evidenzbasierte Leitlinien • Bisherige Therapieerfolge und Nebenwirkungen• Individuelle Erfahrung des Behandlers• Patientenwünsche• Alter / Lebensplanung
Behandlungstrategien bei C. ulcerosa
Medikamente
Aminosalicylate ImmunsuppressivaSteroide
• Sulfasalazin• Mesalazin
Bei Unverträglichkeit:• Prednisolon• Prednison• Budesonid
• Azathioprin• 6-
Mercaptopurin• Methotrexat • Cyclosporin• Tacrolimus
Biologika
• Adalimumab• Infliximab
• Probiotika (E. coli Nissle)
Zusammenfassung-DGVS-LeitlinieColitis ulcerosa 2011
5-ASA Steroide Aza/MTX/CyA/Tacrolimus/ Infliximab/Adalimumab
Proktitis 1. Wahl 2. Wahl 3. Wahl
Linksseiten-Colitis 1. Wahl 2. Wahl 3. Wahl
Ausgedehnte Colitis 1. Wahl 2. Wahl 3. Wahl
Hohe Aktivität 1. Wahl 2. Wahl, oder auch 1. Wahl
steroidrefraktär 1. Wahl oder Operation
Immunsuppressiva-refraktär
Operation
Leichter bis mäßig schwerer Schub Schwerer Schub
Ansprechen ja
Mesalazin >2 g/d oral+rektal
plus Steroid oral
neinja nein
Kolektomie
Steroid oral/i.v.
Ansprechen ja ja nein
Ansprechen
Remissionserhalt Mesalazin
ja nein
Aza, anti-TNF, Tacr.?
ja nein
Anti-TNF, CSA/Tacrolimus
nein
Therapieübersicht Colitis ulcerosa
Biologika bei CED
Wirkung von TNF-α-Inhibitoren am Beispiel Adalimumab
Adalimumab verbindet sich mit dem Botenstoff TNF-α und fängt ihn ab.
Das Zytokin kann nicht mehr an den Rezeptor andocken.
Der Krankheitsmechanismus ist unterbrochen, da der Rezeptor nicht aktiviert wird und kein Signal für die Entzündung gibt.
Die Entzündung kann abklingen und die Beschwerden verschwinden.
Durch die Bindung wird TNF-ɑ „markiert“ und so vom Immunsystem als „schädlich“ erkannt und abgebaut.
Biologika bei CED
Infliximab– Human/muriner (25% Maus), monoklonaler IgG1-Antikörper– Applikation: Infusion– Indikation Morbus Crohn• Mäßig bis schwerer aktiver MC bei Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder
Kontraindikation von Immunsuppressiva und Steroiden• Aktiver MC mit Fistelbildung, wenn Antibiotika und Immunsuppressiva versagen• Kinder und Jugendliche von 6 – 17 Jahren: schwerer aktiver MC bei
Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation konventioneller Therapie
– Indikation Colitis ulcerosa• Mäßig bis schwere aktive CU bei Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder
Kontraindikation der konventionellen Therapie (inkl. Steroide, 6-MP und AZA)• Kinder und Jugendliche von 6 – 17 Jahren: schwere aktive CU bei
Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation konventioneller Therapie
Fachinformation Remicade®, Stand: März 2012
Biologika bei CED
Adalimumab– Humaner monoklonaler TNF-ɑ-Antikörper (IgG1)– Applikation: Subkutane Selbstinjektion durch den
Patienten– Indikation Morbus Crohn• Mäßig bis schwerer aktiver MC bei Nichtansprechen,
Unverträglichkeit oder Kontraindikation von Immunsuppressiva und Steroiden
– Indikation Colitis ulcerosa• Mäßig bis schwere aktive CU bei Nichtansprechen,
Unverträglichkeit oder Kontraindikation der konventionellen Therapie (inkl. Steroide, 6-MP und AZA)
Fachinformation HUMIRA®, Stand: April 2012
Biologika bei CED
Golimumab– Humaner monoklonaler TNF-ɑ-Antikörper (IgG1)– Applikation: Subkutane Selbstinjektion durch den
Patienten
– Indikation Colitis ulcerosa• Mittelschwere bis schwere aktive CU bei Nichtansprechen,
Unverträglichkeit oder Kontraindikation der konventionellen Therapie (inkl. Steroide, 6-MP und AZA)
Fachinformation Simponi®, Stand: April 2012
Anti-TNF-Therapie – Mono oder
Combo ?
Jones JL et al. Gastroenterology 2013;144(Suppl. 1):S179
Anti-TNF Mono- oder Kombinationstherapie: Klinische Remission
Systematic review of 11 RCTs in patients with luminal and/or fistulising CD who received anti-TNF therapy with/without concomitant IM therapy; combination therapy was not associated with serious adverse events compared to monotherapy across all anti-TNF therapies
Certolizumab
Adalimumab
Infliximab
0.1 0.3 1.0 3.0 10.0
OR: 0.93 (0.65, 1.34)
OR: 0.88 (0.58, 1.35)
OR: 1.79 (1.06, 3.01)
Favours anti-TNF mono Favours anti-TNF/IM combo
• Primäres Nicht-Ansprechen (10 – 30%)
• Sekundärer Wirksamkeitsverlust• Wahrscheinlich Zusammenhang mit niedrigen
Medikamentenspiegeln und Bildung von Antikörpern gegen die eingesetzten TNF-Blocker Adalimumab oder Infliximab (13 – 24%)
Murthy S et al. DDW 2012 Abstr. Sa2047Reinisch et al. DDW 2012 Abstr. 566
Versagen der Anti-TNF Therapie
Talspiegel (ADA, IFX)nachweisbar
Talspiegel (ADA, IFX)nicht nachweisbar
AktiveEntzündung
keineEntzündung
AK-Spiegelhoch
Endoskopie Bestimmung von Antikörpern gegen ADA (ATA) oder IFX (ATI)
AK-Spiegel 0oder niedrig
Wechsel desTherapieprinzips(kein Anti-TNF)
Suche nachandererUrsache
(z.B. Stenose)
Wechsel aufanderenTNF-AK
Optimierung mit demselben
TNF-AK(z.B. Dosiserhöhung,Intervallverkürzung,
Zugabe Aza, etc.)
Bestimmung von Medikamententalspiegeln (ADA, IFX)
Was tun, wenn die Anti-TNF Therapie versagt?
Unbeantwortete Fragen zur Therapie bei CED
• Welche Patienten profitieren am ehesten von einem frühen Einsatz der anti-TNF Therapie
• Kombinationstherapie: wann und wie lange ?
• Wann kann die Therapie wieder beendet werden?
• Therapie bei Symptomfreiheit aber Entzündungsaktivität?
• Therapieoptimierung durch Bestimmung von Medikamenten- u. Antikörperspiegel?
Infektionen
• das Infektionsrisiko unter einer Therapie mit
immunsuppressiven Medikamenten, einschliesslich
Kortisonpräparaten, ist erhöht
• bei einer Kombinationstherapie aus mehreren
immunsuppressiven Medikamenten steigt das
Risiko mit Hinzunahme jedes weiteren
immunsuppressiven Medikaments deutlich an
• ältere Patienten und Pat. mit Mangelernährung
sind durch Infektionen besonders gefährdet
InfektionenScreening - Impfstatus
• bei Erstdiagnose bzw. spätestens vor Beginn einer
immunsuppressiven Therapie soll bei allen
Patienten ein Impfstatus erhoben und ein
Infektionsscreening für Hepatitis B und
Tuberkulose durchgeführt werden
• vor Einleitung einer Therapie mit TNFa-AK muß
die TBC-Diagnostik aktualisiert werden
Immunsuppressiva u. Biologika bei CED
Impfungen• Kontrolle und Auffrischung des Impfstatus am
besten bei Diagnose, spätestens vor Therapiebeginn
• Keine Verwendung von Lebendimpfstoffen (z. B. BCG, Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, Windpocken) unter Biologika-Therapie
• Standardimpfungen analog Vorgaben der Ständigen Impfkommission (STIKO) des Robert Koch-Instituts
• Effizienz von Impfungen kann allerdings unter Anti-TNF-α-Therapie abgeschwächt sein
Morbus CrohnErnährungstherapie
Empfehlungen der Fachgesellschaft DGVS• Ernährungstherapie kann bei Morbus Crohn mit
Ileozökalbefall und leichter bis mäßiger Entzündungsaktivität erfolgen
• Bei Mangelernährung ist eine enterale Sondenernährung und/oder Trinknahrung mit hochmolekularen Lösungen indiziert
• Ausgleich spezifischer Defizite (Spurenelemente, Vitamine und Eisen), wobei die Gabe von Eisen bei aktiver Erkrankung nur parenteral erfolgen sollte
Hoffmann JC et al., Z Gastroenterol. 2008; 46: 1094-1146
Colitis ulcerosaAnämie (Blutarmut)
Empfehlungen der ECCO• Blutarmut ist am häufigsten Folge von Eisenmangel
und/oder chronischer Entzündung.• Eisenmangel kann im Blut nachgewiesen werden (Ferritin
< 30 mcg/ml, Transferrinsättigung < 16%). Bei aktiver Entzündung kann auch bei höheren Ferritinwerten ein Eisenmangel bestehen (bis 100 mcg/g).
• Zum Ausgleich des Eisenmangels ist intravenös gegebenes Eisen wirksamer und verträglicher als Tabletten oder Kapseln.
• Bei schwerer Blutarmut (Hb < 10 g/dl) sollte Eisen immer intravenös gegeben werden.
Van Assche et al. JCC 2013; 7: 1 – 33
Anämie und CED
KlinischesBild und Lebensqualität:• Müdigkeit, Kopfschmerz, Schwindel• Cognitive Dysfunkton• Tachykardie• Dyspnoe• Menorrhagien, Amenorrhoe• Potenzstörungen
Lebensqualiät wie bei Tumoranämie !
Anämie bei CED
Definition der AnämieHämoglobin and Hämatokrit-Minimalwerte zur Anämiebestimmung.
HämoglobinHämatokritAlter oder Geschlecht (µg/L) (mmol/L) %
Kinder 6 Monate bis 5 Jahre 11.0 6.83 33Kinder 5-11 Jahre 11.5 7.14 34Kinder 12-13 Jahre 12.0 7.45 36Frauen 12.0 7.45 36Schwangere 11.0 6.83 33Männer 13.0 8.07 39
WHO/UNICEF/UNU 1998
EisenmangelanämieAnämie mit biochemisch nachgewiesenem Eisen-Mangel
Anämie chron. Erkrankungen (ACD)Störung des Eisen-Stoffwechsels durch Entzündungsmediatoren: Eisen wird im RES zurückgehalten – Einfluss auf Erythropoese und Überleben der Erythrozyten
Gasche et al., Inflamm Bowel Dis 2007
Anämie und CED
Anämie bei CEDEisenstoffwechsel des Menschen
Stein et al., Z Gastroenterol 2008
Anämie bei CED Eisenresorption
Stein et al., Z Gastroenterol 2008
Abb. 3
Anämie bei CEDHepcidin in der Regulation der Eisenresorption
Stein et al., Z Gastroenterol 2008
Chronisch-entzündliche DarmerkrankungenEisenmangelanämie
Eisenresorption bei MC
Semrin et al. Inflamm Bowel Dis 12: 2006
0 1 2 3 4 5 (h)
Seru
mei
sen
(µg/
dl) Remission
Schub
18 %
Anämie bei CED
• Häufig– Eisenmangel– Anämie chronischer Erkrankungen
• Gelegentlich– Vitamin B12-/ Folsäuremangel – Medikamenten-induziert (Sulfasalazin, Thiopurine)
• Selten– Hämolyse – Myelodysplastisches Syndrom – Chronische Niereninsuffizienz– Aplasie (meist Medikamenten-induziert)– Angeborene Hämoglobinopathien oder Störungen der Erythropoese
Ätiologie von Anämien bei CED
Gasche et al. Inflamm Bowel Dis 2007
Anämie bei CED
• Hämoglobin, Ferritin and CRP als Screeningparameter
• Bei Patienten in Remission oder mit mildem Verlauf sollten die
Parameter alle 6-12 Monate bestimmt werden
• Bei ambulanten Patienten im akuten Schub sollte die Bestimmung
alle 3 Monate erfolgen
• Risikopatienten für Vitamin B12- oder Folsäuremangel (z.B.
Dünndarmbefall oder –resektion) brauchen adäquates Monitoring
• Vitamin B12- und Folsäure-Serumlevel sollten mindestens jährlich,
oder beim Auftreten einer Makrozytose bestimmt werden
AnämiescreeningStatement 1B
[Grad D]Gasche et al. Inflamm Bowel Dis 2007
Anämie bei CED
• Anämieabklärung sollte bei verminderten Hämoglobinwerten erfolgen
• Die Minimalabklärung erfasst Serumferritin, Transferrinsättigung
und CRP
• Weiterführende Abklärung, wenn diese Untersuchungen nicht die
Anämieursache aufzeigen, oder die therapeutischen Interventionen
keinen Erfolg zeigen
• Weiterführende Abklärung erfasst Serumtransferrin, Vitamin B12,
Folsäure , Haptoglobin, Laktat Dehydrogenase, Kreatinin,
Retikulozyten und Leukozyten-Differentialblutbild
• Bleibt die Anämieursache weiterhin unklar sollte ein Hämatologe
hinzugezogen werden
AnämieabklärungStatement 1C
[Grad D]Gasche et al. Inflamm Bowel Dis 2007
Anämie bei CED
[Grade B]
Eisenstatus beim Erwachsenen(=>Serum-Ferritins und Transferrin-Sättigung)
Serum TransferrinFerritin Saturation (µg/L) %
Verminderte Einsenspeicher beim gesunden
Erwachsenen oder bei CED-Patienten in Remission <30 <16
Verminderte Eisenspeicher bei aktiver CED <100 <16
Adäquate Eisenspeicher >100 16-50
Mögliche Eisen-Überladung >800 >50
Gasche et al. Inflamm Bowel Dis 2007
Anämietherapie bei CED Patienten in EuropaStein et al # Mo 1097
CED Patienten mit AnämieEisensubstitution
Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol. 7,599-610 (2010)
Empfehlung
Zusammenfassung• Anämie als häufigste extraintestinale Komplikation der CED
(Prävalenz 8.8 – 73.7%)
• Anämie erhebliche Beeinträchtigung AZ, Lebensqualität, Zunahme der Hospitalisierung
• Ursache: Eisenmangelanämie und/oder Anämie der chronischen Erkrankung
• Erfassung des Eisenstatus: Transferrin –Transferrinsättigung, Serumferritin
• Therapie: am ehesten Fe i.v.
Alternative Verfahren –Empfehlungen der DGVS I– Probiotika wie E.coli Nissle, Lactobacillus GG oder
Saccharomyces boulardii sind in ihrer Wirksamkeit zur Remissionserhaltung nicht gesichert.
allerdings: Kleine Studie zur Therapie mit E. coli Nissle bei Morbus Crohn mit Kolonbefall zeigt positiven Effekt auf Remissionserhaltung1; positiver Effekt von Probiotika in Colitis ulcerosa-Studien publiziert.
– Omega-3-Fettsäuren können zur Remissionserhaltung nicht empfohlen werden.
allerdings: In einer Studie zur Remissionserhaltung mit 78 Morbus-Crohn-Patienten wurde die Wirksamkeit von Fischöl-Präparaten bewertet. Es konnte eine signifikante Reduktion der Rezidivrate gezeigt werden2; Studie von Nakazawa und Hibi belegt einen Benefit von Fischölpräparaten bei Morbus Crohn.3
Hoffmann JC et al., Z Gastroenterol. 2008; 46: 1094-1146; 1 Malchow HA. J Clin Gastroenterol 1997; 25: 653–658; 2 Belluzzi A et al., N Engl J Med 1996; 334:1557–1560; 3 Nakazawa A, Hibi T, J Gastroenterol 2000; 35: 173–175
Alternative Verfahren –Empfehlungen der DGVS II– Trichuris suis ovata (TSO) führt bei leichter bis mäßiggradiger
Krankheitsaktivität (MC / CU) zu einer Remissionsinduktion.
allerdings: Das Präparat ist in Deutschland nicht zugelassen und kann nicht empfohlen werden.
– Weihrauch (Boswellia serrata) ist im akuten Schub (MC) einer Therapie mit Mesalazin zur Reduktion der Krankheitsaktivität nicht unterlegen.
allerdings: Das Präparat ist in Deutschland nicht zugelassen; Berücksichtigung bei der Wirksamkeitsbewertung von Boswellia serrata, dass auch Mesalazin bei der sTherapie
des akuten Schubes nur gering wirksam ist. – Akupunktur kann im akuten Schub komplementär zur
Reduktion der Krankheitsaktivität eingesetzt werden.
Hoffmann JC et al., Z Gastroenterol. 2008; 46: 1094-1146
Morbus Crohn und Colitis ulcerosaOperative Maßnahmen
• Bei Versagen medikamentöser Therapie(therapierefraktärer Verlauf)
• Bei Komplikationen• Bei hohem Darmkrebs-Risiko
(Colitis ulcerosa: Dysplasien, Karzinom)
Morbus Crohn Colitis ulcerosa
Komplikationen:Fisteln, Perforation, Blutungen, Stenosen/Strikturen
Komplikationen:Toxisches Megakolon, Perforation, Blutungen, Nachweis intraepithelialer Neoplasien
Therapierefraktärer Ileozökalbefall (Ileozökalresektion)
Therapierefraktärer Verlauf (Kolektomie mit anschl. Anlage ileoanaler Pouch)
CED: operative Maßnahmen
– Resektion = Entfernung eines Teils des Darms – Anastomose = Zusammennähen verbleibender
Darmanteile– Pouch = Operativ im Bauchraum angelegtes Reservoir als
Ersatz für entfernte Darmabschnitte
Sinn: Sammeln von flüssigem Darminhalt des Dünndarms im Reservoir für
verzögerteDarmentleerung
meist ileoanaler Pouch (Dünndarmreservoir vor dem
Anus)– Indikationen: i.d.R. narbige Verengungen (Strikturen),
Darmverschluss (Ileus) aufgrund von Strikturen, Perforation, konservativ nicht beherrschbare Entzündungen, Blutungen
CED: operative Maßnahmen
Ileoanaler Pouch
Versagen/Unverträg-
lichkeit Anti-TNFs(MTX?)
Hohes Rezidivrisiko*
nichts 5-ASA
Niedriges Rezidivrisiko
Azathioprin/6-MP
Azathioprin/6-MP
*RauchenVor-OP
Penetrierender VerlaufPerianale Erkrankung
Ausgedehnte Dünndarmresektion
Ggf. Koloskopie nach 3-6 Mo
Postoperative Rezidivprophylaxe des Morbus Crohn
Therapie morgen
• Vedolizumab, Ustekinumab• JAK–Inhibitor Tofacitinib• Phosphatidylcholin• Würmer• Defensine• TNF–alpha Immunisierung• Veränderung der Darmflora “fecal
transplant”• Stammzelltransplantation
Ergebnisse mit neuen „Biologika“ bei CED
Mechanismus Morbus Crohn Colitis ulcerosa
Golimumab Anti-TNF +
Vedolizumab Anti-Integrina4ß7
(+) +
Ustekinumab Anti-IL12/23 p40 + (nach anti-TNF-Versagen)
Secukinumab Anti-IL17 Nachteilig!
Tofacitinib JAK-Inhibitor - +
Beispiel für eine neue Substanz:Ergebnisse mit dem neuen Adhäsionsmolekülblocker
Vedolizumab
• Kurzfrstige Ansprechrate nach 6 Wochen:• Morbus Crohn 31% (versus 26% unter Placebo)• Colitis ulcerosa 47% (versus 26% unter Placebo)
• Langfristige Remissionsrate der nach 6 Wochen ansprechenden Patienten:• Morbus Crohn 36% (versus 22% unter Placebo)• Colitis ulcerosa 42% (versus 16% unter Placebo)
Stuhltransplantation bei CED
DDW 2013
1. Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED)
2. Häufigkeit
3. Ursachen
4. Verlauf und Prognose
5. Diagnose
6. Therapie – Therapie morgen
7. Exit - Strategien
Wann kann die Therapie beendet werden ?
Vorschläge des EPACT-2 update panels für MC:V. Pittet et al ECCO 2013, OP 22
• Grundsätzliche Überlegung: nach 4 Jahren Therapie möglich• Anti-TNF
nach 2 Jahren klinischer und endoskopischer Remission
nach 4 Jahren klinischer Remission• AZA bzw. MTX
nicht innerhalb der ersten 2 Jahre, unabhängig von klinischer/ endoskopischer Remission bzw. früherer chir. Intervention
Wann kann die Therapie beendet werden ?
Praktisches Vorgehen
Steroidfreie klinische RemissionEntzündungsserologische Parameter (CRP, Thrombozyten etc.) im NormbereichFaekale Marker (z.B. Calprotectin) im NormbereichEndoskopisch / histologisch Mukosaheilung
Trotz „deep remission“ muß mit einer Rezidivrate von 30 – 50% / Jahr gerechnet werden
Wie verändert die Therapie
• den Verlauf der CED
• die Kostenstruktur
Rungoe C et al. Gut doi:10.1136/gutjnl-2013-305607
Operationswarscheinlichkeit bei 13 185 dänischen Patienten mit M.Crohn in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Diagnose
Versorgung von CED Patienten: Kostenanalyse Univ. Kliniken und Allgemeinkrankenhäuser in England
van der Valk M E et al. Gut 2014;63:72-79
BehandlungszieleM.Crohn
C.ulcerosa
Historische Ziele:Klin.Besserung / Remission + +
Aktuelle Ziele:Steroidfreie Remission + +
Endoskopische Heilung + +
Weniger Krankenhaus + +
Weniger Chirurgie + +
Zukünftige Ziele:Weniger Strikt:/Fisteln/Absz. +
Verhinderung Dysplasie / Krebs + +
Normale Darmfunktion + +
Weniger Infektionen + +
Aktionstag Chronisch entzündliche Darmerkrankungen 2014
Kontakt: Gastro-Liga e.V.
www.gastro-liga.de
Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung der Krankheiten von Magen, Darm und Leber sowie von Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung
Friedrich-List-Str. 13, 35398 Gießen
• AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Wiesbaden• Dr. Falk Pharma GmbH, Freiburg i. Br.• Shire Deutschland GmbH, Berlin
Aktionstag Chronisch entzündliche Darmerkrankungen 2014
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