D.Hennig Klaffenbach, 27.10.2007

Multimodale Therapie des Harnblasenkarzinoms

Max Klinger – Der pinkelnde Tod (1880)

3% aller malignen Tumoren sind Harnblasenkarzinome,

90-95% Urothelkarzinome, Mortalität ca. 30%

Häufigkeiten der Harnblasenkarzinome

• Deutschland 15 000/Jahr

• USA 55 000/Jahr

• Europa 136 000/Jahr

• weltweit 260 000/Jahr

Neuerkrankungen

Prävalenz in 5 Jahren: 1 Millionen Erkrankungen

Teuerste urologische maligne Erkrankung

H.Rübben, Deutsches Ärzteblatt 11, 2007

M.A.Brausi, Eur.Urol.Suppl.6, 2007

• Die transurethrale Resektion der Tumorbefunde hat diagnostische und therapeutische Ziele.

• Die Qualität der Resektion ist für exakte pathohistologische Beurteilung entscheidend

Tumordiagnostik

querlängs

Tumordiagnostik

• Re-TURB bei T1 ( 4-6 Wochen nach Ersteingriff ): 52% mit Tumorbefund 21% davon > T1 oder Cis Schwaibold et al., BJU Int. 97, 2006 • Re-TURB bei Ta/T1-Tumoren nach 2-4 Wochen:

69% mit Tumorbefund Herr et al., BJU Int. 97, 2006

• Re-TURB Ta/T1-Tumoren in verschiedenen EORTC-Studien ( 2410 Pat. ):

initial Single-Tumor: 3,4 – 20,6% mit Tumorbefund initial multiple Tumoren: 7 - 45,8% mit Tumorbefund

Brausi et al., Eur.Urol. 41, 2002

Therapieleitlinienaktuell?

T-Kategorien nach TNM 2002 (UICC)

Muscularis propria

Fettgewebe

T1aT1b

T1c

Ta

T2a

T2bT3a

T3b = Infiltration makroskopisch ins Fettgewebe

Genetisch stabil

Genetisch instabil

Normales Urothelno

rmal

nich

tinva

sivin

vasiv

Hyperplasie

Stabil

Dysplasie

Instabil

PUNLMP

NILGC

NIHGC

NIHGC

CIS

pT1

pT2-4

EORTC – Empfehlungen zur Therapie nichtmuskelinvasiver Urothelkarzinome

Einteilung der Tumore nach Rezidiv- und Progressrisiko

• niedriges Risiko

• mittleres Risiko

• hohes Risiko

K.Hendricksen, J.A. Witjes: Eur. Urol. Suppl. 6, 2007

Low risk - Tumor

Solitärer TaG1 Tumor

Max. 3cm Durchmesser

Intermediate risk -TumorTaG1 multifokal oder > 3cm

TaG2

T1G1 –G2

High risk -Tumor

T1G3

Carcinoma in situ

Intermediate risk Tumoren mit hoher Rezidivfrequenz (mindest. 3 Rezidive in 2 Jahren)

K.Hendricksen, J.A. Witjes: Eur. Urol. Suppl. 6, 2007

Low risk - Tumor

Solitärer TaG1 Tumor Rez.-wahrsch. 15-24% 31-46%

Max. 3cm Durchmesser Progr.-wahrsch. max. 1% 1-6%

Intermediate risk - TumorTaG1 multifokal oder > 3cm Rez.-wahrsch. 24-38% 46-62%

TaG2 Progr.-wahrsch. 1-5% 1-17%

T1G1 –G2High risk - Tumor

T1G3 Rez.-wahrsch. 24-61% 46-78%

Carcinoma in situ Progr.-wahrsch. 1-17% 6-45%

Intermediate risk Tumoren mithoher Rezidivfrequenz (mind. 3Rezidive in 2 Jahren)

1 Jahr 5 Jahre

K.Hendricksen, J.A. Witjes: Eur. Urol. Suppl. 6, 2007

Prior Recurrence Rate Number of Tumours Tumour Diameter

T - Category Grade ( WHO 1973 ) Concomitant CIS

Probability of Recurrence

Probability of Progression

EORTC Risk Tables for Stage Ta/T1 Bladder Cancer

www.eortc.be/tools/bladdercalculator

. . .

. . .

Welche Therapie bei welchem Patienten?

Low risk - Tumor

Intermediate risk - Tumor

High risk - Tumor

K.Hendricksen, J.A. Witjes: Eur. Urol. Suppl. 6, 2007

• Unmittelbar innerhalb 24 Stunden postop. intravesikale Chemotherapie

• Initiale intravesikale Chemotherapie

• weitere wöchentliche Instillationen für 4 – 8 Wochen

• konservativ: BCG-Immunotherapie als induktive Therapie für 6 Wo., Erhaltungstherapie mind. für 1 Jahr

• Zystoprostatovesikulektomie

• sek. TURB (Understaging?, Rest-Tm?)

Carcinoma in situ des Urothels= hochgradige intraurotheliale Neoplasie

Progress in 1 Jahr Progress in 5 Jahren

T1G3 ohne Cis 10% 29%

T1G3 mit Cis 29% 74%

K. –H.Kurth, R.J.Sylvester: Eur. Urol. Suppl. 6, 2007

Therapie bei high risk - Gruppe

Radiochemotherapie-Studie bei Ta – T1G3/Cis:

TURB + BCG vs. TURB + Radiochemotherapie + BCG

Ziel: Senkung der Progressionsrate um 15% gegenüber BCG - Arm

Ch.Weiss, 1. AUO-ARO-AIO Symposium, Kassel, 2007

• lokalbegrenztes Urothelkarzinom ( T2a bis T3a, No, Mo )

• lokalfortgeschrittenes Urothelkarzinom ( T3b-T4b ) und/oder N+, aber Mo

• metastasiertes Urothelkarzinom

Leitlinienadaptierte multimodale Therapie des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms

Leitlinienadaptierte multimodale Therapie des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms

Primäre Zystektomie Primäre Radiochemotherapie

• Goldstandard in fast allen Ländern

• Indikation: T2-4a, N0-Nx, M0 rez. T1G3, rez. Cis extensive Tm-Aus- dehnung

• keine präop. Radio- oder Chemotherapie

• keine erweiterte Lkn.-dissektion

• Erhalt der Harnröhre bei negativem Absetzrand

• z.B. in UK bevorzugt

• Indikation: Pat. wünscht Blasenerhalt

• Kooperation: Urologe Strahlentherapeut Onkologe Pathologe

• Nachsorge: bei Rezidiv - frühe Salvage-Zystektomie

European Association of Urology, Guidelines 2007

Leitlinienadaptierte multimodale Therapie des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms

Lokalbegrenztes Blasenkarzinom - Zystektomie

pT1 pT2a pT2b pT3a/b

N positiv 1,8% 10,7% 22,2% > 40%

5-J-OS 80,7% 77,7% 54,4% 51%

Gschwend,J., J.Urol. 171, 2004

Staging error insgesamt 44% zwischen klinischem und pathologischem Stadium, bei T2 am höchsten

Ghoneim et al., J.Urol. 158, 1997Frazier et al., Cancer 71, 1993

Trimodale Therapie des lokalbegrenzten muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms

TURB (T2a-T3a, No, Mo)

Radiochemotherapie ( 6 Wochen )

Re-TURB

Muskelinvasiver nichtmuskelinvasiver komplette Remission Rest Rest

20% 9% 71%

Salvage-Zystektomie TURB +/- Nachsorge

C.Rödel, 1. AUO-ARO-AIO Symposium, Kassel, 2007

?AUO

AIO

AROInterdisziplinäre Tumorkonferenz

Zystektomie Radiotherapie Radiochemotherapie

Immuntherapie Chemotherapie Blasenerhalt

Lebensqualität Rezidivrate Progressionsrate

Harnableitung Komplikationen

„Experte“: Ich kaufe ein „A“

E N E G U TA L L E S

G U T

Ende

„Britische Forscherin will mit Hundenasen Krebs erschnüffeln. Dr.Carolyn Willis ist auf den Hund gekommen, denn Hunde können 1 Million mal besser Gerüche erkennen als Menschen.“

Urin eines Blasenkrebs-Patienten und eines gesunden Probanden getestet: Cocker-Spaniel „Tangle“ hat nach 7 Sekunden die Krebsprobe erschnüffelt.

TAZ vom 27.01.2006

Diagnostik

Probleme bei high risk - Gruppe

• 5-10% positive Lkn. bei Zystektomie

• 40-50% Understaging

• 40% keine Detrusoranteile in Gewebeproben

• Uropathologen: bei Zweitvorlage oft Korrektur mit Overstaging, aber Undergrading

R.Hautmann: Urologe A, 2, 2005

Therapie bei high risk - Gruppe

Pro BCG

• kleine solitäre Tumore < 1,5 cm Durchmesser

• kein Cis

• fehlende Beteiligung oberer Harntrakt und/oder Prostata

• negative Re-TURB

• kompletter BCG – Zyklus

• negative Nachresektion nach BCG

• Reguläre Zytologie und UC innerhalb 24 Mo. nach Erstdiagnose

R.Hautmann: Urologe A, 2, 2005

Therapie bei high risk - Gruppe

Pro primäre Zystektomie

• multifokale Tumore

• solitäre Tumore > 1,5 cm Durchmesser

• begleitendes Cis

• schwierige oder unmögliche Resektion

• Invasion Prostatastroma oder der Ausführgänge der Prostata

• Frühes Rezidiv innerhalb 6 Monate nach konservativem Ersttherapieversuch

R.Hautmann: Urologe A, 2, 2005

WHO – Grading 1973 und 2004

1973 2004

Urotheliales Papillom Urotheliales Papillom

G1 : gut differenziert papilläre urotheliale Neoplasie mit niedrigmalignem Potential (PUNLMP)

G2 : mässig differenziert niedriggradige papilläre Urothel- karzinome

G3 : schlecht differenziert hochgradige papilläre Urothel- karzinome

Tumorspez. Überleben gleich?

Blasenerhalt? Zystektomie?

Vorteil: staging error gesenktNachteil: Problem Harnableitung

Re-TURBRadio-Ch-Th?BCG

Vorteil: LebensqualitätNachteil: staging error

Primär?Verzögert?

Probleme bei high risk - Gruppe

Warum weiss ich alles besser, Doktor?

Leitlinienadaptierte multimodale Therapie des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms

Zystektomie – Kontraindikationen:

Indikation zur Salvage-Zystektomie

• Nonresponder bei Radiochemotherapie

• Rezidiv nach Therapie mit Blasenerhalt

• andere Blasenkarzinome (nicht Urothelkarzinome)

• hohe Komorbidität

• Pat. lehnt Op. ab

European Association of Urology, Guidelines 2007

Leitlinienadaptierte multimodale Therapie des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms

Therapieergebnisse bei primärer Zystektomie gegenüber

primärer Radiochemotherapie sind hinsichtlich des

5-J-OS gleich: 40 – 60%

Bei Zystektomie ( 5-J-OS ): pT1 75%

pT2 63%

pT3 31%

pT4 21%10% bei Zystektomie To

EORTC Risk Tables for Stage Ta/T1 Bladder Cancer

Rezidiv-Score Rezidivwahrscheinlichkeit Rezidivwahrscheinlichkeit

in 1 Jahr in 5 Jahren

0 15% 31%

1-4 24% 46%

5-9 38% 62%

10-17 61% 78%

Progress-Score Progresswahrscheinlichkeit Progresswahrscheinlichkeit

in 1 Jahr in 5 Jahren

0 0,2% 0,8%

2-6 1% 6%

7-13 5% 17%

14-23 17% 45%

R.J.Sylvester et al.: Eur.Urol. 49, 2006

Leitlinienadaptierte multimodale Therapie des Harnblasenkarzinoms

• nichtmuskelinvasive Tumore ( 70% )

• muskelinvasive Tumore ( 30% ):

• lokalbegrenztes Urothelkarzinom ( T2a bis T3a, No, Mo )

• lokalfortgeschrittenes Urothelkarzinom ( T3b - T4b ) und/oder N+, aber Mo

• metastasiertes Urothelkarzinom

Low risk - Tumor

Intermediate risk - Tumor

High risk - Tumor

K.Hendricksen, J.A. Witjes: Eur. Urol. Suppl. 6, 2007

• Unmittelbar innerhalb 24 Stunden intravesikale Chemotherapie

• Initiale intravesikale Chemotherapie

• weitere wöchentliche Instillationen für 4 – 8 Wochen

• konservativ: BCG-Immunotherapie als induktive Therapie für 6 Wo., Erhaltungstherapie mind. für 1 Jahr

• Zystoprostatovesikulektomie

• sek. TURB (Understaging?, Rest-Tm?)

Solitärer TaG1 Tumor

Max. 3cm Durchmesser

T1G3

Carcinoma in situ

Intermediate risk Tumoren mit hoher Rezidivfrequenz (mindest. 3 Rezidive in 2 Jahren

TaG1 multifokal oder > 3cm

TaG2

T1G1 –G2

Nichtmuskelinvasive papilläre urotheliale Neoplasien

Papillom PUNLMP

NILGC NIHGC

PUNLMP: Abgrenzung gegenüber TaG1 hinsichtlich der klinischen Relevanz noch unklar

B.Helpap, J.Köllermann, Urologe B, Heft 4, 2000

Multimodale Therapie des Harnblasenkarzinoms

D. Hennig Klaffenbach, 27.10.2007

Papilläre urotheliale Neoplasie von niedrig malignem Potential - PUNLMP

Abgrenzung gegenüber TaG1 hinsichtlich der klinischen Relevanz noch unklar

B.Helpap, J.Köllermann, Urologe B, Heft 4, 2000

Normales Urothel

Muscularis propria

Fettgewebe

Multimodale Therapie des Harnblasenkarzinoms

D. Hennig Klaffenbach, 27.10.2007

RauchenFrüherkennung bei Rauchern?

„Experte“: Ich kaufe ein „A“

Urotheliale DysplasieNiedriggradige intraurotheliale Neoplasie

Urotheliale DysplasieVergleich

normal/reaktiv Dysplasie

Flache Urothelhyperplasie

Papilläre Hyperplasie des Urothels

The main difference betweenEurope and USA?

Falsche Ernährung