State of the Art und Neues vom Nierenzellkarzinom

Prof. Dr. med. Thomas Steiner

Helios Klinikum Erfurt

1. Arbeitgeber und Position: Chefarzt Urologie, Helios Klinikum Erfurt

2. Berater und Expertenrolle für: BMS, Eisai, IPSEN, Novartis, Pfizer

3. Aktienbesitz: Fresenius

4. Patent, Copyright, Lizensierung: keine

5. Honorar: Helios Klinikum Erfurt gemäß Helios Compliance Regeln

6. Finanzierung von Forschungsprojekten: Teilnahme an klinischen Studien Phase II-III

7. Weitere finanzielle Beziehungen: keine

Interessenskonflikte

• Einführung

• „kleiner Nierentumor“ – small renal mass (SRM)

• Nierenteilresektion

• Zytoreduktive Nephrektomie

• Systemtherapie des metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms

• Systemtherapie des metastasierten nicht-klarzelligenNierenzellkarzinoms

Inhalt

RKI 2017. Krebs in Deutschland 2013/2014; verfügbar unter:https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/krebs_in_deutschland_node.html

Das Nierenzellkarzinom ist ein Tumor des älteren Menschen

Altersverteilung des Nierenzellkarzinoms

Aufgrund der unterschiedlichen Lebenserwartung und Fitness älterer Patienten muss die Therapie an die Komorbidität angepasst werden→ geriatrisches Assessment

Verändert nach Droz J-P et al. BJU Int 2010; 106: 462–469.

Lebenserwartung von älteren Männern

„kleiner Nierentumor“ – small renal mass (SRM)

1. S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms 02/2017; verfügbar unter: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de. 2. Bhindi B et al. Eur Urol 2018; 74: 489-497.

• Durchmesser ≤ 4 cm1

• Grenzwert entspricht dem Übergang von T1a zu T1b Stadium (TNM)1

• In anderen Ländern liegt der Grenzwert teilweise bei 3 cm

• Histologische Daten sprechen auch für diesen geringeren Grenzwert:2

• Bereits bei Tumoren mit 1 cm Durchmesser80 % mit maligner Histologie

• Mit zunehmender Größe auch vermehrt Anzeichen von Aggressivität

→ 3 cm stellt einen guten Grenzwert für SRMdar

N = 2.650

Definition „kleiner Nierentumor“ –small renal mass (SRM)

Russel DH et al. Int Urol Nephrol 2015; 47: 1503-1508.

• Bei Patienten ≥ 80 Jahre stellt die Tumorgröße bis 3 cm den besten Grenzwert für SRM dar• In dieser Gruppe ist die aktive Überwachung (beobachtendes Vorgehen) einer Operation

nicht unterlegen und kann eine geeignete Strategie sein• Patienten ≥ 80 Jahre mit Tumoren > 3 cm scheinen von einer Tumorresektion zu profitieren

Retrospektive Auswertung der SEER Datenbankzu SRM bei Patienten ≥ 80 Jahre

Almassi N et al. Management of the small renal mass. Transl Androl Urol 2017; 6: 923-930.

„Standardvorgehen“ Nur bei ausgewählten Patienten

Algorithmus zur Behandlung kleiner Nierentumoren (≤ 4 cm)

Nierenteilresektion

• Starke Empfehlung bei T1- und T2 Tumoren1

• Aber: sinnvoll bei allen Patienten?

• Abwägung Nierenteilresektion vs. Nephrektomie

proNierenfunktionserhalt(Lebensqualität)Überlebensvorteil

S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms 02/2017; verfügbar unter: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de

contraKomplikationsspektrum

(onkologische Sicherheit – ist kein Thema mehr)

Nierenteilresektion

Van Poppel H et al. Eur Urol 2011; 59: 543-552.

• Prospektive randomisierte Phase 3 Nichtunterlegenheits-Studie (EORTC)

• Patienten mit SRM (≤ 5 cm), T1/T2 N0M0

Nierenteilresektion10 J-OS: 75,7 %

Nephrektomie10 J-OS: 81.1 %

→ In dieser Studie kein Vorteil für die Nierenteilresektion

Prospektiver Vergleich zur Nierenteilresektion vs. Nephrektomie

CFR: Glomerular Filtration Rate, CKD: Chronic Kidney Disease, NRCM: Non renal cancer mortalityZabell J et al. J Urol 2018; 199: 384-392.

Szenario 1: NierenteilresektionSzenario 2: Nephrektomie

Alter und präoperative GFR sind wichtige Prädiktoren für das Langzeit-CKD-Risiko nach OP

Tan H-J et al. J Urol 2014; 191: 1231-1237.

Auswertung der SEER Datenbank (n=2321)

Nach laparoskopischer Nierenteilresektion (vs. offener) → kürzere und weniger intensive Krankenhausaufenthalte ABER → häufiger Komplikationen (Urinome, Blutungen)

n=651 n=1670

Vergleich minimal-invasive und offene Nierenteilresektion

• Ab einem bestimmten Alter scheinen Patienten nicht mehr von der Nierenteilresektion zu profitieren

• Auch Frauen profitieren in geringerem Maße von einer Nierenteilresektion, möglicherweise aufgrund geringerer CV-Risiken

• Eine Metaanalyse belegt, dass nach einer Nierenteilresektion häufiger Komplikationen auftreten als nach einer Nephrektomie1

• Bisher scheinen laparoskopische Nierenteilresektionen mehr Komplikationen als offene aufzuweisen2

• Die robotor-assistierte Nierenteilresektion zeigte im Vergleich zur offenen oder laparoskopischen OP keine Unterlegenheit und teilweise Überlegenheit im Outcome3

1. Mir MC et al. Eur Urol 2017; 71: 606-617. 2. Tan H-J et al. J Urol 2014; 191: 1231-1237. 3. Cacciamani GE et al. J Urol 2018; 200: 258-274.

Vergleich Nierenteilresektion vs. Nephrektomie

Pro Nierenteilresektion

• Verbesserte GFR

• Langfristig weniger CV Komplikationen

• Bei Niereninsuffizienz ist ggf. später nephrotoxische antineoplastische Chemotherapie eingeschränkt

• Bei T1 Tumoren gleiches PFS / Lokalrezidivrate

• Technisch machbar

• Bedeutung Scoring-Systeme?

• Roboter-assistiertes Operieren

Contra Nierenteilresektion

• Weniger minimal invasive Chirurgie

• Höhere postoperative Komplikationsraten

• Urinome

• Blutungen

• Multimorbide Patienten

• Bei R1 Resektion und pT3a Tumoren höhere Lokalrezidivrate

• Nicht alles was machbar ist, muss sinnvoll sein

Entscheidungskriterien

Zytoreduktive Nephrektomie

Heng DYC et al. Eur Urol 2014; 66: 704-710.

International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium:1

Zytoreduktive Nephrektomie bei folgenden Patienten ggf. sinnvoll:

• Mit gutem Allgemeinzustand

• Mit einer Lebenserwartung > 12 Monate

• Keine oder wenige Risikofaktoren

Zytoreduktive Nephrektomie

Méjean A et al. ASCO 2018; J Clin Oncol 2018; 36 (suppl): Abstract LBA3.

Prospektive randomisierte Phase 3 non-inferiority Studie

CARMENA: Sunitinib vs. Nephrektomie + Sunitinib

→ Sunitinib alleine ist einer zytoreduktiven Nephrektomie + Sunitib bei mRCC Patienten mit hohem oder intermediärem Risiko nicht unterlegen

→ Die OS-Raten nach 12, 24 und 36 Monaten waren im Sunitinib alleine-Arm höher als im Vergleichsarm

mRCC: metastatic renal cell carcinomaMéjean A et al. ASCO 2018; J Clin Oncol 2018; 36 (suppl): Abstract LBA3.

CARMENA: Gesamtüberleben (ITT)

Bex A et al. JAMA Oncol 2018; doi: 10.1001/jamaoncol.2018.5543.

Prospektive randomisierte Phase 3 Studie

Primärer Endpunkt: PFS

SURTIME: Studie zum Zeitpunkt der zytoreduktiven Nephrektomie (+ Sunitinib)

→ Klarer Trend, dass die verzögerte Nephrektomie einer sofortigen überlegen ist (durch eine Selektion der Patienten)

→ Bei Patienten mit hoher Tumorlast im Primarius und gutem Ansprechen auf die Systemtherapie kann im zweiten Schritt eine zytoreduktive Nephrektomie erwogen werden

→

Bex A et al. JAMA Oncol 2018; doi: 10.1001/jamaoncol.2018.5543.

SURTIME: Gesamtüberleben

Bex A et al. Eur Urology 2018; 74: 805-809.

→ Bei hohem Risiko niemals ZN

→ Keine sofortige ZN bei Patienten mit intermediärem Risiko, die eine Systemtherapie benötigen

→ Verzögerte ZN bei solchen Patienten erwägen, die auf Systemtherapie gut angesprochen haben

→ Sofortige ZN bei Patienten mit gutem AZ, die keine Systemtherapie benötigen

Empfehlungen zur zytoreduktiven Nephrektomie (ZN)

Systemtherapie des metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms

Motzer RJ et al. N Engl J Med 2018; 378: 1277-1290.

→ Signifikant längeres Überleben und höheres Ansprechen in den Nivolumab/Ipilimumab-Behandlungsgruppen vs. Sunitinib

→ Dies gilt sowohl für PD-L1-positive als auch –negative Tumoren

Patienten mit intermediärem und hohem Risiko

CheckMate 214 Studie: 1L Behandlung des mRCCmit Nivolumab + Ipilimumab vs. Sunitinib

Motzer RJ et al. N Engl J Med 2018; 378: 1277-1290. Tannir NM. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S).

Gesamtkohorte: Nivo+Ipi überlegen

CheckMate 214 Studie: aktualisierte Überlebensdaten (Teil 1)

Motzer RJ et al. N Engl J Med 2018; 378: 1277-1290. Tannir NM. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S).

Patienten mit int. /hohem Risiko: Nivo+Ipi überlegen

Patienten mit geringem Risiko: in der aktualisierten Auswertung kein statistischer Unterschied mehr zwischen Nivo+Ipi und Sunitinib (OS, PFS, ORR)

CheckMate 214 Studie: aktualisierte Überlebensdaten (Teil 2)

Strong recommendation

Powles T et al. Updated European Association of Urology Guidelines Recommendations for the Treatment of First-line Metastatic Clear Cell Renal Cancer. Eur Urol 2018; 73: 311–315.

• Nivolumab/Ipilimumab sind für die Erstlinien-Behandlung des mRCC zugelassen • Bei Patienten mit intermediärem/hohem Risiko ist die bevorzugte Behandlung die

kombinierte Checkpoint-Inhibition mit Nivolumab/Ipilimumab, bei Patienten mit geringerem Risiko Sunitinib oder Pazopanib

Leitlinien der European Association of Urology zur Behandlung des klarzelligen mRCC

Choueiri TK et al. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S): #GU19.

JAVELIN Renal 101: Avelumab + Axitinib vs. Sunitinib in der 1L Therapie des fortgeschr. RCC

Choueiri TK et al. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S): #GU19.

Avelumab + Axitinib→ PFS und ORR Benefit in allen Subgruppen, unabhängig von:

- IMDC Risikogruppe- PD-L1 Status- vorheriger Nephrektomie- Raucher/Nichtraucher Status- BMI

→ OS Daten stehen noch aus

JAVELIN Renal 101: PFS in den Risikogruppen

Rini BI et al. N Engl J Med 2019; 380: 1116-1127. Powles T et al. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S): Abstr #543.

KEYNOTE 426: Pembrolizumab + Axitinib vs Sunitinib in der 1L Therapie des fortgeschr. RCC

Powles T et al. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S): Abstr #543.

Best ResponsePembro + Axi

N = 432SunitinibN = 429

CR

PR

SD

PD

NEa

NAb

25 (5.8%)

231 (53.5%)

106 (24.5%)

47 (10.9%)

8 (1.9%)

15 (3.5%)

8 (1.9%)

145 (33.8%)

169 (39.4%)

73 (17.0%)

6 (1.4%)

28 (6.5%)

→ Im Vergleich zu Sunitinib sprechen signifikant mehr Patienten auf Pembrolizumab + Axitinib an

KEYNOTE 426: Ansprechen

Powles T et al. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S): Abstr #543.

→ Deutlich mehr Patienten sind nach 12- bzw. 18 Monaten unter Pembrolizumab + Axitinibprogressionsfrei im Vergleich zu Sunitinib-behandelten Patienten

KEYNOTE 426: Progressionsfreies Überleben

Powles T et al. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S): Abstr #543.

→ Signifikant längeres Gesamtüberleben unter Pembrolizumab + Axitinib versus Sunitinib

KEYNOTE 426: Gesamtüberleben (OS)

Wood, L. ASCO GU 2019.

→ Die höchste Rate an Komplettremissionen wurde mit der Checkpoint-Inhibition erreicht, die höchsten Ansprechraten mit der Kombination Checkpoint-Inhibitor + TKI

Diskussion der Daten durch Lori Wood, Halifax:Vergleich verschiedener Studien

Wood, L. ASCO GU 2019.

→ Vorteil für Ipi/Nivo bei Patienten mit intermediärem/hohem Risiko→ Vorteil für Pembro/Axi in allen Risikogruppen

Patientencharakteristika: IMDC Risikogruppen

→ Vorteil für Ipi/Nivo insbesondere bei Patienten mit PD-L1+ Tumoren→ Vorteil für Pembro/Axi unabhängig vom PD-L1 Status

→ In Zukunft möglicherweise bei PD-L1+ Tumoren Gabe von Ipi/Nivo,bei PD-L1- Tumoren Gabe von Pembro/Axi

Wood, L. ASCO GU 2019.

Tumorcharakteristika: PD-L1 Expression

Wood, L. ASCO GU 2019.

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse

Wood, L. ASCO GU 2019.

• Der neue Standard in der Erstlinientherapie des metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms ist ein Checkpointinhibitor (CPI) + Axitinib- bei Patienten mit geringem, mittlerem und hohem Risiko

• Bei mittlerem und hohem Risiko gibt es keine klare Überlegenheit zwischen Ipilimumab/Nivolumab oder CPI/Axitinib

• Entscheidungskriterien in der Diskussion mit dem Patientensind neben Überlebensdaten und Ansprechraten, Toxizitäten, praktische Erwägungen (z.B. Anzahl der Infusionen) und Kosten

Zusammenfassung

Systemtherapie des metastasierten nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinoms

McDermott DF et al. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S): Abstr #543.

Studiendesign

KEYNOTE 427 Kohorte B: Erstlinientherapie mit Pembrolizumab

Ansprechraten nach zentralem Review

McDermott DF et al. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S): Abstr #543.

KEYNOTE 427 Kohorte B: Ansprechen

→ Insbesondere aggressive Tumoren sprechen am besten auf die Checkpoint-Inhibition an, chromophobe am schlechtesten

McDermott DF et al. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S): Abstr #543.

KEYNOTE 427 Kohorte B: maximale Veränderungen der Zielläsionen

Vogelzang NJ et al. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S): Abstr #562.

CheckMate 374 Studie: Nivolumab beim nicht-klarzelligen RCC

McKay RR et al. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S): Abstract.

Kombinationstherapie beim nicht-klarzelligenRCC: Atezolizomab + Bevacizumab

McKay RR et al. ASCO GU 2019: J Clin Oncol 2019; 37 (suppl 7S).

Atezolizomab + Bevacizumab: maximale Veränderungen der Zielläsionen

Zusammenfassung

• SRM: → Individuelles Management

• Nierenteilresektion: → Standard – aber nicht als Dogma→ Die Zukunft ist minimal-invasiv

• Zytoreduktive Nephrektomie:→ Wenn, dann TKI first und individuelle Indikationsstellung

• Systemtherapie des klarzelligen RCC:→ Kombinierte Checkpoint-Inhibition als neuer Standard

bei intermediärem und hohem Risiko→ Weitere Kombinationen werden für 2019 erwartet

• Systemtherapie des nicht-klarzelligen RCC:→ PD1-Inhibition mit klinischem Benefit

Vielen Dank

Diese Fortbildung bzw. CME erhielt für den aktuellen Zertifizierungszeitraum von 12 Monaten eine finanzielle Förderung von:

AMGEN GmbH mit 7.450 €