Jg. eo, Heft 15 HAUSCHILD, Ephedrin-Adrenalin. 363 x2. April x94I

Methodik hingewiesen, die deren Verwendung in Verbindung mit einem exakten lichtelektrischen MeBverfahren ver- bieten.

Bei einem genaueren Studium der bei Reduktion einer carbonatalkalischen Blutl6sung mit Natriumhydrosulfi t s tat t - findenden 1Reaktion unter Verwendung des vom Verfasser an- gegebenen lichtelektrischen Colorimeters ergab sich, dab bereits eine einmalige Reduktion unter AusschluB weiteren Luftzutri t ts zu einer teilweisen ZerstSrung des Blutfarbstoffes ffihrt, die erst nach etwa einer Stunde bei einem um etwa 6 % verminderten Colorimeterwert zum Stillstand kommt. Wie aus der Abbildung ersichtlich ist, ffihrt jede neuerliehe Zu-

fuhr yon Luftsauerstoff zu

a i

P!

~ a I@ 8t7 ~0 qO 50 60 70 ~/n.

Zeitliche Abnabme des nach der B0xker- schen Methode gemessenen Hb.-Wertes. Kurve I : Bei ruhigem Stehen der LOsung. Kurve I I : Bei den mi t S bezeichneten Punkten wurde die L6sung kurze Zeit mi t Luft gesehfittelt. (i proz. L6sungen yon menschlichem Blur in o,iproz. Natrittrn- earbonatl6sung, reduziert dutch einen bei Beginn der Messung zugesetzten iJbersehug yon Natriumhydrosulfit. Messung mi t

weiBem Licht ohne Lichtfilter.)

einer Wiederingangsetzung der Reaktion, so dab schlieB- lich sehr groBe Fehler ent- stehen k6nnen. Da bei der H~imoglobinbestimmung mit dem BiirkersehenColorimeter durch die Bewegung des Ein- tauchstabes eine st~indige Berfihrung mit der Luft un- vermeidlich ist, ist es erklXr- lich, warum gerade hier die gr6~3ten Fehler eintreten. Abet auch bei Messungen mit dem Stufenphotometer ist es zumindest erforderlich, dab bis zur endgtiltigen Abtesung des Wertes etwa 2o Minuten gewartet wird, da erst dann die auBerhalb der MeBgenau- igkeit liegende Ver/inderung des Extinktionswertes anfge- h6rt hat. Trotzdem darf man den sich dann ergebenden Ab- lesungen keine der Meg- genauigkeit gleiche Genauig-

keit zuschreiben, da der Verlauf und das AusmaB der Re- aktion durchaus nicht immer gleicharfig sind. Es scheinen hier vielmehr gewisse Substanzen im ]glut eine Rolle zu spielen, deren Menge yon Fall zu Fall verschieden ist. Da die St6rungen seinerzeit besonders s t a r k bei Versuchen mit Meth~moglobinbildern beobachtet wurden, darf man annehmen, dal3 es sich hierbei um Redoxk6rper handelt.

Die in der Abbildung dargestellten Messungen wurden, um den Bedingungen im Bfirkerschen Colorimeter nahe- zukommen, ohne Anwendung eines Liehtfilters in weiBem Licht ausgefiihrt. Wie bereits aus den Beobachtungen JuNGs hervorgeht und auch vom Verfasser best~itigt werden konnte, ~st bei Messung mi t rotem Licht (Filter RG i) eine sehr viel geringere zeitliche ~nderung der Lichtdurchl/issigkeit zu beobachten. Dies beruht auf der starken Lichtabsorption, die die entstehenden Verdoh/imochromogene im roten Teil des Spektrums haben, wo andererseits auch reduziertes H/imoglobin ziemlich stark Licht absorbiert. Hier wurde yon Fall zu Fall eine geringe Abnahme oder auch eine Zu- nahme der Lichtabsorption beobachtet. Es ergab sich, dab die 24nderung der DurchHissigkeit in den ersten 2 Minuten nach Zugabe des Natriumhydrosulfits meist weniger als i % betrug. Aus diesem Grunde empfiehlt sich also bei Ver- wendung des ]3firkersehen Apparates die Vorschaltung des Schottschen Lichtfilters RG i (I mm Schichtdicke), wenn auch die colorimetrische Messung im roten Licht wegen der geringeren Empfindlichkeit des Auges nicht sehr genau ist. Bei Verwendung des Stufenphotometers ist ein Filter mit dem Schwerpunkt bei 63o--64o m# zu empfehlen.

Infolge dieser wesentlich gfinstigeren Verh~iltnisse im roten Teil des Spektrums konnte Verfasser6 die bei Reduktion mit Natriumhydrosulfi t eintretende Zunahme der Licht- absorption zur Bestimmung yon Oxyh~imoglobin neben Kohlenoxydh/imoglobin benutzen, ohne dab dadurch ein allzu groBer Fehler in die Bestimmung des Kohlenoxyd- h/imoglobins eingeschleppt wurde:

ZusammenJassung: Als Ergebnis dieser Untersuchung muB gesagt werdell, da13 die B~rkersche Methode der H~mo- globinbesfimmung unter Bellutzung des Bfirker-Colorimeters nur bei Vorschaltung eines roten Filters (Schottfilter RG I), bei Verwendung des Stufenphotometers durch Messung mit t'ilter S 63 an Stelle des bisher benutzten grfinen Filters zu einigermaBen brauchbaren Ergebnissen ftihrt. Wesentlich zuverl/~ssiger ist die yore Verfasser angegebene Methode der Besfimmung als Meth~moglobin, bei der ein ftir 24 Stunden innerhalb o,2% konstanter Colorimeterwert garantiert ist.

L i t e r a t u r : i W. HEOBNER, Verh. dtsch. Ges. inn. Med., 52. KongreB Wiesbaden 194 o. -- ~ R. HAVXMANN, Klin. Wschr. 194o ' 5o3. _ 3 R. HAVEMA~N, Klin. Wschr. z94o, I~83.

ORALE WIRKSAMKEIT, ABBAU UND CHEMISCHE KONSTITUTION IN DER EPHEDRIN-ADRENALIN-

REIHE.

Von

F. HAUSCHILD, Berlin. Aus dem Phannakologischen Laboratorium der T~n:mler-Werke, t3er]in-Johannistal.

Zahlreiche Untersucher haben sieh mit der Kl~irung der Ausscheidungs- und Abbaubedingungen der biogenen Amine beschMtigt. Besonders eingehend wurden diese Fragen ffir das Adrenalin und dessen Stammk6rper, daB fl-Phenyl- /ithylamin diskutiert (GuGGENHEIM und LOFFLER 1, LOEWE2). Die allgemeine Ansicht geht sei• dahin, die rasche Zer- st6rbarkeit des Adrenalins und seiner n/iheren Verwandten und damit die Flfichtigkeit ihrer Wirkung den leicht angreif- baren 0H-Gruppen des Benzolringes zur Last zu legen. Die Wirkungsdauer muB dann zunehmen mit der Abnahme der Zahl der Hydroxylgruppell ; sie ist also am kiirzesten bei dem Adrenalin mit dem Dioxyphenylkern, ]~Lnger schon bei dem Tyramin als Monooxyphenylk6rper llnd am l~ngsten anhaltend hei dem fl-Phenyl/ithylamin ohne phenolisches Hydroxyl. In der Tat bilden die phenolischen t tydroxyl- gruppell einen bedeutsamen Angriffspunkt, und die Oxy- dation bzw. Dehydrierung des Adrenalins geht bekanntlich fiber die chinoide Form entsprechend folgendem Schema:

O OH 41

\ / / +H2 ,\//

Weitere M6glichkeiten des Abbaues sind untersucht und wahrscheinlich gemacht, so u. a. die Oxydation tiber das Adrenochrom zu dem Adrenoxin (BALL und CLARKa). Auf die Befunde yon SEITZ~ fiber die Hemmung der Dehydrierung des Adrenalins durch Ascorbins~ure und die M6glichkeit eines ,,Bernsteinsi~ureabbaues" nach MARQUARDT ~ sei ver- wiesen. Wenn man somit das AusmaB der Stabilit~t der Adrenalink6rper durch die leicht angreifbaren phenolischen Hydroxylgruppen zur Genfige gekl~rt zu haben gemeint hatte, zeigt die Besch~Lftigung mit den zahlreichen hydroxylfreien aromatischen Aminen, dal3 noch andere Faktoren ftir den Gang des Abbaus maBgebend sein mfissen. Vergleicht man z. ]3. Wirkungsdauer oder orale Wirksamkeit des /%Phenyl- ~ithylamins mit derjenigen des fl-Phenylisopropylamins, so finder man einen erheblichen Unterschied. Dieses Verhalten weist auf die Bedeutung der Seitenkette ffir die Abbau- mechanismen him

Zur K1Xrung dieses Fragenkomplexes liegen bereits eine Anzahl Untersuchungen vor; H. BLASCHKO, D. ]~ICHTER und H. SeJ~LOSSMANN6 kollnten zeigen, dab die aromatischen und aueh die aliphatischen Amine im tierischen Organismus einem enzymatischen Abbau unterworfen werden. Sie nehmen an, die Adrenalinoxydase, die Tyraminase und die sog. Amin- oxydase seien miteinander identisch und folgern, dab z. B. ffir Oxydation und Abban des Adrenalins weder die alko- holische OH-Gruppe, noch die phenolischen OH-Gruppen, noch auch die N-Methylgruppe wesentlich sind. A. LU- MIgRE und P. MEYER~ konnten bei vergleichsweiser Appli-

364 H A U S C H I L D , Ephedrin-Adrenalin. Kiinische Wochenschriff

k a t i o n dre ier i somere r Amine , be i s u b c u t a n e r u n d i n t r a - ka rd ia l e r Z u f u h r eine r a sche i n t r a v i t a l e E n t g i f t u n g des a- u n d y - P h e n y l p r o p y l a m i n s fes t s te l l en ; die / / -Verb indung dagegen is t a n h a l t e n d w i r k s a m u n d wi rd n u r l a n g s a m en tg i f t e t . PvaI~ u n d QUASTeL s pr f i f ten die h e m m e n d e W i r k u n g zah l re icher a r o m a t i s c h e r u n d auch a l ipha t l s che r A m i n e au f die Gewebs- a t m u n g u n d fanden , d a b eine A n z a h l dieser A m i n e n e b e n e iner a l lgemeinen H e m m u n g de r Stoffwechselprozesse a u c h spezif isch die sie se lbs t m e h r oder weniger a b b a u e n d e n A m i n o x y d a s e n h e m m e n . BLASCI~KO~ b e r i c h t e t f iber die h e m m e n d e W i r k u n g des E p h e d r i n s u n d v e r w a n d t e r K 6 r p e r au f diese F e r m e n t s y s t e m e .

Auf G r u n d de r vo r l i egenden Be f unde i s t somi t wah r sche in - l ich geworden, d a b ffir das A n s m a B des i n t r a v i t a l e n A b b a u s de r b iogenen A m i n e fo igende F a k t o r e n y o n b e s o n d e r e r Be- d e u t u n g s ind : Zah l u n d S te l lung der O H - G r u p p e n in R i n g u n d S e i t e n k e t t e ; Lgnge de r S e i t e n k e t t e u n d besonders die A r t de r S u b s t i t u t i o n des C-Atoms, m i t w e l ehem die Amino- g r u p p e v e r k n f i p f t i s t ; AusmaB der H e m m u n g de r F e r m e n t - t~ t i gke i t d u r e h die A m i n e selbst .

I m R a h m e n e iner a l lgemeinen p h a r m a k o l o g i s c h e n Pri~fung zah l re icher P h e n y l a l k y l a m i n e , f iber die ieh a n a n d e r e r Stelle b e r i c h t e t e ~0, w u r d e n u. a. yon zah l r e i chen i someren u n d n a h e v e r w a n d t e n t~heny la lky l aminen die l e t a l en oder tox i - schen Dosen bei e n t e r a l e r u n d p a r e n t e r a l e r Z u f u h r festgelegt . Z u s a m m e n m i t d e n in der L i t e r a t u r be re i t s vo r l i egenden Befunden , e r g i b t s ich aus diesen Zah len ein Bi ld f iber die ]3eden tung de r c h e m i s c h e n K o n f i g u r a t i o n ffir den Ver lau f de r A b b a u p r o z e s s e in dieser Stoffklasse.

W g h r e n d die Versuche yon BLASCHKO, RlCU~'ER u n d SCI~LOSSMANN m e i s t in v i t ro d u r c h g e f i i h r t wurden , bzw. die A u s s c h e i d u n g s m e n g e n de r A m i n e im H a m zur B e s t i m m u n g kamen , geben die vo r l i egenden Versuche au f G r u n d sorg- Igl t iger Auswah l de r i somereo u n d v e r w a n d t e n A m i n e e in Bi ld f iber die W i r k u n g s b e d i n g m l g e n a m G a n z t i e r u n d er- we i t e rn u n d erg~tnzen unse re diesbezf igl ichen E r k e n n t n i s s e .

In der Tabelle sind die geprCltteu Substanzen aufgefiihrt. Die entsprechenden Konsti tut ionsformeln befinden sich welter un ten im Text. Die Zahlenwerte en t s tammen Reihenversuchen an einer

No.

I

II III IV

V

VI

u

VIII

IX

i-Phenyl-2 -amino-gthan (fl-Phenylgthylamin) �9

z -Phenyl-2 -amino-propan I -Pheuyl-2-amino-butan I -Phenyl-2 -methylamino -

g than . . . . . . .

Moie- kular- ,

gewicht

1 2 I

~35 149

I35 i -Phenyl- l -methyl-2- ~i

amino-Xthan . . . . 1 3 5 I -Phenyl-2 -methy 1-

amino-propan . . . . 149 I-Phenyl-I-methyl-2-

methylamino-gthan . 149 ~- (p-Aminophenyl)-2- il

methytamino-propan �9 I64 r-(p-Aminophenyl)-I-

methyl-2-methylamino-li g than . . . . . . . !I ~64

Mittlere letale Dosen I

intraperit.! per os

o,IO i 0,8 o,oa3 o,o5 o,o7 0,4

o, I 8

o , 1 5

0,032

O,20

0,085

0 , 2 0

1,4

> 3 , 0

0,07

> 4 , o

0,3

~>4,o

8 ,0 2 ,2

3,6

7,8

> 2 0 , 0

2 ,2

> 2 0 , 0

3,5

> 2 0 , O

genfigend groBen Anzahl yon lRatten. Die Snbstanzen wurden ni ichtern mi t der Sehlundsonde den Tieren in den Magelf gegeben oder intraper i toneal injiziert. Die Dosen sind berechnet auf freie Base, obgleich meist die salzsauren Salze -- und zwar stets die Racemate -- znr Anwendung kamen. Wie ersichtIich liegen die Molekulargewichte nahe beieinander oder sie sind, da es sieh um Isomere handelt , gleich, so dab eine Berflcksichtigung derselben uicht eriorderlich ist.

Der Quot ient Q gibt ein MaB fflr die orale Wirksarnkeit und wird erhal ten dutch Division der bert. Zahlenwerte bei oraler Darreichung durch diejenigen bei intraperi toneMer Injekt ion. Je gr6Ber Q ist, um so s tarker dfirfte das AusmaB des Abbaus sein, um so geringer also die orale Wirksamkeit . Betragt z. B. die letale Dosis per os das 7--8fache der Letaldosis per injectionem, ist also

Q = 7--8, so kann schon mat ung/i~stigeren oralen Wirkungs- bedingungen gerechnet werden; betr~gt sie gar das i5 - -2ofache , kann man in praxi eine schlechte Wirksamkei t bet oraler Gabe amlekmen. Naturgem~.g geben diese Zahlenwerte noch k e i n e Auskunft darfiber, ob ZerstOrung, Abbau ocler Elimination in der Leber, im Magen-Darm oder in Blur oder Nieren usw. erfolgen; auch k6nnen Resorptionsverschiedenheiten nicht ausgeschlossen werden. Allerdings scheint bet den bier geprtiften Substanzen kein AnlaB fflr die Annahme zu bestehen, dab diese Faktoren die Beurteilung der Eliminat ionsbedingungen der einzelnen K6rper untereinander entscheidend beeinflussen k6nnten.

Gin Vergle ich de r S u b s t a n t e n I, I I u n d I I I , welche sich d u r c h die L~Lnge de r Se i t enke t t e u n t e r s c h e i d e n u n d die 3 Anfangsg l i ede r e ther homologen Re ihe da r s t e l l en - - also das Kthyl - , P ropy l - n n d B u t y l a m i n - - ze ig t e ine r e l a t i v sch lech te W i r k u n g des K t h y l a m i n s ; der Q u o t i e n t b e t r g g t 8,0, dagegen n u r 2,2 bet de r e n t s p r e c h e n d e n P r o p y l v e r b i n d u n g :

II NH2 ~ / NH~ % J NH~

I ( ~ = 8,0) t I (Q = 2 ,2) i i i (Q = 5,6)

Eine sch6ne M6gl ichke i t des Vergle ichs yon i son le ren Kgrpe rn , bei d e n e n ledigl ich die S te l lung des CHa-Res tes wechsel t , b i e t e n die S u b s t a n z e n I I , I V u n d V m i t d e m Mole- k u l a r g e w i c h t 135 u n d die e n t s p r e c h e n d e n , , H o m o l o g e n " m i t e inem we i t e r en CH~ mehr , also die K 6 r p e r v o m Molekula r - gewich t 149: i I I , V I u n d VI I . E ine Z n s a m m e n s t e l l u n g der F o r m e l n soll die O b e r s i c h t e r l e i ch te rn :

I I (O = 2,2) IV (Q = 7,8) v (Q = ~-2o,o)

f'N--CH2--CH--CH2 ---CH~ ~--CH~--?H--CH 8

NH 2 ~ NH(CHa) ~II (Q = 5,61 v t (Q = z,2)

ES is t ers ieht l ich, dab die be iden K 6 r p e r I I u n d V I m i t der 3 zghl igen C-Ket t e , also die P ropy l amine , die g f ins t igs ten t3ed ingungen aufweisen, w/ ih rend diese au f i a l l end sch leeh t s ind bet den K6rpe rn , welche die M e t h y l g r u p p e in c,-Stel lung z u m P h e n y l r e s t (C 1 ) e n t h a l t e n , also V n n d VI I .

W e n n s o m i t in be iden R e i h e n ana loge Verhg l tn i s se fest- ges te l l t we rden k o n n t e n u n d in be iden Fgl len die a m C I m e t h y l i e r t e n IK6rper sich d u t c h besonde r s sch lech te W i r k - s a m k e i t ausze iehne ten , so k o n n t e n diese Gesetzm~iBigkei ten a n den zwei we i t e r en i someren K 6 r p e r n V I I I n n d IX , die sich v o n V I u n d V I I n u r du reh die E i n f t i h r u n g e iner paras t~ tndigen A m i n o g r u p p e nn t e r s che iden , ebenfa l ls best~t t igt we rden :

~ --CH--CH--CH 3 ~/~--CH--CH 2 ; NH I I l I

NH2'-- NH(CHa) ~--kv/ CH a NH(CH~) VIII (Q = 3,5) IX (Q = 20,0)

Die o ra len W i r k u n g s b e d i n g u n g e n s ind zwar schon d u t c h das E in f i i h r en der p-s tXndigen N H 2 - G r u p p e e twas ungf ins t ige r geworden ; abe r a u c h hier f inder sich I e i n e gu te ~ q r k s a m k e i t bei d e m K 6 r p e r m i t der K o n f i g u r a t i o n R R ' C H - - N H 2 , w~h- r e n d die S u b s t a n z I X m i t de r K o n f i g u r a t i o n R C H 2 - - N H ~ u n w i r k s a m ist. Gleichfal ls ges t f i t z t u n d b e s t ~ t i g t w e r d e n die vo r l i egenden B e f u n d e d u r c h die e rwaihnten U n t e r s u c h u n g e n y o n LIJMI~RE u n d M~Ys welche das I - P h e n y l - 3 - a m i n o - p r o p a n , C 6 H a _ C H ~ - - C H ~ - - c H ~ - - N H ~ pe r os u n w i r k s a m fanden.

Es konnte also in diesen Versuehen durch einfache Be- stimmung der ;lquieffektivdosen per os und intraperitoneal folgendes g e f n n d e n we rden : Die S t r u k t u r de r S e i t e n k e t t e i s t s eh r wesent l ich , die Zah l der H - A t o m e des de r A m i n o - g r n p p e zugeh6r igen Kohlens to f f s y o n e rheb l i che r W i c h t i g - kei t . T r g g t dieser IKohlenstoff 2 H - A t o m e v o m T y p u s RCH2NH~, so er fo lg t der A b b a n leicht , die Q - W e r t e l iegen hoch, f iber 5,o. I s t der IKohlenstoff dagegen n u r m i t e inem

CHa -NH(CHa) vH (Q = ~ 2o,oI

Jg. 20, Hef~ :5 D d c z Y u n d HORVATtt, U l i r o n . 365 12. April I94I

\ ,Vasserstoff bese tz t , l iegt also de r T y p u s R R ' C H - - N H 2 vor, so s ind diese A m i n e in de r S e i t e n k e t t e n u r schwer a b z u b a u e n . Die Q - W e r t e s ind d a n n n ied r ig u n d l iegen e rheb l i ch u n t e r 5,o. Diese B e f u n d e decken s ich m i t den E r g e b n i s s e n y o n BLASCHKO u n d M i t a r b e i t e r n . E i n e noch e rheb l i che re V e r m i n d e r u n g de r o ra len W i r k s a m k e i t b e d i n g t die E i n f i i h r u n g y o n Methy l - g r u p p e n oder a u c h a n d e r e r R e s t e a m C I (vgl. Nr . V, V I I u n d IX) , wie dies z. 13. die ebenfa l l s yon L U M ~ R ~ u n d MEYER ge fundene U n w i r k s a m k e i t des i - P h e n y l - i - a m i n o - p r o p a n s , C 6 H s - - C H ( N H 2 ) - - C H 2 - - C H 3, zeigt.

~ b e r b l i c k e n w i t z u s a m m e n ] a s s e r u g die b ie r ange f f ih r t en Versuchse rgebn i s se u n d die in der L i t e r a t u r vo r l i egenden Befunde , so e rgeben sich ~olgende ftir die ora le W i r k s a m k e i t u n d d a m i t a u c h fa r den i n t r a v i t a l e n A b b a u maggeb l i ehe Gese tzm/ iBigke i ten : I. A m i n e v o m T y p u s 1RCH2NH 2 w e r d e n l e i ch t a b g e b a u t , solche v o m T y p u s R R ' C H - - N H 2 dagegen schwer. (Die h e m m e n d e W i r k u n g de r A m i n e se lbs t au f die sic a b b a n e n d e n F e r m e n t e i s t zu beach ten . ) 2, S u b s t i t u t i o n yon A l k y l r e s t e n a m C I v e r m i n d e r t die W i r k s a m k e i t ganz auBerorden t l i ch . 3. S u b s t i t u t i o n voil A m i n o g r u p p e n a m Benzo l r ing e r l e i c h t e r t den A b b a u in ge r ingem MaBe, eine solche yon H y d r o x y l g r u p p e n dagegen ganz erhebl ich .

Diese Ergebi l i s se g e s t a t t e n eine B e u r t e i l u n g der o ra len W i r k s a m k e i t t ier z ah l r e i chen a u c h t h e r a p e u t i s c h e A n w e n d u n g f i n d e n d e n P r i i p a r a t e d e r E p h e d r i n - A d r e n a l i n - R e i h e u n d ins- besonde re a u c h de r W i r k u n g s d a u e r , welche j a d u r c h die A b b a u g e s c h w i n d i g k e i t m i t b e s d m m t ist. Die kurze Wir - k u n g s d a u e r des A d r e n a l i n s u n d se iner n~iheren V e r w a n d t e n i s t n i c h t a l le in d u r c h die , pheno l i sehen H y d r o x y l g r u p p e n b e s t i m m t , s o n d e r n die 146rper w e r d e n a u c h y o n de r Sei ten- k e t t e aus e inem schne l len A b b a u un t e rwor fen , das Adrena l in , z. 13. n a c h fo lgendem S c h e m a :

t t H

o - ' U o',-, o - -U o'i-i o A d r e n a l i n wi rd also d u r c h die A m i u o x y d a s e n yon de r

S e i t e n k e t t e her o x y d a t i v d e s a m i n i e r t ; die e r s t en P r o d u k t e des A b b a u s s ind h ie rbe i ein A l d e h y d u n d M e t h y l a m i n .

Ganz e n t s p r e c h e n d d iesem S c h e m a f i n d e t auch de r A b b a u der h y d r o x y l f r e i e n P h e n y l a l k y l a m i n e yore T y p u s R C H 2 - N H 2 , also des f l -Pheny l i i t hy l amins u n d se iner zah l r e i chen Der iva te , s t a r t . E n t h a l t e n diese I ( 6 r p e r n e b e n der a n g r e i f b a r e n Sei ten- k e t t e noch auBerdem, wie das Adrena l in , T y r a m i n , t t o r d e n i n u n d /ihnliche a u c h t h e r a p e u t i s c h gebr/~uchliche Amine , pheno l i sche H y d r o x y l g r u p p e n , so i s t h ie r n o c h e in wei te re r , , locus mii lor is r e s i s t e n t i a e " gegeben, die ora len W i r k u n g s - bed ingunge i l ebenso wie die W i r k u n g s d a u e r w e r d e n noch un- g t ins t iger seth.

U m schliel31ich Iloch die F r a g e de r , , chemischen Kon- s t i t u t i o n u n d p h a r m a k o l o g i s c h e n W i r k s a m k e i t " zu berf ihren, so k a n n gesag t werden, dab uns die vo r l i egenden E r k e n n t n i s s e ffir die B e u r t e i l u n g be re i t s b e k a n n t e r u n d a u c h n e u e r K S r p e r aus de r E p h e d r i n - A d r e n a l i n - R e i h e bezfiglich E l i m i n a t i o n s - u n d W i r k u n g s b e d i n g u n g e n eine r e c h t b r a u c h b a r e H a n d h a b e b i e t en u n d uns Anfsch luB d a r / i b e r geben , in we lchem Fal le m i t e iner l a n g e n W i r k u i l g s d a u e r zu rech i len is t u i ld warm im I n t e r e s s e eines wi rMichen t h e r a p e u t i s e h e n Ef fek tes die Spr i tze de r T rop f l6 sung oder de r T a b l e t t e vozuz i ehen ist.

L i t e r a t u r : : GUGGENHEIM u. L6FFI~ER, ]3i0chem. Z. 72, 325 (1916). - - 2 Lo~w~, Z. exper. Med. 6, 335 (1918). - - 3 BALL u. CLARK, Prec. nat . Acad. Sci. U.S.A. i7, 347 (1931). - - 4 SEITZ, Z. exper. Med. io5, 559 (1939). - - s MARgUARDr, Klin. ~rschr. 1938 , 1 4 4 5 . _ 6 ]3LASCI~Ko, RICHTER U. SCHLOSS~IANN, Biochemic. J: 3I, 2187 (1937). - - 7 LUMI2RE U. MEYER, C.r . Soc. Biol. Paris 128, 68o (1938). - - s PUGI~ u. QUASTEL, Bi0chemic. J. 3I, 23o6 (1937). - - o BLASCHKO, J. Of Physiol. 93, 7 (1938). -- x0 HAUSCHILD, Naunyn-Schmiedebergs Arch/ 195 , 647 (i94o)~

DIE ULIRON-PHAGOCYTOSE UND DAS RETICULOENDOTHELIALE SYSTEM.

~ o n

D o z e n t Dr . GEDEON D 6 c z u u n d Dr . D I o N Y s HORVATH, Oberarzt. kgl. ung. Oberarzt

(z. Z. Universitatsassistent). Aus der Haut- und Gesehlechtskranken-Abteilung des Franz Joseph I.-Spitals des

Komitats Jfisz-Nagy-gun-Szolnok (Direkto~-Chefarzt: Dr. ELEMI~R SZAB6).

Die L i t e r a t u r der l e t z t en 31/2 J a h r e b e z e i c h n e t U l i ron als eins de r s t / i rks ten S t / i t zen de r G o n o r r h S e b e h a n d l u n g , die in sehr v ie len F/ i l len zu S y m p t o m f r e i h e i t f t ih ren k a i l n . Die W i r k u n g s a r t i s t n i e h t gekli ir t . Die n a c h s t e h e n d zu er6r tern~ den Ver suche ge l ten der Z u s t a n d s v e r / i n d e r u n g de r P h a g o - cy tose u n d des r e t i cu loendo the l i a l en Sys t ems h e r v o r g e h e n d e n , im Z u s a m m e n h a n g m i t d e r Ul i ronbehar ld lung . Es sol l te au f diese Weise zur Aufk l i i rung de r Wirkui lgsweise des Ul i rons be ige t r agen werden. Bezi igl ich de r Gonor rh6e k o n n t e n wi r ke ine T i e rve r suehe machen , doch i s t es a n z u - z u n e h m e n , dab aus d e m E r g e b n i s de r m i t S t r ep to - u n d S t a p h y l o k o k k e n du rchge f f ih r t en Versuche - - m u t a t i s m u t a n - dis - - au f das V e r h a l t e n des Ul i rons gegenfiber G o n o k o k k e n geschlossen werden kann .

Unsere Versuche ffihrten wit mi t nachstehender 2Vlethodik durch: In erster Reihe bes t immten wir die Phagocytengrundzahl der far die Versuche und die Kontrollen dienenden Tiere. Dann vermisch- ten wit eine 0se Streptococcus haemolyticus bzw. Staphylococcus citreus mi t I ccm physiologischer Kochsalzl6sung, und yon diesem Gemisch gaben wit o,2--0,5 ccm intraperi toneal bzw. subcutan (Infektion). 24 Stunden nach Yerimpfung ]ieBen wit, nach Fest- stellung der infekti6sen Phagocytenzahlen, die Versuchstiere die Ulirontablet ten schlucken. Die weigen Blutk6rperchen en tnahmen wir der Bauchh6hle yon 8 Stunden vorher mit Bouillon geimpften weiBen Rat ten, zur Verdfinnung diente eine I:IO-Locke-L6sung. Von dem Serum und yon der t3akterien- und Leukoeytenemulsion nahmen wit o,i ccm, mischten ,gut zusammen und stellten das Gemisch 3o Minuten lang in einen Thermosta ten bet 37 % Nach Ver- lauf ether hatben Stunde brachten wir auf den ent fe t te ten Objekt- tr/~ger einen Tropfen und t rugen diesen mit Opsonizer auf. Die Trocknung der Pr~iparate erfolgte an der Luft, F/irbung m i t i proz. Carbolthionin16sung. Wir z~hlten pro Pr~para t die in 3o0 weiBen Blutk6rperchen auffindbaren Bakter ien und gewannen hieraus die Wertzahlen der Tabellen. Die Ve~suche machten wit s tets an je 2 Tieren und setzen die Mittelwerte in die Tabelle ein.

T a b e l l e I.

Zeitpunkt der Blutentnahme

2 I . 22.

23, 23. 23 . 23. 24. 25. 26. 26. 26.

I938

Zahl Meersehweinehen-

Kontrolle I Tablette

I. 12 Uhr 2 2 I. 12

I. 12 ,, 16 I . 16 ,, 15 I. 2o ,, 19 I. 24 26 t. 12 25 I. 12 ,, 2 3 I. 12 ,, 20 I. I6 ,, 20 I. 20 17

Index. Meersehweinehen-

Kontrolle i TabIette

i1 I i �84 I n ] e k t i o n

13 0, 7 ! 1,18 14 o,6 i 1'27 i2 0,8 I , i i2 1,1 i , i i3 i , i 1,18 12 I I 2 0,9 I 3 0 ,9 1 , I 8 I3 0,7 1,18

0, 4 ccm Streptoc. haem. subc.

Ulirontablet te

Die Z a h l e n ze igen die V e r ~ n d e r u n g de r P h a g o c y t e n z a h l der Meerschweinche i l n a c h s u b c u t a n e r E i n s p r i t z u n g yon o, 4 ecru S t rep toc . h a e m o l y t i c u s - E m u l s i 0 n i n fo lg~ de r Wi r - k u n g e ther 24 S t u n d e n spa re r v e r a b r e i c h t e n U l i r o n t a b l e t t e . Den s p i t z e n w e r t e rh i e l t en w i t b e t den 4 s t t i n d l i c h durch- gef i ih r ten B e s t i m m u n g e n 12 S t u n d e n yon de r V e r a b r e i c h u n g a n gerechnet , u n d d i e se r / i i l de r t e s i c h se lbs t n a c h 12 S t u n d e n n ich t . Von d iesem Z e i t p u n k t e beg innend , v e r m i n d e : t e n sich P h a g o c y t e n z a h l bzw. I n d e x s tu fenweise u n d ze ig ten i m groBeil D u r c h s c h n i t t im Vergle ich m i t den Ko i l t ro l lwe r t en k e i n e n wesen t l i chen Un te r sch ied .

Tabel le 2 d i e n t zu r D a r s t e l l u n g de r Wer te , die w i r infolge der W i r k u i l g e iner 24 S tunden . n a c h V e r i m p f u n g yon: 1A ecru S t rep tococcus h a e m o l y t i c u s au f d a s Kan inchenbauchfe ' l ] ein-