Pharmakokinetik - wuecampus2.uni-wuerzburg.de · 6 Pharmacokinetics Prof. Dr. W. Dekant, Institut für Toxikologie, Universität Würzburg ! Study of ADME on a quantitative basis

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Pharmakologie und Toxikologie

Pharmakokinetik

Prof. Dr. W. Dekant Institut für Toxikologie Universität Würzburg

Pharmakokinetik - wichtige Formeln

Plasmakonzentration: c = D / Vd

Clearance: Cl = Vd x k = D / AUC

Halbwertszeit: t 1/2 = ln2 / k

Kinetik 0. Ordnung: -dc /dt = k c = c0 - k x t

Kinetik 1. Ordnung: -dc /dt = k x c c = c0 x e -k x t

Sättigungsdosis: D (mg) = c (mg/l) x Vd

Erhaltungsdosis: D/τ = css (mg/l) x Cl (l/min) Steady State (Aufnahme pro Zeiteinheit = Elimination pro Zeiteinheit)

Konzentration im steady state: css = D/τ x 1/Cl = AUC/τ =

D τ x V x k

D x t1/2 τ x V x ln2 =

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Processes involved in the determination of pharmacokinetik parameters

Prof. Dr. W. Dekant, Institut für Toxikologie, Universität Würzburg


Bioverfügbarkeit und präsystemische Elimination

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Bioverfügbarkeit



Bioverfügbarkeit und “Fläche unter der Kurve”

Verlauf der Konzentration eines Pharmakons im Plasma nach Anwendung gleicher Dosen i.v. und p.o. Bei vollständiger Bioverfügbarkeit sind die beiden Flächen unter den Kurven (AUC) gleich groß.

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Pharmakokinetische Parameter zur Quantifizierung der Bioverfügbarkeit

Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (area under the curve, AUC) ist proportional zu der in den systemischen Kreislauf gelangten Menge des Wirkstoffs M.

Es gilt die Beziehung:

wobei CL die totale Clearance ist.

AUC = M CL

Die absolute Bioverfügbarkeit ergibt sich durch den Vergleich mit der nach i.v. Gabe gemessenen AUCiv als

F = AUC AUCiv


Verteilungsvolumen

Das Verteilungsvolumen V ist ein Proportionalitätsfaktor zwischen der im Organismus

vorhandenen Menge M eines Pharmakons und seiner Plasmakonzentration c.


Zahlenwerte für das Verteilungsvolumen werden oft auf das Körpergewicht bezogen (L/kg).

M = c x V bzw. V = M c

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Overview - DISTRIBUTION


u  The body is a container in which a drug is distributed - but the body is not homogeneous

u  Volume of distribution = V = D/Co

u  plasma (3.5 l); extracellular fluid (14 l); intracellular fluid (50 l); + special areas (foetus, brain)

u  note:::

u  plasma protein binding

u  tissue sequestration

----- affects concentration at site of action/elimination

Distribution into body compartments


u  Plasma 3.5 liters, heparin, plasma expanders

u  Extracellular fluid 14 liters, tubocurarine, charged polar compounds

u  Total body water 40 liters, ethanol

u  Transcellular small, CSF, eye, foetus (must pass tight junctions)

Plasma protein binding; Tissue sequestration; pH partition

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Pharmacokinetics


u  Study of ADME on a quantitative basis

In man study blood, urine, faeces, expired air.

Measure urine volume & concentration of drug

conc in urine x vol per min

plasma concentration

u  If neither secreted nor reabsorbed then clearance = clearance of inulin = 120 ml/min

u  If completely cleared by secretion then clearance = clearance of p-hippuric acid = renal blood flow = 700 ml/min

= RENAL CLEARANCE


Clearance

Für die meisten Pharmaka ist die Geschwindigkeit ihrer Elimination, d.h. die pro Zeiteinheit

eliminierte Menge ΔM/Δt, proportional zur jeweiligen Plasmakonzentration c. Die Clearance (CL)

ist der Proportionalitätsfaktor zwischen Ausscheidungsgeschwindigkeit und

Plasmakonzentration:

Aus der Definitionsgleichung ergibt sich, dass die Einheit der Clearance Volumen pro Zeit ist,

z.B. mL�min-1 bzw. auf das Körpergewicht bezogen mL�min-1 � kg-1

= c � CL bzw. CL = ΔM Δt

ΔM Δt � c

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Bestimmung der Clearance

Die totale Clearance (CL) lässt sich nach i.v. Gabe einer Einzeldosis (M) allein anhand von

Plasmakonzentrationsmessungen ermitteln.


wobei AUC die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve ist.

AUC

M CL =


Zusammenhang zwischen Clearance und AUC

Das Produkt c � Δt entspricht der Fläche des roten Rechtecks. Die insgesamt eliminierte Menge lässt sich durch Aufsummieren aller Rechtecke berechnen. Lässt man die Rechtecke immer kleiner werden, entspricht diese Summe immer genauer der Gesamtfläche unter der Kurve (AUC):

Wenn das Pharmakon vollständig eliminiert wird, ist die eliminierte Menge gleich der aufgenommenen Menge, für die daher dieselbe Gleichung gilt.

~

Dargestellt ist der zeitliche Verlauf der Plasma-konzentrationen eines Pharmakons. Sofern das Pharmakon nach einer Kinetik 1. Ordnung eliminiert wird, gilt dass die pro Zeiteinheit elimierte Menge proportional zur jeweiligen Plasmakonzentration ist, der Proportionalitäts-faktor ist die Clearance CL. Die in einem kleinen Zeitintervall Δt ausgeschiedene Menge ΔM ergibt sich daher als:

ΔM = CL � c � Δt wobei c die mittlere Konzentration im Zeitintervall Δt ist.

~

~

∞ M = CL � AUC = CL � c � dt ∫

0

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Elimination nach einer Kinetik 1. Ordnung

A)  Lineare Darstellung

B)  Halblogarythmische Darstellung der gleichen Werte

Theoretical curve for change in plasma drug concentration on multiple dosing


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Gleichgewichtseinstellung bei kontinuierlicher Zufuhr eines Arzneimittels


0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Zeit (Vielfaches der Halbwertszeit)

Plas

mak

onze

ntra

tion 5 x t(1/2)

t(1/2)

Aufgabe 1 - Steady State


u  Ein Patient erhält eine tägliche Erhaltungsdosis von Digoxin. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt beim Gesunden 1.5 Tage.

1. Wann ist das Steady State erreicht?

2. Bei unserem Patienten ist die Nierenfunktion deutlich eingeschränkt, die Eliminationshalbwertszeit verdoppelt sich. Sie wollen eine Plasmaspiegel-Kontrolle durchführen. Zu welchem Zeitpunkt ist das sinnvoll?

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Sättigungsdosis - Erhaltungsdosis


D/t = css (mg/l) x Cl (l/min) bei oraler Gabe muß die Bioverfügbarkeit (F) berücksichtig werden: D/t = css x Cl / F

D (mg) = c (mg/l) x Vd

„auslaufendes Wasser“

Aufgabe 2 - Sättigungsdosis

Ein Patient (70 kg KG) mit akutem Myokardinfarkt soll aufgrund plötzlich auftretender lebensbedrohlicher Kammertachykardie mit dem Antiarrhythmikum Lidocain behandelt werden. Um rasch den therapeutischen Spiegel von 1.5 mg/l (c) zu erreichen soll eine „Loading-Dose“ (Sättigungsdosis) i.v. injiziert werden.

Das Verteilungsvolumen (Vd) von Lidocain beträgt 1.1 l/kg.

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Aufgabe 3 - Erhaltungsdosis

Der therapeutische Plasmaspiegel (1.5 mg/l) soll jetzt durch kontinuierliche Zufuhr (Dauertropfinfusion) einer Erhaltungsdosis (D/t) stabilisiert werden. Die Clearance (Cl) für Lidocain beträgt 0.644 l/min)

Aufgabe 4 - Gentamicin

Beispiel einer Gentamicin Therapie bei einem Erwachsenen: 8.00 Uhr Dosis: 200 mg i.v. 9.00 Uhr Konzentration zur Zeit t1 c1 = 6 mg/l 14.00 Uhr Konzentration zur Zeit t2 c2 = 2.2 mg/l

1. Wie weit ist der Spiegel um 20.00 Uhr gefallen?

2. Wie lange dauert es, bis der Spiegel auf 0.5 mg/l absinkt?

Aus: http://www.klinik.uni-mainz.de/Zentrallabor/Lab-Web/Pharmakokinetik_Start.htm

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Aufgabe 5 – Ciprofloxacin

Die Halbwertszeit des Gyrasehemmers Ciprofloxacin wird in einer Studie mit 3 h angegeben, die renale Exkretionsrate beträgt bei einer Plasmakonzentration von 1 mg/ml 0,36 g/min. Das Verteilungsvolumen beträgt 2,5 l/kg bzw. 175 l gesamt VV.""Aufgabe:"Berechnen Sie anhand dieser Angaben "a) die Eliminationskonstante 1ter Ordnung"b) die renale Clearance"c) die totale Clearance"d) die extrarenale Clearance"

Einflussfaktoren auf die Wirkung eines Arzneimittels

  Zuverlässigkeit der Einnahme   Fehler bei der Medikation   Absorption   Verteilung   Biotransformation   Exkretion

  Regionale Durchblutung   Bindung an Serum-Proteine   Transportmechanismen

  Ansprechbarkeit des Gewebes   andere Pharmaka   Erkrankungen   Alter   Placeboeffekte

Verordnete Dosis

eingenommene Dosis

Plasmaspiegel

Konzentration am Wirkort

Pharmakologischer Effekt

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Mean plasma concentration of phenacetin in smokers and non-smokers as a function of time following oral

adminstration of a 900mg dose


� smokers ¢ non-smokers

Effects of liver disease on clearance of drugs in man


Patient group" Aminopyrine" Diazepam" Antipyrine" Indocyanine green (ICG)"

Control" 100 ± 21" 100 ± 21" 103 ± 36" 98 ± 31"Hepatocellular diseases" 38 ± 21" 56 ± 18" 45 ± 27" 44 ± 24"

Hepatic carcinoma" 57 ± 22" 69 ± 35" 62 ± 37" 66 ± 24"

Cholestasis" 110 ± 34" 120 ± 42" 64 ± 14" 70 ± 23"

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Alte Patienten

  anderes Verteilungsvolumen (mehr Fettgewebe)

  eingeschränkte Nierenfunktion

  eingeschränkte Leberfunktion

  Komedikation à AM-Interaktionen

  nachlassende Sehleistung à Fehleinnahme

  eingeschränkte mentale Fähigkeiten

  Multimorbidität

Kinder

  anderes Verteilungsvolumen (weniger Fettgewebe)

  eingeschränkte Nierenfunktion

  unreife Leberfunktion

  schlechtere Resorption

  geringere Proteinbindung

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Indikationen für TDM

  geringe therapeutischer Breite

  hohe interindividuelle Variabilität in der Pharmakokinetik

  klinisch nicht oder schlecht nachprüfbarer Effekt

  Verdacht auf Überdosierung

  Ausbleiben des therapeutischen Effektes

  Kontrolle der Patienten-Compliance

  Leber-, Niereninsuffizienz

  Verdacht auf Wechselwirkung mit anderen Medikamenten

Wann Drug Monitoring?

Wenn steady state erreicht ist (nach ca. 4-5 HWZ)

Kontrolle, wenn   Wechsel der Komedikation   Dosisänderung   Wechsel zu Generika   Frage der Compliance   Verdacht auf Interaktionen   Toxizität   Veränderung der Leber-, Nierenfunktion, Diarrhoe


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Grundvoraussetzung für TDM

Enge Beziehung zwischen Blutspiegel und

  erwünschtem therapeutischen Effekt

und/oder

  unerwünschtem toxischen Effekt

Therapeutisches Fenster


toxische Effekte

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Therapeutisches Drug Monitoring

Beispiele für Pharmaka, für die TDM empfohlen wird   Antiarrhytmika: Amiodaron, Chinidin, Procainamid   Herzglykoside: Digitoxin, Digoxin   Bronchospasmolytika: Theophyllin   Antibiotika: Amikacin, Gentamicin, Vancomycin   Antiepileptika: Carbamazepin, Phenobarbital,

Phenytoin   Psychopharmaka: Lithium, trizyklische Antidepressiva   Immunsuppressiva: Cyclosporin A, FK 506, Azathioprin   Zytostatika: Methotrexat

TDM - Digoxin


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TDM – Virustatika zur HIV-Therapie

  Nukleosidische Reverse Transkriptase Hemmer Plasmaspiegel korreliert nicht mit anti-retroviralem Effekt, da

Nukleosid-Analoga erst intrazellulär phosphoryliert werden müssen è TDM nicht indiziert

  Nicht-Nukleosidische Reverse Transkriptase Hemmer (z.B. Efavirenz) Lange Halbwertszeit Metabolismus über CYP – Interaktionen mit Protease-Inhibitoren und

anderen AM è TDM sinnvoll

  Protease-Inhibitoren (z.B. Saquinavir, Ritonavir) Biotransformation über CYP – zahlreiche, z.T. gravierende

Interaktionen mit anderen AM und Nahrungsmitteln Große Varianz der Plasmakonzentrationen Plasmakonzentration korreliert mit virustatischem Effekt.

è TDM sinnvoll Prof. Dr. W. Dekant, Institut für Toxikologie, Universität Würzburg


Plasmakonzentration und Wirkung von Phenytoin

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