K. Krüger Stellung der COX II – Hemmer in der Therapieder RA im Vergleich zu konventionellen NSAR

Versuch einer Bewertung im Sinne der EBM

Z Rheumatol 60:481–484 (2001)© Steinkopff Verlag 2001

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WORKSHOP

Prof. Dr. Klaus Krüger ())Rheumazentrum Münchenund Praxiszentrum St. BonifatiusSt.-Bonifatius-Str. 581541 München, GermanyE-Mail: klaus.krueger@medinn.med.uni-muenchen.de

n Zusammenfassung Seit Ende1999 bzw. Mitte 2000 sind inDeutschland die selektiven COX-II-Hemmer Rofecoxib (für diesymptomatische Behandlung derArthrose) und Celecoxib (für Ar-throse und zusätzlich rheumatoi-de Arthritis) zugelassen. In wel-chem Ausmaß diese im Vergleichzu den konventionellen nichtste-

roidalen Antiphlogistika (NSA)kostenintensiveren SubstanzenVorteile bringen, ist bisher um-stritten.

Als gesichert kann anhandzahlreicher kontrollierter Studieneine gegenüber Placebo überlege-ne und gegenüber einigen NSA(Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen)äquivalente Wirksamkeit für bei-de Substanzen gelten. Ebenso ha-ben eine Vielzahl von StudienVerträglichkeits-Vorteile aufgrundeiner Senkung der Rate schwerergastrointestinaler Komplikationenbelegt; in zahlreichen kontrollier-ten Studien traten diese Kompli-kationen nicht häufiger als unter

Placebo auf. Ein weiterer wichti-ger Unterschied gegenüber kon-ventionellen NSA ist der Wegfalleiner Hemmung der Thrombozy-tenaggregation. Hieraus leitet sichals Vorteil ein geringeres Blu-tungsrisiko, als eventueller Nach-teil aber möglicherweise der Weg-fall einer Verringerung kardiovas-kulärer Risiken ab. Ob dies vonpraktischer Relevanz ist, wurdebisher ebensowenig durch Studiengeklärt wie die Frage, ob durchZugabe von niedrig dosierter ASSals Thrombozytenaggregations-hemmer bei Risikopatienten diegastrointestinalen Vorteile derCoxibe wieder eliminiert werden.

Einleitung

Wohl kaum eine medikamentöse Neuerung in derRheumatologie hat in den letzten Jahren so unter-schiedliche Akzeptanz gefunden wie die selektivenCOX-II-Hemmer (Coxibe). Die Einschätzung dieserSubstanzgruppe differiert zwischen den Extremen„Nobelpreis-verdächtige Entdeckung“ und „teuereAlternative zu den bewährten nichtsteroidalen An-tiphlogistika (NSA) mit nur wenigen Vorteilen“. Inder nachfolgenden Kurzübersicht wird versucht, dengegenwärtigen Wissensstand zur praktischen Anwen-dung der beiden zugelassenen Substanzen dieserGruppe, Celecoxib und Rofecoxib, zusammenzufas-sen – soweit möglich, nach EBM-Kriterien. Im Vor-dergrund steht dabei die Anwendung bei der rheu-matoiden Arthritis (RA).

Zugelassene Indikationen und Dosierung

Rofecoxib ist in Deutschland seit Ende 1999 in denDosierungen 1×12,5 mg bzw. 1×25 mg tgl. zursymptomatischen Behandlung von Reizzuständen imRahmen der Arthrose in einer Tagesdosis von 12,5bzw. 25 mg zugelassen. Celecoxib ist für die gleicheIndikation seit Mitte letzten Jahres zugelassen,weiter-hin aber noch für die symptomatische Behandlungder rheumatoiden Arthritis, die Dosierungen liegenbei 2×100 mg, 1×200 mg und 2×200 mg. In denUSA besteht für Rofecoxib eine zusätzliche Zulas-sung für die Behandlung akuter Schmerzen.

Bezüglich der optimalen Dosierung dieser Sub-stanzen bei der RA herrscht noch keine absoluteKlarheit. Celecoxib wurde in kontrollierten Studienbei unterschiedlichen Indikationen in Dosierungen

von 2×50 mg bis 2×400 mg verabreicht (siehe Tabel-le 1). Bei der RA dürfte die optimale Dosierung auf-grund der Studiendaten (Sim, Em) und der Erfah-rungen nach Zulassung für die meisten Patienten bei2×200 mg liegen, für die Arthrose bei 1×200 mg(Will). Ob Rofecoxib in der Arthrose-Dosierung(12,5 bzw. 25 mg tgl.) auch bei der RA optimalwirkt, steht nach der derzeitigen, noch dünnen Stu-dienlage nicht eindeutig fest. In einer achtwöchigenplacebo-kontrollierten Pilotstudie mit Vergleich drei-er Dosierungen zeigten sich Tagesdosen von 25 mgund 50 mg gleich effektiv (Schni), in der VIGOR-Studie bei über 8000 RA-Patienten wurde eine guteEffektivität über rund neun Monate mit 50 mg Ta-gesdosis erreicht (Bomb).

Klinische Wirksamkeit bei der RA

Die klinische Wirksamkeit von Celecoxib bei der Ar-throse wurde in neun kontrollierten Vergleichsstudienmit Placebo, Naproxen, Diclofenac und Ibuprofen anmehr als 10000 Patienten getestet (Übersicht bei Fi).In diesen Studien zeigte sich durchwegs eine dem Pla-cebo überlegene Wirkung bzw. im Vergleich zum ge-testeten NSA äquivalente Wirkung. Die Effektivitätbei Behandlung der RA wurde in drei kontrolliertenStudien an mehr als 2900 Patienten untersucht. Nurzwei dieser Studien liegen komplett publiziert vor:In einer kontrollierten paneuropäischen Vergleichs-studie bei 655 Patienten über 24 Wochen wurden2×200 mg Celecoxib mit 2×75 mg Diclofenac in Re-tardform verglichen (Em). Für beide Substanzen ergabsich in den Hauptzielkriterien (Anzahl der schmerz-haften bzw. geschwollenen Gelenke, Krankheits-beurteilung durch Patient und Arzt) eine gleich gute

Wirksamkeit über den gesamten Behandlungszeit-raum. In einer weiteren kontrollierten 12 Wochen-Stu-die bei 1149 Patienten mit RA-Schub wurde Celecoxibin drei Dosierungen (je 2×100, 200 bzw. 400 mg) mitPlacebo und 2×500 mg Naproxen verglichen, dieHauptzielkriterien waren identisch (Sim). Alle Verum-Gruppen zeigten sich gegenüber Placebo überlegen,zwischen den drei Celecoxib-Dosierungen und Napro-xen ergaben sich keine wesentlichen Unterschiede.

Die Wirksamkeit von Rofecoxib wurde bei derArthrose in einer Reihe von kontrollierten Vergleichs-studien mit Placebo sowie den NSA Diclofenac, Ibu-profen und Nabumeton gut belegt (Übersicht bei Sco).Hingegen ist die publizierte Datenlage zur Wirksam-keit bei RA bisher dünn. In einer achtwöchigen kon-trollierten Studie bei 658 RA-Patienten wurde Rofeco-xib in Tagesdosen von 5, 25 und 50 mg mit Placeboverglichen (Schni). Es erwiesen sich hier die beidenoberen Dosierungen im Vergleich zu 5 mg und Place-bo in allen Parametern signifikant überlegen. Der ein-zige kontrollierte Vergleich von Rofecoxib mit einemetablierten NSA bei RA wurde in der VIGOR-Studievorgenommen (Bom). Bei 8076 Patienten wurden hierüber durchschnittlich 9 Monate 50 mg Rofecoxib und2×500 mg Naproxen verglichen, die klinische Wirk-samkeit war in beiden Gruppen vergleichbar. Aller-dings wurden als Parameter nur der Global DiseaseActivity Score im Arzt- und Patientenurteil sowieein modifizierter Health Assessment Score erfasst,überdies handelte es sich dabei nur um Nebenzielkri-terien. Nach gegenwärtigem Stand lässt sich somitüber die Wirksamkeit von Rofecoxib bei RA wie auchüber die optimale Dosierung bei dieser Indikationnach EBM-Kriterien keine ausreichend fundierte Aus-sage treffen.

Gastrointestinale Ulzera und Komplikationen

Eine Reduzierung des Risikos für schwere gastroin-testinale Komplikationen im Vergleich zu etabliertenNSAR ist für beide zugelassenen Coxibe in zahlrei-chen kontrollierten Studien nachgewiesen worden.So konnte für Celecoxib in der schon genannten24-wöchigen europäischen Studie bei 655 RA-Patien-ten (2×200 mg Celecoxib vs. 2×75 mg Diclofenac inRetardform) eine deutlich reduzierte Ulcus-Prävalenzgezeigt werden (Em). In der Celecoxib-Gruppe fan-den sich nach 24 Wochen 8 (4%), unter Diclofenac33 (15%) Ulzera. In einer Pool-Analyse von 14 kon-trollierten Studien vs. Placebo, Naproxen, Ibuprofenund Diclofenac bei über 11000 Patienten (darunter6376 Celecoxib-Patienten in Tagesdosen zwischen 50und 800 mg) lag die Inzidenz von klinisch signifi-kanten GI-Komplkationen unter Celecoxib im Place-

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Tab. 1 Verwendete Dosen von Celecoxib in kontrollierten Studien

Studie Dosierung(mg)

Indikation

Zhao et al. 1999 2×50 vs. 2×100vs. 2×200

Arthrose

Bensen et al. 1999 2×50 vs. 2×100vs. 2×200

Arthrose

McKenna et al. 2001 2×100 Arthrose

Williams et al. 2000 2×100 vs. 1×200 Arthrose

Dougados et al. 2001 2×100 Spondylitis ankylosans

Simon et al. 1999 2×100 vs. 2×200vs. 2×400

RA

Emery et al. 1999 2×200 RA

Silverstein et al. 2000 2×400 RA und Arthrose

bo-Bereich und ca. achtmal niedriger als unter denVergleichs-NSA (Gol).

Die von der Patientenzahl her aussagekräftigsteCelecoxib-Studie verglich die Substanz in einer Ta-gesdosis von 2×400 mg mit 3×800 mg Ibuprofenbzw. 2×75 mg Diclofenac bei 8059 Patienten mit RAbzw. Arthrose über mindestens 6 Monate (CLASS-Studie, Sil). Die Inzidenz von Ulcus-Komplikationenunter Celecoxib lag unter der der NSA, allerdingsnicht signifikant, Signifikanz wurde erst bei Hinzu-zählen symptomatischer Ulzera erreicht. Der Grundfür die fehlende Signifikanz könnte zum einen in ei-ner insgesamt überraschend niedrigen Zahl vonKomplikationen in beiden Gruppen liegen. Zum an-deren fanden sich in einer Untergruppe von Patien-ten mit ASS-Comedikation kaum Unterschiede inder Komplikationsrate zwischen den Gruppen. Dieskönnte auf einen partiellen Verlust der gastrointesti-nalen Vorteile unter Coxiben bei ASS-Comedikationhinweisen (s. unten).

Einen eindrucksvollen Beweis für die Reduzierungdes gastrointestinalen Risikos unter Rofecoxib (TD50 mg) im Vergleich zu Naproxen (TD 2×500 mg)lieferte die bei 8076 RA-Patienten durchgeführte VI-GOR-Studie (Bom). In dieser über im Median neunMonate laufenden Studie lag u.a. die Rate schwerergastrointestinaler Komplikationen pro 100 Patienten-jahre unter Rofecoxib bei 2,1, unter Naproxen bei4,5. Es errechnete sich eine etwa 50%ige Risikoredu-zierung durch das Coxib und eine NNR (Numberneeded to treat) von 41 für das Vermeiden einer sol-chen Komplikation. In einer kontrollierten Studieüber 24 Wochen bei 742 Arthrose-Patienten wurden25 bzw. 50 mg Rofecoxib mit Placebo und 2400 mgIbuprofen verglichen (Lai), der primäre Endpunktwar die kumulative Ulcus-Inzidenz. Zwischen denbeiden Rofecoxib-Gruppen (4,1% unter 25 mg, 7,3%unter 50 mg) und Placebo (9,9%) ergaben sich über12 Wochen statistisch keine Unterschiede, die Rateunter Ibuprofen war mit 27,7% signifikant erhöht.Ebenso war nach 24 Wochen der Unterschied zwi-schen Rofecoxib (9,6 bzw. 14,7%) und Ibuprofen(45,8%) weiterhin signifikant. Einige weitere Studienmit ähnlich günstigen Ergebnissen liegen bisher nurim Abstract vor, es wird deshalb nicht näher daraufeingegangen.

Wichtige offene Fragen

Wie vom Wirkmechanismus her zu erwarten, besit-zen Coxibe im Unterschied zu herkömmlichen NSAkeine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung(Lee, Sim). Dies dürfte sich im klinischen Alltagdurch eine Senkung der Blutungsgefahr günstig aus-

wirken. Andererseits könnten kardiovaskuläre Risi-ken hierdurch mehr als unter konventioneller NSA-Therapie zum Tragen kommen. Diese Vermutungwird durch ein überraschendes Nebenergebnis derVIGOR-Studie – eine Co-Medikation mit ASS warhier ausgeschlossen – bestärkt ( ): Myokardinfarktetraten hier in der Naproxen-Gruppe signifikant selte-ner als in der Rofecoxib-Gruppe auf (0,1 vs. 0,4%).Bisher ist unklar, ob hierfür der eben beschriebenepharmakologische Unterschied, ein Substanz-spezi-fischer Effekt unter Rofecoxib oder ein Zufall verant-wortlich ist. Wünschenswert wären zur Klärung die-ser in letzter Zeit vieldiskutierten Frage Studien mitdem primären Endpunkt Inzidenz kardiovaskulärerEreignisse unter Coxiben.

Sofern vorhanden sollte ein erhöhtes kardiovasku-läres Risiko unter Coxib-Therapie vermutlich durchASS-Comedikation eliminiert werden. Nach den Re-sultaten der CLASS-Studie (s. oben) könnte sich aller-dings andeuten, dass dadurch die Vorteile bezüglichder Inzidenz von GI-Komplikationen aufgehoben wer-den. Auch dieser offenen Frage sollte durch entspre-chende Endpunkt-Studien nachgegangen werden.

Die weiteren für herkömmliche NSA bekanntenunerwünschten Wirkungen dürften nach bisherigerKenntnis bei den Coxiben in ähnlicher Form vorlie-gen, allerdings stellte die Erfassung solcher seltene-rer Nebenwirkungen (z.B. Hepatotoxizität, Asthma-Induktion) in keiner größeren Studie ein primäresZielkriterium dar. Renale Nebenerscheinungen wiedas Auftreten von Ödemen oder Blutdruckanstiegsind prinzipiell unter Coxiben in ähnlicher Form wieunter NSA zu erwarten (Übersicht bei Gup), wenn-gleich in einigen Studien unter Celecoxib, z.B. in derCLASS-Studie ( ), die Rate etwas günstiger lag. Nichteindeutig geklärt ist bisher die Frage einer mögli-chen höheren Rate renaler Nebenerscheinungen un-ter Rofecoxib, die durch die Ergebnisse einer Ver-gleichsstudie mit 200 mg Celecoxib vs. 25 mg Rofe-coxib bei mehr als 800 älteren Arthrose-Patientenaufgeworfen wurde (Whe): Ödeme und systolischerBlutdruckanstieg traten hier unter Rofecoxib signifi-kant häufiger auf; jedoch handelte es um eine Pa-tienten-Selektion mit gleichzeitig vorliegender be-handelter Hypertonie, auch wird die Frage einer Do-sisäquivalenz in dieser Studie kontrovers diskutiert.

Schlussbemerkung

Nach bisherigem Wissensstand biete der Einsatz derCoxibe im Vergleich zu konventionellen NSA zumin-dest für Patienten mit gesteigertem Risiko gastroin-testinaler Komplikationen eindeutige Vorteile, dieserPatientenkreis stellt somit auch bisher die vorwie-

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gende Zielgruppe für die Verwendung von Celecoxibund Rofecoxib dar. In welchem Ausmaß möglicheweitere Patienten (z.B. unter Antikoagulation) pro-fitieren, sollte ebenso Gegenstand weiterer Studiensein wie die Frage möglicher kardiovaskulärer Risi-

ken unter dieser Therapie und reduzierten Nutzensdurch ASS-Comedikation. Erst nach Klärung dieserFragen kann eine endgültige Positionierung dieservom Wirkprinzip her hochinteressanten neuen Sub-stanzgruppe vorgenommen werden.

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