Jg 15.'32'juliHeft195427/28 HEL~VT G~os und E~NST-JosEF KIgNBEgGE~: St6rungen der fermentativen Oxydation. 645

ST(}RUNGEN DER FERMENTATIYEN 0XYDATION BEI MUSKELERKRANKUNGEN*.

V o n

H]~L~UT GRos und EICNST-JosEF KII%NBEI~GER. Aus der lVfedizinischen Universit~tsklinik l~tainz (Direktor: Prof. Dr. K. ¥oI~).

Zur Priifnng der fermentativen Oxydationsf~hig- keit der Leber hat sich die Belastung des Orgardsmus mit p-Oxyphenylbrenztraubens~ure (p-Opbs.) in Form der Testacidprobe gut bew~hrt. Als am zweekm~gig- sten hat sich hierbei die Bestimmungsmethode in der vor wenigen Jahren yon FELIX und LEO~mAI~DI angegebenen Modifikation erwiesen, die die p-Opbs. mittels Diazotierung erfM3t und im Gegensatz zu den bisher gebr~uchlichen Bestimmungsmethodml eine spezifische t~eaktion darstellt. Be- kanntlich baut der gesunde Orga- nismus das Molekiil der zugeffihrten p-Opbs, restlos ab, so dag die Test- ~r. ~ame si~ure im H a m nieht naehweisbar ist.

Der Oft des Abbaus ist nach den bis- 1 herigen Vorstellungen die Leber. DeshMb wurde die Testacidprobe von FELIX und 2 T~s~:~ als Leberfunk~ionspriifung ein- 3 geffihrt. Ihre klinische Brauchbarkeit 4 wurde yon z~hlreichen Nachuntersuchera 5 best~tigt ( E ~ c ~ , A~E, N o ~ - 6 BRUCH~ KI"HN, FENGEFISCH, KIRBERGER, 7 G~os, K~N]~E~I~ u. a.). Inzwisctien 8 hat sich allerdings ergeben, dab die Test- 9 aeidprobe nicht nut bei den eigentliehen 10 Leberparenchymerkrankungen positiv 11 ausf~llt, sondern unter Umsti~nden auch 12 bei anderen Erkrankungen, bei denen eine 13

14 sekundare Leberbetefligung angenommen 15 werden kann: Magen-D~rmerkrankungen (T~v~w~rsr), ~!/ute (FELIX, HVBEL) mud 16 chronische (BAv'~oA~w, Kin~% Z]E~z) 17 Ir~ekte, Herz- und I;J'eislauferkrankungen 18 (F~L~X, E ~ C H , Km~, K~Em~ und K~eHEL), Thyreotoxikosen ( F ~ x , 19 Ma., Anni E)~M~c~, GAmmA), Gravidit~t (N~ORY, 20 De., Michael H~LL~) und Sehw~ngerschaftstoxikosen 2I Stra., Maria (CLEI~C, ROKA, FEIEDBEI~C~ und K ~ - ~E~o~). Nach FEliX hat eine toxische bzw. infektiSse Leber- sch~digung auf Grund eines O~-Mangels eine StSrung der fermentativen Oxydation zur Folge, sowohl dureh eine mangeI- hafte O~-Versorg~ng der Leber als aueh dureh eine direkte Fermentsehadigung.

Der positive Ausfall der Testaeidprobe bei Schizophrenia (CHE~mTZ) und maniseh-depressiven Psychosen (FEI~X und A~B~J~T) wird ebenfalls auf eine StSrung des Leberstoff- weehsels bezogen. Bei einem grSBeren und versehiedenartig zusammengesetzten neurologisehen Krankengut konnten wir gemeinsam mit FAVST and Biss~g an Hand eines Leber- Iunktionssehemas (G~os) ebenfMts h~ufig Leberfunktions- stSrungen naehweisen. Den h6chsten Prozentsatz positiver Ergebnisse erhielten wir mit der Testaeidprobe, wobei sieh besonders zahlreiehe und stark pathologische Ausfglle bei den heredo-degenerativen Erkrankungen des Zentralnervensystems ergaben.

Im Rahmen unserer Untersuchungen fiihrten wit die Testacidprobe auch bei Patie~ten mit Muskel- erkrankungen dureh und steltten dabei fast, dab sich aueh hier oft p-Opbs, im H a m naehweisen lieB.

Un~ersucht warden insgesamt 21 Patienten mit Myo- pathien. In der Mehrzahl der F~lle (17) handelte es sich um solehe mit einer progressiven Muskeldystrophie (E~), yon denen 9 der infantilen und 6 der juvenilen Form angeh6rten. Dis restlichen P~tienten setzten sieh zusammen aus 2 mit neuraler Muskelatrophie und je einem mit Myotonia eongenita (Tr~o~sEN) und Myasthenie. Die Muskeldystrophiker teilten wir naeh dem Schweregrad des kIinisehen Brides in 3 Gruppen

* Durchgefiihrt mit Untersttitzung der Dent'schen Forschungs- gemeinschaf~.

ein. (Stadium I: volle Arbeitsf~higkeit, Stadium II: ein- geschri~nkte Axbeitsfahigkeit, Stadium III : Unfi~higkeit flit jegliche kSrperliche T~tigkeit.)

Es ergibt sich, dab die Testacidprobe in 15 yon 21 untersuchten Fi~llen pathologisch ausfiel. Die Aus- scheidungsmengen sehwankten innerhalb waiter Gren- zen. Derh6chstegefundeneWert betrug 664mg (Fall 1).

Von den 5 Patienten mit fehlender Ausscheidung yon p-Opbs, handelt es sich in 4 F~llen um Muslcel-

Tabelle 1. Aus/aIl der Testacidprobe und Harnlcreatinurie bei Myopathien.

Kre., Erhard

Gre., Jakob Da., Anna Ere., Walter Da., Ludwig Ke., Hflde Mii., Erwin Lo., Ludwig Di., Ursula De., Johanna Je., Ann~ Sehi., Gottfried Ito., Karl Schi., tIelmut Ze., Heinrich Me., Helmut Ka., Eugen Schii., Anton

Alter Jahre

18

5O

60 33 32 43 13 19 22 21 25 23 ]2 10 14 42

1 8 47 33

Diagnose

progressive Muskeldystrophie

desgl.

~y

n e u r a l e Muskelatrophie

desgl. Myotonie

Myasthenie

Kreatin mg

23

148 94 42

49 0

52 120

1232 188 844 719

1389 217 625 293

19

21 26

159

dystrophiker. Einer yon diesen, mit einer juvenflen Muskeldystrophie (Fall 7), bot klinisch die geringsten Symptome yon allen untersuchten Patienten. Bei den 3 anderen handelte es sich dagegen um sehr forg- geschrittene Erkrankungen der infantflen Form (F~lle 15--17). Bei diesen f~llt das jugendliche Alter auf. Dagegen schied eine andere, etwa gleiehattrige Patientin (Fall 9) p-0pbs, aus. Bei einem Gesamt- fiberblick ergaben sich keine sicheren Beziehungen zwischen dem Lebensalter der Patienten und dam positiven Ausfall der Testacidprobe~ Aueh Korrela- tionen zur Form und zum Schweregrad der Erkran- kung sowie zu deren Dauer waren nicht zu erkennen. Ebenso bestand kein Zusammenhang mit der Hbhe der Kreatinurie. Generell feh]t die letztere oder ist nur geringgradig bei der juvenflen Form im Vergleich zu den unter Umst~nden sehr betr~chtlichen Aussehei- dungsmengen bei der infantflen Form (G~os und KmN]~]~RGER), wobei der jeweilige Schweregrad nicht bestimmend ist fiir die St~rke der Kreatinausschei- dung.

Bei den beiden Patienten mit neuraler Muskel- atrophie wurde 1 o-Opbs, im H a m gefunden, w~hrend die Kreatinurie nur minimal war. Dagegen fiel die Unter- suchung bei dem Kranken mit Myotonie bei ebenfMls m~r geringen Harnkreatinwerten negativ aus. Erst

646 N. GoossENs, H. G~s~ra~ und W. S]~TZ: Untersuchur~gen fiber Aktivierung und Hemmung yon Heparin. Klinische Wochenschrif~

als dieser ein halbes J a h r spater eine Hepati t is dm'eh- mach~e, wurde die Testacidprobe s tark pathotogiseh. Die Pat ient in mit einer 3lyasthenie sehied eine grLl~ere Mange p-Opbs, aus. Hier bes tand auch eine eindeutige Kreatinurie.

I n keinem Fall best, and zum Ze i tpunk t der Unter- suehung irgendein Hinweis auf das Vorliegen einer Leberparenchymschadigung. Unsere Ergebnisse deu- ten daher darauf bin, dab nicht nu t die Leber, sondern aueh die Skeletmuskulatur beim Abbau der p-Opbs. yon Bedeutung ist. Ober die Einzelheiten der inter- mediaren Stoffweehselvorgange ist jedoeh noch niehts bekannt . Bemerkenswert erscheint, dab K m B ~ G ~ bei Muskeldystrophie naeh Belastung mit Homogent i - sinsaure, die ebenso wie die p-Opbs, im Abbauprozel3 des Tyrosins eine lgolle spielt, einen groBen Teil der- selben im H a m wiederfand. Die Ausseheidung war quan t i t a t iv sogar st~xker Ms bei Leberkranken. Es seheint bei der 5Iuskeldystrophie und den mi t ihr ve rwand ten Krankhei tsbf ldern eine Mtgemeine Fer- mentschwaehe vorzuliegen. BoeawzK~ konnte im atrophischen Muskel eine Herabse tzung der Spal tung y o n Adenosintr iphosphorsaure nachweisen. Wir selbst fanden, dal~ sich die bei der Muskeldystrophie haufig herabgesetzte Hippursaureausseheidung du tch Zufuhr yon A T P erhLhen lie$. M~DOLES~ sieht die Ursache einer Mlgemeinen Fermentschwaehe bei der Muskel- dys t rophie in einer prim~ren Pankreasflmk~ionsst6- rung. Auf Beziehungen zwischen Muskel- und Leber- stoffwechsel wurde bereits yon versehiedener Seite hingewiesen (ttI~LE~, BRUaSCH). Der letztere maeht auf die mangelnde muskulare Leistungsfahigkei~ yon LeberI~ 'anken aufmerksam. Die bisher bekannt- gewordenen Untersuchungsergebnisse reiehen abet,

wie gesagt, n icht aus, um die Bedeutung der Musku- latur beim Abbau des Tyrosins aueh nur einigermaBen beMedigend zu erkl~ren.

Zusammen]assung. Bei der iiberwiegenden Mehr- zahl untersuehter Myopathien fiel die Testacidprobe pathologisch aus. Dies weist darauf hin, dab rdeht nu t die Leber, sondern aueh die Skele~muskulatur im Tyrosinstoffweehsel eine l~olle spielt. Die Einze]heiten der intermediaren Stoffweehselvorgange sind noeh unbekannt .

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EXPERIMENTELLE UNTERSUCHUNGEN ~ B E R DIE AKTIVIERUNG UND HEMMUNG V 0 N HEPARIN IN PLASMA UND SERUM.

YOn

N. GOOSSENS, I-I. G~STI'~t~ und W. SEITZ. Aus der Medizinischen Poliklinik der Universit~t Miinchen (Direktor: Prof. Dr. W. S ~ z ) ,

Hepar in wirkt nieht in plasmafreien Sy~emen , wie schon HOWELL-HOLT 1 naehweisen konnten, und y o n Q u i c k 2 u . a . bes ta t ig t wurde. Hepar in wirkt nieht direkt, sondern es bedarf zu seiner Ant i thrombin- wirkung eines Aktivators , nach HOWELL-HoLT Co- Fak to r 1, nach C]~A~GAFF Hepar inkomplement 3, n a e h ASTt~UP-D~LING Co-Inhibi tor 4 genannt .

Dieser Co-Faktor ist nach Ansichg der Mehrzaht der Autoren in der Atbumi~frakt ion zu suehen (QuICt~2 5, FERGUSON 6, JAQUES-]~IUSTARD ~, AST]~UP- DARLING 4, DYCKERIIOFF-MARxS). HOWELL 9 s tand lunge Zeit mit der Ansieht aIlein, dab der Co-Faktor zu den Euglobul inen zahle. Ers t USTEaI 1° und sparer LooMis 11 fanden ihn in der Globu]infraktion.

Der Co-Faktor ist naeh der Ansieht yon AsT]~uP- DA]ZLIN¢ t u n d USTE~Z ~° thermolabfl und wird w~hrend der Gerirmung zerstLrt. E r ist 10 rain naeh der Ge. r innung im Sermn nieht mehr wirksam.

Bei Nachpri i fung der nieht in allen Teilen iiber- e ins t immendea Li te ra turangaben kamen wir zu fol- genden Ergebnissen:

I. Hepar inzusa tz zu reinem Fibr inogen-Thrombin- sys tem ergibt in unserer Versuchsanordnung eine signi- f ikante Gerinnungsverz6ger ung.

2. Zusatz yon heparinisiertem Serum zum selben Gerinnungssubstrat ergibt ebenfalls eine Gerinnungs- hemmung, die erst bei h6herer Serumverdfinnung auftrit~ und nach Erreichung eiues Opt imums wieder abnimmt.

Als plasmafreies System benutz ten wir Fibrinogen ,Behr ing" und reines Thrombin (Topostasin , ,Roche")*. Da der Haup te inwand gegen unsere R e s u l t a ~ die Frage des t~einheitsgrades des Systems sein kLrmte, haben wir uns mi t den Herstellerffl 'men in Verbindung gese~z~. Laut. pers6nlieher Mit~eilung yon Her rn Dr. H. E. SC~ULTZE besitzt das Fibrinogen , ,Behring" einen Reinheitsgrad yon 90%. Die 10% Verunreinigung bestehen zu gleiehen Teiten aus NaC1 and Globulinen. Da naeh UST]~I 1° und L o o ~ I s 11 der Sitz des Co-Faktors in der Globulinfraktion zu suehen ist, k6nnte auf den ersten Bliek angenommen werden, dab die Ger innungshemmung des reinen Systems auf die Verunreinigung durch die Globuline zuriiekzufiih- ren ist. Bet raehte t m a n jedoeh die Konzentra t ion, so komm~ m a n zu einem anderen Resul ta t : wit verwen-

* ~ i r danken den Behringwerken (~Iarb~rg) and der Deutschen ]~off- mann-La l~oche AG. (Grenzach-Baden) fiir die grol~ziigige ~.rberlassung grLgerer Yersuchsmengen ihrer Pr~t]parate :Fibrinogen ,,Behr[ng" und Topostasin ,,Roche".