Sylvie Lorenzen - Grenzen der zielgerechten, molekularen ... · Ziele der medikamentösen Therapie Kurativer Ansatz - Heilung Nur wenige solide Tumorerkrankungen können allein durch

Grenzen der zielgerichteten,molekularen Therapie von soliden

Tumoren

Bayerischer Internistenkongress17. Oktober 2015

Sylvie LorenzenAbteilung für Hämatologie und Onkologie

Klinikum rechts der IsarMünchen

Stahl Strahl Chemie

Solide Tumore - Therapieprinzipien

http://www.hausarzt-gabriel.de/assets/images/Skalpell.jpg http://www.krebsgesellschaft.de/portal/pics/krebs/db_18.jpg

http://www.monstersandcritics.de/media/articles2/60274/article_images/image2_1202898002.jpg

Ziele der medikamentösen Therapie

Kurativer Ansatz - HeilungNur wenige solide Tumorerkrankungen können allein durchMedikamente alleine geheilt werden

Adjuvanter AnsatzBehandlung im Zusammenhang mit kurativer OperationZiel: Verbesserung der Heilungschancen

Palliativer Ansatz – Lindernder AnsatzLinderung oder Vorbeugung von Beschwerden,ggf. Verlängerung des Lebens

Medikamentöse Krebstherapie

ChemotherapieBehandlung mit „Zellgiften“

Hemmung der DNA-Synthese

DNA-Struktur-Schädigung

Hemmung der Zellteilung

Molekular zielgerichtete TherapieAusschaltung Krebs-spezifischer Überlebensstrategien:

Hemmung von Wachstumsfaktoren (Hormone, HER2, EGFR)

Anti-Angiogenese

ImmuntherapieAktivierung des eigenen Immunsystems gegen den Krebs

Klassische Chemotherapie versus “NeueSubstanzen“

• Chemotherapeutische Substanzen:

– Zellgifte

– Durch empirisches Screening von Substanzen

• Neue Substanzen:

– zunächst Definition einer molekularen Zielstruktur(Target)

– dann Design einer Wirksubstanz

Nachweis desTargets → Einsatz

der Therapie

Zielgerichtete personalisierte Therapie„Targeted Therapy“

Text

• oder

• Aufzählungen

http://www.aerzteblatt.de/bilder/2011/09/img156913.jpg

http://www.thecancerblog.org/images/blogs/7-2007/treatment-target-12170.jpg

http://origin-ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S0002939499002366-gr4.jpg

5. Proteasom4. Mechanismen für das

Zellüberleben und ApoptoseCyclin-abhängige Kinasen, mTOR, cGMP,COX-2, p53, Bcl-2

6. Extrazelluläre Matrix/angiogene PathwaysMMPs, VEGF, Integrine

„Targets“ in der onkologischen Therapie

3. Signalübertragungs-wegeRas, raf, MAPK, MEK,ERK, Proteinkinase C, PI3K

1. Komponenten desImmunsystems 2. Wachstumsfaktoren

und Rezeptoren fürWachstumsfaktorenErb-Familie, VEGF/R,c-kit/SCFR





3. Signalübertragungs-wegeRas, raf, MAPK, MEK,ERK, Proteinkinase C, PI3K

1. TumorassoziierteAntigene/Markerz.B. CEA, MAGE,CD20, CD22

2. Wachstumsfaktorenund Rezeptoren fürWachstumsfaktorenErb-Familie, VEGF/R,c-kit/SCFR





1. TumorassoziierteAntigene/Markerz.B. CEA, MAGE,CD20, CD22

2. Wachstumsfaktorenund Rezeptoren fürWachstumsfaktorenHER-Familie, VEGF/R,c-kit/SCFR

3. Signalübertragungs-wegeRas, raf, MAPK, MEK,ERK, PI3K

Beeinflussung der Signalübertragung

Mancuso A et al., BJU Int 2005; 95:1171-1180

Strategien zur Hemmung vontransmembranen Rezeptoren

• Monoklonale Antikörper(MoAb) blockierenLigandenbindung undRezeptordimerisierung

• "Small-molecule" Kinase-inhibitoren

Antagonist

Antikörper

Ligand-toxin

KinaseInhibitor

TKI

Cetuximab

Erlotinib

Bevacizumab

Sunitinib

Inhibition vonWachstumsrezeptoren

Inhibition vonWachstumsrezeptoren

GIST

Quelle: Prof. Hartmann, Prof. Königsrainer, Tübingen

Eine kritische Mutation wird gefunden!c-kit in GIST

Science 279:577-580, 1998

GIST- Endoskopie/ Histologie/ c-kit

Quelle: mfÜ Prof. Altmannsberger, Prof Al-Batran, Frankfurtam Main

HE x5

c-kit x5 c-kit x10c-kit x5 c-kit x10

HE x5

c-kit / PDGFR Mutationen in ca. 87 % der Fälle

HE x20 Exon 11 (76%)

Exon 9 (8%)

Exon 13 (1%)

Exon 17 (1%)

c-kit

Corless CL et al. Am J Pathol 2002;160:1567-1572

PDGFRca. 1% der Fälle

Mutationen in Rezeptor-Tyrosin-Kinasenverursachen GIST

KIT und PDGFR Kinase Mutationen führen zu unkontrolliertem „Signaling“

PP

Unkontrollierte Phosphorylierung

Aktivierung derSignalkaskaden

MaligneTransformation

Mutation

ATP

Imatinib

N

N

NHN

O

N

N

HN

Imatinib (TKI)

ABLPDGFR a

b

KIT

PDGFR

ImatinibATP

ATPPP

PP

Vor Therapie Nach 4 Wochen Therapie

Phase II Studie mit Imatinib - #B2222CT Scan

Demetri GD et al, N Engl J Med 2002; 347:472-80.

GIST:Gesamtüberleben vor Imatinib

Verweij J et al. Lancet 2004;364:1127-34.

*Historische Kontrolle aus EORTC Daten

GIST:Gesamtüberleben vor und nach Imatinib

Verweij J et al. Lancet 2004;364:1127-34.

*Historische Kontrolle aus EORTC Daten

Konzept der Driver-Mutationen

Personalisierte MedizinBeispiel Lungenkarzinom

EGFR-mutierte Lungenkarzinome

aus: Ciardello F, Tortora G.N Engl J Med. 2008; 358: 1160-1174

AktivierendeEGFR Mutationen

EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren

Erlotinib (Tarceva®)

Gefitinib (Iressa®)

Afatinib (Giotrif®)

Prognoseverbesserung mit EGFR-TKIZhou et al., Lancet Oncol 2011, 12: 735-42

„PRO‘s“ mit EGFR-InhibitorenChen et al., Ann Oncol 2013, 24: 1615-1622

Nebenwirkungen mit EGFR-TKICataldo et al., N Engl J Med 2011, 364:947-55

Konzept der Antikörpertherapie

Antikörper

Leichte Ketten:kappa oder lambda

Schwere Ketten:IgG, IgA, IgD, IgM, IgE

Plasmazelle

Physiologisch:Abwehrstoffe, welcher der Körpergegen Bakterien, Viren, Parasiten etc. produziert

Nobelpreis für Medizin 1984Milstein – Köhler - Jerne

Antikörper

Wirkweise

Lenkung des Immunsystems gegen Tumorzellen (ADCC/CDC)

Abfangen von Tumor-Botenstoffen

Unterbrechung von Tumor-Wachstumssignalen

Limitationen:

Bindungsrate oft nicht ausreichend

Hohe Molekülmasse eingeschränkte Gewebegängigkeit

Immun-Escape Mechanismen

Antikörper – WirkweiseImmunologisch

Antikörper-abhängigeZytotoxizität (ADCC)

Complement-abhängigeZytotoxizität (CDC)

Antikörper – Wirkweisegg. Rezeptoren, z.B. Trastuzumab HER2

http://www.pharmaceutical-technology.com/projects/roche-bavaria/roche-bavaria3.html

aus: Ciardello F, Tortora G.N Engl J Med. 2008; 358: 1160-1174

Trastuzumab – KonjugatT-DM1 (Kadcyla)

Emtansinerelease

Inhibition ofmicrotubule

polymerization

Internalization

HER2

T-DM1

Lysosome

Nucleus

PP

P

Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009

Neoangiogenese

– 1971 Folkmann:Angiogenese-Hypothese

– 1983 Dvorak: Tumorenverfügen über einen„vaskulärenPermeabilitätsfaktor“

– 1989 Ferrara (Genentech)reinigt und kloniert VEGF

– 2005 Zulassung eines Anti-VEGF- Antikörpers

Folkman J et al. N Engl J Med 1971;285:1182-1186

Folkman J et al. N Engl J Med 1971;285:1182-1186

Folkman‘s Hypothese

Anti-Angiogene Therapie

Faktoren der Gefäßneubildung

Proliferation, Migration und Differenzierungvon Endothelzellen

Tumorzellen

PDGF

VEGF

FGF

Ang-1

Endothel-zellen

Perizyten

c-kit

flt-3

PDGF

PDGF

VEGF

VEGFR

Bildung neuer Gefäße zum Tumor

Strategien in der antiangiogenen Therapie

VEGFR-2VEGFR-1

“Small molecule”Ribozym

Anti-VEGFRAntikörper

Soluble VEGFRezeptorenVEGF

Anti-VEGFAntikörper

Endothelzelle

Avastin (Bevacizumab) Aflibercept

Sunitinib (Sutent)

Ramucirumab


Mittlerweile in Verwendung bei fortgeschrittenem

Dickdarmkarzinom Lungenkarzinom Brustkrebs Nierenkarzinom Eierstockkarzinom Gebärmutterhalskrebs Glioblastom (Gehirntumor) Magenkarzinom

Personalisierte MedizinBeispiel Kolonkarzinom

Fakih et al. J Clin Oncol 2015 [epub]

EGFR

Zielgerichtete Therapie

Hurwitz et al. New Engl J Med 2004; 350: 2335-2342


Nicht alle Patientensprechen an

Die Tumorewachsen wieder

Ceiling-Effekt?Chemotherapie

erforderlich

Es gibt keineMarker für dieWirksamkeit

45

Ceiling-Effekt?

5-FU/FS

Kombination

4.8 Monate

8.1 Monate

6 Monate

6 Monate

Therapiedauer+ Avastin

+ Avastin

Chemotherapieerforderlich

Nicht alle Patientensprechen an

Die Tumorewachsen wieder

Es gibt keineMarker für dieWirksamkeit

Wachstums-faktoren

APC

Frizzled

Notchzytoplasmatische

Domäne

Notch

Wnt Delta /Jagged

Integrine

G-Proteine

ExtrazelluläreMatrix

Phosphatidylinositol-3-Kinase-abhängige

Signalüber-tragungswege

Nachbarzelle

Wachstums-faktor-

Rezeptoren

Cadherin

Veränderungen imGenexpressionsmuster

Regulation desZellverhaltens

β-CateninPTEN

Ras-abhängigeSignalüber-

tragungswege

Resistenz-Mechanismen:Alternative Signalwege

© Universitätsmedizin Leipzig:University Cancer Center Leipzig(UCCL), Prof. Dr. F. Lordick

47

Genetische Komplexität


48

Molekulare Klassifikationsansätze

ChromosomalInstabil(CIN)

Mismatch Repairdefizient

(MSI)

CpG island methylatorphenotype (CIMP)

RAS Mutationengehäuft

HypermutiertBRAF Mutationen

LymphozytenreichPD1/PDL-1 Expr.

Hypermethyliert

Jass JR. Histopathology 2007; 50:113-30TCGA. Nature 2012; 487: 330-37

Fakih et al. J Clin Oncol 2015 [epub]


49

Onkogene Mutationen

Fearon EA & Vogelstein B, et al. Cell 1990; 61: 759-764

„RAS-Mutationen könnenfrühzeitig in der kolorektalenKanzerogenese entstehen“

Bert Vogelstein, Johns Hopkins(Baltimore)


50

Onkogene Signalwege

Ciardello F, Tortora G. N Engl J Med. 2008; 358: 1160-74

AktivierendeMutation

Target für EGFR-Antikörper


51

Effektivität der EGFR-Antikörper beschränktauf RAS-Wildtyp-Karzinome

Karapetis et al. N Engl J Med 2008; 359: 1757-1765

RAS mutiert RAS unmutiert (Wildtyp)EGFR-AntikörperversusBest supp. care


52

Sequenzielle Therapie

FOLFIRI+Cetuximab

2.-Linien-optionen

R

Bis Progress

Arm A

Arm B

Bis Progress

Heinemann et al. Lancet Oncol 2014; 15: 1065-75

FOLFIRI+Bevacizumab

2.-Linien-optionen


53

Überleben im Stadium IV

Heinemann et al. Lancet Oncol 2014; 15: 1065-75


54

Kolorektales Karzinom – Überleben Stadium IV

KeineChemo

Bolus 5FU+Irinotecan

Kombinationschemotherapie-Sequenzen

5-Fluorouracil

Kombinationschemo- und „Biologicals“

6 Monate

12 Monate

20 Monate

30 Monate

Mediane Überlebenszeit

Limitation: RAS-Biomarker

• <1% Ansprechrate einer anti-EGFR Therapiebei Codon 12 or 13 or 61 Mutationen im K-und NRAS (~50% der CRC)

• ~50% Ansprechrate bei RAS WT (~50% derCRC)

• Aber…. ~ 50% KRAS WT sprechen nicht an

• 100% entwickeln Resistenzen

Andere Marker spielen zusätzliche Rolle

Klonale Evolution und Resistenz

Siravegna et al. Nat Med. 21: 795-801, 2015


57

Molekulare Tumorevolution

Diaz LA et al. Nature 2012; 468: 537-40; Misale S et al. Nature 2012; 486: 532-536


58

Tumor Heterogenität und - evolution

Meric-Bernstam et al. Nat Rev Clin Oncol 2012; 9: 542–8

Intratumorale Heterogenität

• 63-69% allersomatischen Muta-tionen sind nicht inallen Arealen desTumorsnachweisbar (amBsp: RCC)

• Konsequenz:Prognostischgünstige undungünstigeGenexpressions-muster im selbenTumor

Gerlinger, NEJM 2012

Prognose - Prognose +

Biopsiematerial häufig nicht repräsentativ

• UnterschiedeMutationsstatus zwischenTumorzentrum und Rand(Kras bis zu 50%)

• Klone unterscheiden sichbzgl. Stabilität,Proliferation undChemotherapie Sensitivität

• Chemotherapieselektioniert zuvor wenigdominante /schlafendeKlone heraus

Richman , Anal Pathol 2011; Kosmidou; Human Mutation 2014; Kreso, Science 2013

Intratumorale Heterogenität-CRC


61

Liquid Biopsy

Diaz et al. J Clin Oncol 2014; 32: 579-86

ctDNA vs. circulating tumor cells (CTCs)

• ctDNA stammt vonapoptotischenTumorzellen, nichtvon CTCs

• HWZ der ctDNA istkurz (<2h) < CTCs

• Menge von ctDNAist in der Regel >CTCs

• Clonal differencesin CTCs

Schilling, Nat Rev Urol 2012; Diaz and Bardelli; JCO 2014

ctDNA

CTCs

Liquid biopsies

– LokalfortgeschritteneTumore:

• ctDNA in >75% vonPatienten

• 73% CRC• 57%

gastroesophageal• 48% pankreatisch

– Tumoren mit >50Mio Zellenausreichend für dieDetektion vonctDNA

– Anzahl korreliert mitTumorstadium undPrognose

– Spezifisch für einenTumor

Bettegowda, Sci Transl Med 2014


64

Weg in die Präzisionsmedizin

Diaz et al. J Clin Oncol 2014; 32: 579-86

Presented By Leonard Saltz at 2015 ASCO Annual Meeting

Herausforderungen oder Grenzen der Therapie?

Das „Saltz“ in der Suppe


Herausforderungen oder Grenzen der Therapie?


Preise im Handel in den USA

Finanzielle Toxizität beyond 2st-line:Direkte Arzneikosten der Therapie*

75 kg KG2,0 m2/KOF

FOLFOX/FOLFIRI

Bevacizumab5 mg/kgTML

Aflibercept6 mg/kgVELOUR

Ramucirumab8 mg/kgRAISE

1st-line12 Zyklen

12 x 1200 €14.400 €

Keine Zulassung KeineZulassung

2nd-line TxZyklen/StudieGesamtkosten

9 Zyklen9 x 1200€10.800 €

9 Zyklen9 x 900 €8.100€

88 x 3600€28.800€

Mehrkostenab 2nd-line/Gewinnan OS

++

1,4 Mo

+

1,5 bzw 0,8 Mo

+++

1,6 Mo

1 Mo QaL1 Jahr QaL

7714€92571 €

5400€64800€

18000€216000€

* Reine Arzneikosten ohne MwSt

Quelle: Professor Karthaus München


Preise im Handel in den USA

Zusammenfassung

Die „neuen Substanzen“ haben ein erhebliches Potential- Verständnis der biologischen Komplexität- Resistenzmechanismen- optimale Kombinationen

Chemotherapie- hat ihren Stellenwert noch nicht verloren- Bessere Wirksamkeit in der Kombination mit den neuen

SubstanzenLiquid Biopsie

- nicht invasive Monitoring der Tumorerkrankung mittelsctDNA: therapeutisch? prädiktiv? prognostisch?

Kosten- nicht haltbares Problem: Neue Lösungsansätze mitZulassungsbehörden und Industrie dringend erforderlich!

Personalisierte Therapie 2015: Traum &Wirklichkeit

Vielen Dank

Welche Rolle spielt dieChemotherapie noch?

Welche Rolle spielt dieChemotherapie noch?

Zulassung als Einzelsubstanz

Zulassung in Kombination mit der Chemotherapie

Imatinib (Glivec) GIST

Sunitinib (Sutent) Nierenzellkarzinoms

Sorafinib (Nexavar)Nierenzellkarzinoms und HCC

Bevacizumab (Avastin) Brustkrebs, Kolonkarzinom etc.

Trastuzumab (Herceptin) Brustkrebs

Cetuximab (Erbitux) Kolonkarzinom

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