|transkript Spezial Laborwelt 1-2/2013: Personalisierte Medizin

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Nr. 1 / 2013 – 14. Jahrgang

LABORWELT

Personalisierte Medizin

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LABORWELT 14. Jahrgang | Nr. 1/2013 | III

Intro Personalisierte Medizin

Personalisierte Medizin vor WachstumsphaseMit rund 28 Mrd. US-$ Jahresumsätzen steht die personalisierte Medizin laut den Analysten des US-Marktforschungsunternehmens Kalorama derzeit noch ganz am Anfang. Doch an-gesichts auslaufender Blockbusterpatente und den immanent hohen Misserfolgsraten der Arzneimittelentwicklung setzen immer mehr große Pharmaunternehmen auf die Biomarker-Arzneimittelkombinationen. Bis 2015 soll der Nischenmarkt laut Kalorama auf immerhin 42 Mrd. US-$ anwachsen.

Eli Lilly-Chef John Lechleiter bringt die Entwick-lung hin zu maßgeschneiderten oder strati-fizierten Arzneimitteln auf den Punkt: „Statt ein kleines Stück von einem wirklich großen Kuchen zu bekommen, wie beim traditionellen Blockbuster-Modell, erwarten wir, uns bei den maßgescheiderten Therapien ein großes Stück von einem stärker segementierten Kuchen abschneiden zu können.“

Allerdings entwickelt sich der Markt für gezielte Therapeutika, deren Einsatz einen vor-herigen Companion Diagnostik-Test erfordern, noch langsam. Seit der Marktzulassung der ersten Arzneimittel-Diagnostik-Kombination Herceptin/Her2 vor 15 Jahren sind in Deutsch-land gerade einmal 20 Wirkstoffe mit obligato-rischem diagnostischen Vortest auf den Markt gekommen (vgl. Tabelle, Seite IV). Acht weitere werden nach Angaben des Verbandes Forschen-der Arzneimittelhersteller (vfa) empfohlen. Ge-rade einmal 1% aller vermarkteten Arzneimittel bieten derzeit einen genetischen Vortest an, um nachzuweisen, ob diese in einem Patienten wirken (Response), von diesem vertragen wer-den (Safety) oder wie schnell diese abgebaut werden (Metabolisierung). „Das Humangenom ist komplexer als vor der Entzifferung gedacht“, erklärt Jörg-Michael Hollidt vom Diagnostik-netzwerk Berlin-Brandenburg (und Geschäfts-führer gleich zweier Unternehmen, die in dem zukunftsträchtigen Feld aktiv sind: der auf

dessen Unternehmen jährlich über 100 Mio. Euro mit Companion Diagnostics erwirtschaf-tet und das seine Biomarker-, Kunden- und Technologieportfolios erweitern will. „Auch Autoimmunkrankheiten wie der globale 20 Mrd. US-$-Markt für TNFa-Inhibitoren werden addressiert, wie unsere jüngste Beteiligung an der Berliner Drug Response Dx zeigt, die einen Test zur Identifizierung von Nicht-Respondern auf TNFa-Blocker in der Indikation Rheumatoide Arthritis entwickelt“. Hochinteressant sind laut Schriek auch neurodegenerative Erkrankungen. „Allerdings ist die Anzahl verfügbarer Biomarker hier noch sehr begrenzt.“

Business-Case nur in großen Indikationen?

Eine im Dezember vorgestellte Modellrech-nung von Marc Trusheim von der MIT Sloan School of Management (Personalized Medicine (2012) 9(4), s. 413-427) rechnet indes vor, dass der Fortschritt der personalisierten Medizin ganz erheblich von künftigen Randbedingun-gen abhängen wird. Die Erstattungspreise für stratifizierte, also nur auf einen Bruchteil der vorhandenen Patientenpopulation abzielende Arzneien dürften nicht zu gering werden, die Patientenpopulation nicht zu klein. Sonst gehe der finanzielle Entwicklungsanreiz verloren und nur große Indikationen mit Hunderttausenden Erkrankten pro Jahr wären lukrativ, so der MIT-Experte. Trusheim hat für 13 Marktszenarien-ausgerechnet, welche Faktoren den Return on investment (Roi) am stärksten beeinflussen. Einen geringen Einfluss spielt demnach – gera-de bei kleinen Indikationen – eine verlängerte Marktexklusivität. Wichtiger sind laut der Analyse eine schnellere Entwicklungszeit und ein hoher Erstattungspreis.

„Schrumpfende Patientenpopulationen bedeuten nicht unbedingt, dass man keinen guten Roi haben kann“, so vfa-Vorstand Hagen Pfundner. Er verweist auf das vielzitierte Her-ceptin. Zwar erreiche der Her2-Antikörper nur 20% der Brustkrebspatientinnen, erbringe aber trotzdem 5 Mrd. CHF Umsatz pro Jahr. „Heute muss man einen Premiumpreis auch mit einem Premiumnutzen begründen. Und diesen kann man mit größerer Wahrscheinlichkeit in einer kleinen Patientenpopulation zeigen.“

Auch Schriek sieht in kleineren Patientenkol-lektiven nicht unbedingt ein Ausschlusskriteri-um für die Entwicklung von Begleittests. „Eine geringere Anzahl von Patienten lässt sich mit Hilfe darauf spezialisierten Servicelabors ad-ressieren. Natürlich lohnt es sich nicht, bei einer Populationsgröße von 2.000 den Weg über die FDA-Zulassung zu nehmen.“ Eine Alternative sei eine CLIA-Zulassung (Clinical Laboratory Improvement Assessment).

Gerade die Entwicklung von Companion Dia-gnostics erscheint für Diagnostikfirmen lukrativ, denn ein Begleitdiagnostikum lässt sich binnen drei bis fünf Jahren entwickeln, nachdem eine

Biobanken spezialisierten in.vent Diagnostica und der mit frischem Kapital ausgestatteten Biomarker-Neugründung Drug Response Dx (vgl. Seite 10). „Wir sind momentan in den ganz frühen Anfängen, der sogenannten lag-Phase, die logarithmische Wachstumsphase steht noch bevor“, meint auch Ulrich Schriek, bei Qia-gen für das Business Development verantwort-lich. Daten des US-amerikanischen Tufts Center for the Study of Drug Development bestätigen diese Sicht: Danach wird knapp ein Drittel aller Arzneimittel in fortgeschrittener klinischer Entwicklung zusammen mit einem Biomarker entwickelt. Bei den Phase I-Kandidaten sind es schon 50%, bei den vorklinischen Wirkstoffen 60%. Auch bei den Zulassungsbehörden trifft der Ansatz, Patientenpopulationen vor Be-handlung zu stratifizieren, auf immer größere Akzeptanz. Bei Krebsarzneien sollen Biomarker – laut einem Anfang Januar von der Europäi-schen Arzneimittelagentur EMA vorgestellten Entwurf der neuen Zulassungsleitlinien für An-tikörperarzneien – unverzichtbarer Bestandteil der Arzneimittelentwicklung werden.

Potential nicht nur in Onkologie

„Wir beobachten, dass personalisierte Arzneien zunehmend nicht nur Krebs, sondern auch andere Indikationen adressieren“, so Schriek,

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IV | 14. Jahrgang | Nr. 1/2013 LABORWELT

Personalisierte Medizin Intro

Tabelle: In Deutschland vertriebene Wirkstoffe mit obligatorischem diagnostischen Vortest

Kooperation mit einem Pharmapartner etabliert wurde. Zudem winken durch die Entwicklung der Companion Diagnostics – gemessen an den sonst in der Diagnostikbranche erzielten Margen – verhältnismäßig hohe Erstattungs-preise. „Es ist nicht statthaft, ein Companion-Diagnostikum wie ein Routinediagnostikum zu betrachten“, erklärt Hollidt. „Sein Wert bemisst sich stattdessen an dem Wert der Therapie.“ Der Wandel von der bisherigen aufwands- zu einer wertbasierten Erstattung führe bei den Kostenerstattern bereits zu einem Umdenken. „Der Wert der Begleitdiagnostik muss in der Nutzenbewertung näher an den Wert einer Therapie heranrücken“, argumentiert Hollidt. Das Begleitdiagnostikum sei schließlich die Vo-raussetzung für den Einsatz einer Therapie.

Tatsächlich stünden den Kosten eines CDx-Tests zur Identifizierung von Nicht-Respondern auf gezielte TNFa-Inhibitoren von wenigen

hundert US-$, jährliche Therapiekosten von 30.000 US-$ mit einem der drei zugelassenen Antikörper gegenüber, so Schriek.

Kleiner Markt

Zwar wächst das Diagnostik-Segment laut einer Visiongain-Studie mit durchschnittlich 26% der-zeit rapide. Doch ist der Markt nicht der größte. Derzeit werden laut den Marktexperten mehr als 1,3 Mrd. US-$ mit Companion Diagnostics umgesetzt. In zwei Jahren sollen die Umsätze aber bereits bei knapp 3,5 Mrd. US-$ liegen.

Für die Unternehmen aus der Pharma- sowie Diagnostikwelt gilt es daher, die Nachfrage aus der traditionell zurückhaltenden Ärzteschaft anzukurbeln. „In dem Moment, in dem der Arzt sich entscheidet, eine Arznei zu verschreiben macht er dem Patienten ein Versprechen: Ich

kann helfen“, so Pfundner. Je mehr der Zweifel über Ansprechen oder Nichtansprechen einer Therapie ausgeräumt werden könne, „desto höher wird die Akzeptanz sein“.

Ganz so einfach, wie oft dargestellt, scheint die Erstattungsfrage indes nicht zu klären zu sein. Wie sieht etwa der Zusatznutzen und da-mit die Erstattung durch die Krankenkasse für einen Test aus, der Nicht-Responder identifiziert? Auch scheinen die IQWiG/G-BA-Kriterien für die Kosten-Nutzen-Bewertung für personalisierte Krebsarzneien nicht zu greifen, denn diese sind oft Orphan Drugs. „Dieser Status führt per Defi-nition zu einem nichtquantifizierbaren Zusatz-nutzen in der G-BA Bewertung und zum Wegfall der zweckmäßigen Vergleichstherapie“, erklärt Stefan Plantör von IMS Health in Frankfurt (vgl. S. XIII). Der nichtquantifizierbare Status sei für die Verhandlungen zwischen GKV-Spitzenverband und Industrie oft unbefriedigend.

Wirkstoff Krankheitsgebiet Test auf Pflicht seit Nutzen

Abacavir HIV/AIDS HLA-B*5701-Allel: erhöht Risiko für schwere Nebenwirkungen

2/2008 positiver Test bei ca. 5 % aller Patienten, bei etwa der Hälfte Überempfindlichkeitsreaktion

Anastrozol Onkologie/bestimmte Formen von Brustkrebs

Hormonrezeptor-positive Brustkrebszellen 6/1996 bei metastasiertem Brustkrebs Zulassung auch ohne Vortest

Arsentrioxid Onkologie/Akute Promyelozyten-Leukämie

Vorhandensein des Promyelozytenleukämie/Re-tinsäurerezeptor-alpha (PML/RAR-alpha)-Gens

3/2002 –

Cetuximab Onkologie/Darmkrebs nicht-mutiertes (Wildtyp) KRAS-Gen 7/2008 nicht-mutierte KRAS-Variante bei ca. 60 % der Patienten

Crizotinib Onkologie/Lungenkrebs Vorhandensein des Fusionsgens Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 anaplastic lymphoma kinase (EML4-ALK)

Pflichttest positives Testergebnis bei 3 % bis 5 % aller Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Dasatinib Onkologie/aktue lymphatische Leukämie

Philadelphia Chromosom; per FISH oder PCR (Polymerase Kettenreaktion)

11/2006 positives Testergebnis bei ca. 30 % der ALL-Patienten

Erlotinib Onkologie/bestimmte Formen von Lungenkrebs

aktivierende Mutation der EGFR (epidermal growth factor receptor)-Tyrokinase

8/2011 positives Testergebnis bei ca. 10% bis 15 % der Patienten

Exemestan Onkologie/bestimmte Formen von Brustkrebs

Östrogenrezeptor-positive Brustkrebszellen 12/1999 –

Fulvestrant Onkologie/bestimmte Formen von Brustkrebs

Hormonrezeptor-positive Brustkrebszellen 3/1994 –

Gefitinib Onkologie/bestimmte Formen von Lungenkrebs

aktivierende Mutation der EGFR (epidermal growth factor receptor)-Tyrosinkinase

7/2009 positives Testergebnis bei ca. 10-15 % der Patienten

Imatinib Onkologie/akute lymphatische Leukämie (ALL) und chronisch-myeloische Leukämie (CML)

Philadelphia-Chromosom; per FISH oder PCR (Polymerase Kettenreaktion)

11/2001 positives Testergebnis bei ca. 30 % der ALL-Patienten

Ivacaftor Mukoviszidose G551D-Mutation Pflichttest Mutation kommt bei etwa 4 % der Patienten vor (ca. 1.100 Personen in der EU)

Lapatinib Onkologie/Brustkrebs HER2-Überexprimierung; Immunohistochemie (IHC)

6/2008 HER2-Überexprimierung bei ca. 25 % der Patientinnen; mehrere Tests vorhanden

Letrozol Onkologie/bestimmte Formen von Brustkrebs

Hormonrezeptor-positive Brustkrebszellen 1/1997 bei metastasiertem Brustkrebs Zulassung auch ohne Vortest

Maraviroc HIV/AIDS Kombinationstherapie-resistente, an den CCR5-Rezeptor andockende CCR5-trope HI-Viren

9/2007 –

Nilotinib Onkologie/chronisch-myeloische Leukämie (CML)

Philadelphia-Chromosom; per FISH oder PCR (Polymerase-Kettenreaktion)

11/2007 positives Testergebnis bei ca. 95 % der CML-Patienten

Panitumumab Onkologie/Darmkrebs nicht-mutiertes (Wildtyp) KRAS-Gen als Biomarker

12/2007 nicht-mutierte KRAS-Variante bei ca. 60 % der Patienten

Toremifen Onkologie/Brustkrebs und Magenkrebs

Hormonrezeptor-positive Brustkrebszellen 2/1996 –

Trastuzumab Onkologie/Brustkrebs und Magenkrebs

HER2-Überexprimierung bei Brustkrebs; Nachweis der HER2-Proteine oder der Zahl der Genkopien

8/2000 HER2-Überexprimierung bei ca. 25 % der Patientinnen; mehrere Tests vorhanden

Vemurafenib Onkologie/Melanom BRAF-V600 Mutation im Tumorgewebe 2/2012 Mutation kommt bei etwa 50 % der Patienten vor

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LABORWELT 14. Jahrgang | Nr. 1/2013 | V

Labormarkt im Umbruch (14) Serie

Illumina: Wachstum zwischen den FrontenDr. Martin Laqua, Redaktion LABORWELT

Milliardenschwere Übernahmen sind gang und gäbe im Labormarkt. Grund genug, in dieser LABORWELT-Serie einen Blick auf die Player, ihre Strategien und Deals zu werfen. Klar ist: Elefantenhochzeiten bleiben an der Tagesordnung. Die Preise bleiben hoch, genauso wie die Wahrscheinlichkeit, dass sich der Labormarkt in zehn Jahren völlig anders darstellen wird als heute. Ständiger Preisdruck und eine Vielzahl neuer Technologiealternativen – für Illumina Inc. aus San Diego, einen der Pioniere der DNA-Sequenzierung, heißt es achtsam zu sein. Wichtig genug, um das Interesse der Global Player zu wecken, ist die Firma schon. Jetzt wird sie sich ihrer eigenen Kraft bewusst und will durch Übernahmen im Gendiagnostik-Markt wachsen.

Fressen oder gefressen werden – gegenüber dem Markt für Sequenzierungsspezialisten erscheint ein Haifischbecken derzeit eher wie ein Kinderaquarium. Das US-Schwergewicht Illumina schwimmt nicht nur ansehnlich mit, sondern scheint an so ziemlich jedem wichtigen Manöver beteiligt zu sein. Vor etwa einem Jahr, am 26. Februar 2012, sah sich die Firma einem Übernahmeangebot des Schweizer Pharmarie-sen Roche gegenüber. Illuminas Management war überrumpelt, strampelte sich in der Folge aber schnell frei. Trotz einer Erhöhung des Übernahmepreises durch Roche von 44,5 US-$ auf 51 US-$ je Aktie zwei Monate später hielten die Aktionäre Illumina die Stange. Auch die Pla-zierung von Roche-Kandidaten in den Illumina-Verwaltungsrat über eine extra einberaumte Aktionärsversammlung schlug fehl. Roche drehte mit hungrigem Magen ab.

Die Beharrlichkeit der Schweizer hängt mit einem Strategiefehler zusammen: 2007 kaufte der Konzern die Sequenzierungstechnologie von 454 Life Sciences – und setzte damit in Sachen Markterfolg aufs falsche Pferd. Erst den Fuß drin, nun aber nur eine wunde Nase: Illuminas Tür ist endgültig zugeknallt, was auch Roches Verwal-tungsratspräsident Franz Humer zum Jahres-wechsel bestätigte: „Der Deal ist vom Tisch.“ Zwar ist Illuminas Technologie derzeit weltweit führend, doch dessen Vorstandsvorsitzender Jay Flatley möchte Roches Fehler vermeiden. Dank der Investitionen 2009 (18 Mio. US-$), 2010 (an 28 Mio. US-$-Runde beteiligt) und 2011 (an 41 Mio. US-$-Runde beteiligt) hält Illumina 15% der britischen Firma Oxford Nanopore. Analysten zufolge könnte Oxford der neue, fesche Hecht im Becken sein. Illumina ist an der Entwicklung der noch in Arbeit befindlichen Exonuklease-Sequenzierung beteiligt. Bereits vermarktet wird die Schwestertechnologie, die Strangsequenzie-rung. Beide Methoden beruhen auf bakteriellen Poren, durch die die zu sequenzierende DNA entweder Base für Base oder gleich strangweise geschleust wird. Durch eine basenabhängige Veränderung des Stromflusses wird die Basen-folge direkt ausgelesen. Schnell und billig – wäre

da nicht das Problem mit der Fehlerrate, hätte Illumina wohl schon längst einen Wettbewerber mehr. Derzeit ist Oxford etwa 1 Mrd. US-$ wert, Illumina nach der Abfuhr für Roche in den Augen des eigenen Managements deutlich mehr als die gebotenen 6,5 Mrd. US-$.

Angebotspalette auffüllen

Wie sich Illumina in Zukunft schlägt, hängt vor allem auch von der Entwicklung des Sequen-zierungsgeschäfts insgesamt ab. Derzeit hängt Illumina vor allem an einem Tropf, dem Staat. Verkäufe an Regierungsinstitutionen und Univer-sitäten machen etwa 70 Prozent der Erlöse aus. Life Technologies, einer der Konkurrenten, besitzt historisch bedingt ein Produktportfolio, das über das – derzeit stark unter Druck geratene – Se-quenzierungsgeschäft hinaus geht. Das Illumina-Management hat diese Gefahr einer einseitigen Abhängigkeit erkannt. Vor allem die Diagnostik

soll‘s richten. Der Gendiagnostikmarkt ist derzeit allein in den USA 5,6 Mrd. US-$ schwer – und soll Analysen des US-Gesundheitsversicherers UnitedHealth Group Inc. zufolge innerhalb der nächsten zehn Jahre auf 25 Mrd. US-$ wachsen. Illumina ist somit nicht nur Gejagter, sondern auch Jäger. 2012 wurde die britische BlueGnome Ltd. von Illumina einverleibt, vor wenigen Wo-chen dann Verinata Health Inc. aus Kalifornien. BlueGnome bietet IVF-Tests für die Bestimmung genetischer Anomalien an, mit dem Verinata-Know-how können chromosomale Anomalien des heranwachsenden Fötus bereits über eine Blutprobe der Mutter bestimmt werden.

Den Mund zu voll genommen

Dass bei einem Raubzug nicht immer alles nach Plan läuft, durfte Illumina Ende Dezember erle-ben. Die chinesische BGI-Shenzhen bot 118 Mio US-$ für den kalifornischen Sequenzierungs-dienstleister Complete Genomics. Illumina bot 6 Mio US-$ mehr – und kam dennoch nicht zum Zug. Mit heißer Nadel gestrickt, beinhaltete Illu-minas Angebot auch einen millionenschweren Überbrückungskredit. Complete war das zu unsicher. Flatley zeigte im Übernahmekampf Biss, übertrieb es aber dabei: Keinen Deut besser als Roche zündete auch Illumina eine stattliche Nebelkerze. Ein Sequenzierservice in gelben Händen bedrohe die nationale Sicherheit und bedürfe daher einer besonderen staatlichen Überprüfung. Sogar von Biowaffen, die auf die Genome von US-Bürgern maßgeschneidert wer-den könnten, war an anderer Stelle die Rede. Das Interesse Illuminas dürfte vor allem auf die zwei offenen Patentstreitigkeiten mit Complete zu-rückzuführen sein. Das eigentliche Geschäftsfeld des Übernahmekandidaten, Genomanalysen gegen Bares, wird zwar auch von Illumina selbst beackert, taucht allerdings nicht als Extraposten im Unternehmensbericht auf. Für Analysten ist klar:, dass es da nur um unbedeutende Summen geht. Fakt ist aber auch: Der überschaubare Kundenstamm von Complete rechtfertigt kei-nesfalls solch eine hartnäckige Jagd. Der Stand zu Redaktionsschluss am 23. Januar sieht BGI in Front. Mit 86% angedienten Aktien fehlen noch 4%, um die Fusion durchzudrücken. Es hat den Anschein, dass dieses Mal Illumina hungrig zurückbleibt.

Illumina in Zahlen (2011):

Umsatz: 1,1 Mrd. US-$Gewinn (EBITDA): 268 Mio. US-$Umsatzrendite (nach Steuern): 18,9%

Börsenwert (gesamt): 6,25 Mrd. US-$ (22.1.2013)Mitarbeiter: 2.200Vorstandsvorsitzender: Jay T. Flatley

Umsätze Life Sciences nach Regionen (2011)

USA: 50%, Europa: 26%, Asien/Australien: 19% andere: 5%

Sparten nach Umsatz (2011)

Labor: > 90%Diagnostik: <10%

HiSeq FlowCell: Illumina hat es in der Hand.

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VI | 14. Jahrgang | Nr. 1/2013 LABORWELT

Personalisierte Medizin Interview

LABORWELT:Welche Potentiale bietet die Personalisierte Medizin für die Entwickler von Arzneimitteln und von In vitro-Diagnostika?

Hollidt:Für die Pharmafirmen ist die Personalisierte Medizin ganz klar die Zukunft. Denn der Nach-weis der Wirksamkeit eines Arzneimittels sowie Hinweise auf seine optimale Dosierung mit Hilfe von Companion Diagnostics ist ein schlagendes Argument für dessen Anwen-dung. Der damit verbundene Nutzen zeigt sich auf ganz verschiedenen Ebenen. Neue personalisierte Therapien können schneller, effizienter und mit besseren Chancen einer positiven Nutzenbewertung durch die Kost-enträger im Gesundheitswesen an den Markt gebracht werden. Entsprechende Companion Diagnostics werden deshalb immer häufiger parallel zur Targetvalidierung und frühen Entwicklung des Arzneimittels etabliert. Aus Sicht des Diagnostik-Netzwerkes Berlin-Bran-denburg wird die Entwicklung der Companion Diagnostics (CDx) aufgrund ihres großen medizinischen Nutzens dazu führen, dass die gesamte Diagnostik größere Wertschätzung erfahren wird.

LABORWELT:Wie hoch sind die derzeitigen Marktanteile von Companion Diagnostics und wo sehen Sie diese in zehn Jahren?

Hollidt:Im Moment reden wir von weniger als einem Prozent Anteil am globalen Diagnostikmarkt. Ich erwarte aber einen signifikanten Anstieg. Auf die Umsätze wird die Diagnostikindustrie künftig nicht mehr verzichten können.

LABORWELT:Was ist aus Unternehmenssicht mit Blick auf die Nutzenbewertung durch Kostener-statter besser: Einen von der FDA validierten Biomarker zur Zulassung zu bringen oder die CE-Zertifizierung in Europa zu wählen?

Hollidt:Die Frage stellt sich anders, weil sich die Entwicklung eines Biomarkers zum Com-

Dr. Jörg-Michael Hollidtist Geschäftsführer der 2001 aus der BRAHMS AG (seit 2009 Thermo Fisher) aus-gegründeten in.vent Diagnostica GmbH und Mit-Geschäftsführer der 2012 gegrün-deten Drug Response Dx GmbH in Hen-nigsdorf. Der promovierte Chemiker und Spezialist für die Entwicklung von IVD-Tests ist seit 2009 Vorstandsvorsitzender des Dia-gnostik-Netzwerkes Berlin-Brandenburg e.V. und leitet den Arbeitsbereich „Studien, Projekte und Biobanken“ der Sektion Im-mundiagnostik der Deutschen Vereinten Gesellschaft für Klinische Chemie und La-boratoriumsmedizin e.V. (DGKL).

Immense Wertsteigerung durch Companion DxAngesichts sinkender Erfolgsraten und steigender Kosten in der Arzneimittelentwicklung suchen Pharmafirmen nach Planungssicherheit. Die Entwicklung von Companion Diagnostics, die Arzneimittelresponder anhand bestimmter Biomarker identifizieren, ist Voraussetzung der vielzitierten Personalisierten oder Stratifizierten Medizin. Über die Marktaussichten, Zulassungs- und Erstattungsfragen sprach LABORWELT mit dem Vorstandsvorsitzenden des Diagnostik-Netzwerkes Berlin-Brandenburg, Dr. Jörg-Michael Hollidt.

panion-Diagnostikum nicht getrennt von der Entwicklung des damit verbundenen Arzneimittels betrachten lässt. Lässt sich ein Diagnostikum als Companion-Diagnostikum zu einem Arzneimittel entwickeln, beginnt die simultane Entwicklung weit vor der Zulassung. Hinsichtlich der Zulassung, aber der noch viel wesentlicheren Frage der Er-stattung sind derzeit noch viele Fragen offen. Mit ihrer Entscheidung, das Vorhandensein eines Companion Diagnostik-Tests zur Vor-aussetzung für die Zulassung einer gezielten Therapie zu machen, ist die FDA weltweit führend. Europa wird diesbezüglich nach meinem Erachten sehr bald nachziehen. Die eigentliche Hürde für jedes Diagnostikum, und erst recht Begleitdiagnostikum, ist es jedoch, die Erstattung zu erhalten. Hier muss sich meines Erachtens ein neues Bewusstsein bilden. Es ist nicht statthaft, ein Companion-Diagnostikum wie ein Routinediagostikum zu betrachten. Sein Wer t bemisst sich stattdessen an dem Wert der Therapie. Der Wert der Begleitdiagnostik muss also in der Nutzenbewertung näher an den Wert einer Therapie heranrücken.

LABORWELT:Lässt sich das beziffern?

Hollidt:Gemessen an der sehr stark rationalisierten Routinediagnostik, die ja häufig einen Nied-rigpreismarkt darstellt, ist der Wert von Com-panion Diagnostics um ein Vielfaches höher zu bewerten – bei Jahreskosten einer Medi-kamententherapie von zum Beispiel 20.000 Euro halte ich Kosten im hohen einstelligen bis niedrigen zweistelligen Prozentbereich für ein Begleitdiagnostikum für durchaus ange-messen. Nur wenn es gelingt, die Erstattung der Companion Diagnostics an die Umsätze der damit verbundenen Arzneimittelthera-pie zu koppeln, wird die Diagnostikindustrie willens und in der Lage sein, den entspre-chenden Entwicklungsaufwand zu leisten. Wir sprechen im Arbeitskreis Companion Diagnostics des Diagnostik-Netzwerks Berlin-Brandenburg mit verschiedensten Stakehol-dern über solche Fragen zur Harmonisierung der Zulassung und Erstattung. Seitens der

forschenden Arzneimittelhersteller ist das Bewusstsein da, dass Companion Diagnostics der Wertetreiber sind und dass Wege gefun-den werden müssen, diese in den Markt, also zur Erstattung, zu bringen. Demgemäß wird auch über gemeinschaftliche Businessmodel-le nachgedacht.

LABORWELT:Wie lässt sich die Zusammenarbeit der doch recht unterschiedlichen Pharmawelt mit der Diagnostikwelt organisieren?

Hollidt:Da es außer Roche und Abbott kaum noch Arz-neimittelentwickler mit eigener Diagnostik-sparte gibt, belebt die Personalisierte Medizin die Zusammenarbeit und das Partnering zwi-schen Diagnostik- und Pharmaunternehmen. Da für die Entwicklung von Biomarkern und Companion Diagnostics eine breite Palette an Technologien erforderlich ist – angefangen von der Bereitstellung von zielgerichteten Biobanken über die verschiedensten Analy-seplattformen bis hin zum Inverkehrbringen – wird das Partnering in technologisch breit aufgestellten Forschungskonsortien stattfin-den. In Berlin-Brandenburg merken wir das daran, dass das Diagnostik-Netzwerk plötzlich ganz stark im Fokus steht .

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VIII | 14. Jahrgang | Nr. 1/2013 LABORWELT

Personalisierte Medizin Expertenpanel

Die Zukunft der personalisierten MedizinDr. Christian Meisel, Roche pRED, Penzberg; Dr. Jochen Supper, Genomatix Software GmbH, München; Stefan Plantör, IMS Health, Frankfurt am Main

Trotz hoher Zukunftserwartungen steht die personalisierte Medizin noch vor wissenschaftli-chen und finanziellen Herausforderungen. LABORWELT befragte Experten, wo sie die Zukunft in Sachen Biomarkerentwicklung, sequenzierungsbasierte Diagnostik und Erstattung sehen.

LABORWELTWorin liegen die spezifischen Schwierigkei-ten, validierte Companion Diagnostics zu ent-wickeln und wie viele potentielle Biomarker erwarten Sie für die nächsten fünf Jahre?

MeiselForscher von Pharma und Diagnostics arbeiten frühzeitig zusammen. Know-how, geistiges Eigentum und Technologien müssen gemein-sam und uneingeschränkt nutzbar sein. Wir entwickeln schon in der frühen Forschungs-phase des Medikamentes, noch vor der kli-nischen Phase I, eine Vielzahl diagnostischer Forschungstests, um prädiktive Biomarker zu identifizieren, die in der späteren Entwick-lung die Gruppierung der Patienten nach ihrem Ansprechen darauf erlauben. Auch die zeitliche Abstimmung beider Entwicklungen ist herausfordernd. Die Medikamentenent-wicklung sowie die Diagnostikentwicklung folgen strengen Richtlinien. In drei klinischen Phasen wird das Medikament auf seine Sicherheit und Wirksamkeit geprüft und pa-rallel dazu wird ein diagnostischer Test nach strengen Vorgaben der Zulassungsbehörden validiert. Die Abstimmung darüber, welche Meilensteine von welcher Seite wann er-reicht sein müssen, kann nur durch eine enge Zusammenarbeit erfolgen. Pharma will ein wirkungsvolles Medikament zur Behandlung einer Krankheit entwickeln, Diagnostik einen qualitativ hochwertigen, zuverlässigen Test. Beide Sichtweisen müssen in jeder Phase der klinischen Studien Berücksichtigung finden. Beispielsweise müssen genügend Patienten rekrutiert werden, um einerseits die Wirksam-keit des Medikamentes zu zeigen, andererseits aber auch die Aussagekraft und Validität des

Christian MeiselEuropean Head of Translational Medi-cine OncologyPharma Research and Early Deve-lopment (pRED), Roche, Penzberg

Tests klar darzustellen. In der späten klinischen Entwicklung haben wir zur Zeit sieben Medi-kamente mit Companion Diagnostics-Tests und hoffen, dass wir dadurch weitere CDx in den Indikationsgebieten ZNS, Entzündungs-erkrankungen und Onkologie in den nächsten Jahren anbieten können. Allein bei Roche Pro-fessional Diagnostics haben wir derzeit rund 70 Aktivitäten im Umfeld der personalisierten Medizin.

Jochen SupperHead of Computa-tional Biology, Genomatix Software GmbH, München

LABORWELTWo liegen die Herausforderungen auf dem Weg zu einer sequenzierungsbasierten per-sonalisierten Diagnostik?

SupperZiel der sequenzierungsbasierten Diagnostik ist es, genetische Varianten zu finden, die für die Klassifizierung und Behandlung einer Krankheit relevant sind. Die Herausforderung besteht demzufolge darin, krankheitsrelevante Mutationen aufzuspüren, die der klassischen genbasierten Diagnostik entgehen, und ihre Funktion mittels einer Kombination aus bioin-formatischen Tools und medizinischer Experti-se biologisch zu interpretieren. Um beides ging es bei der 2012 vom Children’s Hospital Boston initiierten CLARITY Challenge. Basierend auf genomweiten Sequenzierdaten sollten krank-heitsrelevante, aber bislang unbekannte Mu-tationen identifiziert werden. Zusammen mit CeGaT und einer von Sven Perner geleiteten Gruppe an der Universitätsklinik Bonn mach-ten wir uns auf die Suche. Unser Team konnte als einziges für alle Fälle der CLARITY Challenge eine plausible Erklärung finden. Trotzdem blei-ben noch viele ungelöste Fälle.

Stefan PlantörEngagement Manager HEOR (Health Economics and Outcome Research) bei IMS Health, Frankfurt am Main

LABORWELTWo liegen Herausforderungen bei der Erstattung einer personalisierten Krebsmedizin?

PlantörDie personalisierte Medizin in der Onkologie ist aus Sicht des Patienten ein Segen, aus Sicht der Krankenkassen ein Dilemma. Die Therapie besteht meist aus einem Diagnosewerkzeug und dem eigentlichen, individualisierten Wirk-stoff. Für das Zusammenspiel beider Kompo-nenten sollte aus Sicht der Krankenkassen ein patientenrelevanter Zusatznutzennachweis vorliegen. Doch sogar wenn das Diagnose-werkzeug eine Therapie ausschließt, also eine Behandlung der Krankheit im eigentlichen Sinne nicht stattfindet, erwartet der Patient die Kostenübernahme durch die Krankenkasse. Aus der aktuellen Diskussion zu den G-BA/IQWIG-Bewertungsmaßstäben im AMNOG-Prozess kann man ersehen, wie kontrovers der Zusatz-nutzennachweis gegenüber der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie bereits für neuartige Wirkstoffe einer Standard-therapie gehandhabt wird. So steht individu-alisierten Therapiekonzepten beispielsweise der Wunsch einer evidenzbasierten Bewertung mit Hilfe großer Patientenzahlen gegenüber. Die zweckmäßige Vergleichstherapie (ZVT) als einer der Preisanker in der Preisverhandlung über den Erstattungspreis ist bei Innovationen zumeist der Standard of Care, da es bisher keine Vergleichstherapie im Markt gab. In der Onkologie wird dann oft die rein palliative Behandlung als ZVT angeführt, die aus einer relativ kostengünstigen Morphintherapie zur Schmerzlinderung bestehen kann. Oft besteht für Arzneimittel der personalisierten Medizin der Zulassungsstatus zur Behandlung seltener Erkrankungen. Dieser führt per Definition zu einem nichtquantifizierbaren Zusatznutzen in der G-BA-Bewertung und zum Wegfall der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Jedoch ist dieser nichtquantifizierbare Status für die Verhandlungen zwischen GKV-Spitzenverband und Industrie oft unbefriedigend. Denn die Diskussion um die Kosten einer möglichen Alternativbehandlung als Preisanker in der Preisverhandlung zwischen Krankenkasse und Hersteller bleibt bestehen. Die Preisfindung für ein personalisiertes onkologisches Arzneimittel bewegt sich somit im Spannungsfeld zwischen dem, oft von generischen Substanzen domi-nierten Behandlungsstandard und dem Preis des Herstellers, der seine Entwicklungskosten zu amortisieren versucht.

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Spitzencluster München Personalisierte Medizin

Lokale Netzwerke im globalen WettstreitGeorg Kääb und Almut Graebsch, BioM Biotech Cluster Development GmbH, Martinsried

Beinahe kein Beitrag zum Thema „personalisierte Medizin“ kommt um das von vielen als Musterbeispiel zitierte „Herceptin“ von Genentech/Roche herum. Erstaunlicherweise ist dieses Beispiel für „personalisierte Medizin“ – also ein Therapeutikum, dessen Verwendung an einen vorangehenden Biomarker-Test gekoppelt ist – jedoch bereits seit fast 15 Jahren auf dem Markt. Doch was ist eigentlich seither in diesem Bereich passiert – oder, um es vor-wegzunehmen: warum ist seither scheinbar vergleichsweise wenig dieser Art von Medizin in Form von spezifischeren, sichereren und effektiveren Medikamenten bei den Patienten angekommen?

Erst in jüngster Zeit tragen einige Zulassungen wieder deutlicher das Label „personalisierte Medizin“. So kann der Verband der forschen-den Arzneimittelunternehmen in Deutsch-land, vfa, derzeit 20 Medikamente aufführen, die vor der Anwendung einen diagnostischen Test erfordern (siehe Tabelle S. 4).

20 Medikamente in 15 Jahren – das klingt noch nicht wirklich nach einer revolutionären Welle. Offensichtlich ist die konkrete Umset-zung sowohl für die akademische Szene als auch die Unternehmen der Biotechnologie-,

Pharma- und Diagnostikwelt immer noch mit größeren Hürde verbunden als gedacht – zum Beispiel bei der Zulassung.

Der Chef der US-amerikanischen Persona-lized Medicine Coalition, Edward Abrahams, stellte diese Herausforderungen noch vor Kurzem besonders plakativ dar: „Alles ist Chaos, alles ist im Fluss – wir müssen zuerst das bestehende Zulassungssystem komplett zerstören, bevor die neue Medizin ihren Weg machen kann.“ Doch auch die Produktent-wicklung musste die Prozesse erst etablieren

und sich das nötige Know-how mühsam erarbeiten – denn bei den wenigsten heute als „personalisierte Medizin“ zugelassenen Medikamenten verlief alles nach Plan: Im besten Falle war das Diagnostikum schon lange auf dem Markt und musste lediglich umgewidmet werden: als geeignet für eine Therapieentscheidung. In anderen Fällen kam das passende Diagnostikum erst mit Verspä-tung auf den Markt und verzögerte damit die therapeutische Anwendung. Manchmal hielt auch der ursprüngliche Biomarkertest doch nicht, was sich die Unternehmen, Ärzte, Pati-enten und Behörden vorgestellt hatten. Und in wieder anderen Fällen war der diagnosti-sche, genetische Test eigentlich vorhanden, und die Wissenschaft hatte diesen bereits anerkannt – aber die Zulassungsbehörden trauten den Daten noch nicht; sie wollten weitergehende Studienergebnisse abwarten und verzögerten damit eine gleichzeitige Zulassung von Therapeutikum und Diagnos-tikum – wie etwa vor einigen Jahren im Falle der KRAS-Mutation und Erbitux1.

Vernetzung ist Schlüssel

Die Herausforderungen sind also vielschichtig und beginnen bereits beim wissenschaft-lichen Ansatz. Dies bestätigt auch Brigitte Kaluza, die für die Biologics-Forschung von

// BioVaria gathers exactly those European research institutes that are most likely to have interesting licensing opportunities to offer. //

Dr Erik Wade, Grünenthal

www.BioVaria.org

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X | 14. Jahrgang | Nr. 1/2013 LABORWELT

Personalisierte Medizin Spitzencluster München

Service-Angebote des Münchener Spitzencluster m4 auf der Munich Biomarker Conference (BioM), die Ende November stattfand.

Seit 16 Jahren ist BioM als Netzwerkagentur für die bayerische Biotechnologie-Branche tätig und unterstützt Firmen und speziell Firmengründer durch Beratung, Veranstal-tungen und internationale Repräsentation des Standortes.2010 gewann der Munich Biotech Cluster m4 unter der Führung von BioM im „BMBF-Spit-zencluster-Wettbewerb“. BioM koordiniert nun die erfolgreiche Umsetzung der neuen Strategie in der „personalisierten Medizin“. Insgesamt geht es dabei um ein rund 100 Mio. Euro-Förderprogramm mit mehr als 100 Partnern. Information: www.m4.de

Laborwelt Hintergrund

Im Profil: BioM Biotech Cluster Development GmbH

Roche Pharma am Standort Penzberg wis-senschaftliche Kooperationen mit externen Partnern betreut: „Die heute verfügbare In-formationsfülle im medizinisch-biologischen Bereich durch neue Technologien, bildge-bende Verfahren und die erschwingliche Genomsequenzierung bietet ein Potential, das in seiner Dimension jedoch mittlerweile die Möglichkeiten einzelner linearer For-schungsansätze übersteigt. Eine wirkliche Nutzbarmachung dieses Potentials erfordert daher eine enge Vernetzung der Forschungs-landschaft.“

Zum Beispiel in München: Im national größten Biotechnologie-Cluster hat man – durch den Gewinn im BMBF-Spitzencluster-Wettbewerb unterstützt – das „m4-Konzept“ (www.m4.de) gestaltet, welches die Innovati-onsfähigkeit der Region für die personalisierte Medizin gezielt fördert. Als wichtigster Teil der Strategie wurde dabei die zu verbessern-de Interaktion der verschiedenen Player aus Wissenschaft, Klinik, Biotechnologie- und Pharma-/Diagnostikindustrie identifiziert, um zumindest einige der genannten Problemfel-der anzugehen.

Großes Potential

So werden im Rahmen des Spitzenclusters 35 innovative Kooperationsprojekte gefördert. Diese bilden eine Grundlage für die konkrete Zusammenarbeit der vielfach als exzellent ausgewiesenen Münchner Forschungseinrich-tungen mit der lokalen Industrie und weiteren Partnern. Die Münchener Forscher tauschen sich in zahlreichen Seminaren und Netzwerk-treffen über Herausforderungen und Lösun-gen für die „personalisierte Medizin“ aus, und

haben dabei viele weitere Projekte außerhalb der BMBF-Förderung entstehen lassen, deren Dynamik auf den ganzen Standort ausstrahlt. „Die Attraktivität des Forschungsstandortes München liegt nicht zuletzt in diesem hohen Grad an Vernetzung und Wissensaustausch“, erläutert Kaluza.

Wichtig in diesem noch immer neuen The-menfeld ist es jedoch auch, die Qualifikation im Blick zu behalten: einerseits der Wissen-schaftler, andererseits der Mitarbeiter in den Unternehmen, um „dort Querverbindungen zu schaffen“, sagt Prof. Dr. Birgit Kohleisen von der Ludwig-Maximilians-Universität, die in der m4 eAcademy ein zielgerichtetes e-Learning-Programm entwickelt. Vom Frühjahr 2014 an werden zwei neue Masterstudiengän-ge mit stark praxisorientierten Curricula star-

ten, die in enger Interaktion von Universität und Industrie entwickelt wurden.

Industrie-kompatible Biobanken

Die Notwendigkeit der Zusammenarbeit von Wissenschaft und Wirtschaft wird besonders bei der Biomarkerforschung deutlich, dem „Problemkreis“, dem heute die allergrößte Aufmerksamkeit zu gelten hat. Der Blick über die wissenschaftliche Lesebrille hinaus ist da-her auch für die m4 Biobank Alliance essentiell. „Biomarker-Forschung braucht Biobanken. Doch nur Biobanken, die die Bedürfnisse der Industrie berücksichtigen, werden tatsächlich zur Entwicklung von Medikamenten beitra-gen“, sagt Prof. Dr. Heinz Höfler, Direktor des Pathologischen Instituts am Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität. Daher entwickelt die Münchner Allianz der wissen-schaftlichen Einrichtungen gemeinsame Qua-litätsstandards, umfassende Annotations-verfahren und rechtliche Rahmenwerke für ihre Gewebe- und Nichtgewebe-Biobanken. Über einen zentralen, lokalen Knotenpunkt werden diese einfacher zugänglich für An-fragen aus beiden Welten – Wissenschaft und Industrie.

Ist ein Biomarker gefunden, sind die Prob-leme noch lange nicht gelöst. Der Biomarker muss validiert und für die Stratifizierung der Patienten zugelassen werden. Für eine gleichzeitige Zulassung von Therapeutikum und Diagnostikum braucht es also neue Allianzen von Medikamenten- und Diagnos-tikherstellern. „Besonders kleine und mittlere Biotech-Firmen brauchen Unterstützung, klinische Studien zu planen und die richtigen Kontakte zu finden“, sagt Prof. Dr. Christian Peschel, Direktor der III. Medizinischen Klinik des Klinikums rechts der Isar. Die neue Bera-tungsstelle m4 Trial Service Center unterstützt daher die Münchener Unternehmen bei der


LABORWELT 14. Jahrgang | Nr. 1/2013 | XI

Spitzencluster München Personalisierte Medizin

frühen klinischen Entwicklung durch translationale Kooperation und Nutzung innovativer Technologieplattformen, schafft aber auch neue Zugänge von Diagnostikunternehmen für Partnerschaften im Bereich der Companion Diagnostics.

„Mit diesen Maßnahmen können wir natürlich nur einen kleinen Teil zur globalen Entwicklung der personalisierten Medizin beitragen“, räumt Prof. Dr. Horst Domdey vom Clustermanagement BioM ein. „Doch für den Münchner Biotech-Cluster ist nicht zu unterschätzen, welches enorme Potential frei wird, wenn aus Einzelkämpfern Team-player werden und die Pflege von Eitelkeiten und die Verteidigung von Besitzständen einer echten gemeinsamen Zukunftsvision weicht. Damit konnten wir uns lokal so aufstellen, dass wir die neuen globalen Herausforderungen annehmen können.“

Regulatorische Herausforderungen

Auch das Lernen der Regulierungs- und Zulassungsbehörden ist in einem neuen Feld unabdingbar mit lokalen aber auch internationa-len Lösungsansätzen verbunden. Und so stimmt auf globaler Ebene die Zulassung der Krebsmedikamente Xalkori/Crizotinib (Pfizer) im September und Zelboraf/Vemurafenib (Roche) im Februar 2012 sehr positiv. In diesen Fällen wurden viele Hypothesen der „personalisierten Medikamentenentwicklung“ eindrucksvoll belegt: Kürzere Entwick-lungszeiten, kleinere klinische Studien, kleine Patientenzielgruppe mit großem Nutzen, schnelle Zulassung. Vielleicht rollt die lange erwartete Welle also nun doch an.

Literatur1 eBook: Companion diagnostics - The future of medicine, December 12, 2011; By Tracy

Staton; www.fiercepharma.com/story/ebook-download-companion-diagnostics-future-medicine/2012-12-12

Kontakt

Dr. Georg Kää[email protected]

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XII | 14. Jahrgang | Nr. 1/2013 LABORWELT

Service Verbände

LABORWELT-Partner Dt. Ver. Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin e.V. (DGKL) www.dgkl.de

Deutsche Gesellschaft für Proteomforschung

www.dgpf.org

BIO Deutschland www.biodeutschland.org

Deutsche Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (DGHM) www.dghm.org

btS (Biotechnologische Studenten initiative e.V.)

www.bts-ev.de

Gesellschaft für Genetik

www.gfgenetik.de

Gesellschaft für Signaltransduktion

www.sigtrans.de

Gesellschaft für Pharmakologie und Toxikologie www.dgpt-online.de

Nationales Genom-forschungsnetz

www.ngfn.de

Deutsche Gesellschaft für Neurogenetik

www.hih-tuebingen.de/dgng/

Netzwerk Nutrigenomik

www.nutrigenomik.de

DiagnostikNet-BB

www.diagnostiknet-bb.de

Verband der Diagnostica-Industrie e.V.

www.vdgh.de

ÖsterreichischeReinraumgesellschaft (ÖRRG) www.oerrg.at

Österreichische Ges. f. Laboratoriums-medizin & Klinische Chemie www.oeglmkc.at

GESEL

LS

C

HAFT FÜRG

EN

ETIK

DGKL

Ringversuche werden Pfl ichtIm Rahmen der neuen Richtlinie der Bundes-

ärztekammer (RiLi-BÄK) „qualitative Laborato-riumsuntersuchungen“ werden verschiedene, bisher freiwillige Teilnahmen an Ringversuchen zur Pfl icht. Das betrifft von diesem Jahr an auch die molekulare Diagnostik. Denn die zweijährige Übergangsfrist seit dem Inkrafttreten des Teils B5 „Molekulargenetische und zytogenetische laboratoriumsmedizinische Untersuchungen“ läuft ab. Die in der entsprechenden Parametertabelle aufgeführten Untersuchungen sind von den Ringversuchsorganisationen in vollem Um-fang vorzuhalten. Um eine fl ächendeckende Versorgung zu gewährleisten, haben das Refe-renzinstitut für Bioanalytik (RfB, Bonn) und das European Molecular Genetics Quality Network (EMQN, Manchester) eine strategische Koope-ration vereinbart. Das RfB ist seit vielen Jahren eine von der Bundesärztekammer zugelassene Ringversuchs-

organisation – auch für molekulargenetische Testverfahren. EMQN ist ein europäischer Anbie-ter für molekulargenetische Ringversuche und dabei spezialisiert auf seltene humangenetische Erkrankungen. Durch die Kooperation werden alle erforderlichen Ringversuche der Moleku-largenetik für die Bereiche Risikoallele sowie monogene Erkrankungen abgedeckt sowie weitere Parameter, die bisher noch nicht im Teil B5 erfasst sind. Teilnehmer erhalten hierfür ein von der BÄK anerkanntes Teilnahmezertifi kat. Die Anmeldung kann über die Homepage www.dgkl-rfb.de erfolgen und wird – falls erforderlich – über einen Link an das EMQN weitergeleitet. Fachliche Beratung bei spezifi -schen Rückfragen erfolgt durch den jeweiligen Ringversuchspartner. RfB und EMQN sind über-zeugt, mit dieser Kooperation den medizinisch- diagnostischen Laboratorien einen Beitrag zu qualitativ hochwertiger Qualitätssicherung und Profi ciency-Testing zur Verfügung zu stellen.

STS

Signaling im FokusDie Internationale Konferenz der Signal

Transduction Society (STS) fi ndet in diesem Jahr vom 4. bis 6. November in Weimar statt. Unter der Überschrift „Signal Transduction, Re-ceptors, Mediators and Genes“ stehen aktuelle Forschungsarbeiten zur Signaltransduktion im Fokus. Information: www.sigtrans.de

Diagnostik-Netzwerk BB

TermineIm Rahmen seiner Veranstaltungsreihe

„Treffpunkt In-vitro-Diagnostik“ beleuchtet das Diagnostik-Netzwerk Berlin-Brandenburg am Donnerstag, den 28. Februar von 17.00-19.15 Uhr das Thema „Gendiagnostikgesetz – Inhalte ver-stehen und umsetzen: ein bildhafter Streifzug durch Theorie und Praxis“. Der Anmeldeschluss für die Veranstaltung mit anschließendem Get-together ist der 21. Februar. Registrierung: www.diagnostiknet-bb.de. Die Veranstaltung fi ndet im Magnus-Haus in Berlin-Mitte statt.

Am Donnerstag, den 30. Mai, greift die Veranstaltungsreihe das Thema „Infektions-diagnostik“ zur selben Zeit am gewohnten Veranstaltungsort auf.

Einen Workshop zur „Laborautomation“ veranstaltet das Netzwerk am Dienstag, den 19. März von 14 bis 19 Uhr.

Zudem beteiligt sich das Diagnostik-Netz- werk am „8. Deutschen BioSensor-Symposium“ (10.-13. März, TH Illmenau) und an den „15. Au-toimmuntagen Bernau“ vom 22. bis 23. Mai.

DGHM & DGI

Jahrestagung 2013

Ein wissenschaftlich hochkarätiges Mee- ting erwartet Hygieneexperten, Mikrobiologen und Infektiologen vom 22. bis zum 25. Septem-ber 2013. Zusammen mit der Deutschen Gesell-schaft für Infektiologie (DGI) lädt die Deutsche Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (DGHM) zu einer gemeinsamen Jahrestagung in Rostock ein. Die wissenschaftliche Leitung von Seiten der DGHM liegt in diesem Jahr bei Prof. Dr. med. Andreas Podbielski vom Institut für Medizinische Mikrobiologie, Virologie und Hygiene der Universität Rostock und Prof. Dr. med. Ivo Steinmetz vom Friedrich-Loeffl er-Institut für Medizinische Mikrobiologie der Universität Greifswald. Von Seiten der DGI leitet Prof. Dr. med. Winfried V. Kern von der Medizinischen Universitätsklinik Freiburg die Konferenz. Abstracts können in Kürze unter www.dghm-dgi2013.de übermittelt werden. Abstract-Deadline ist der 31. Mai 2013.

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LABORWELT 14. Jahrgang | Nr. 1/2013 | XIII

Analyse Personalisierte Medizin

Erfolge würdigen, statt Begriffl ichkeiten zerredenDr. Kai Schulze-Forster, Dr. Anke Kopacek, DiagnostikNet-BB, Hennigsdorf

Bei der Frage, wie Ärzte künftig ihre Patienten behandeln, zeichnet sich ein Paradigmen-wechsel ab. Allmählich verlieren Blockbuster an Wert, individualisierte Behandlungskonzepte – so genannte Niche Buster – gewinnen an Bedeutung. Mitten in der Entwicklungsphase solch einer personalisierten Medizin den Wert dieser Neuerung zu beurteilen, fällt schwer – gelingt so etwas doch meist erst in der Rückschau. Dies hält jedoch weder enthusiastische Befürworter noch mahnende Bedenkenträgern davon ab, die personalisierte Medizin in den Himmel zu loben oder zu verteufeln. Als Spielball des Ganzen dienen dabei nicht nur Inhalte, sondern auch Begriffl ichkeiten. So werfen Kritiker den Wortschöpfern etwa vor, mit dem Begriff „personalisierte Medizin“ zu große Erwartungen zu wecken und dem einzelnen Patienten vorzugaukeln, er würde eine nur für ihn maßgeschneiderte Therapie erhalten.

Was die Kritiker dabei außer Acht lassen: Die personalisierte Medizin zielt primär darauf, Patienten eine wirksamere Therapie zu eröff-nen – sie also davor zu schützen, Medikamen-te einzunehmen, die ihnen nicht helfen, weil diese unwirksam bleiben. Die Praxis zeigt, dass sich Patienten, bei denen eine Therapie wirkt (Responder) und jene, bei denen keine Wirkung zu erwarten ist (Non-Responder), schon vor der ersten Medikamentengabe identif izieren lassen. Dieses Prinzip der Gruppenbildung (Stratifi zierung) steht zwar erst am Beginn der Umsetzung, kommt aber bereits bei der Entwicklung neuer Pharmaka zum Einsatz. Aktuell befi nden sich laut dem Verband forschender Arzneimittelhersteller e.V. (vfa) 27 personalisierte Arzneimittel auf dem deutschen Markt. Bei 20 von ihnen ist ein vorangehender stratifizierender Test vorgeschrieben (vgl. Tabelle S. 4). Und das zu Recht, wie das Beispiel des monoklonalen anti-EGFR-Antikörpers Panitumumab zeigt. Dieses Therapeutikum erhalten Patienten

mit metastasierendem Kolonkarzinom. Es wirkt aber nur bei jenen, die das Wildtyp-Gen von KRAS tragen – einem dem EGF-Rezeptor nachgeschalteten Protein in der Signalkette. Bei Patienten mit einem mutierten KRAS-Gen – das betrifft etwa 40% – bleibt der Signalweg konstitutiv aktiv und somit die Gabe von Pa-nitumumab erfolglos. Dies verdeutlicht, wie wichtig eine personalisierte Behandlungsstra-tegie ist und damit der Einsatz ihres Werttrei-bers – den Companion Diagnostics. Sie helfen, Therapien zu optimieren und Ressourcen zu schonen: Allein durch den Einsatz des KRAS-Tests spart das deutsche Gesundheitssystem pro Patient 4.612 Euro2.

Zudem lassen sich Erfolge der personali-sierten Medizin über die Pharmakodynamik (Arzneistoffwirkung) hinaus auch für die Pharmakokinetik (Konzentrations-Zeit-Verläufe im Patienten) nutzen, was bisher allerdings kaum geschieht. So ist es etwa möglich, durch Kenntnisse über die individu-ell variierende Menge und Ausstattung mit

metabolischen Enzymen Vorhersagen über den Abbau eines Arzneistoffes zu treffen. Bei geringerem Abbau wird der Wirkstoff überdosiert, dem Patienten drohen Neben-wirkungen. Bei zu schnellem Abbau indes wird die Wirkkonzentration nicht erreicht, die Therapie bleibt erfolglos. Auch hier ermögli-chen genetische Analysen, die Patienten zu stratifi zieren, die Dosierung zu „individuali-sieren“ und den Behandlungserfolg zu ver-bessern – ohne dass dafür neue Wirkstoffe entwickelt werden müssen. Basis dessen ist immer das Auffinden von Biomarkern, einem Gebiet, auf dem viele Partner des DiagnostikNet-BB arbeiten.

Offene Fragen gemeinsam angehen

In den Augen manchen Kritikers mögen die bisherigen Erfolge der personalisierten Me-dizin klein erscheinen. Bedenkt man jedoch, wie jung diese Disziplin ist, lohnt es sich, diese Erfolge zu würdigen und an weiteren Erfolgsgeschichten zu arbeiten, statt sich über Begriffl ichkeiten zu streiten. Denn im Grunde ist es erstaunlich, wie viel bisher erreicht wurde auf diesem Gebiet, das traditi-onell eher konservativ geprägt ist und in dem sich Neuerungen nur langsam durchsetzen. Auch wäre es sinnvoller, gemeinsam darüber nachzudenken, wie ein geeignetes Modell zur Erstattung von Biomarker-Bestimmungen aussehen könnte, damit die personalisierte Medizin den Menschen schneller zugute kommt – Belange, für die sich Organisationen wie das DiagnostikNet-BB stark machen und Lösungsvorschläge bieten. Darüber hinaus ist es wichtig, Patienten besser über das Konzept aufzuklären, damit sich Diskussionen künftig nicht um die Verpackung drehen, sondern um deren Inhalt.

Literatur

1 Amado RG, Wolf M, Peeters M et al. Wild-Type KRAS is Required for Panitumumab Efficacy in Patients with Metastic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2008; 26(10): 1626–1634

2 Vijayaraghavan A, Efrusy MB, Göke B, Kirchner T, Santas CC, Goldberg RM. Cost-effectiveness of KRAS testing in metastatic colorectal cancer patients in the United States and Germany. Int J Cancer. 2012; 131(2): 438-45

Kontakt

Dr. Kai Schulze-ForsterDiagnostikNet-BBLeiter Arbeitskreis Companion DiagnosticsNeuendorfstraße 1716761 HennigsdorfTel.: +49-(0)3302-55199-14, Fax: -55199-10k.schulze-forster@diagnostiknet-bb.dewww.diagnostiknet-bb.deVereinfachtes Schema zur Entwicklung von prädiktiven Biomarkern zur Patientenstratifi zierung

13_LW-Spezial_01_2013_Diagnostik_BB_tg.indd 13 24.01.2013 15:06:16 Uhr

XIV | 14. Jahrgang | Nr. 1/2013 LABORWELT

Ausblick

LABORWELT (ISSN 1611-0854) erscheint vierteljährlich im Verlag der

BIOCOM AGLützowstraße 33–3610785 Berlin, GermanyTel./Fax: 030/264921-0 / 030/[email protected]

RedaktionDipl.-Biol. Thomas GabrielczykTel.: 030/264921-50

Namentlich gekennzeichnete Beiträge stehen in der inhaltlichen Verantwortung der Autoren. Alle Beiträge sind urheberrechtlich geschützt und dürfen ohne schriftliche Genehmigung des BIOCOM Verlages nicht reproduziert oder verbreitet werden.

Impressum

Themen

Bio- und Pharmaanalytik

Molekulare Sensoren und Diagnostik sowie das Sicherheits- und Wirksamkeitsscree-ning von Arzneimittelkandidaten sind ein Fokus des nächsten LABORWELT-Spezials. Technologie- und Service-Anbieter des ge-samten molekularbiologisch-analytischen Methodenarsenals zur Stabilitätstestung, in-Prozesskontrolle, Qualitätssicherung etc. können hier ihre Technologieplatt-formen und Dienstleistungen vorstellen. Zudem bietet dieses Spezial Experten ein Forum, Entwicklungstrends in der Bio- und Pharmaanalytik zu beleuchten. Erschei-nungstermin ist der 28. März 2013.Beiträge müssen bis 13. März 2013 eingereicht wer-den (Redaktionskontakt: [email protected]).

Termine

Werbekunden bietet diese Ausgabe, beglei-tend zu redaktionellen Beiträgen, eine opti-male Plattform für ihre Produkt-und Image-anzeigen. Reservieren Sie Ihren Werbeplatz im Spezial „Bio- und Pharmaanalytik“ bis spätestens 15. März 2013. Informationen gibt Oliver Schnell (Tel.: +49-30-264921-45, E-Mail: [email protected]).

Vorschau Heft 2/2013Molekularbiologie

Neue DNA-Schere im ForscherregalEinfach zu nutzen, preiswert und dennoch

präzise: Eine neue Genschere schickt sich an, einen festen Platz im Baukasten der DNA-Konstrukteure einzunehmen. In drei Anfang 2013 erschienenen Artikeln in eLife und Science zeigen Forscher aus Boston, Berkeley, New

Science 2.0

Überholspur zum eigenen PaperNur wenige Tage statt vieler Wochen – die

zwei Webdienstleister Cureus und Research-gate wollen das gültige Publikationssystem umkrempeln. Die beiden Internet-Unternehmen unterbreiten ein verlockendes Angebot: Statt die Ochsentour über die klassischen Gutachter-beurteilten Wissenschaftsjournale inklusive Ein-reichen, Warten, Überarbeiten, Warten und noch-mals Warten zu nehmen, können Forscher ihre Ergebnisse auch online veröffentlichen. Direkt, kostenlos und ohne Umwege. Auch das Copyright bleibt bei den Forschern. Die Qualitätsbeurtei-lung der Beiträge übernehmen andere Nutzer. Unter den Anbietern gilt das Berliner Unterneh-men Researchgate als Platzhirsch. Zunächst als Vernetzungsplattform für Wissenschaftler aller

Fachrichtungen konzipiert, können seit Ende 2012 die Mitglieder nicht nur ihre anderweitig bereits begutachteten und veröffentlichten Artikel der Webgemeinde kostenlos zur Verfügung stellen, sondern auch noch nicht unabhängig überprüfte Datensätze, Abbildungen oder gar ganze Paper. Die US-Firma Cureus richtet sich im Gegensatz zu Researchgate exklusiv an Ärzte und Biomediziner. Ähnlich wie bei Researchgate kann man noch unveröffentlichte und ungeprüfte Artikel den anderen Nutzern des Portals zugänglich machen. Egal, welche Daten auf den Servern liegen, sie sind alle zitierfähig und können bei Bedarf später noch klassisch publiziert werden. Die Cureus-Beiträge können daher auch problemlos wieder zurückgezogen werden.

York und Cambridge, dass ein erst vor etwa einem Jahr entdecktes Bakterien-Verteidi-gungssystem auch zur Bearbeitung von DNA in Säugetierzellen verwendet werden kann. Das Einfügen, Ausschneiden oder Reparieren funktioniert demnach sowohl in Mauszellen als auch bei humanen Zellen – Stammzel-len inklusive. Die neue DNA-Schere basiert auf dem CRISPR-System (clustered regularly interspaced short palindromic repeats), wel-ches normalerweise Bakterien nutzen, um virale Nukleinsäuren zu zerstören. Ein Vorteil gegenüber anderen Genscheren ist die Mög-lichkeit, in einem Experiment gleich mehrere verschiedene Stellen im Genom gleichzeitig zu verändern.©

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Der Zebrafisch ist ein beliebtes Tiermodell bei Forschern. Früh im Leben sind die Fische vollkommen transparent. Mit dem transge-nen „MitoFish“, vorgestellt von Münchener Neurowissenschaftlern in der Fachzeitschrift Journal of Neuroscience (doi: 10.1523/ JNEU-ROSCI.1327-12.2012), können Forscher nun am lebenden Tier das Innere einzelner Neuronen beobachten. Neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson haben zwar un-terschiedliche Symptome, zeigen auf neurona-ler Ebene jedoch ähnliche Mechanismen – wie zum Beispiel einen gestörten Mitochondrien-Transport in Nervenfasern (in der Aufnahme eines Fischkopfes rechts gelb dargestellt). Der Transport kann nun dank der Markierung der „Mitos“ (blau) besser erforscht werden.

Aus der laborwelt.de-Galerie

Mit dem MitoFish gegen Alzheimer

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14_LW-Spezial_01_13_Ausblick_ml.indd 14 25.01.2013 12:15:51 Uhr

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UNSERE LEISTUNGEN

Personalisierte Medizin für Kardiomyopathien• Differenzialdiagnostik von Herzmuskelbiopsien

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• SNP-Genotypisierung mit QPCR & Sequenzierung

IKDT Institut Kardiale Diagnostik und Therapie GmbHMoltkestr. 31 | D-12203 BerlinT +49 (0) 30 84 41 55-40F +49 (0) 30 84 41 [email protected]

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Dienstleister für molekular-genetische Analysen

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• Molekulare Karyotypisierung

• Kundenspezifische und diagnos- tische Panels

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• Entwicklung von Tools für die In-vitro-Diagnostik

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ATLAS Biolabs GmbHFriedrichstr. 147 | D-10117 BerlinT +49 (0) 30 319 89 66-0F +49 (0) 30 319 89 [email protected] www.atlas-biolabs.com

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Durchführung

• Diagnostisch-klinische Studien

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• Leistungsbewertungsstudien

• Auftragsentwicklung von IVDs

• Companion Diagnostics

Bereitstellung von humanen Biomaterialien

• Seren, Plasmen, andere Matrizes

• Humanes Gewebe, Synovia, Sputum, ...

• Probenkollektive, Einzelspenden, Poole

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Biomarker Innovationen aus einer Hand

• Erforschung, Entwicklung, Produktion, Vertrieb

• Sepsis, Pränatale Frühdiagnostik

• Herzkreislauf-, Lungen- und Tumorerkrankungen

Eigenes Studienmanagement

• Klinische/ökonomische Validierung der Biomarker

• Starke internationale Netzwerke

Eigene, vollautomatisierte Plattform• KRYPTOR mit TRACE-Technologie

Radioimmuno-, Lumineszenz- und Enzymimmunoassays

Thermo Fisher ScientificB•R•A•H•M•S GmbHNeuendorfstr. 25 | D-16761 Hennigsdorf T +49 (0) 3302 883-0F +49 (0) 3302 [email protected] www.thermoscientific.com/brahms

Wir entwickeln Produkte entlang der gesamten Wertschöpfungskette.

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|transkript Spezial Laborwelt 1-2/2013: Personalisierte Medizin