386 K L I N I S C I - I E W O C H E N S C H R I F T . 17. J A H R G A N G . Nr. II I2. MARZ I938

7. Introcid, eine Jod-Cer-Verbindung, hat nach 2 Stullden eine v611ige bactericide V(irkung auf Tbc.-]3ac.-Kolonien.

8. Saurer 3/Iagensaft hemmt nach 24 Stunden Eillwirkungs- zeit das Wachstum der Tuberkelbacillen.

9. Alkoholische Pyridinuml6sung hat selbst in geringeren Konzentrationell eine keimt6tende Wirkung auf Tbc.-Bac.- Reinkulturen.

Irgendwelche bactericide oder wachstumshemmende Eigell- sehaften auf Tbc. Bac.-Kolonien kollnten bet den Acridin- farbst0ffen (Rivanol, Trypaflavill) und beim Prontosil selbst nach 24--48stfilldiger Ein~drkungszeit nicht festgestellt werden.

tIBER DIE BEZIEHUNGEN DER SCHILDDROSE ZUR PERNIZIOSEN ANAMIE*.

W o n

G. MANSFELD u n d JOSEF Sbs, Assistent am Institut.

Aus dem Pharmakologischen Institut der Universit~t P6cs.

I. Blutbildung und Schilddriise. Der beriihmte franz6sische Physiologe PaUL BeRT ~ deckte

den Zusammenhang zwischen 3/IeereshShe und T~tigkeit der blutbildenden Organe auf. Seine sowie die Untersuchungen von VIAULT ~ auf einer Reise durch die Anden, yon MONTZ ~ in den Pyrengen lllld schlieBlich jelle yon MIESCHnR a ill den Schweizer Alpen er6ffneten eine grol3e Reihe yon Arbeiten, durch welche es heute gesichert ist, dab die Einatmung ver- dfinnter Luft im Gebirge llicht nur zu einer durch Milzkon- traktion bedingtell Ausschwemmung (BA~C~OFT~), sonderll auch zu einer Neubildung yon roten BlutkSrperchen tfihrtL

13ber den Mechanismus dieses Zusammenhanges verdanken wir wertvolle Aufkl~rung den Arbeiten yon CARNOT und Dt~FLANDRt~ ~, die gezeigt haben, dab durch Blutentnahme oder, wie sp~iter P~tJL TI~. MgLLER s zeigen konllte, auch durch Einatmen verdfinnter Luft im Blute Stoffe entstehen - - die H~tmopo'/etine, welche mit dem Blutserum auf andere Tiere zu ~ibertragen sind und an diesen eine Zunahme der Blutk6rperzahl bewirken.

Die genannten Untersuchungen sagtell nichts darfiber aus, auI welche Weise der O~-Mangel bzw. die H~mopo[etine auf die blutbildenden Organe wirken, und so war es gerecht- tertigt, vor etwa 3 ~ Jahren diese Frage einer experimelltellen Priifung zu unterwerfen.

Unsere ~ ersten Untersuchungen, welche den Zweck hatten, die Wirkungen des O~-Mangels zun~chst auf den Stoffwechsel zu prfifen, fiihrten zu dem Ergebnis, dab der O~-Mallgel mABigen Grades, welcher bekanntlich yon einem gesteigerten EiweiBzerfall gefolgt ist (F~XNKZI~ llnd BAV~R~~ diese Stoff- wechselwirkullg nu t dann hervorruft, wenn die Sehilddri~se tdtig isL A n Tieren, denen wit die Schilddrfise vo~her ent- fernt hatten, blieb O~-Mangei oder Illjektioll kleiner Mengen yon Blaus~ure ohne Wirkung auf dell EiweiBstoffwechsel. Nachdem wir zeigen konllten, dab auch eine direkte Asphyxie der Schilddrfise durch Drosselung der Blutzufuhr gesteigerten EiweiBumsatz bewirkt, bat ten wir gefolgert, daft dutch O~- Armut die Schilddr~tse zu erhShter Tdtiglceit veranlafit wird und daft die Steigerung des EiweifistoJlwechsels dureh die gesteigerte Schilddriisentdtiglzeit zustande lcommt.

Die Tatsache, dab O~-Mangel mBgigell Grades zu einer Fullktionssteigerung der Schilddrfise ffihrt, wurde seither yon vielen Autorell best~tigt (E. W. BAADER ~, F. ~ICOLETTI TM, P E I S A C H O W I T S C t t In, W . R A A B la, H . R E P L O H 15, E . SCHULZE ls,

A. VANOTTIiT), die gezeigt hattell, dab durch Einatmen ge- ringer CO-Konzentrationen eine ~berfunkt ion der Schild- drfise zustande kommt, welche sowohl histologisch als auch durch die gesteigerte Acetonitrilempfindlichkeit weiBer Ni~use nachweisbar ist ulld zu ether Steigerung des Grundumsatzes um 50--60% ffihrt. In neuester Zeit wurde von KAMPEL- ~ A ~ und ScI~JI~ZX~S aueh nachgewiesen, dab die Reizwirkung

* Die Ergebnisse dieser Arbelt sind kurz mitgeteilt worden auf der 7. Tagung der Unga- rischen Physiologischen Gesellschaft 28.--29. Mat 1937. Vgl. Bet. Physiol. 101, 679 (I937).

des Oz-Mangels direkt auf die Schilddrtise gerichtet ist und nicht auf dem Wege fiber das thyreotrope Hormon der Hypo- physe zustande kommt, was mit unserell schon erw~hnten Ulltersuchullgen im EillMang steht.

Die Erkenlltnis, dab der O2-Mangel durch Vermittlung der Schilddrtise auf dell Stoffwechsel wirkt, fiihrte zu dem Gedankell, dab vielleicht auch bet der gesteigerten Blut- bildullg durch O~-Mangel die Schilddrtise eine Rolle spielt, um so mehr, da j a a u s Minischen Beobachtullgen bekallnt war, dab die verminderte Schilddriisent~Ltigkeit (Mix6dem usw.) oft mit AnAmien einhergeht, ohne aber dab die feineren Be- ziehungen zwisehen Schilddrfise und Blutbitdung bekannt gewesen w~ren (NooRI~EN19).

Im Jahre 1913 konllte der eine yon uns (M.) zum erstenmat fiber Versuche berichten, welche den Zweck hatten, die Be- ziehungen zwischen O2-Mangel, Blutbildullg und Schilddrfise zu prfifen. Diese Untersuchungen zeigten drei wichtige Tat- sachen: Zun~chst, dab die bekannte Wirkung des H6hen- klimas auf die Blutbildung nur an normalen, nicht aber an schilddrfisenlosen Tieren zustallde kommt. Von unseren nor- malen sowie kfinstlich an~misierten Kanillchen zeigten wXh- rend eines Aufenthaltes yon 3 Wochen in lO15 m NIeeresh6he nur jene eille Zunahme der BlutkSrperchen und eine Regene- ration des Blutverlustes, denen die Schilddriise nicht entfernt worden war, w~hrend die schilddrfisenlosen Tiere eher noch mit einer Verminderung der Blutk6rperzahl und des H~mo- globins reagiertell. Weiterhin zeigte es sich, dab ftir die Re- generation yon GiftanAmien (Phenylhydrazin) und schliel31ich auch ffir die Wirkung des Carnotschen An~mieserums die Tittigkeit der Schilddrtise notwendig ist ~~

Im Einklang mit diesen Untersuchungen war die Be- obachtung yon A. OLLINO 21, dab Schilddrtisenextrakt eille histologisch nachweisbare Reizung des Knochenmarkes be- wirkt, sowie sp~tere Untersuchungen yon MARCEL DUBOlS~L ALOlS WASER 2a sowie KIYOSHI FURUYA ~ welche unsere Befunde fiber die Rolle der Schilddrfise ffir die Bllltbildung best~tigtell*. Aut Grund dieser experimentellen Ergebnisse wurden auch - - a]lerdings recht sp~rlich - - yon Klillikern die Schilddrfisenpr/iparate bet der Therapie der Anf~mie angewen- det, meinesWissells zuerst yon ZO~DEX 25, der fiber gfinstige Erfolge beridhfete.

Die eben mitgeteilten Ergebnisse veralllal3ten uns zu jenen Versuchenl fiber die ich im folgenden berichtell mSchte. Diese Untersuchungen warell der Frage gewidmet, ob bet dem Ent- stehen der perniziSsen Angimie oder bei der Wirlcung antiperni- ziSser Sto]# die Schilddr~tse eine Rolle spielt.

Diese Fragesteilung finder ihre Berechtigung darin, dab in Ietzter Zeit manche Beziehungen zwischen vermillderter Schilddrfisellt~tigkeit und pernizi6ser An~mie gefullden wurden. So roll JosEF v. BoRos~, der fiber einige interessante F~lle von Hypothyreose bet pernizi6ser Ani~mie berichtete und vol l ~/~tgNDERSHAUStgN 27, der an 12 an pernizi6ser An~mie Verst0rbenen eine Atrophie der Schilddrfise nachweisen konnte, Weiterhill beschrieb DAMBL~ ~s die interessante Tat- sache, dab leberrefrakt~re F~Ile yon perniziSser An~mie auf eine Kombinatioll yon Leber- und Schilddrfisenprhparate gut reagieren.

I I . 1st ]i~" das Entstehen des antiperniziSsen Wirfcstof]es der Leber die Tdtiglceit der Schilddr~se notwendig?

Um diese Frage zu entscheiden, muBten wir untersuchen~ ob aus der Leber normaler und schiiddrfisenloser Tiere her- gestellte Extrakte gleich wirksam silld.

Zu diesem Zwecke bedientei1 wit ulls der vor kurzem aus- gearbeiteten ausgezeichlleten Methode yon GOTTLEBE ~v, welche es erm6glicht, die Wirksamkeit antipernizi6ser Leber- pr~parate quanti tat iv zu prfifen.

Wenn man Tieren tAglich oder zweit~glich ldeine Mengen yon Saponin und Kollargol injiziert - - wodurch die zwei Hauptsymptome der pernizi6sen An~mie die H~molyse und die ReticuIocytensperre des Knochenmarkes nachgeahmt wird -- , so erh~tlt man in 2--3 Wochen eine An~mie gewfinsch-

* Vgl. auch die neuesten Untersuchungen yon YASUO IDIA, Trans. Soc. path. jap~ 2~, 477 (1936); ref. Ber. Physiol. 97, 277 (1937).

r~. MARZ r938 K L I N I S C H E W O C H E N S C H

ten Grades, welche nach Aussetzen der In jek t ionen viele Wochen ziemlich koi is tant bleibt .

Werden nun solchen Tiereii - - wi t ve rwende ten zu allen uiiseren Versuchen Kani i ichen - - Ant ipernic iosaprXparate e ingespr i tz t , so erfolgt wie bei der pernizi6sen Anemic die Ret iculocyte i ikr ise und e i n d e r verabreichten Menge proportio- neller Anst ieg der ro ten Blutk6rperchei i . Da nicht nur die Blutk6rperzahl, sondern auch die Wirkungsdauer mi t der ge- spr i tz tei i Meiige propor t ional ist, so w rd die Wirkungss t~rke de r geprfif ten Subs tanz am besten so ausgedrfiekt, dab man die Xnderung der E ry th rocy t enzah l in ein Koord ina ten- sys tem eii i t rs und die eingeschlossene Kurvenf l~che in Quadra tmi l l ime te rn berechnet .

In Abb. I zeigeii wir an e inem Beispiel oben die Wi rkung der Sapoii i i i -Kollargoli i i jektioi ien und ui i ten die Wi rkung yon 0, 3, I,O niid 2,0 cem eines wi rksamen Leberpri~parates a m selben Tier.

N a c h d e m wi t im folgenden fiber das Ergebnis yon e twa 15oo Blu tu i i te rsuchungen zu ber ichten haben l ind die graphi- sche Dars te l lung uiiserer Versuche in K u r v e n f o r m viel zuviel

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21} ~,7 x, o 2e .-'3 25 ~ 2~ s~ so" s5 3zTage Abb, IL Oben: Wirkung der Saponin-Kollargol-Injektionen. Unten: Wirkung yon o,5 ~

~o und 2,0 ccm unseres Leberpr~parates am selben Tier.

R a u m beansprucht , so haben wir aus allen IInseren Versuchen d ie du tch Verabreichul lg yon i i isgesamt 3,0 ccm Lebe rex t r ak t e rha l t enen Fl~chei iwerte berechne t und das Mittel der gleich- ar t igen Versnche in F o r m yon SAulen 'dargestell t , wie es in Nbb. 2 und 3 zu sehen ist. Jede S~ule s tel l t den Mi t te lwer t da r yon mindes tens an 5 Kaninchen e rmi t t e l t en gleichsinnigen Versnchen.

Um nun zu prfifen, ob fiir die Entstehung des Antiperniciosa- prinzips die T~tigkeit der Schilddriise notwendig ist, batten wir IO Hunden die Schilddrfise unter Sch0nung yon je 2 Epitheik6rpern exstirpiert und mit IO ncrmalen Kontrolltieren unter gleichen Be- dingungen 3 Monate lang am Leben erhalten. Nach dieser Zeit wurden die 20 Tiere durch Yerbluten get6tet und die Lebern der Versuchs- nnd Kontrolltiere in der Hackmaschine zerkleinert und in Weingeist yon 96% eingetragen. Dieses Material hatte dann die Chemische Fabrik Gedeon Richter, Budapest, in dankenswerter Weise mit der flblichen Methode znr Gewinnung wirksamer Leber- prAparate, d .h . der Cohnschen G.-Fraktion weiterverarbeitet und auf gleiche t(onzentration gebracht.

E in Vergleich der beiden LeberprXparate durch die oben beschriebene Methode zeigte, dab ]~r das En~stehen des anti- pernizi6sen Leberprinzips die Tdtiglceit der Schilddriise unn6tig let. Beide Pr~para te erwiesen sich ats vo l lkommen gleich- wertig, wie dies aus Abb. 2 zu ersehen ist. I m Mit tel aus je 5 Versuchen be t rug die Wi rkung yon je 3 ccm inj iz ierfem Lebe rp r~pa ra t e twa 55 ~ qmm.

I l l . Die Schilddri~se und die Wirlcung antipernizi6ser StoNe. N a c h d e m im vorhergehenden gezeigt wurde, dab die Leber

schilddrfisenloser Tiere genan so viel antiperiiizi6se Wirkstoffe enth~l t als die Leber normaler Tiere, dab also diese ~Virk- stoffe im Orgaii ismus auch ohne Bete i l igung der Schilddrfise

R I F T . 17 . J A H R G A N G . N r . zI 387 ents tehen k6nnen, so mul3te IIoch gepri i f t werden, ob nich$ die Tdtigkeit der Schilddri~se ]i~r das Wirksamwerden des Anti- perniciosaprinzips notwendig ist.

Zur Bean twor tung dieser Frage ha t t en wi t im folgenden unsere als wi rksam befundenen Leberpr~para te an solchen an~misier ten Kaninchen ausgewertet , denen wi t vo rhe r die Schilddrfise en t fe rn t ba t ten .

Diese Versuche e rbrach ten ein h6chst wichtiges Ergebnis , denn es zeigte sich, dab dasselbe Prdparat, welches an den normaten Kaninchen roll wirl~sam war, an schilddriisenlosen angmischen Kaninchen voUkommen versagte.

Die entscheidende Rolle der Schilddrfise ffir die Wi rkung des Leberpr inzips ist am besteii ersichtiich, wenn wir die S~ule I der Abb. 2 mat S~ule I der Abb. 3 vergleichen. Beide zeigen die Wirkungss t~rke desselben Leberpr~tparates: Abb. 2 am normalen, Abb. 3 am schilddriisenlosen Tier.

Diese Untersnchni igen zeigten, dab das Ant iperniciosa- prinzip der Leber an schilddrfisenlosen Tieren unwi rksam ist, zu seiiier W i r k u n g also die T~t igkei t dieses Organs IIot- wendig ist.

Nachdem yon manchen Autoren angenommen wird, dab das Ant ipernic iosapr inzip v o m Magen produzier t und in der

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1 2 Abb, 2. Wirktmg der Leber normaler {1) und sehilddrfisenlo- ser Hunde (2) an nor- malen, naeh GOTT- LEBE anfimisier tea

Kaninehen.

TrL~ 2 :00 . . . . .

500

\ \ \ \ \

200

I00

o ~-~ ~\~ q 2 3 r 5 6 7 Abb. 3. 1 Wirkung yon Leberextrak- ten, 2 Wirkung von Magenextrakten an schild4riisenlosen Kaninehen. 8 - - i r Die sehilddrfisenlosen Tiere erhielten auBer dem Leberpr~iparat: 3 ,,Voll- extrakt" der Schilddrfise, 4 Thyroxin, 5 S~urel6sliche. 6 S~ureunl6sliche Stoffe der Schilddrfise, 7 Das ,,mye- lotrope Hormon" der Schilddriise.

Leber nur gestapel t wird, schien es uns sehr wicht ig zu un te r - suchen, in welcher Weise wirksame Magenex t rak te an an~.mi- s ier ten schilddrfisenlosen Tieren ihre W i r k u n g entfal ten.

Zu unserer ~be r r a schung erwies sich der aus Magen dar- gestell te Wirks to f f (Pers tomin R{ehter) an schilddri isenloSen Tieren im Gegensatz zu den Leberpr~para te i i Ms ro l l wirksam, wie dies aus S~ule 2 der Abb. 3 hervorgeh t . Daraus ergib t sich, dab die Antiperniciosastoffe yon Magen uiid Leber keineswegs ident isch sein k6niien, denn wdhrend der Wirksto]] des Magens aueh allein wirksam ist, braucht das Leberprinzip zu seiner Atctivierung die Schilddri2se*.

Es w~re verfrf iht , aus diesem Befund heu te sehon weit- gehende Folgerungen fiber die Rolle yon Magen-, Leber- und Schilddrf isent~tigkei t bei der pe rn iz i6sen Anemic zu ziehen. Es darf n~mlich n ich t vergesse n werden, dal3 unsere Befunde an einer - - der pernizi6sen nur ~hn]iehen Anemic - - und n ich t an ihr selbst ermiUcelt wurdeii , und so erbl icken wi t in diesem Ergebnis n u t einen Fingerzeig fiir wei tere Un te r - suchungen, welche viel le icht zu einer wei teren Kl~rung der Pa thogenese dieser Krankhe i t ffihreii werden. Die Ta tsache n~mlich, dab die Rolle der Schilddriise nur ffir das Wirksam~ werden des Leberstoffes no twendig ist, die Wirks toffe des Magens abe t auch ohne Schilddrfise die Blntbi ldui ig f6rdern, gibt uns zun~tchst die Erk t~rung daffir, dab das Fehlen oder die Hypofu i ik t ion der Schilddrfise allein, obschon ihre Be- deu tung ffir die Blu tb i ldung unzweifelhaf t i s t , niemals zur pernizi6sen Anemic ffihrt, well doch bei unges t6r te r Mageii- funkt ion diese allein die r icht ige Blu tb i ld tmg sichert . Ebenso scheiiit aus unseren Versuchsergebnissen hervorzugehen,

* Es sei darauf aufmerksam gemacht, dab manchen Leberprliparaten des Ylandels Magenextrakte beigemischt werden, um die Wirkungzu verstarken. Ftir Nachprfifupgen sind solehe ungeeignet.

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warum die gest6rte Magenfunktion, die Achylie an und ftir sich, wie Experiment und MiniSche t3eobachtung zeigen, nie- mals eine pernizi6se Animie zur Fotge hat, t rotzdem sic ein anerliGliches Symptom dieser Krankheit ist. Solange ngmlich die Schilddrfisenfunktion intakt ist, kann das Leberprinzip in Gemeinschaft mit ihr die krankhafte Ver~nderung der Blut- bildung verhtiten.

Wir glauben also, dab zur Entstehung der pernizi6sen AnXmie die gleichzeitige Funktionsst6rnng von Magen und Schilddrtise notwendig ist, denn die Leber allein ist, wie wit sahen, nicht imstande, die Blutbildnng in richtige Bahnen zu leiten. ' Diese M6glichkeit betrachten wir freilich nur als A~beitshypothese. Ob sie richtig ist, werden nnsere schon im Gang befindlichen Untersuchungen zu entscheiden haben, in welchen ~ wir den Versuch nnternehmen, durch Totalexstirpation yon Magen, und Schilddribe eine experimentelle pernizidse Ani~mie hervorzuruJen.

Je nach dem Grade der Schilddrfisenschgdigung wi re dann die Zufiihrung yon Leberpr~paraten allein oder in Verbindung mit, Schilddrfise (DAMBLs oder Magenextrakten notwendig, nm ,~ be i pernizi6ser AnXmie die normale Knochenmarkt~tig- keit herzus~elten.

Im folgenden berichten wir fiber unsere Versuche, we lche zum Zweck hatten, die leberaktivierende Schilddrfisent~tigkeit n ihe r aufzukliren.

I V . Ein neues Hormon der Sehilddri~se.

Es sollte im folgenden geprfift werden, ob die eben er- kannte Rolle der Schilddrfise ffir die Aktivierung voI1 Leber- p r ipara ten an die T~tigkeit des ganzen Organs gebullden ist oder durch eines seiner wirksamen Stoffe zu ersetzen ist.

Zur Ui~tersuchUng dieser Frage stand uns im schilddr'gsen- lose.n, nach: GO~TLEBe e~ animisierten Kaninchen ein vorziig- liches Testobjekt t a r Verfiigung, nachdem an diesen, wie wit sahen, die Wirkstoffe der Leber unwirksam sind. Es wurde also geprfift, o b die Zuffihrung yon versehiedenen Schild- drfi'Senstoffen zu einer Aktivierung der L@ber~nbstanz ffihrt. Alle im f01genden geprfiften Schilddrfisehextrakte waren so hergestellt, dab sic je Kubikzentimeter - I g frischer Schild- dfiise' entsprachen, so dab sie untereinaI~der quant i ta t iv ver- gleichbar sind*.

Zungchst prfiften wir, ob ein dutch Hydrolyse dargestelltes eiweiBfreies wgsseriges Schilddrfisenprgparat, w e l c h e s - i m Stoffwechselversuch sich als akfiv erwies nnd s imt l iche Wirk- stoffe de r Schilddriise enthalten dfirfte, die fehlende Schild- drtise zu ersetzen f ihig ist.

Wie die S~ule 3 der Abb. 3 zeigtl erwies sich dies'es Pr~- pa r a t ats wirksam. Im Niittel betrug die Wirksamkeit des Leberpr~parates an den schilddrfisenl0sen, abet mit diesem

Vollextrakt" behandelten 5 Tieren etwa 400 qmm, w~hrend ~m norma!en Tier (s. Abb. 2) die Wirkungsst i rke desselben Leberpriparates etwa 55 ~ qmm betrug. Daraus geht hervor, dab auch diese Ti~tigkeit der Schilddri~se dutch ihre W~rlcstoJ# zu "e~set~en ist also eine hormonal bedingte ist.

-S~nle 4 der Abb. 3 zeigt die sehr bemerkenswerteTatsache, dag:Thyr6xin (RochE) ffir die Aktivierung des Leberprinzips vottk0mmen unwirksam war. Die Wirkung dieses Hormons zeigt e~ ~ich nur in einer in~chtigen l%ticulocytenkrise ohne Zunfihme der Erythrocyten, wie es schon y o n H E I L M E Y E R ,

LANDSBERG, THADDEA, WERNER n. a. beobachtet wnrde**. Ebenfalls nnwirksam zeigte sich (s. Shale 5, Abb. 3) die

dii~ch Sgurezusatz vom Thyroxin befreite Fraktion, also die ),saurel6sliehen" Stotfe der Schilddrfise.

Wurde nun der Siureniederschlag, welcher also such das Thyroxin enthiel t, durch Alkatizusatz in L6snng gebracht, sO zelgte sich diese Frakt ion als ~drksam, wie die Sinle 6 tier AbB. 3 zeigt. Dadnrch wurde es klar, dab der wirksame Stoff, den wir suchen, ghnlich dem Thyroxin siurennl6s]ich igt nnd bei Ansguerung des Vollextraktes mit dem Thyroxin ~Usammen ausf~llt.

* Bei dieser Untersuchung erfreuten wit uns der Unterstfitzung der Cbemischen Fabrik Gedeom Richter , Budapest, and ihres Laboratoriumschefs Dr, 0 . FISCHElZ; woffir w i t such an dieser Stelle bestens danken. ** Schrif t tum fiber diese Frage s. bei KARL SINGER, Erg. inn. Med. 47, 42t (I934).

Die weitere Arbeit richtete sich darauf, diesen im Siure- niederschlag befindlichen WJrkstoff y o n Thyroxin zu trennen. Zu diesem Zweck wurde die sog. Thyroxinfraktion n i t Bary t gekocht, wodurch ein Niederschlag entstand. Die Unter- suchung der vom Baryt befreiten wasserl6slichen Fraktion er- wies sich im Tierversuch als fast unwirksam. Nun wurde der 13arytniederschlag zersetzt, vom Baryt befreit und dutch vor, sichtiges Ans~uern gereinigt. Auf diese Weise gelang es, wie nnsere Stoffwechselversuche zeigten, das Thyroxin wenigstens praktisch aus der Ldsung zu entfernen und eine klare wisserige L6sung zu erhalten, welche, wie die S~ule 7 (Abb. 3) zeigt, volle Wirksamkei t besitzt, denn die schilddrtisenlosen Tiere nlit diesem Pr~parat behandelt, erlangten vollst~ndig ihre Reaktionsfihigkeit ffir das Leberpr ipara t wieder.~ Die Wirk- samkeit betrug hier 5oo qmm gegenfiber 55 ~ am Normaltier. (Abb: 2, Siule I.)

Es ist also auf diese Weise gelungen, einen neuen Wirkstoff der Schilddrfise vom Thyroxin und vielen anderen Schild- drfisenstoffen abzutrennen. Dieses Hormon, welches wahr- scheinlich bei der normalen Blutbildung sowie der pernizi6sen An~mie eine Rolle spielt, m6chten wit vorl~ufig als myelotropes Hormon tier Sehilddr~se nennen, weil nach unserer Ver- mutung seine Wirkung ant das Knochenmark gerichtet ist.

Unsere Versuche lassen such vermuten, dab die Schild- drfise auBer diesem Hormon auch noch solche Stoffe enthi l t , welche der leberaktivierenden Vqirkung dieses Hormons ent- gegenarbeiten. Daffir spricht, dab sowohl die vom Thyroxin noch nicht be{reite Siurefraktion (Siule 6) als such der Voll- extrakt (S~ule 3) wesentlich schw~chere W irkung entfalten als die gereinigte Hormonfraktion. Ob dieser antagonistische Wirk- stoff das Thyroxin selbst iat, wird noch zu untersuchen sein.

Unsere weitere Aufgabe erblicken wir einerseits ill der chemisch reinen Darstellung' dieses neuen Hormons, anderer- seits in der weiteren Auftd~rung seiner Rolle bei der normalen and krankhaften Blutbildnng.

Zusammen]assung:: i. Es wurde die Frage, ob ffir das Entstehen oder das Wirksamwerden des antipernizi~sen Leber- prinzipes die Ti t igkei t der Schilddrfise n'otwendig ist, mit dem Ergebnis geprfift, daft, w~hrend ffir das Entstehen des Leberprinzips die Tgtigkeit der Schilddrfise unndtig ist, das Leberprinzip. (ira Gegensatz zu den, Mage~prip~rat.en) gcgen- fiber der Saponin-Kollargolanimie an schHddrtisealosen Tieren vollkommen unwirksam ist.

2. Diese das Leberprinzip aktivierende Ti t igkei t der Schilddrfise kann d u t c h Zufuhr eines Schilddrfisenhydro- ]ysates (Vollextrakt), nicht aber durch Thyroxin oder die siurel6sliche Frakfion ersetzt werden.

3. Der wirksame Stoff - - gas myelotrope Hormon der Schilddrfise - - konnte aus der siureunl6slichen sog. Thyroxin- fraktion durch Behandlung mit Baryt and schwacher SXure vom 'Thyroxin and anderen SckiIddrfisenstoffen abgetrennt werden. Die s o erhaltene wasserkI.are L6sung zeigt kelne Thyroxi~lwirkungeu,' maeht ab@r ndch GOTTLEBZ an~misierte schiIddribenlose Kaninchen wieder fX}fig, LeberprXp~rate wie normale Tiere mit einer Neubildung yon roten Blutk6rperchen zu beantw0rten.

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"I~. rM~RZ I938 K L I N I S C H E : W O C t t E N S C H : R I F T . 17 . J A H - R G A N G . N r . I~ 889 wa 2r DUBOlS, Biochem. Z. 82, 141 (1917). - - ~a ALOlS WASl~R, Z. Biol. 7~, 1~ (I918~. - - e~ KIYOSHI FU~tJYA, Biochem. Z. 147, 390 (1924). - - ~ ZONDEI~, Dt'sch. reed. Wschr. I922, lO33. -- =s Josm~ v. BoRos, Klin. Wschr. 1935, 573. - - e~ ]VIENDERSHAUSEN, IZlin. Wschr. 19~5, 21o 5. - - 2s DAMBLI~, Kiln. Wschr. 1933, 497- -- 29 GOTTLEBE, Arch. f. exper. Path . 18o, 354 (1936) ; 181, 317 (1936) ; I82, 91 (1936) .

KANN MAN DURCH PYOKTANINBEHANDLUNG BEI D I P H T H E R I E K R A N K E N DAS VERSCHWINDEN DER DIPHTHERIEBACILLEN BESCHLEUNIGEN?

Von

F. HANSEN u n d J. SELLENTIN. Aus der Kinderklinik der Medizinischen Akademie Dfisseldorf

(Damaliger Leiter: Geheimrat Prof. Dr. A. CZERNY}.

Aus nahe l i ege i lden Grf i i lden ise es sehr erwfinscht , wenil D i p h e h e r i e k r a n k e m6g l i chs t schnel l bae i l lenfre i werden . Z u m Beweis de r Bac i l l en f re ihe i t w e r d e n 3 ku l tu re l le U i l t e r suehun- gen des Nasei l - u n d Rachei l sekreees met n e g a t i v e m Er fo lg v e r l a n g L B e h g l t ein a n D i p h t h e r i e E r k r a i l k t e r auch n a c h se iner G e n e s u n g D i p h t h e r i e b a c i l l e n im N a s e n r a c h e n r a i l m , so ise er ein Daue raus sche ide r . W e r d e n bee niche an Dipheher i e E r k r a n k e e n Bac i l len ge fu i lden , so spr iche m a n yon Baci l len- t r gge rn . Es is t b e k a n n t , d a b sich 6feers bee G e s u n d e n Di- p h t h e r i e b a c i l l e n n a c h w e i s e n lassen, die a m n g c h s t e n Tage schon weeder v e r s c h w u n d e n seen k 6 n n e n . 1935 w u r d e n in u n s e r e K l i n i k 7 i gesunde K i n d e r e ingel iefer t , weft bee i h n e n C o r y n e b a k t e r i e n g e f u n d e n w o r d e n w a r e n ; j edoch k o n n t e n wit , eroez wiederho leer K u l t u r , in 14 Fa l l en keiile Baci l len m e h r Iests tel lei l : e in Beweis, wee schnel l de r B e f u n d wechse ln kann .

Es is{ ve r s tgnd l i ch , w e n n ein ge sunde r Bae i l l en t rgge r d a r a n f d rgng t , m6g l i chs t schnel l , ,negae iv" zu werden . H i e r z u w u r d e n die ve r sch iede i l s t en Mi t te l versuche, z. B. N a t r i u m sozojodolic, , Si largeteen, F o r m a m i n e , Targes in , Targophag i i l , Muc idan , Pyokean in , Spirozid u. v. a. m., j a sogar R 6 n t g e n s e r a h l e n h i d e m a n ffir angezeigt . N u n ise es a b e t wegen des s p o n t a n e n r a s c h e n Wechse ls voil posi t ivei l u n d n e g a t i v e n I3ac i l l enbefunden sehr schwer , s ich eiil e iniger- maBen s icheres U r t e i l f iber die W i r k s a m k e i e eines a n g e w a n d e e n Miteels zu b i lden, e s see denn , es k 6 n n t e n sehr groBe R e i h e n h e r a n g e z o g e n werden . Dies wi rd abe r k a u m jemals m6gl ich seen. D e s h a l b send unse res E r a c h t e n s Dipheher iebac i l le i l - tr~tger n iche geeignet , u m a n i h n e n an f ibak t e r i e l l e Mi t te l au f i h r e W i r k s a m k e i t zu u i l ie rsuche i l .

A n d e r s l iegen die Verhg l tn i s se bee D i p h t h e r i e k r a n k e n . H ie r send i m 13eginn i m m e r Bac i l len v o r h a n d e n u n d in 7 5 - - 8 o % lassen see sich a u c h ku l tu re l l nachweisen . Das Ab- s toBen de r Bac i l l en geh6re z u m t l e i l u n g s v o r g a n g de r Di- pheher ie . ~ b l i c h e r w e i s e werden bee D i p h e h e r i e k r a n k e n alle 48 S t u n d e n Nasen - u n d R a c h e n a b s t r i c h e vo rge i lommen . W i r b e t r a e h t e n ein Kii ld yon d e m Tage an als baci l lenfrei , a n d e m der e r s te y o n 3 au fe ina i lde r fo lgenden n e g a t i v e n A b s t r i c h e n gemeldee wird. Fi i r die J a h r e I935 u n d 1937 h a b e n wir yon 421 bzw. ioo D i p h t h e r i e k r a n k e n den Tag des t3acillen- ver lusees bese imme (Abb. i ) .

In Abb. i u n d 2 begreilzen die punkt ie r ten Lenten den Bereich des dreifachen mit t leren stat is t ischen Fehlers. In den beiden Jahren I935 und 1937 tri te der t3acillenverlust so verschieden schnell ein, dab sich der gr6Bere Teil der ~ u r v e n auBerhalb der beiderseitigen Streubrei ten bewegt. 1937 wurde frfiher Bacilleilireiheit erreicht als I935; z. B. waren 1937 6o % aller Diphther iekranken am 12. Tage bacillenfrei, 1935 aber ersf am 2o. Tag. HXtte mail die Kurve voil i935 als Norm angenommen, und 1937 irgendein Mittel geprflft, so w~re ein , ,eindeutiger Behandlungserfolg" erzielt worden. An d i e s e m einfachen Beispiel lgBt sich daher deutl ich zeigen, wee wichtig es ist, daB-vergleichende therapeutische Untersuchungen im Simultanversuch durchgefflhrt werden.

Auch wit habeil seit J ah ren nach einem wirksamen Mittel zur Ausrot tung der Diphtheriebaci l len in Nase und Rachen gesucht, ohne allerdings, wee andere Autoreil auch, zu ether besseren Er- kenntnis zu kommen als zu der, dab frische Luf t das beste ist 1.2. Versucht wurden u. a. 5-, io- und I5proz. Targesinl6sung, Citronen- safe, Pyoktanin, Schmierkuren met grauer Salbe. Da aber die einzelnen Mi t t e l nicht systematisch angewendet wurden, konnten wir aus den erzielte!a Erfolgen keine-bindenden Schlfisse ziehen.

Es i s t ganz e twas anderes , w e n n ein D i p h t h e r i e k r a n k e r yore 5. Tage n a c h B e g i n n de r E r k r a n k u n g a n met an t i - bak t e r i e l l en Mi t t e l n b e h a n d e l e wi rd u n d a m I o. Tage bac i l len- f re i wird, Ms weni l e in a n d e r e r yore 3 5 - T a g e a n b e h a n d e l t wi rd u n d a m 40. Tage bac i l lenf re i wird. Zwar waren in bei- den Fg l len 5 Tage Iloewendig, u m Bac i l l en f re ihe i t zu erzielen, j edoch wa r die Wahrsche in ! i chke ie , dab dieses Ere ign is spoil- t a n einerae, I937 im i . Fa l le 38 %. im 2. Fa l le 2 %.

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O la 20 :0 r Ya 60 :28Tage Abb. *. Spontaner Bacillenverlust *935 und *937.

Wi r h a b e n d a h e r eine V e r s u c h s a i l o r d n u n g gewghlf , in d e r die W i r k s a m k e i t eines ane ibak te r i e l l en Mit te ls n iche d u r c h die A n z a h l de r Tage ausgedrf icke wird, in de r i m e inze lnen Fal le Bac i l l enf re ihe i t erziel t wurde , sonde rn wir wolleen sehen, ob sich i m a l lgemeinen ein rascheres Abs toBen de r Ke ime e r re ichen l ~ B t . - A l s an t ibakeer ie t les Mi t te l wgh l t en 'wir P y o k t a n i n , ein M e t h y l v i o l e t e p r g p a r a t met s t a r k bac te r i c iden E igenschafeen a, weft wir e indrucksmgBig yon d iesem Mi t te l a m meiseen gesehen zu h a b e n g l aub ten .

Wir behandel ten jeden zweiten 700 Diphther iekranken met Pyoktanin ; % . e l - ;die .unbehandelten Kranken dienteu / f f ~ " ].'" I zum Vergleich. Jede Gruppe umfal3t g0 -- ioo Kranke met Rachend iph the r i e ;~ I ne Nasendiphther ien wurden in den Vet- "~ 60 , ~ l(/hi~andling" such niche met einbegriffen um m6g- ~ /

�9 . . * % i l hchs t glemhartlges. Krankengu~c. zu "~r / / haben. Die Anwendung der fnschen, ~ , , '>/7i/P/ok/o'm'n- { 3 proz., alkoholischen L6sung geschah 2O behandluna I in der Weise, dab nach Absinken der . .--~'~'~-~=:~-~-' .~+r~ Temperatur , auch dann, weni1 noch t" ~ e i ~-, .;., einige Belagreste vorhanden waren, O 10 20 To met der Pinselung des ]Rachens und ~" : - Abb, 2, Baeilleave~f}~. , ~ 7 , dem Eintr~ufeln der L6sung in die und ohne Pyokt~mii~beTdand!~l~- Nase begonnen wurde, und zwar 2 real am Tage z Stunde nach dem Essen. Diese Behafidlimg begann emmet in der ersten Woche, gew6hnlich am 4. Tageha~li%der AUI- nahme in die Klinik, und wnrde I Woche lang durchgeffih~t.?-W:ar n a c h 7 Tagen keine Bacillenfreiheit erzielt worden, so wurdd ~ie Behandlung nach einer Pause yon I Woche in der al ten Weise weeder aufgenommen. Die Pause war nicht nur aus menschlichen Grfinden angebracht ; wit sahen Wiederholt mgBige Schleimhautreizungen, die jedoch immer nach Absetzen des Mittels rasch zurfickgingen.

Das anges t r eb fe Ziel koi lnfe mie d iesem Mitre1, erotz se iner s t a r k e n k e i m e 6 t e n d e n W-irkuilg, n iche e r r e i ch t werden , wee aus Abb . 2 he rvorgehe . Die K r a n k e n waren bee Pyok t an i i l - b e h a n d l u n g a m 36. Tage baci l lenfrei , ohne Pyokea i l in a m 47. Tag. De r U n t e r s c h i e d liege i n n e r h M b des d re i f achen m i t t l e r e n s ta t i se i schen Feh le r s u n d ise d a h e r n i c h e zu ver - wereen. Es see hinzugeffige, d a b in be iden G r u p p e n n u t solche F/~lle geff ihr t werden , die wghre i ld unse re r B e o b a c h t u i l g bzw. B e h a n d l u n g baci l lenfre i wurden . W ~ h r e n d d e r Versuchsper iode wurde ein lokal n iche b e h a n d e l t e r K r a n k e r a m 56. Tage met pos i t i ve r V i r u l e n z p r o b e en t l a s sen u n d ebenso ein K r a n k e r n a c h 3 m a l w iede rho l t e r P y o k t a n i n b e h a n d l u n g am: 41. Tage.

N a c h den E r f a h r u n g e n ande re r Aueoren ui ld n a c h e igener A n s i e h t tlaleei1 wir die t gekgmpfung de r Dipheher i ebac i l l en in Nase u n d R a c h e n met ane ibak te r i e l l en Mi t t e ln tfir e inen Ve r such met uneaug l i chen Mieteln. Das Verschwi i lden d e r Baci l len I lach D i p h t h e r i e e r k r a n k u n g ise eine i m m u n b i o l 0 g i s c h e Leist, u i lg des O r g a n i s m n s . W a r u m in m a n c h e n F~l len .die Baci l len nicht~ ve r schwinden , wi rd Iloch zu kl~treil seiil.

L i t e r a t u r : * SC~IWARTZER, Arch. ~inderheilk. IIO, 65 (1937). 7 2 HUSLER, Mfinch. reed. Wschr. 1934 i249 ' . - - a ]~ERNECKE~ Ki. Pra. i935, 437.