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Umgang mit infektiösen Komplikationen in der

Tumortherapie Prof. Dr. Georg Maschmeyer

Klinikum Ernst von Bergmann Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin

14467 Potsdam gmaschmeyer@klinikumevb.de

www.ichs.org

Transparenzerklärung

• Honorare für Beratungen: – Gilead; MSD; Sanofi-Aventis; Pfizer; Essex/Schering-Plough;

Cephalon; Novartis; Celgene

• Honorare für Vortragstätigkeiten: – Gilead; MSD; Pfizer; Cephalon; Bayer; AMGEN; Chiron; Wyeth;

GlaxoSmithKline; AstraZeneca; Binding Site; Medac; Janssen-Cilag; Merck; Bristol-Myers Squibb; ADKA; LAGO; Bundesapothekerkammer

• Honorare für Gutachten im Rahmen von Zulassungsanträgen: – Wyeth; Gilead; Pfizer; Riemser

• Sponsoring von Kongressteilnahmen mit Gegenleistung: – Janssen-Cilag; Novartis; Roche; Pfizer; AMGEN; Merck

Jeweils seit 2000

Die Anfänge: Tetracyclin vs Placebo

Ann Intern Med 1960;53:754-64

=> A trial of antibiotic therapy is not warranted for fever in cancer patients.

Aktuelle DGHO-Leitlinien

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n = 36 in PubMed

Aktuelle DGHO-Leitlinien

www.dgho-onkopedia.de

US-amerikanische Leitlinien

www.idsociety.org

J Clin Oncol 2013;31:794-810

Prädominante Erreger bei Fieber und Neutropenie

Neutropenie: Gram-negative Aerobier

S.aureus, Streptokokken, Enterokokken, Anaerobier

Koagulase-neg. Staphylokokken (ZVK)

Pilze, v.a. Aspergillus, Candida, Mucoraceen

T-Zellsuppression: Viren (CMV, Herpes, VZV)

Pneumocystis jirovecii

Pilze (s.o., plus Kryptokokken)

Mykobakterien

Parasiten (zB Toxoplasma gondii)

Bakterien (s.o.), plus Listerien

Antikörpermangel: Bakterien (s.o.), plus Pneumokokken

Viren (s.o.)

(selten:) Pilze

MRSA

VRE ESBL

• Granulozyten < 500/µl oder < 1000/µl mit erwartetem Abfall auf ≤ 500/µl

• Einmalige orale Temperatur > 38.3°C – Cave antipyretischer Effekt von Steroiden, NSAID, Paracetamol,

Novaminsulfon

• Oder 2x ≥ 38.0°C innerhalb 12 h – oder ≥ 38.0°C über ≥ 1 h

• Keine offensichtlich nicht-infektiöse Ursache – z. B. Reaktion auf Blutprodukte oder Medikamente

• Therapieeinleitung innerhalb max. 2 Stunden! www.dgho-infektionen.de

Indikation zur empirischen antimikrobiellen Intervention bei Tumorpatienten

Fieber und Infektionen bei schwer neutropenischen Patienten

Neutrophile < 1000/µl Fieber ≥ 38.5°C

n = 1573

FUO

n = 800

Bakteriämie/ Fungämie

n = 222

Andere

dokum.

Infektion

n = 262

Lungeninfiltrate

n = 269

51%

14% 17%

17%

Link H et al (PEG-Studie I), Ann Hematol 1994;69:231-43

Piperacillin/Tazobactam vs Cefepim als empirische Initialtherapie bei febrilen

neutropenischen Patienten • Entfieberungskurve:

Bow EJ et al (multicenter), Clin Infect Dis 2006;43:447-59

Cometta A et al (EORTC), Clin Infect Dis 2003;37:382-9

Vancomycin vs Placebo bei Fieber nach 48-60 Stunden Piperacillin-Tazobactam

• Doppelblind, Placebo-kontrolliert: P/T + Vancomycin (n = 86) vs P/T + Placebo (n = 79)

• Mediane Neutropeniedauer < 500/µl: 14 Tage

P/T + V P/T + Plc

Entfieberung unter Therapie 45% 44%

Tage bis zur Entfieberung (median) 3.5 ± 0.8 4.3 ± 0.8

Infektionsbedingter Tod (Tag) 1 (14) 1 (35)

Jaksic B et al, Clin Infect Dis 2006;42:597-607

Kein signifikanter Unterschied bezüglich • Zeit bis zur Entfieberung • Todesrate Tag 16 nach Therapieende • Gesamterfolg

– Keine Unterschiede bei Subgruppen mit Leukämie, Lymphom, Myelom oder anderer maligner Grunderkrankung

Mikrobiologisches Ergebnis gleichwertig

Linezolid vs Vancomycin empirisch bei neutropenischen Patienten mit refraktärem

Fieber (n = 605)

Empirische Antimykotika bei neutropenischen Patienten mit persistierendem FUO:

Prospektiv randomisierte Studie

• Therapiewechsel nach 4-6 Tagen bei fehlendem Ansprechen • Fluconazol nicht besser als kein Antimykotikum (p = 0.56)

Schiel X et al (PEG-Studie II), Infection 2006;34:118-26

Algorithmus für Hochrisikopatienten

mit FUO

Maschmeyer G & Sandherr M, Internist 2009;50:187-202

Infektionen nach Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation

Reich G et al, Bone Marrow Transplant 2001;27:525-9

Therapie invasiver Candida-Infektionen

★ Nachgewiesene Sensibilität der Candida sp., keine vorherige Azolexposition, klinische Stabilität

Mousset S et al (AGIHO), Ann Hematol 2013 September 12

★

Invasive pulmonale Aspergillose

Mousset S et al (AGIHO), Ann Hematol 2013 September 12

Indikationen zur primären Modifikation der antimikrobiellen Behandlung:

„Prä-Emptive“ Therapie

• Lungeninfiltrate –CT typisch für Pneumocystis-Pneumonie –CT typisch für / vereinbar mit Aspergillose

• Sinus- oder Kopf-CT vereinbar mit Aspergillose oder Mucormykose

• Abdominelle oder perianale Infektion • ZVK-assoziierte Infektion

Präemptive antimykotische Therapie: Patienten mit Fieber und Lungeninfiltraten profitieren von First-Line Amphotericin B

Link et al, Ann Hematol 1994 Schiel et al, Infection 2006

n CR (%) NR (%) ED (%)

• Zusatz von AmB nach 4-6 Tagen Non-Response 269 61.3* 17.1 21.6

• Antibiotika plus AmB von Beginn an 157 78.2* 4.2 17.6

* p < 0.01 (Fisher's exact test, zweiseitig)

Vorgehen bei febrilen neutropenischen Patienten mit Lungeninfiltraten

Maschmeyer G et al (AGIHO), Eur J Cancer 2009;45:2462–72

Link H et al (PEG-Studie I), Ann Hematol 1994;69:231-43

Entscheidend: Neutrophilenerholung - PEG-Studie I (n = 1573) -

FUO

- Ansprechen

- Tod

Dokumentierte Infektion

- Ansprechen

- Tod

Anstieg

97.8%

1.5%

86.9%

7.0%

Kein Anstieg

86.5%

8.5%

62.3%

20.5%

p

< 0.001

< 0.001

< 0.001

< 0.001

Cipro/AmoxiClav oral vs Ceftriaxon/Amikacin i.v. bei febrilen Patienten mit Neutropeniedauer < 10 Tagen

• n = 177 vs 176

• Neutropeniedauer nach Fieberbeginn 4 (1-18) Tage

• Behandlungserfolg (ITT) 80 vs 77%

- bei Pat. mit Neutropenie >7 Tage 47 vs 50%

- bei Pat. mit Bakteriämie 54 vs 50%

• Überleben Tag 7 98 vs 97% – Überleben Tag 30 95 vs 95%

• Nebenwirkungen 36 vs 31% – medikamentenbedingt 16 vs 15%

Kern WV et al (EORTC), N Engl J Med 1999;341:312-8

Cipro + AmoxiClav oral vs Ceftazidim i.v. bei febrilen „Low-Risk“-Patienten mit Neutropenie < 10 Tagen

• n = 116, doppelblind, Kinder eingeschlossen

• Mediane Neutropeniedauer 3.4 vs 3.8 Tage

• Erfolg (ITT) bei FUO 71 vs 67% - bei Pat. mit gesicherter Infektion 41 vs 33%

• Unverträglichkeit 29 vs 7%

Freifeld A et al (multicenter), N Engl J Med 1999;341:305-11

Identifikation von Niedrigrisikopatienten: MASCC Score

Klastersky J et al (MASCC), J Clin Oncol 2000;18:3038-51

> 21 = Low-Risk

Febrile neutropenische Niedrigrisikopatienten: 2/3 können mit oraler Antibiotikatherapie

ambulant behandelt werden

Cherif H et al (Karolinska Inst), Haematologica 2006;91:215-22

• 279 Episoden febriler Neutropenie, 38% MASCC low risk − 36% ungeeignet für orale antimikrobielle Therapie − 64% bekamen orale Antibiotika nach Entlassung − 95% der entlassenen Patienten blieben stabil

fieberfrei − 3 notfallmäßige Wiederaufnahmen − Sterblichkeit 0%

Febrile neutropenische Niedrigrisikopatienten: Therapie bei Entlassung

Cherif H et al (Karolinska Inst), Haematologica 2006;91:215-22

Orales Moxifloxacin ist gleichwertig mit Cipro + AmoxiClav oral bei febrilen „Low-Risk“-Patienten

Kern WV et al (EORTC), J Clin Oncol 2013;31:1149-56

Warum manchmal orale Antibiotika bei Niedrigrisikopatienten nicht möglich sind

Cherif H et al (Karolinska Inst), Haematologica 2006;91:215-22

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Risikoadaptierte Intervention: AGIHO

Kurz angerissen

• Schwere Infektionen bei älteren Patienten mit hämatologischen Neoplasien

• Neue Antibiotika in der Hämatologie und Onkologie?

Sterblichkeit bei Bakteriämie älterer Patienten mit hämatologischen Neoplasien

• n = 358: 58% > 60 und 10% > 80 Jahre

7-Tages-Sterblichkeit: • 10% bei Patienten < 60 Jahren • 21% bei Patienten von 60-79 Jahren • 27% bei Patienten ≥ 80 Jahren

Norgaard M et al (Dänemark), Br J Haematol 2006;132:25-31

Sterblichkeit bei Bakteriämie älterer Patienten: inadäquate Behandlung

Norgaard M et al (Dänemark), Br J Haematol 2006;132:25-31

Neuere Antibiotika: Einsatz in der Hämatologie und Onkologie?

• Daptomycin

• Tigecyclin

• Linezolid

• Fidaxomicin

Daptomycin bei neutropenischen Tumorpatienten mit G+ Bakteriämie

Rolston KV et al (Registerdaten), Clin Adv Hematol Oncol 2010;8:249-56

• 84 Patienten, 86% auswertbar, davon 47% schwer neutropenisch (< 0.1 Gpt/l)

• 76% Bakteriämie, meist VRE, CNS und MRSA • 88% vorbehandelt • Ansprechrate: 90% • Bei Neutropenie <0.1 Gpt/l: 85%

• 37-jährige Frau mit AML unter Daptomycin entwickelte Daptomycin-resistente E. faecium-Infektion mit Bakteriämie

• Entfieberung und negative Blutkulturen unter Behandlung mit Linezolid

• Versagen bei 5/9 VRE-Bakteriämien bei neutropenischen Patienten

Poutsiaka DD et al (Boston), J Infect 2007;54:567-71

Long JK et al (Cleveland), Mayo Clin Proc 2005;80:1215-6

Tigecyclin bei Tumorpatienten mit schweren Infektionen

• 110 Pat., davon 28% neutropenisch, 25% nach SZT, 56% ITS

• Bei 96% Zweitlinientherapie, 92% in Kombination

• Gesamtansprechrate: 64%

• 36 von 40 Versagern starben an ihrer Infektion

• Bei Pneumonie: 44% Sterblichkeit

Chemaly RF et al (MDACC Houston), Medicine 2009;88:211-20

66.6 16.7 16.7

66.7** 4.2 29.1

Heilung Versagen Unklar

SZT-Patienten

82.3 13.9 3.8

75.5 8.2 16.4

Heilung Versagen Unklar

Tumorpatienten

Mikrobiol. Heilung* (%) Klin. Heilung* (%) Ergebnis

*7-10 Tage bei Therapieende ≤ 28 Tage, 1 Mo. bei Therapie >28 Tage ** Bei neutropenischen Patienten (n=14) 85.7%

Smith PF et al, Ann Oncol 2003;14:795-801

Linezolid bei SZT oder Tumorerkrankungen: Klinische Ergebnisse

Linezolid-assoziierte Panzytopenie

• 2 Patienten nach Organtransplantation • Multiresistente grampositive Infektion • Keine andere Ursache als Linezolid erkennbar • Erholung der Hämatopoese nach Absetzen von

Linezolid

Faguer S et al (Toulouse), Infection 2007;35:275-7

Clostridium difficile-assoziierte Diarrhoe

Fidaxomicin

Vancomycin

Louie n = 302

Cornely n =270

Louie n = 327

Cornely n =265

Klinisches Ansprechen 88.2% 91.7% 85.8% 90.6% Nicht

unterlegen Rezidiv innerhalb von vier Wochen 13.3% 12.7% 24% 26.9% p = 0.004

bzw. 0.0002

Louie TJ et al, N Engl J Med 2011;364:422-31 Cornely OA et al, Lancet Infect Dis 2012;12:281-9

Clostridium difficile-assoziierte Diarrhoe

Mit Begleitantibiotika Ohne B-AB P-Wert

Heilungsrate 84.4% 92.6% <0.001 Dauer der Diarrhoe 97 h 54 h <0.001

Fidaxo- micin

Vanco-mycin P-Wert

Heilungsrate 90.0% 79.4% 0.04

Reinfektionen 16.9% 29.2% <0.048

Mullane KM et al, Clin Infect Dis 2011;53:440-7

Subgruppe Tumorpatienten (n = 183): Fidaxomicin signifikant wirksamer als Vancomycin

Cornely OA et al, J Clin Oncol 2013;31:2493-9