28 Kreutzkamp und Schindler Archiv der Pharmazie

Dipikrolona t

durelosung versetzt. Gelbes Pulver, Schmp. 257-258' Zers. (aus Wasser). Eine wiiorige Liisung von I V wurde bei 70-80" mit iiberschussiger miil3riger Pikrolon-

C3~H~6Nl,,010 (696,7) Ber.: C 51,72 H 5,21 N 20,ll Gef.: C 51,90 H 5,29 N 18,79

1-Aminolupinan I V aus 1-Lupinin ,

An Stelle des von Knunjan9) benutzten 1-Chlorlupinans wurde 1-1-Bromlupinan ver- wandt und die Spaltung desLupinylphthalimids nicht mit Salzsaure, sondern mit Hydrazin- hydrat vorgenommen. Gelbliches, leicht bewegliches 01, Sdp., 117-118° (Lit. Sdp.,, 140').

Ausbeute 4 g = 70% d. Th. (Lit. 80% d. Th.).

Diperchlorat Feinkristallines Pulver, Schmp. 225-227'.

Dipi krolons t Feine gelbe Nadeln, Schmp. 246-247'.

H ydrochlorid

eingedunstet. Farblose kleine Kristalle, Schmp. 325-330" Zers. (aus Athanol). IV wurde mit iiberschiissiger konz. Salzslure i. Vak. iiber Kaliumhydroxyd langmm

__ Anmhrift: Prof. Dr. E. Winterfeld, Bonn, Kreuzbergweg 20.

2056. N. K r e u t z k a m p und H. Schindler

Urnwandlungen von Cyan- und Carbonester- Gruppen in substituierten P hosphonsaure-e stern

V. litteilung iiber Carbonyl- und Cyaa-phouphonsiiure-ester')

Ans dem Pharm&zzeutisch-ohemichen Institut der Universitlit Merburg/Lahn

(Eingegangen am 10. Miirs 1961)

In der vorhergehenden Mitteilung dieser Reihel) haben wir gezeigt, dal3 Carbon- ester- und Cyan-Gruppen in entsprechend substituierten Benzylphosphonsiiure- Derivaten leicht umgewandelt werden konnen, ohne darj die C-P-Bindung in diesen Verbindungen angegriffen wird. Im weiteren Verlauf unserer Untersuchungen konn- ten wir uns uberzeugen, darj auch die funktionellen Gruppen aliphatischer Phos- phono-carbonester und -nitrile in mannigfacher Weise unter Erhaltung der Phos- phonsliure-Struktur reagieren konnen. Besonderes Interesse besitzen diese Um- wsndlungsreaktionen vor allem in den Fallen, in denen die neu entstehenden Phos- phono-Verbindungen auf direktem Wege nur schlecht oder gar nicht zugiinglich sind.

1) 1V. Mitt.: N. Kreukzkump und a. Cords, Arch. Pharmaz. 294, 49 (1961).

29 295. Bd. 1962 Nr. 1 Urnwandlungen von C yun- und Curboneater-Oruppen

In dieser Mitteilung berichten wir zunachst iiber Umsebzungen mit dem bereits bekannten2) /3-Cyan-athanphosphonaure-dibutylester (I), den wir durch Adage- sung von Dibutyl-phosphit (11) an Acrylnitril (111) in Gegenwart von Natrium-

I

i NaOC,H, (C4&O),l?<~ + CH, = CH-CX -+ (CAH,O)* --CH,--CH,-CX

II 111

butylat in 8Oproz. Ausbeute erhielten. Verseifung des Esters mit konzentrierter Salzsiiure ergab ,!I-Phosphonopropionsiure (IV), wahrend Reduktion und nach- folgende Verseifung zu y -Amino-propanphosphonsiure (V) fiihrte. Beide Verbin- dungen sind friiher bereits auf andere Weise dargestellt wordens) 4).

Mit Hydroxylamin (VI) reagierte der Cyan-phosphonester (I) in alkoholischer Losung schon bei Raumtemperatur; nach Zugabe von HC1 und Ather zum Reah

tionsgemisch schied sich das Hydrochlorid des P-Dibutylphosphono-propiohydro- xamsiiureamids (VII) in farblosen Kristallen ab. Diese Verbindung besitzt prapara- tives Interesse, weil sie leicht zu heterocyclischen Verbindungen mit einer Phos- phonoathyl-Seitenkette umgesetzt werden kann5).

Durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in eine Losung des /3-Cyan- athanphosphonsaure-dibutyleeters (I) in absolutem Methanol entstand das Hydro- chlorid des ,!I-Dibutylphosphono-propioimino-methylathers (VIII), das sehr zersetz- lich ist und daher zum Beweise seiner Struktur ohne weitere Reinigung durch Zu-

2, A. N . Pvdozvik und B. A . Arbuaow, Ber. Akad.Wiss. UdSSR 73,327 (1950), C. 1954, 11 416.

3, P . Nylen, Ber. dtsch. chem. Ges. 59, 1119 (1928). 4, B. M. K d p j j , J. h e r . chem. SOC. 69, 2112 (1947). 5 , tfber Reektionen dieser Art werden mir in einer weiteren Mitteilung berichten.

B. Bochwic und J . Micluzkki, Nature (London) 167, 1036 (1961).

30 K r e u t z k a n p und Schind ler Archiv der P h g d e

0 0 CH80H I 1 / I NH .HCl + (G,H,o),P--cH~-cH,-c/

‘OCH, (C4H,O),P-4H~4H~-4K __ HCI

I \TI1

H,O I

! v . 0 0

I1 HC1 I 1 (HO),P4H24H2-COOH t- (C,H,O),P--CB,-CH,--COOCH, + NH$I

Iv I X

gabe einiger Tropfen Wasser in den bereits bekannten6) p-Dibutylphosphono-pro- pionsaure-methylester (IX) iiberfiihrt wurde. Verseifung des Esters durch Kochen mit konzentrierter Salzsaure ergab die bereits erwahnte fl-Phosphono-propionsaure

In entsprechender Weise stellten wir durch Umsetzung des Cyanphosphonesters (I) mit Athano1 und Chlorwasserstoff p-Dibutylphosphono-propioimino-iithylather- hydrochlorid (X) dar. Aus dieser Verbindung erhielten wir durch Zugabe einer ab- solut athanolischen Ammoniak-Losung neben etwas Ammoniumchlorid farblose Kristalle von 8-Dibutylphosphono-propionsaureamidin-hydrochlorid (XI) :

(IV).

0 0 N H

HCl --t (C,H,0),b-c?H~4H2-C’ NH * HCl + C,H,OH (C.H,O),?-CH~--CH~-c<oc X a s XI ‘m2

Das Amidin kann ebenfalls leicht in heterocyclisclie Phosphonester umgewandelt werden5).

Im Gegensatz zu den Umwandlungsreaktionen der Nitnlgruppe in Cyan-phos- pbonsaure-estern sind ’Reaktionen an Carbonestergruppen in Phosphono-carbon- estern schon mehrfach untersucht worden, und zwar vor allem Umsetzungen von Estern der Phosphono-ameiseneure und Phosphono-essigsaure mit Ammoniak und Aminen, die zu den entsprechenden Phosphono-carbonsiiureamiden fiihren’). In Erganzung dieser Arbeiten haben wir uns mit der Einmirkung von Hydrazin und Hydroxylamin a d Phosphono-essigsaure-triatb ylester (XII) beschaftigt, den wir nach den Angaben von NyZen7) am Natrium-diathylphosphit (XIII) und Chlor- essigsaure-iithylester (XIV) darstellten:

0 0 1 1 -NaCl I1

(C,H,O),P--PU’a + Cl-CH,-COOC,H, - + (C,H,0),P4H2-COOC,H, XIII XIV XI1

A . N. P h n k , J. allg. Chem. 22,473 (1952), C. 1955, 337. ’) P . Nylen, Ber. dtsch. chem. Gles. 57.1023 (1924)und 59,1119 (1926); G. Kumoi und Mitarb.,

Ber. Mad. Wiss. UdSSR 79, 605 !1951), C. 1953, 997; .T. allg. Chem. 21, 2188 (1951), C. 1954, 71671; Th. Re&, D. R. Chiwick, E . R. Hardy und 9. Kaufmnn, J. hmer. chem. SOC. 77,3813 ( I 955).

31 295. Bd. 1962 Nr. 1 Urnwndlungen v m Cyan- und Carbanealer-Oruppen

Bei der Umsetzung des Esters (XII) mit Hydrazinhydrat (XV) erhielten wir das erwartete Diathylphosphono-essigsaure-hydrazid (XVI) nur dam, wenn die Um-

setzung durch lilngeres Aufbewahren eines Gemisches der beiden Reaktimspartner bei Raumtemperatur durchgefiihrt wurde. Bei Anwendung von Warme n a b die Reaktion einen anderen Verlauf, weil Hydrazin im Gegensatz zu Aminen in der Hitze such die Estergruppen am Phosphoratom angreift und Verbindungsgemische entstanden, deren Bildung aucb von Nylen beobachtet wurde7). Das Hydrazid (XVI) bildet farblose Kristalle, die in reinem Zustand bestandig sind und sich in Wasser leicht losen.

Buch die Umsetzung von Phosphono-essigsaure-tl%.thylester (XII) mit Hydro- xylamin (XVII) gelang am besten bei Raumtemperatur, jndem aquimolare Mengen

XI1 XVII XVIII

der Reaktionspartner in absolutem &hano1 langese Zeit aufbewahrt wirrden. Die so dargestellte Diiithylphosphono-acethydroxamsiiure (XVIII) kristallisierte gut und war in Wasser sehr leicht loslich. Die waDrige Losung reagierte schwach sauer und gab mit Eisen(I11)-chlorid-Losung die charakteristische violett-rote Farbung der Hydroxamsiiuren, die durch Zugabe von Salzsaure gelascht wurde und beim Verdiinnen mit vie1 Wasser wieder auftrat. Kupferacetat-Losung fallte aus der warigen Losung der Siiure ein griines Chelat, das fungicide Eigenschaften besitzt und dessen Analysenwerte mit der Formel (XIY) iibereinstimmen.

H

H XIX

U’ir danken dem Fonds der Chemie fur die finanzielle Unterstutzung der vorliegenden Arbeit.

32 K r e u t z k a m p und Sehindler Archiv der Pharmazie

Besehreibnng der Versuche

fl-Cyan-lthanphosphonsiiure-dibutylester (I) In einem Dreihalskolben mit Riihrer, RiickfluDkiihler und Thermometer wurde zu 97 g

Dibutyl-phosphit (0,5 Mol) und 26,5 g Acrylnitril (0,5Mol) unter Kiihlen und Riihren tropfenweise eine gesiittigte Natriumbutylatlosung in Butanol zugegeben, bis weitere Zu- gabe keine Temperaturerhohung mehr verursachte. Der Kolbeninhalt wurde 30 Min. auf dem Wasserbad erhitzt und nach Erkalten i. Vak. destilliert. Bei 0,8 Torr und 143-144' gingen 106 g I (80% d. Th.) uber. n y 1,4420.

CllH*;NO,P (24793) Ber.: C 5 3 4 H 8,97 N 5,67 P 12,53 Gef.: C 51,98 H 9,12 N 6,29 P 12,71

8-Phosphono-propionsiiure ( I V ) 2,6 g I (0,Ol Mol) wurden mit 75 ml konz. Salzslure 6 Std. am Riickfld erhitzt und

dann zur Trockne verdampft. Der Ruckstand wurde mit Wasser aufgenommen, mit Kohle gekocht, filtriert und dann erneut eingedampft. Umkristallisation aus Alkohol-Ather er- gab 1,4 g IV (91% d. Th.) vom Schmp. 178'.

Zur Bestimmung dea Aquivalentgewichtes wurde die Silure in Warner gelost und mit 0,l n NaOH gegen Thymolphthalein als Inciikator titriert.

C,H,O,P (154,l) Fiir 88,2 mg Substanz Ber.: 17,17 d 0 , l n NaOH Gef. : 16,90 ml0,l n NaOH

'J -Amino - prop a np h o sp hon siiur e (V ) 24,7 g I (0,l Mol) wurden in 100 ml abs. Athanol gelost, etwas Pd-BaS0,-Katalysator zu-

gesetzt und das Gemisch unter Druck mit Wasserstoff geslttigt. Nach 4 Std. wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Ruckstand mit konz. Salzaiiure 6 Std. zum RiickfluD erhitzt. Danach wurde die Salzsiiure verdampft, der Ruckstand in Athano1 gelost und die Losung filtriert. Bei vorsichtiger Zugabe einer Losung von Anilin in Athano1 fielen farblose Kristalle von V am, die mehrfach aus Athanol-Ather umkristal- lisiert wurden. Ausbeute 2,5 3 (18% d. Th.). Schrnp. 274'.

C,H l&O,P (139,l) Ber.: N 10,07 P 22,27 Gef.: N 9,95 P 22,35

13-Dibutylphosphono-propiohydroxamsaureamid-hydrochlorid (VI I ) Ein Gemisch von 3,3 g Hydroxylamin (0,l Mol) in 25 ml Athano1 und 24, 7 g I (0,l Mol)

wurde 10 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt und am 8. Tag mit 3,6 g loproz. Salz- saure versetzt. Durch Zugabe von Ather im UberschuD wurde VII zur Abscheidung ge- bracht. Nach Umkristallisieren aus Aceton schmolz es bei 95". Die Ausbeute betrug 20 g (63% d. Th.).

C,,H,,ClN,O,P (316,8) Ber.: C1 11,45 N 9,0B P 10,Ol Gef.: C1 11,39 N 9,50 P 9,72

B-Dibutylphosphono-propioimino-methyliither-hydrochlorid (VIII) 24,7 g I (0,l Mol) wurden in eine Ampulle gefiillt und mit 3,2 gabs. Methanol (0,l Mol)

versetzt. In diese Losung wurden unter FeuchtigkeitsausschluD und Kiihlung 3,B g sorgfal- tig getrockneter Chlorwasserstoff eingeleitet und die Ampulle sofort zugeschmolzen. Nach dreitiigiger Aufbewahrung in einer Eis-Kochsalz-Mischung erstarrte der gebildete Imino- iither VIII zu einer farblosen Kristallmasse.

Wegen der hohen Hydrolyseempfindlichkeit wurde er ohne Reinigung mit 100 ml Ather ubergossen und nach Zugabe von 2 g Wasser 24 Std. sich selbst iiberlassen. Dann d e das abgeschiedene Ammoniumchlorid abfiltriert, das Liisungsmittel verdampft und der

am. Bu. 19B2 Nr. 1 Urnwandlungen v m Cyan- und Carbwkr-Qmppen 33

Suckstand dmtilhert. Dabei wurden 19,6 g IX6) (TO'j , d. Th.) vom Sdp. ,,, 181' erhdten. n&O 1,4419.

- Zur Verseifung wurde der Ester 8 Std. mit konz. Salzssiure gekocht, die Salzaure durch mehrfaches Eindampfen mit Wasser entfernt und der Riickstand aus Alkohol-Ather um- kristallisiert. Dabei-wurden 9 g IV rom Schmp. und Mischschmp. 180' erhalten (58% d. Th.).

B-Dibutylphosphono-propionsaureamidin-hydrochlorid ( X I ) 24,7 g I (0,l Mol) -den mit 4,6 g abs. Athano1 und Chlorwasserstoff in amloger Weise

zu /3-Dibutylphosphono-propioimino-athykther-hydrmhlorid umgesetzt und dime Ver- bindung ohne Reinigung untm Kiihlung mit einem ObemhuB einer Losung von trocke- nem Ammoniak in abs. Athano1 versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde verschlossen 8 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt, danach Ton einer geringen Menge Ammonium- chlorid abfiltriert und der Alkohol i. Vak. abgesaugt. Das zuriickbleibende XI m d e aus abs. Athano1 umkristallisiert; ee zersetzte sich, ohne zu schmelzen, zwischen 260 und 300".

C,,H,,CIN,O,P (300,S) Ber.: C1 11,79 N 9,31 P 10,30 Gef.: C1 11,48 N 9,20 P 10,22

Diathylphosphono-essigshure-hydrazid (XVI) In einem Rundkolben d e n 11,2 g Phosphono-essigsaure-triiithylester7) (0,05 Mol) im

Laufe von 10 Tagen mit 4,7 g 8Oproz. Hydrazinhydrat versetzt. AnschlieBend wurde das Gemisch 3 Wochen sich selbst uberlassen, dann in eine flache Porzellanschale gegosaen und i. Vak.-Exs&kat.cn von den fluchtigen Bestandteilen befreit. Nach einigen Tagen kristallisierte XVI am. Es wurde mehrmals mit Ather gewaschen, getrocknet und aus Ather-Alkohol umkristallisiert. Ausbeute 4,3 g (41% d. Th.). Schmp. 185'.

C&u,NzO$ W O J ) Ber.: N 13,33 P 14,74 Gef.: N 13,51 P 14,63

Das Hydrazid lost sich leicht in Wasser, ist in Alkohol, $ceton, Chloroform und Beniol schwer loslich und unloslich in Ather.

Diiithylphosphono-acethydroxamsaure ( X V I I I ) Eine Liisung von 3,3 g Hydroxylamin (0,l Mol) in abs. Athano1 wurde mit 22,4 g

Phoephono-eeaigshure-trihthylester?) (0,l Mol) versetzt und 10 Tage sich selbst uberlassen. Zu der Lijsung wurde Ather im OberschuI3 gegeben und die abgeechiedene Masse verworfen. Die alkoholisch-htherische Usung wurde filtriert und eingedampft. Dcr Riickstand wurde mit 400 ml Ather und 20 ml Petroliither verrieben, und die farblosen Kristalle von XVIII abgeeaugt. Nach Umkristallisieren aus Athanol-Ather schmolzen sie bei 120'.

C,H14N05P (211,2) Ber.: N 0,03 P 14,67 Gef.: N 6,36 P 14,68

Beim Versetzen einer wiI3rigen Liisung der Hydroxamsilure mit Kupferacetat-Liisung schied doh ein griines Chelat aus, das abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde.

C,,H,,CuN,O,,P, (483,s) Ber.: Cu 13,13 P 12,80 Gef.: Cu 13,OO P 12,55

An6chrift: Prof. Dr. N. Kreutzkamp. Berlin-Dshlem, K6nigln-Lnire-Str. 2 - 4.

brch. 296. Band. Heft 1 3