UNIVERSITÄTSKLINIKUM Lübeck, Schleswig-Holstein NWDGIM 2007 PD Dr. J. Klein, Medizinische Klinik I, Endokrinologie/Diabetologie Endokrinologie Update 2007

NWDGIM 2007 PD Dr. J. Klein, Medizinische Klinik I, Endokrinologie/Diabetologie

UNIVERSITÄTSKLINIKUM Lübeck, Schleswig-Holstein

Endokrinologie Update 2007

• Gonadotrope Achse: Androgen-Defizienz/Altern?

• Somatotrope Achse: GH-Therapie?

• Kalzium-Haushalt: Osteoporose – Neue Therapien?

• Thyreotrope Achse: Schilddrüse – Behandeln oder Warten?

• Diabesitas: Neue Entwicklungen?

Stewart P. N Engl J Med 2006;355:1724-1726

Altersabhängige Testosteron (oben) und DHEA-Spiegel (unten)



Nair et al., N Engl J Med 2006, 355:1647

• Placebo-kontrollierte, randomisierte, doppelblinde Studie über 2-Jahre:

• 29 Männer DHEA, 27 testosteron, 31 Placebo; Frauen: 27 DHEA, 30 Plazebo

• Durchschnittsalter: 68 – 70, BMI 27-28

• niedrige Testosteron- (Männer) u. DHEA-S-Spiegel (Männer u. Frauen)


Gonadotrope Achse: Androgen-Defizienz/Altern?





• Endpunkte:

• Aerobe Kapazität: physical performance

• Body composition: Fettanteil

• BMD: Osteodensitometrie

• Glucose tolerance: Insulin, Glukose-Spiegel

• Lebensqualität: Fragebögen: (HSQ, SF-36)



Clinical Guideline Endocrine Society 2006: Androgenmangel

Clinical PearlsBei Männern:

• A: Testosteron-Spiegel nur bei Symptomen u. Befunden der Androgen-Defizienz

• B: Wiederholte Messung des Gesamt-Testosterons am Morgen durch zuverlässigen Assay (Lipid-Chromatographie/Massenspektrometrie)

• nur wenn A und B auffällig: Therapie indiziert (falls keine Kontraindikationen: z. B. PSA > 3ng/ml)





Clinical Guideline Endocrine Society 2006: Androgenmangel

Bei Frauen:

• Androgen-Defizienz derzeit keine Diagnose

• derzeit keine Androgen-Langzeit-Therapie bei Frauen





• I: unter hochkalorischer Diät (60%Fettanteil) bei Mäusen Lebensverlängerung

Baur et al., 2006 Nature 444, 337–342

• II: unter einer Hochfett-Diät bei Mäusen Schutz vor Übergewicht und Diabetes

Lagouge et al., 2006 Cell 127:1109-1122



• 1 Glas Rotwein: 0,3% der Resveratrol-Menge, die in Studie I verfüttert wurde

Resveratrol (Polyphenol roter Trauben bzw. von Rotwein)



Cell, 2006






Somatotrope Achse: GH-Therapie?

Clinical Pearls

Diagnose „Wachstumhormonmangel“:

• bei IGF-1-Normwerten nicht ausgeschlossen, dynamische Testung erforderlich

• niedrige IGF-1-Spiegel machen Diagnose wahrscheinlich (cave: z. b. Katabolismus, Leberinsuffizienz)

Clinical Guideline Endocrine Society 2006: Wachstumshormonmangel




Somatotrope Achse: GH-Therapie?

Clinical Guideline Endocrine Society 2006: Wachstumshormonmangel

Clinical Pearls

Therapie „Wachstumhormonmangel“:

• Adäquate Wachstumhormongabe nützlich für• Körperzusammensetzung• Skelettsystem• Lebensqualität• Mortalität?

• Kontraindikationen: Tumore; Kontrollen: 1- bis 2-Monatsintervalle (Diabetes?)



• RUTH (Raloxifen Use for The Heart) trial: N Engl J Med, 2006;355:125

• > 10.000 postmenopausale Frauen: Raloxifen (Evista®) über >5 Jahre

• prim. Endpunkte: Tod (kardiovaskulär), MI, Einweisung wegen ACS, invasiver Brustkrebs


Kalzium-Haushalt: Osteoporose – Neue Therapien?





• RUTH (Raloxifen Use for The Heart) trial: N Engl J Med, 2006;355:125

• Ergebnisse:• keine Unterschiede: „Death from coronary causes, nonfatal MI, or Hospitalization for an ACS other than MI”

• 44% geringeres Brustkrebsrisiko

• Reduktion von Wirbelkörperfrakturen

• Mortalität u. Schlaganfall-Risiko insgesamt nicht erhöht, aber: tödlicher Schlaganfall u. venöse thrombembolische Ergeignisse





Guidelines Updated: North American Menopause Society (NAMS)Dachverband Osteologie (DVO)

Clinical Pearls

• Diagnose:

• DXA für alle >65

• Biochemische Marker keine Routine

• Daten zu kosteneffektivem Vorgehen z. A. sekundärer Ursachen begrenzt





Clinical Pearls • Therapie:

• Indikation: T-Wert <= - 2,5 bzw. -2 - -2,5 plus 1 RF• allgemein: Ca- und Vit.-D-Haushalt einstellen, „weight-bearing exercise“




Kalzium-Haushalt: Osteoporose – Neue Therapien? Clinical Pearls

• Medikamentöse Therapie:

• Bevorzugung einer spezifischen medikamentösen Therapie?

• Bisphosphonate „first-line“

• SERM für jüngere Frauen/höheres WS-Fraktur-Risiko (vs. Hüfte)

• Teriparatid (Forsteo®) für hohes Frakturrisiko (einschl. T-Wert <-3,0)

• Strontium Ranelat (Protelos®)

• HET (Östrogen ± Progesteron) nach genauer Abwägung

• Calcitonin nicht “first line” wegen schwacher Effekte

• Kontrolluntersuchungen: engmaschig, nach 2 Jahren ggf. Whl. Von DXA




Thyreotrope Achse: Schilddrüse – Behandeln oder Warten?

• Schilddrüsenerkrankungen:

hohe Prävalenz: z. B. bis 10% ältere Menschen, postpartum

• TPO-Antikörper in Schwangerschaft bei Euthyreose:

• Thyroxin-Gabe von 50µg:

• senkt Fehlgeburtenrate (von 13,8 auf 3,5%)

• senkt Frühgeburtenrate (von 22,4 auf 7%)

(Negro et al., J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2587)





• subklinische Hyper-/Hypothyreose: eher behandeln

• TSH-Zielbereich irrelevant



• Anstieg von Schilddrüsenkarzinomhäufigkeit:• insbesondere häufigere Diagnose von papillären Karzinome (Inzidenz von 2,7 auf 7,7/100.000)

• etwa die Hälfte davon 1cm oder kleiner

(Davies L et al., JAMA 2006; 295:2164)

• Retrospektive Studie bei 230 Patienten: • 11% aller (22% von biopsierten) Knoten, inzidentell im CT aufgefallen: maligne

• Auffälligkeiten in > 95% auch in Sonographie erkennbar

• CT kann nicht gut zwischen maligne und benigne diskriminieren

(Shetty SK et al., Am J Roentgenol 2006; 187:1349)






Diabesitas - Neue Entwicklungen?

Nathan D. N Engl J Med 2007;356:437-440



• Gonadotrope Achse: Androgen-Defizienz/Altern?

• Testosteron/DHEA-Therapie bei gesunden älteren Menschen

ohne signifikante Effekte

• Androgen-Defizienz bei der Frau derzeit keine Diagnose

• beim Mann Substitution nur bei auffälliger Symptomatik/Klinik u.

eindeutig pathologischer Laborchemie


Zusammenfassung - Clinical Pearls



• Somatotrope Achse: GH-Therapie?

• Diagnose des GH-Mangels stützt sich hauptsächlich auf

dynamische Tests

• GH-Substitution bei diagnostisch gesichertem Mangel und

nach Ausschluß von KI ratsam





• Kalzium-Haushalt: Osteoporose – Neue Therapien?

• Medikamentöse Therapieoptionen werden zahlreicher

• SERM schützen vor Brustkrebs, aber erhöhen evtl. Risiko

thromboembolischer Ereignisse

• HET (Östrogene ± Progesteron) u. Calcitonin keine Erstoption





• Thyreotrope Achse: Schilddrüse – Behandeln oder Warten?

• auf Schilddrüsenfunktionsstörungen routinemäßig achten

• bei TPO-AK-Positivität ggf. Thyroxin-Medikation initiieren

• subklinische Funktionsstörungen:

Leitfrage: „Warum NICHT behandeln?“

• Schilddrüsen-Inzidentalome bedürfen weiterer Abklärung







• Diabesitas: Neue Entwicklungen?

• Pharmakotherapeutisches Armamentarium wächst

• „Kardiometaboliker“ eigene Spezies der nahen Zukunft?




Zusammenfassung



Clinical Pearls 2005• Armamentarium zur Behandlung (auch) des Diabetes wächst:

• GLP-1-Agonist Exenatid

• DPP-IV-Inhibitoren Vildagliptin, Liraglutid?

• Cannabis-Rezeptor-Antagonist Rimonabant

• Inhalatives Insulin

• Überprüfung wirksamer kardiovaskulärer Prävention durch antidiabetische Therapie muß auf Agenda ganz oben bleiben.

• Eine Entscheidung gegen Metformin bei T2DM muß sehr sorgfältig begründet werden.

• Bei Diabetes-Risiko: Antihypertensive Therapie mit ACE-Hemmern/ARB initial




Nebenniere Praxisempfehlungen, Internationales Konsortium,

Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism 2007, 3:92

Unklar:




Neue Medikamente:Rimonabant

Scheen et al., Lancet. 2006 Nov 11;368(9548):1660-72, Rio-Diabetes




Study Evaluating Rimonabant Efficacy In Drug-naive Diabetic Patients

“Serenade” – International Diabetes Federation, Dezember 2006

Multizentrisch, randomisiert, kontrolliert, prospektiv: 6 Monate, 281 Pat.Primärer Endpunkt: HbA1c

(mean SEM)

PlaceboPlaceboRimonabant 20 mg Rimonabant 20 mg

Days in the study

HbAHbA

1c1c (%

) (%

)

- 0.3% ± 0.1

-1,2

-1

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0Baseline D90 D180 LOCF

- 0.8% ± 0.1

P=0.0002

HbA1c ChangesHbA1c ChangesHbA1c ChangesHbA1c ChangesRimonabant in Drug Naïve Type 2 Diabetes...The SERENADE StudyRimonabant in Drug Naïve Type 2 Diabetes...The SERENADE Study

*Excluding post rescue medication value

ITT (ITT (LOCF*))

%Placebo Rimonabant 20 mg

n=140 n=138

Dizziness 2.1 10.9

Nausea 3.6 8.7

Nasopharyngitis 7.9 7.2

Upper respiratory tract infection 2.1 7.2

Anxiety 3.6 5.8

Depressed mood 0.7 5.8

Headache 6.4 3.6

*one patient could have more than one event

Nebenwirkungen

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