Harnsäure - mehr als Gicht

1

Harnsäure – Folgen für die Niere

und das kardiovaskuläre Risiko

Dr.med. Kai Hahn

Internist/Nephrologe

2

Patient H. F. (58 Jahre, 170 cm, 102 kg, BMI 34)

1. Arterielle Hypertonie RR 150/85 mmHg2. Diabetes mellitus 2b HbA1c 7,3%

3. Fettstoffwechselstörung TC 243 mg/dl LDL 166 mg/dl

HDL 37 mg/dl TG 200 mg/dl

4. Hyperuricämie HS 7,8 mg/dl

5. Niereninsuffizienz Krea 1,4 mg/dl eGFR 54 ml/min

Weitere Begleiterkrankungen/Symptome: diffuse KHK, LVH, Claudicatio

Medikation: RASB, CCB, Diuretikum, ASS, Statin, Metformin

Würden Sie die Hyperuricämie bei diesem

Patienten therapieren und wenn ja, warum?

3

Kaiser Augustus Heinrich VIIILudwig XIV

Gicht - eine Krankheit der Könige

Nachweis von Gicht schon in Skeletten ägyptischer Mumien vor 4000 Jahren

seit dem 1. Jahrhundert bis noch vor kurzem als Folge, bzw. unmittelbare Bestrafung, für

übermäßiges Essen und Trinken sowie ein liederliches Leben betrachtet

4

Epidemiologie

• Verbreitetes medizinisches Problem, von dem 1–2 % aller Erwachsenen in

Industrieländern betroffen sind1–3

– Allgemeine Prävalenz von 1,39 % in Allgemeinarztpraxen in Großbritannien2

• Häufigste entzündliche Arthritis bei Männern

• Stärker verbreitet bei Männern – Verhältnis Männer:Frauen 4:1 bis 9:1

• Prävalenz nimmt mit steigendem Alter zu

– >7 % bei Männern und fast 3 % bei Frauen >75 Jahre (Daten aus

Großbritannien)

• Im Vergleich hierzu beträgt die Prävalenz der rheumatoiden Arthritis in der

allgemeinen Erwachsenenbevölkerung 0,5–1 %4

1. Zhang E et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1301-1311. 2. Mikuls TR et al. Ann Rheum Dis 2005; 64:267-272. 3. Annemans L et al. Ann Rheum Dis 2008; 67(7):960-966. 4. Alamanos Y und Drosos AA. Autoimmun Rev 2005; 4:130-136.

Gichtarthritis, Gichtknoten oder Harnsäuresteine sind als offensichtliche Folgen

einer Hyperuricämie bislang Hauptindikationen zur Harnsäuresenkung

6

Shoji A et al. Arthritis Rheum 2004; 51(3):321-325.

0%

20%

40%

60%

80%

100%

5 (0.30) 6 (0.36) 7 (0.42) 8 (0.48) 9 (0.54) 10 (0.60)

Mittlerer Serumharnsäurepegel während des gesamten Untersuchungszeitraums in mg/dl (mmol/l)

% In

zid

enz

wie

der

keh

ren

der

G

ich

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fälle

meh

r al

s 1

Jah

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ach

dem

ers

ten

Bes

uch

jed

es

Pat

ien

ten

BeobachtetLogistische Regression

n=267

Uratlöslichkeit bei:

37 oC

Beeinflussbarer Risikofaktor für Gicht: Hyperurikämie

in kühleren u. wenig durchbluteten

Arealen (z.B. Extremitäten) schon bei

niedrigeren Serumspiegeln

7

Harnsäurebildung: Purinstoffwechsel

Xanthin Hypoxanthin

Guanin

Xanthin-oxidase

UratXanthin-oxidase

Guanin- desaminase

Inosin

Adenosin

Adenosindesaminase

Nukleosid-phosphorylasen

Purine = heterozyklische aromatische organische Verbindungen

2 von 4 Desoxyribonukleotiden (Adenosin + Guanin) Bausteine der DNS

UricaseX

8

Woher kommt die Harnsäure heute?

Endogene Purinquellen: de novo Synthese oder Nukleinsäurebau (ca. 600 mg/Tag)

Exogene Purinquellen: dietätische Zufuhr, insbesondere Fleisch/Fisch (ca.100 mg/Tag)

Im Steady State wird täglicher Harnsäureanfall von ca. 700 mg durch Auscheidung in

gleicher Mengen kontrolliert: ca. 30% über den Darm mithilfe bakterieller Uricolyse,

70% (ca. 500 mg/Tag ) müssen über die Nieren ausgeschieden werden.

Urat = Harnsäure wird vollständig glomerulär filtriert aber die fraktionelle Exkretion des

filtrierten Urats ist < 10%, d.h. Reabsorption von Harnsäure durch Urat-transportierende

Proteine ist dominanter Prozeß

9

Harnsäurestoffwechsel in den Nieren

Enomoto A et al. Nature 2002; 417(6887):393-395.

Harnsäure

98%-100% REABSORPTION

Glomerulus

Proximaler gewundener

Tubulus

Netto-Reabsorption von 90 % der gefilterten Harnsäure

GLOMERULÄRE FILTRATION

100%

0%-2%

SEKRETION50%

S1

S2

S3 Ausscheidung8%-12%

40%-48% REABSORPTION

10

Urat Transporter im proximalen Tubulus sowie exprimierende Gene sind identifiziert

URAT1 (SLC22A1Z Gen) = 1. identifiziertes tubuläres Transportprotein für Harnsäure,

in apikaler Membran prox. Tubuluszellen exprimiert, transportiert

Harnsäure im Anionenaustausch aus Tubulus zurück ins Blut, bei

Mutation resultiert Hypouricämie, Uricosuria (Probenecid, Benzbromaron,

Losartan, Furosemid) inhibieren URAT1 Enomoto A Nature 2002;417:447-52

GLUT9 (SLC2A9 Gen) = tubuläres Transportprotein für Harnsäure (+ Glucose, Fructose)

Verlustmutation resultiert in kompletter Blockade der Harnsäureausschleusung

Vitart V Nat Genet 2008;40:437-42 Döring A Nat Genet 2008;40:430-6

UMOD (Uromodulin), REN u. HNF1ß Mutationen führen zu Gicht im Kindesalter u.

progredientem Nierenversagen Rampoldi L Hum Mol Gent 2003;12:3369-84

Urat-Transporter regulieren Harnsäurespiegel

11

Hyperuricämie und Komorbiditäten

Assoziation von Gicht mit Hypertonie, Diabetes, Nierenerkrankungen und

kardiovaskulären Erkrankungen wird seit dem 19. Jahrhundert beobachtet

In einer „Presidential Address to the American Medical Association“ schrieb Dr. Davis 1897

übersetzt: „ Der hohe arterielle Druck bei Gicht wird teilweise von

Harnsäure oder anderen toxischen Substanzen im Blut verursacht, die

den Tonus der renalen Arteriolen erhöhen.“

Mittlerweile konnte in vielen epidemiologischen Studien eine Relation zwischen

Harnsäure-Spiegeln u. verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen gezeigt

werden: Hypertonie Cannon PJ NEJM 1966;275:457-64, Metabolisches Syndrom Ford ES

Circulation 2007;115:2526-32, KHK Tuttle KR Am J Cardiol 2001;87:1411-4, CAVK Lehto S Stroke 1998;29:635-9,

Vaskuläre Demenz Schretlen DJ Neurology 2007;69:1418-23, Präeklampsie Roberts JM Hypertension

2005;461:1263-9, Nierenerkrankungen Siu YP ALKD 2006;47:51-9 Talaat KM Am J Nephrol 2007;27:435-40

12

Hyperuricämie und Hypertonie

Feig DI et al. N Engl J Med 2008;359:1811-1821.

Hyperuricämie und Risiko der Hypertonie-Entstehung

13

Hyperuricämie wahrscheinlicher bei essentieller Hypertonie

Harnsäurespiegel bei Kindern mit primärer-, sekundärer-,

Weißkittelhypertonie u. normotonen Kontrollen

HS > 5,5 mg/dl bei 89% der essentiellen Hypertoniker, bei

30% sek. Hypertonie, 0% Weißkittelhypertonie u.NormotoneKorrelation von Harnsäurespiegel u.

systol./diastol. Blutdruck bei Kindern mit

primärer Hypertonie u. NormotonenFeig DI Hypertension 2003;42:247-52

14

Mehr Harnsäure – höherer Blutdruck

Menschen u. Affen haben höhere Harnsäurespiegel als andere Säugetiere, da ihnen

das hepatische Enzym Uricase fehlt, was Harnsäure zu Allantoin degradiert

Im Rattenmodell Gabe eines Uricase-Inhibitors notwendig, um Hyperuricämie zu

erzeugen, erst dadurch Studien zum kausalen Effekt von Harnsäure in Hypertonie-

entstehung u. bei kardiovask. Erkrankungen möglich

Mazzali M et al. Hypertension 2001;38:1101-1106

Ratten unter Uricasehemmer Oxonsäure 2%

entwickeln trotz milder Salzrestriktion erhöhte

Blutdruckwerte und Hyperuricämie vs .Blut-

druckabfall bei Kontrolltieren

15

Harnsäuresenkung verhindert Hypertonie Entstehung

Mazzali M et al. Hypertension 2001;38:1101-1106

Harnsäuresenkung mit Allopurinol

senkt Blutdruck bei Oxonsäure-

behandelten Ratten

Harnsäuresenkung mit Benziodaron

(Uricosuricum) senkt Blutdruck in

ähnlichem Ausmaß

Einfluß verschiedener Agenzien auf

Blutdruck und Harnsäurespiegel

Dosissteigerung

von Benziodaron

Wie verursacht Harnsäure Hypertonie?

16

Harnsäure verursacht Arteriolosklerose

Hyperuriämie verursacht renale small-vessel disease, Allopurinol u.

Benzodiaron vermindern Blutdruck u.Gefäßwanddicke

Mazzali M et a l. Am J Physiol Renal Physiol 2002;282:F991-F997

Normouricämische Kontrolle

Hyalinose

Hyperuricämische Ratte

Verdickte aff. Arteriolenwand alpha-smooth-actin

Färbung verstärkt

Vimentin Färbung verstärkt

in Intralobular Arterien

Kontrolle Kontrolle

17

Harnsäure verursacht glomeruläre Hypertonie

Sánchez-Lozada L G et al. Am J Physiol Renal Physiol 2002;283:F1105-F1110

Glom. Kapillardruck (PGC) korreliert mit S-Harnsäure PGC korreliert mit systolischem Blutdruck (SBP)

Arterioläre Gefäßwanddicke korreliert mit PGC

Serum Harnsäure verursacht arterioläre Gefäßwandverdickung

(5 Wo. Oxonsäure behandelte Ratten)

Kontrollratte low-salt Hyperuricämische Ratte Hyperuricämie + XOH

18

Hyperuricämie reduziert NOS, stimuliert Proliferation, RAAS, Wachstumsfaktoren (PDGF), Chemokine (MCP-1)

Harnsäure reduziert Macula Densa NOS-1 + renale eNOS-3

Khosla UM KI 2005;67:1739-42

Kanellis J Hypertension 2003;41:1287-93

Harnsäure steigert MCP1 Expression in VSMCs zeit- u.

dosisabhängig

Harnsäure triggert AngII Produktion in Mesangialzellen

Albertoni G Exp Biol Med 2010;235:825-32

19

Harnsäure-induzierte Gefäßwandveränderungensind Blutdruck unabhängig aber Ang II vermittelt

Mazzali M et al. Am J Physiol Renal Physiol 2002;282:F991-F997

Arterioläre Gefäßwandicke in hyperuricämischen

Ratten ist unabhängig von Blutdruckkontrolle

Harnsäure-induzierte VSMC Proliferation

ist z.T. Angiotensin II abhängig

20

Vermuteter Mechanismus der Hyperuricämie-vermittelten Hypertonie


21

Uricase Mutation bewirkte Überlebensvorteildurch Salzkonservierung und Blutdruckerhalt

Niedrig Salzdiät

VSMC Proliferation

(MAP Kinase, PDGF, COX-2 abhängig)RAS Aktivierung

Harnsäure

Uricase Mutation

Salz Sensitivität

Blutdruck

Chronische Effekte

Erhalt von Blutvolumen

Blutdruck

Na-Reabsorption

Blutdruck

Akute Effekte

Mod. nach Watanabe S Hypertension 2002;40:3550

vor 13-24 Mio Jahren

22



23

Exkurs: Reduzierte Nephronzahl und Hypertonieentstehung

Kongenitale Reduktion der Nephronzahl ist spezifisch für primäre Hypertonie Keller G NEJM 2003;348:101-8

Verminderte Nephronzahl führt zu Anstieg

der absoluten proximalen Reabsorption Murakami K Clin Exp Pharmacol Physiol 1992;20(suppl):61-3

Harnsäure-Reabsorption ist an

Natrium-Reabsorption gekoppelt

Schmidt/Thews Physiologie des Menschen 2005,682

Was verursacht kongenitale Verminderung der Nephronzahl ?

Hypothese: Maternaler u. placentaler Harnsäureeinfluß inhibiert Zellproliferation,

stört Nephronentwicklung

24

Exkurs: Harnsäure und Präeklampsie

- Harnsäureanstieg im 3. Trimester bei Präeklampsie korrespondiert gut mit Phase der

gestörten Nephronentwicklung bei Kindern mit niedrigem Geburtsgewicht Konje JC Clin Sci (Lond) 1996;91:169-75

- Kinder von Müttern mit Präeklampsie entwickeln vermehrt Hypertonie im späteren

Lebensalter Shammas AG Saudi Med J 2000;21:190-92 Aber GM Nephron 1978;21:297-309

- Hohe Harnsäurewerte in präeklamptischen Müttern korrelieren besser mit schlechtem

fetalen Outcome als maternale Blutdruckwerte Sagen N Acta Obstet Gynecol Scand 1984;63:71-5

Redman CW Lancet 1976;1:1370-73

- Harnsäurewerte im fetalen Nabelschnurblut sind invers korreliert mit Geburtsgewicht

Chang FM Biol Res Pregnancy Perinatol 1987;8:35-9

Definition Präeklampsie: starker Anstieg der Serum-Harnsäure im 3.Trimester bei

Mutter, erhöhte Harnsäurespiegel beim Fetus, IUGR u. geringes Geburtsgewicht

25

Geburtsgewicht – Harnsäure und Hypertonie

Geburtsgewicht korreliert mit Hypertonieform im

Adoleszentenalter: Pat. mit prim. Hypertonie

hatten geringeres Geburtsgewicht

Retrospektive Analyse von 95 Kindern

S-Harnsäurewerte im Erwachsenenalter sind

invers mit individuellem Geburtsgewicht korreliert

Feig DI Kidney Int 2004;66:281-78

26

Allopurinol senkt Blutdruck bei Kindern mit essentieller Hypertonie

Feig DI KI 2004;66:281-87

Kinder mit essentieller Hypertonie ohne vorangegangene Hochdruckmedikation, Harnsäure

> 6 mg/dl, normale Nierenfunktion unter 200 mg Allopurinol über 4 Wo. u. 6 Wo. Wash-out

27

Hyperuricämie, geringe Nephronzahl und Hypertonie

Hypothetischer Mechanismus der Hypertonieentstehung bei Kindern

Feig DI Kidney Int 2004;66:281-87

Mutter Fetus Kind

3. TrimesterHarnsäure Harnsäure

Gestörte

Nephron-

entwicklung

Nephron

Anzahl

Salz-resistente Hypertonie

Renal unabhängig

Salz-sensitive Hypertonie

Renal abhängig

Endotheliale Dysfunktion

Renin Expression

Renale Ateriolopathie

Interstitielle Inflammation

Genetik

Umwelt Kindl. Harnsäurespiegel

Placenta

Endotheliale

Proliferation

28



29

Softdrinks mit Fructose steigern Harnsäure

Sugar‐sweetened soft drinks, diet soft drinks, and serum uric acid level: The third national health and nutrition examination survey

Verdoppelung der Gicht Prävalenz + Inzidenz in letzten Dekaden korreliert

mit Anstieg des Softdrink + Fructosekonsums Choi JW Arthritis Rheum 2008;59:109-16

Fructose-haltig

30

Fructosekonsum steigert Harnsäure Syntheseüber akzellerierten Nucleotid-Katabolismus

Fructose

Sorbit, Xylit

Fructokinase

ATP

ADP AMP

IMP

Inositmonophosphat

Fructose-1-

Phosphat

Harnsäure

AMP-Desaminase

ATP-Verbrauch Pi

nach Nakagawa 2005

Verminderte ATP Synthese oder rapider Verbrauch

über normale Synthesekapazität hinaus führt zu

vermehrter Degradation u. Akkumulation von Adenin-

Nukleotiden ADP u. AMP, Abbau zu verschiedenenen

Purin-Metaboliten, Anstieg von Harnsäure

Fructose-Phosphorylierung in Leber

31

Fructose-induzierte Hyperuricämie verursacht MetS

Effekte von Allopurinol (AP) bei Hyperuricämie

(nach 9 Wo.) auf metabolische Parameter in

Fructose-gefütterten (Fr) Ratten

Nakagawa T et al. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F625-F631

32

Gestörter Glucose-Metabolismus durch Fructose-induzierte Hyperuricämie


Effekt von Allopurinol auf Glucose Metabolismus

in Fructoes gefütterten (Fr) Ratten

33

Effekte von Fructose auf Harnsäuresynthese


Blockade der Hyperuricämie in Fructose-gefütterten

Ratten mit Allopurinol reduziert Nüchtern-Glucose und

Hypertriglyceridäämie

34

Fructose-induzierte Hyperuricämie beeinflußt Vasoreaktion

Harnsäure inhibiert Ach-vermittelte Vasodilation in Aortenarteriensegmenten

Nakagawa T et al. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F625-

F631

35

Effekte von Fructose auf Harnsäuresynthese

- Minuten nach Fructose Infusion steigen Plasma-Harnsäure- und später -Urinspiegel

Fox ICH Metabolism 1972;21:713-21 Sestoft L Acta Anaesthesiol Scand 1985;29:19-29

- Hyperinsulinämie steigert Natrium- u. damit auch Harnsäure-Reabsorption

- Fructose steigert neben Purin Nukleotid Depletion auch Purin de-novo Syntheserate

u. potentiert Harnsäureproduktion Phillips MI Biochem J 1985;228:667-71

- Fructose erhöht Harnsäurespiegel indirekt durch Stimulation der Synthese von lang-

kettigen FS mit Hypertriglyceridämie, Induktion von Insulinresistenz mit erhöhten

zirkulierenden Insulinspiegel Mayes PA Am J Clin Nutr 1993;58:754-65 Wu T Am J Clin Nutr 2004;80:1043-49

- gesteigerte Fettsäureverbrennung resultiert in Ketonkörperbildung mit Reduktion der

Harnsäureausscheidung über Aktivierung von URAT-1 (gesteigerte Rückresorption)

36

Febuxostat senkt Harnsäure, Triglyceride, Insulin und Blutdruck

Sanchez-Lozada LG Am J Physiol Renal Physiol 2008;294:F710-18

Febuxostat reduziert Harnsäure, TG,

Insulin u. Blutdruck bei Fructose Diät

37

Bei ATP-Degradation entsteht Hyperuricämie

- Verstärkte ATP-Degradation bei Überschreiten der Re-Synthesekapazität:

Alkoholkonsum führt zu akzelerierter ATP-Degradation zu AMP bei Umwandlung von Ethanol

über Acetat u. Acetyl-CoA Faller J NEJM1982;307:1598-602 Puig JG J Clin Invest 1984;74:936-41

- Verstärkte ATP-Degradation auch nach zu starken körperlichen Belastungen:

> 40% ATP-Abfall im Muskel u. 300%iger Anstieg der Hypoxanthin-Plasmaspiegel sowie

erhöhte Urinexkretion von Inosin, Hypoxanthin u. Xanthin nach erschöpfender Belastung

Knochel JP Ann Intern Med 1974;81:321-8 Nasralla S J Appl Physiol 1964;19:246-8 Sutton JR Meatbolism 1980;29:254-60

-Verstärkte ATP-Degradation auch bei „Energiekrisen“ in anderen Geweben:

dramatischer Anstieg von Hypoxanthin, Xanthin, Inosin u. Harnsäure-Spiegeln bei Pat. mit

akuten Erkrankungen (ARDS) u. Hypoxie-bedingter mitochondrialer ATP-Synthesestörung

Woolliscroft JO Am J Med 1982;72:58-62 Grum CM Chest 1985;88:763-7

38

Hypoxanthin (Fructose, ATP-Degradation, Ischämie) aktiviert Superoxid- u. Peroxid-Radikalbildung

Umwandlung von D-Form in O-Form bei reduziertem Blutfluß u. Gewebe-Ischämie

mit verminderter O2-Verfügbarkeit für ATP-Synthese

ATP-Depletion resultiert in erhöhten AMP-Spiegeln, die zu Adenosin, Inosin, Hypo-

xanthin katabolisiert werden (oxidierbare Purinsubstrate für Xanthin-Oxidase)

Roy RS in: Grreenwald R Oxy radicals and their scavenger systems Vol.2 Cellular and molecular aspects

New York Elsevier Science 1983;145-53

Hauptquelle von Superoxid in postischämischen Geweben ist Xanthin-Oxidase

ursprünglich als Xanthin-Dehydrogenase(D-Form) synthetisiert = 90% der Gesamtenzym-

aktivität in gesundem Gewebe, reduziert Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid (NAD+):

Xanthin + H2O + NAD Harnsäure + NADH + H+

konvertiert schnell zu Xanthin-Oxidase (O-Form) bei Ischämie

Xanthin-Oxidase produziert Superoxid (O2-) oder Wasserstoff-Peroxid (H2O2):

Xanthin + H2O + 2 O2 Harnsäure + 2 O-2 + 2 H+

39

Unkontrollierte Xanthinoxidase Aktivität bewirkt Radikalproduktion (ROS)

Ischämie resultiert in neuer starker Enzym-Aktivität (Xanthin-Oxidase) mit Bildung

notwendiger Substrate (Purine)

Reperfusion bringt molekularen O2 als weiteres Substrat für Oxidationsreaktion

mit massiver Produktion von Superoxid-u. Peroxid-Radikalen

ATP

AMP

Adenosin

Hypoxanthin O2-

Xanthin-

Dehydrogenase

Xanthin-

Oxidase

O2

Ca++ ProteaseIsch

ämie

Reoxygenierung

McCord JM NEJM 1985;312:159-63

Im Ileum nahezu komplette

Konversion innerhalb 10 Sek.,

im Herz Verdoppelung Oxidase

alle 8 Min., in Lunge, Leber,

Niere in 30 Min.

40

Harnsäure – Antioxidans und Oxidans

Harnsäure fungiert als Antioxidans u. steigt bei vermehrter

Lipid-Peroxidation (z.B. bei Krafttraining, Alkoholkonsum)

Harnsäure ist besserer Radikalfänger als Ascorbinsäure

Ames BN Proc Natl Acad Sci USA 1981;11:6858-62

42

Ist Harnsäure nur kardiovaskulärer Risikomarker?

Harnsäurespiegel korrelieren mit bekannten kardiovaskulären Risikofaktoren:

- Alter

- männlichem Geschlecht

- Hypertonie

- Diabetes mellitus

- Hypertriglyzeridämie

- Adipositas

- Insulin-Resistenz

Assoziation zwischen Hyperurikämie und kardiovaskulären Erkrankungen

wurde daher lange als „Epiphänomen“ angesehen, ist aber nicht nur

Risikomarker, sondern auch Risikofaktor!

43

Wie verursacht Harnsäure kardiovaskuläre Endorganschäden?

Harnsäure steigt durch Ernährung, bei Ischämie u.a. kardiovask. RF:

- generiert ROS (reaktive oxygen species) durch Aktivierung NADPH-Oxidase u.

Xanthin Oxidase Strazzullo P Nutr Metab Cardiovasc Dis 2007;17:409-41 Khosla UM Kidney Int 2005;67:1739-42

Hayden RM Nutr Metab 2004;1:1-10

- bewirkt Hochregulation von proinflammatorischen Mediatoren in VSMCs Johnson R Hypertension 2003;41:161-8 Leyva F Eur Heart J 1998;19:1814-22

- verursacht Oxygenierung von LDL u. bewirkt Lipid Peroxidation mit nachfolgender

Intimaverdickung u. Atherosklerose Becker T Rheum Dis Clin North Am 2006;32:275-93

Bagnati M Biochem J 1999;340:143-52 Rao GN J Biol Chem 1991;266:8604-8

Wolin MS Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1430-42

- induziert Hypertonie durch Aktivierung des RAAS Corry DB J Hypertens 20008;26:269-75

- erhöht Plättchen-Adhäsion Emmerson BT Aust NZ J Med 1979;9:451-4 Newland H Med Hypothes 1975;1:152-5

- führt zu mechano-energetischer Entkoppelung, Myozyten Apoptose u.nachfolgender

Herzinsuffiizienz Duan X Med Hyp 2008;70:578-81 Toschi V Int Emerg Med 2004;2:320-21

44

Xanthin-Oxidase-Hemmung vermindert Ateriosklerose

Ligierte Ratten Carotisarterien zeigen Zunahme

der Mediadicke u. Neointimabildung

verminderte Neointimaformation unter Allopurinol

Kein Effekt bei Kontrolliteren durch Allopurinol

Yamamoto Y Hypertens Res 2006;29:915-21

45

Pathophysiologischer Mechanismus:Atherosklerose, Hypertonie, Herzinsuffizienz

PMN = Polymorphonucleäre Leukozyten

ET-1 = Endothelin-1

ADMA = asymetr.Dimethylarginin

ICAM = intrazell Adhäsionsmoelkül

Balakumar P Curr Hypertens Rev 2009;5:1-6

Hyperuricämie

Endotheliale Dysfunktion

ICAMTNF-a

VCAMRho-Kinase

PTP-aseAkt

ET-1Ang II

PMN Adhärenz

Reduzierter Blutfluß

ADMA

Inflammation

eNOS Expression

NO-GenerationOxidativer Stress (ROS)

ApoptoseTranskriptionsfaktor(NF-KB)

Ox-LDL

AtheroskleroseHypertonie

Herzinsuffizienz

46

Assoziation von Harnsäure und kardiovaskulären Erkrankungen ist gut dokumentiert

48

Hyperuricämie und kardiovaskuläres Risiko

Fang, J. et al. JAMA 2000;283:2404-2410

Anstieg für Gesamtrisiko, CVD, ischäm. HD

pro 1 mg/d höhere Harnsäure

Risikoanstieg pro 1 mg/dl höherer Harnsäure

in verschiedenen Altersgruppen

Wegfall der uricosurischen Östrogenwirkung

NHANES 1 (1971-92): Harnsäure ist potenter Prädiktor der CV Mortalität über 16-J. follow-up(adjust. für Alter, Rasse, BMI, Rauchen, Alkohol, Cholesterin, Diuretika, Hypertonie, Diabetes)

49

Hyperuricämie – Risikofaktor für Myokardinfarkt u. Apoplex

Bos MJ Stroke 2006;37:1503-07

Rotterdam-Studie 4385 Pat. >55 J. ohne vorangegangenen MI oder Apoplex

Starke Assoziation zwischen baseline Harnsäure u. Risiko für MI / Apoplex

nur geringer Einfluß anderer kardiovask. RF, stärker bei Frauen u. Pat. mit Hpertonie

50

Hyperuricämie - Risikomarker bei Herzinsuffizienz

Kaplan-Meier Überlebenskurve für 182 Patienten mit CHF

Anker S D et al. Circulation 2003;107:1991-97

HS 565 ymol/ = 9,5 mg/dl

Harnsäure > 9,5 mg/dl ist bester

Prädiktor für Mortalität nach 1 J.

Hyperuricämie ist starker, unabhäng.

Prognosemarker bei moderater u.

schwerer Herzinsuffizienz

51

Effekt von Hyperuricämie in der LIFE-Studie

Hoiggen A KI 2004;65:1041-49

Assoziation von S-HS (SUA) u. komb. Endpunkt zu Anfang der

LIFE-Studie u. im Losartan-Therapiearm

52

Effekt der Harnsäuresenkung in LIFE-Studie

Losartan = einziger ARB mit HS-senkendem Effekt.

Beitrag von HS zum Therapieeffekt von Losartan

auf komb. Endpunkt (CV Tod, nicht-tödl./tödl. MI + Apoplex)

beträgt geschätzt 29% (stärker bei Frauen als bei Männern)

LIFE-Studie =

1. Studie mit Assoziation von Harnsäure Senkung u.

Benefit für Outcome bei Pat. mit Hypertonie u. LVH

Hoieggen A KI 2004;65:1041-49

53

Effekte der Hyperuricämie auf Nierenfunktion

Entwicklung sign. Nierenfunktionseinschränkung bei 40% der Gichtpatienten vor Einführung

von Harnsäure-senkenden Therapien, bei 18-25% Nierenversagen als Todesursache

Berger L Am J Med 1975;59:605-13 Talbot JH Medicine 1960;39:405- 68

Assoziation zwischen Hyperuricämie u. renalem Gefäßwiderstand Messerli FH Ann Intern Med 1980;93:817-

21

Erhöhte S-Harnsäurespiegel reflektieren frühzeitige renale Gefäßveränderungen mit reduziertem

kortikalem Blutfluß und verminderter tubulärer Sekretion von Harnsäure durch reduzierten

Harnsäure-Zustrom an sekretorischen Tubulus-Abschnitten

Erhöhte Sympathikusaktivität bei Niereninsuffizienz vermindert renale Harnsäure Exkretion

Ferris TF Am J Med 1968;44:359-65

Hyperinsulinämie steigert Sympathikusaktivität und vermindert Harnsäure- u.Natriumausscheidung

durch reduzierte Tubulussekretion und/oder gesteigerte Reabsorption Quinones Galvan A Am J Physiol 1995;268:E1-5 Reaven GM NEJM 1996;334:374-8

54

Hyperuricämie hat Voraussagewert für ESRD

Edwards NL Cleveland J Med 2008;75(suppl5):S13-16

Edwards LN Cleveland J Med 2008;75(suppl5):S13-16

Hyperuricämie und Niereninsuffizienz

56

Harnsäure und Niereninsuffizienz

Nakagawa T Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F625-31

Remnant Kidney Ratten (Subcapsuläre Nephrektomie re.+Resektion oberes

+ unteres 1/3 li.) mit Oxonsäure hyperuricämisch gemacht u. mit

Allopurinol, Benzodiaron behandelt

Hyperuricämie akzeleriert Glomerulosklerose u. tubulo-

interstitielle Fibrose via Hypertonie u. COX-2-vermittelter

Thromboxan-induzierter Gefäßschädigung

A Role for Uric Acid in the Progression of Renal Disease

Änderung

Harnsäure

Änderung

Blutdruck

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Harnsäure und CKD-Progression

High-Normal Serum Uric Acid Increases Risk of Early Progressive

Renal Function Loss in Type 1 Diabetes Ficcocielo LH Diabetes Care 20102;33:1337-43

Prospektive Kohorten-Studie an 355 Pat. mit Typ1 Diabetes ohne Proteinurie über 4-6 Jahre

zeigt

dose-response Relation zwischen S-HS u. frühem GFR-Verlust (Cystatin-C Bestimmung, Adjustierung

für mehrere Confounder). Pro 1 mg/dl Anstieg der HS 40% Risikoanstieg für frühen GFR-

Verlust,

GFR-Verlust bei 1/5 der Pat. bereits vor Auftreten einer Proteinurie, keine Assoziation zwischen

S-HS u. Progression/Regression der Albumin-Ausscheidung

Progression

Alb/Krea Ratio

Regression

Alb/Krea Ratio

Risiko früher

GFR-Verlust

Risiko CKD

Progression

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Xanthinoxidase Hemmung bremst Nierenfunktionsverlust

Effect of Allopurinol in Chronic Kidney Disease Progression and Cardiovascular Risk

113 Pat. mit eGFR <60 ml/min, stabiler renaler Funktion, unter 100 mg Allopurinol

Goicoechea M CJASN 2010;5:1388-93

Änderungen Harnsäurespiegel u. GFR am Studienende Effekt von Allopurinol auf kardiovask. Ereignisse

Log rank: 4.25; P 0.039.

Allopurinol vermindert CRP u. verzögert Progression der Niereninsuffizienz bei CKD Pat.

u. reduziert zusätzlich kardiovaskuläres Risiko u. Hospitalisierungen

61

Assoziation von Hyperuricämie mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren ist kausal

Assoziation zwischen Hyperurikämie und kardiovaskulären Erkrankungen

ist pathophysiologisch erklärbar!

Feig DI et al. N Engl J Med 2008;359:1811-1821.Xanthinoxidasehemmung ist pathophysiologisch

begründbare Therapieoption zur Senkung des

kardiovaskulären Risikos

62

Febuxostat -Neuartiger selektiver Nicht-Purin-Hemmer der Xanthinoxidase

1. SmPC Adenuric®. Abschnitt 5.1 Pharmacodynamic properties2. Elion GB. Ann Rheum Dis. 1966;25:608-614. SmPC 3. Khosravan R et al. Br J Clin Pharmacol 2008; 65:355-63.

Febuxostat (in Studien nachgewiesen):

- ist wirksamer als Allopurinol Febuxostat Ki (Hemmkonstante) = <0,001 M1 Allopurinol Ki = 0,7M2

- hemmt sowohl oxidierte als auch reduzierte Form des Enzyms Xanthinoxidase

- hemmt keine andere am Purin- / Pyrimidinstoffwechsel beteiligte Enzyme1

- wird nach einzelner/mehreren oralen Einnahmen schnell und gut absorbiert1

- Kann unabhängig von Mahlzeiten u. mit Antazida eingenommen werden1,3

- Verstoffwechslung in Leber über UGT-Enzymsystem u. Oxidation über CPY-450

- Ausscheidung über Leber u. Niere, keine Dosisanpassung bei leichter Leber- oder

leicht-mittelgradiger Niereninsuffizienz

- keine Dosisanpassung bei Einnahme von Indometacin, HCT, Colchicin, Warfarin

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Hyperuricämie: Wichtige Aussagen

• Häufige Stoffwechselstörung, Inzidenz nimmt zu.

• Zusammenhang mit purinreicher Ernährung, starkem Alkoholkonsum

Fructosereicher Nahrung, Hyperinsulinämie.

• Zunehmende Evidenz für Harnsäure als kardiovaskulärer Risikofaktor.

• Hyperuricämie verursacht Hypertonie durch Arteriolosklerose.

• Harnsäure ist kausaler Faktor bei Entwicklung von kardiovaskulären

Endorganschäden und Prognosemarker für Mortalität.

• Hyperuricämie ist Risikofaktor für Entwicklung und Progression von

chron. Niereninsuffizienz

• Therapie mit Xanthin-Oxidasehemmern reduziert Harnsäure, Hypertonie und

kardiovaskuläre Endorganschäden

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Vielen Dank für die Aufmerksamkeit

Health & Medicine

Harnsäure - mehr als Gicht