Rationelle Diagnostik in der Endokrinologie L. Wildt Univ.Klinik für gynäkologische Endokrinologie...

Rationelle Diagnostik in der Endokrinologie

L. Wildt

Univ.Klinik für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin

Department für Frauenheilkunde Medizinische Universität Innsbruck

Hormonell – Aktuell 2009

Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden

• Die Diagnose und das Verständnis der Pathophysiologie sind Voraussetzung für jede Therapie

• Die Stellung einer Diagnose stellt die eigentliche intellektuelle Herausforderung in der Medizin dar

• Es gibt viele Therapien, aber nur eine Diagnose

Was ist Diagnose ?

Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden

• Einsatz klinischer, bildgebender und biochemischer Verfahren

• die in kürzestmöglicher Zeit • kosteneffizient • zur Diagnose führen • und in einer rationalen Therapieplanung

resultieren

Was ist rationelle Diagnostik ?

Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden

• Abklärung von Zyklusstörungen und Ovarialinsuffizienz

• Abklärung bei Kinderwunsch• Abklärung bei zyklusabhängigen

Erkrankungen• Abklärung in der Postmenopause vor HRT• Abklärung vor Kontrazeption

Wo brauchen wir rationelle Diagnostik ?

Neuroendokrine Kontrolle der Ovarialfunktion

Ovar

Hypothalamus

Hypophyse

GnRH

FSHLH

ZNS

E2

InternNebenniereSchilddrüseStoffwechsel

Extern LichtStressUmwelt

InhibinActivin

Ovarialinsuffizienz

Störung der Follikelreifung und der Hormonsekretion mit Subfertilität und

Zyklusstörungen

Betroffen sind zumindest zeitweise 20 – 40 % der weiblichen Bevölkerung

im reproduktionsfähigen Alter

Ovarialinsuffizienz – ein pathophysiologisches Kontinuum-

normalerZyklus

Corpus luteumI nsuffizienz Anovulation Amenorrhoe

zunehmender Schweregrad alspathophysiologischen Kontinuums

Sterilität

PraemenstruellesSyndrom

DysfunktionelleBlutungen

Endometriums-hyperplasie Osteoporose

1. Prämenstruelle Schmierblutungen

2. Basaltemperatur: Treppenförmiger Anstieg, hypertherme Pase < 12 Tage, Anstieg vor dem 12. oder nach dem 17 Zyklustag

3. Endometriumsbiopsie 4. Hormonanalytik (Progesteron an Tag 21-23 <

10 ng/ml)

Diagnostik der Lutealinsuffizienz

Diagnostik der Lutealinsuffizienz

1. Mittelwert von P < 10 ng/ml (Bestimmung 6. 8, 10 Tage nach LH- Peak)

2. P < 10 ng/ml an Tag 21 – 23 des Zyklus

3. Lutealer E2- Peak < 150 pg/ml

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

30,0

MW P [ng/ml]

P[ng

/ml]

1x

OvarialinsuffizienzPathophysiologie

T

HyperandrogenämischeOvarialinsuffizienz

TestosteronDHEAS

PrimäreOvarialinsuffizienz

FSHLH

HypothalamischeOvarialinsuffizienz

basale Hormonenormal

HyperprolaktinämischeOvarialinsuffizienz

Prolaktin

PRL

HyperprolaktinämischHypothalamisch

Differentialdiagnose der Ovarialinsuffizienz

FSH LH

LH/FSH-Ratio

Prolaktin

TestosteronSHBG

DHEAS

erhöht Nicht erhöht

erhöhterhöht

Primär

SD Insulin, Glucose

Hyperandro-genämisch

0

15

30

45

60

75LH

mIU

/ml

Der menstruelle Zyklus der Frau

-14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14Tage vom LH- Peak

050

100150200250300350

E2

(pg/

ml)

0

5

10

15

20

Pro

gest

eron

(ng/

ml)

0

5

10

15

20LH FSH

E2P

Hormonbasisdiagnostik

• Blutabnahme am Vormittag Tag 3- 7 des Zyklus (kein Follikel > 10mm)

• Bestimmung von LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, SHBG (FAI), DHEAS, TSH fT3, fT4, SD-AK

• Bei gleichzeitiger Bestimmung von Insulin/Glucose: Nüchternabnahme

OvarialinsuffizienzPathophysiologie

PrimäreOvarialinsuffizienz

FSHLH

Keimzellen ab der 5. SSW im Dottersack

Mitotische Teilung und Vermehrung während der Wanderung zum Ovar

5. SSW : 700-13008. SSW : 600,00020. SSW: 6,000,000

Bildung der Oozyten mit dem 1. Lebensjahr abgeschlossen,danach Verlust durch Atresie Vorhanden Geburt: 1,000,000Pubertät 400 000

Atresia

Korrelation Menopausealter Mutter/Tochter (n=100)

20253035404550556065

0 20 40 60 80

Menopausealter Tochter

Men

opau

seal

ter M

utte

r

Ätiologie der primären Ovarialinsuffizienz

• Anlagestörungen • Gonadenagenesie

• Chromosomale Störungen • X0 Gonadendysgenesie • XY Gonadendysgenesie• XX Gonadendysgenesie• Mosaike, Fragile X-Prämutation

• Autoimmunerkrankungen • Polyglanduläres Autoimmun-• Syndrom Typ I• Polyglanduläres Autoimmun-• Syndrom Typ II (Schmidt-Syndrom)• Autoantikörper• Autoimmunoophoritis

• Stoffwechselstörungen • Galaktosämie

• Resistenz • Resistant Ovary Syndrome• LH/FSH Rezeptor-Mutationen • LH/FSH Mutationen

• Enzymdefekte• 17alpha-Hydroxylase-Mangel• 17-20 Lyase- Mangel

• Infekte • Mumps-Oophoritis• Virusinfekte

• Noxen • Chemotherapie• Radiatio• Polyzyklische aromatische• Kohlenwasserstoffe• •

Inhibin B (pg/ml)

AMH (ng/ml)

Normaler Zyklus Primäre Ovarialinsuffizienz

OvarialinsuffizienzPathophysiologie

PrimäreOvarialinsuffizienz

FSHLH

HypothalamischeOvarialinsuffizienz

basale Hormonenormal

Hypothalamische Ovarialinsuffizienz

Primär SekundärTumor

Kallmann-SyndromPerinatales Trauma Stress

AnorexiePubertas Tarda

Idiopathisch AllgemeinerkrankungLeistungssport

Hämochromatose

Schweregrad der Hypothalamischen Ovarialinsuffizienz

Gestagentest (10 mg MPA/d für 10 Tage)

Blutung Keine Blutung

Clomiphen-Test GnRH-Test (100 mg/d Tag 5-9) 100 µg iv

Blutung Keine Blutung Adult Puberal Fehlend

Grad 1 Grad 2 Grad 3a 3b 3c

GnRH- Test

Mattle et al JRE

Hypothalamische Ovarialinsuffizienz- Weiterführende Diagnostik -

• Schweregradbestimmung (Gestagen- und Clomiphen-Test)

• Bildgebung: MRT (Ausschluss Hypophysentumor)

• Knochendichte • GnRH- Test (nur bei Gestagen-negativer

Amenorrhoe)

OvarialinsuffizienzPathophysiologie

PrimäreOvarialinsuffizienz

FSHLH

HypothalamischeOvarialinsuffizienz

basale Hormonenormal

HyperprolaktinämischeOvarialinsuffizienz

Prolaktin

PRL

What is prolactin?• Monomeric peptide

hormone1 – 23 kDa (199 residues)– Closely related to growth

hormone and placental lactogen

• Secreted from lactotrophs in the anterior pituitary2

• Main role to promote milk secretion2

1From Li CH. In Greep RO (ed): Handbook of Physiology IV, part 2. Baltimore, Williams & Wilkins, 1974.

2Freeman et al. Physiol Rev 2000; 80(4): 1523–1631.

0

100

200

300

400

500

600

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Fraction

Prol

actin

(mU

I/L)

23 kD

50 kD

170 kD

Monomeric prolactin demonstrated by column chromatography

Rule out macroprolactinaemia• Prolactin molecules

can aggregate on non-specific antibodies (Defined as Macroprolactin)

• Macroprolactin is an inactive form of prolactin

• Column chromatography or polyethylene glycol precipitation can identify macroprolactin

• 30 % of cases. Does not require treatment

Column chromatography of prolactin molecules in four women

Fraction

Fraction

Fraction

Fraction

Prol

actin

(μg/

L)

Prol

actin

(μg/

L)

Prol

actin

(μg/

L)

Prol

actin

(μg/

L)

Monomeric

Rodriguez Espinosa et al. Gestion del laboratorio clínico MAPFRE Ed. Madrid 2000.

Macro-prolactinaemia

Monomericand

macro

Macroand

monomeric

Prolactinomas• Prolaktinome1,2

– Häufigste Ursache der Hyperprolaktinämie (~50%)

– Primär benigne– 25–30% der funktionellen

Hypophysentumoren – <10 mm Mikroprolaktinom– ≥10 mm Makroprolaktinom– Prolaktin meist > 100 ng/ml

1Mah and Webster. Semin Reprod Med 2002; 20(4): 365–374. 2Asa and Ezzat. Nat Rev Cancer 2002; 2(11): 836–849. Figure: http://www.mja.com.au/public/issues/180_08_190404/hur10511_fm-3.gif

OC=optic chiasm; arrow pointsto prolactinoma

Prolactinoma in the pituitary

Prolactinom Pseudoprolactinom

Prolactin: > 100 ng/ml < 100 ng/ml

Dopaminag. Prolactin: Tumorgröße

HyperprolaktinämischeOvarialinsuffizienz

Klinik : GalaktorrhoeZyklusstörungenChiasmasyndrom (bitemporale Hemianopsie)

Diagnostik : Prolaktin erhöht > 25 ng/ml (Ausschluß MakroprolaktinämieBegleithyperprolaktinämie bei PCO)Kernspintomographie der Hypophyse

Ätiologie : - Mikro- / Makroprolaktinome der Hypophyse- ZNS Raumforderungen (mit Begleithyperprolaktinämie

durch Beeinflussung der dopaminergen Hemmung)- Medikamente (Psychopharmaka, Antiemetika)- (latente) Hypothyreose

OvarialinsuffizienzPathophysiologie

T

HyperandrogenämischeOvarialinsuffizienz

TestosteronDHEAS

PrimäreOvarialinsuffizienz

FSHLH

HypothalamischeOvarialinsuffizienz

basale Hormonenormal

HyperprolaktinämischeOvarialinsuffizienz

Prolaktin

PRL

Hyperinsulinemia

Chronic Anovulation PCO

Ovary Adrenal

Adipose Tissue

Pituitary

Score 0 1 2 3

Lokalisation        

1        

2        

3        

4        

5        

6        

7        

8        

9        

10        

Score:        

Hirsutism Score

(mod. Ferriman & Gallwey)

1 - 10 minimal11 - 20 moderate21 - 30 severe

Polycystic Ovaries in Hyperandrogenemia

Sonographic Criteria of PCO: - > 8 pearlstring Follicles < 10 mm- Hyperdensity of Stroma- Increased Volume, smooth surface Glatte Oberfläche Differential diagnosis: Multicystic Ovary with random distribution of follicles in hypothalamic amenorrhea

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

<0.1 0.1-0.2

0.2-0.3

0.3-0.4

0.4-0.5

0.5-0.6

0.6-0.8

0.8-1 1-1,2 1.2-1.4

1.4-1.6

1.6-1.8

1,8-2,0

Testosterone ng/ml

Normal AndrogenizedN= 200 n= 150

%

Häufigkeitsverteilung des IndexN = 1600

0

20

40

60

80

100

Heterozygot: 18%

Erwartet: 2 %

Late Onset AGS: 1.1 %

Ergebnisse des ACTH-Tests:

Mattle & Wildt, J.ReprodMedEndo 2006

ACTH- Test zum Screening auf Heterozygotes AGS

Calculation of Index:

1.Calculation of: Δ1 [17OHP15] – [17OHP0] Δ2 [17OHP30] – [17OHP0]Σ Δ1 + Δ2

2.Calculation of: Δ1 [F 15 ] – [F0 ] Δ2 [F 30] – [F0]Σ Δ1 + Δ2

3. Calculation of:

ΣΔ17OHP x 1.096

ΣΔ F

2mg Dx am Abend vorherMethode n.Lejeune-Lenain 1981

Mattle & Wildt, J.ReprodMedEndo 2006

Insulin-Resistenz

Chronisch erhöhte Insulinspiegel im Serum

Stimulation der Stroma- und Thekazellen im Ovar – Follikel-Survival

(über Insulin- und GF-Rezeptorcrosstalk)

Akanthosis Hyperandrogenämie nigricans

Pathogenese von Insulinresistenz und Hyperandrogenämie beim PCO

Barbieri & Ryan AmJOG 147: 90 (1983)

C-Peptid

IGF-1

oGTT (75g) in 800 Patients suffering from Hyperandrogenemia

52 %

Hadziomerovic et al. Fertil. Steril 2006

Erfassung der Insulinresistenz• ogTT (Insulin/Glucose)

• Basales Insulin > 14 µIU/ml • HOMA- Index

(Homöostasis Model Assessment)

nüInsulin [µIU/ml] x nüBZ [mg/dl]

405

Normal < 2

HOMA-Index und AUC-Insulin

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

0.5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5

HOMA-Index

AU

C- I

nsul

in

Diagnostik: 1. Klinische Untersuchung und

Dokumentation2. Sonographie der Ovarien 3. Hormonbasisdiagnostik: LH, FSH,

Prolaktin, Testosteron, SHBG, FAI, DHEAS, SD- Hormone - basales Insulin + Glucose (HOMA-Index)

4. Funktionsdiagnostik: oGTT, ACTH- Test, Tagesprofil

5. Bei Verdacht: Molekulargenetik, Organvenenkatheter

PCO- Syndrom

Differentialdiagnose Ovarialinsuffizienz

Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden

• Abklärung von Zyklusstörungen und Ovarialinsuffizienz

• Abklärung bei Kinderwunsch

Wo brauchen wir rationelle Diagnostik ?

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Behandlungsmonate

0

20

40

60

80

100

Schw

ange

rsch

afts

rate

(%) Keine Therapie

Stimulation mit Gonadotropinen

Reduktion der Schwangerschaftsratedurch nicht indizierte Sterilitätsbehandlung

Bestimmen Sie den klinischen Schweregrad derOvarialinsuffizienz !

Basaltemperaturkurve Messung des LH-peaks im Urin

fertile Phase

unfruchtbar

Baby comp

- Diagnostischer Zyklus „zuhause“ (BTK, LH-Kits, Persona)- Diagnostischer Zyklus „in der Praxis“

(US-Kontrollen, Bestimmung von Estradiol,LH und Progesteron)

1. SchrittDer diagnostische Zyklus

1. Follikulometrie (ab dem 10. Zyklustag)

8 9 10 11 12 13 14

1517

1921

Zyklustage

Ovulation

Corpusluteum

Lineares Follikelwachstum

Der diagnostische Zyklus

Zykluskontrollbogen

Diagnostik der Lutealinsuffizienz

1. Mittelwert von P < 10 ng/ml (Bestimmung 6. 8, 10 Tage nach LH- Peak)

2. P < 10 ng/ml an Tag 21 – 23 des Zyklus

3. Lutealer E2- Peak < 150 pg/ml

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

30,0

MW P [ng/ml]

P[ng

/ml]

1x

Klären Sie frühzeitig die Tubenfunktion ab !

Goldstandard :Diagnostische Laparoskopiemit Chromopertubation+ Hysteroskopie

Hysterosalpingographie (HSG)

Hysterosalingo- Kontrast-Sonographie (HyCoSy)

Eine Tubendiagnostik sollte bei Auffälligkeiten sofort, spätestens aber nach 3-4 Zyklen durchgeführt werden

Hysterosalpingographie (HSG)Hystero-Kontrastsonographie (HyCoSy)Hysterosalpingoscintigraphie (HSS)

Klären Sie immer die Schilddrüsenfunktion ab !

Einstellen des basalen TSH in den Normal-bereich (0.4 – 2 mIU/l)

Alle Schilddrüsendysfunktionen können zu Sterilität undAbortneigung führen !!!

Hypothyreose Hyperthyreose

HyperprolaktinämieZyklusstörungenPubertas tardaAborte

ZyklusstörungenAborte

TSH TSH

L- Thyroxin(einschleichend dosieren)

Thyreostatika(nach internistischer Abklärung)

Bereits subklinische Formen sollten behandelt werden !

Andrologische Diagnostik

Spermiogramm : Spermiendichte, Beweglichkeit, Morphologie

Globozoospermie

O ligo - „zu wenige“ A stheno - „zu langsam“T teratozoospermiesyndrom „zu viele tote“

Kryptozoospermie nur vereinzelte Spermien im Ejakulat

Azoospermie keine Spermien im Ejakulat

Akrosomenreaktion : Eine fehlende Akrosomenkappe führt zur Unfähigkeit in dieOozyte einzudringen.

Genetische Faktoren : Azoospermiefaktor (AZF)Mikrodeletionen auf dem Y-ChromosomZystische Fibrose (CF)häufig bei bilateraler Agenesie des Ductus deferens

Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden

• Abklärung von Zyklusstörungen und Ovarialinsuffizienz

• Abklärung bei Kinderwunsch• Abklärung bei zyklusabhängigen

Erkrankungen

Wo brauchen wir rationelle Diagnostik ?

05

101520253035

LH F

SH (m

IU/m

l)

-14 -10 -6 -2 2 6 10 14Tage vom LH- Peak

05

101520253035

P (n

g/m

l)

-6 -4 -2 0 2 4 6Tage vom Beginn

der Blutung

050100150200250300350

E2 (p

g/m

l)

OvulationLH

E2

FSH

P

Prädilektionsphasen für Zyklusabhängige Erkrankungen

1 2 3 4

Zyklusabhängige Erkrankungenn=500 (mit Zykluskontrolle)

• Dysmenorrhoe• Prämenstruelles Syndrom• Katameniale Epilepsie• Zyklusabhängiges Fieber• Akute intermittierende

Porphyrie• Migräne• Kopfschmerz• Pneumothorax• Katameniales Asthma• Thrombopenie• Blutige Tränen

• Hyperventilationssyndrom• Angioneurotisches Ödem• Urticaria• Oedeme• Hyperlipidämie• Lupus erythematodes • Rheumatoide Arthritis

Bei jeder chronischen Erkrankung sollte nach zeitlichem Muster des Auftreten gefragt werden

Bei Frauen muss nach Zyklusabhängigkeit gefragt werden

Bei Verdacht auf Zyklusabhängigkeit Identifizierung von Leitsymptomen und Zykluskontrolle

Zyklusabhängige Erkrankungen

Voraussetzung für die Diagnose „zyklusabhängige Erkrankung“ ist :

Identifizierung von Leitsymptomen Graduierung der Symptome (0-6) Aufzeichnung der Symptome Dokumentation des Zyklus (endokrine

Parameter) Korrelation endokriner Parameter mit

Symptomen Verschwinden der Symptome nach

Ausschaltung des Zyklus

Diagnostik Zyklusabhängiger Erkrankungen

Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden

• Abklärung von Zyklusstörungen und Ovarialinsuffizienz

• Abklärung bei Kinderwunsch• Abklärung bei zyklusabhängigen

Erkrankungen• Abklärung in der Postmenopause vor HRT• Abklärung vor Kontrazeption

Wo brauchen wir rationelle Diagnostik ?

Hormonuntersuchung vor HRT

• Bestimmung von FSH (AMH) und E2 zur Ermittlung des Menopausestatus

• ist nicht erforderlich

Hormonuntersuchung vor Kontrazeption

• Hormonbasisdiagnostik und weiterführende Diagnostik vor Kontrazeption

• ist nur bei klinischem Verdacht (Hyperandrogenämie, Zyklusstörung) erforderlich

• Thrombophilie-Screening:• nur bei positiver Anamnese

Zusammenfassung

Was ist das Schwerste von allem?Was Dir das Leichteste dünket: mit den Augen zu sehen, was vor

den Augen Dir liegt

J. W. von Goethe