8. Winterschool„Mukoviszidose beim Erwachsenen“

2012

Lebertransplantation und CF, CFLD Einfluss auf Lungenfunktion

Helmut EllemunterCystische Fibrose Zentrum Innsbruck

Anerkannte Mukoviszidose- Einrichtung für alle Altersklassen

Phänotyp nach CFTR Mutations - KlassenNormal Class I Class II Class III Class IV Class V I, II, III (schwer)

Pankreas-Insuffizienz Höheres Risiko für:

- Mekonium ileus, DIOS- CFRelatedDiabetes- Schwere hepatobiliary

Erkrankung (♂ > ♀) IV, V (mild) Pankreas- Suffizienz Höheres Risiko für:

- Akute, rekurrierende Pankreatitis

- Chron. Pankreatitis

No SynthesisG542X

Increased Degradation DF508

Defective Regulation G551D

Abnormal ConductanceR117H

Reduced Synthesis/TraffickingA455E

CFLD (CF - related Liver Disease)

Pathophysiologie/HistologiePortalfelder mit

fokalen, ductalen Obstruktion, periportale Inflammation

Extrahepat. Gallenwegs-komplikationen

Große klin. Variabilität Keine spezifische

CFTR-Mutation Multifaktorielle PathogeneseModifier Genes und Umweltfaktoren spielen eine Rolle

Fibrose und Zirrhose bei CF

A. SMA immunohistochemistry procollagen mRNA co-localised to expanded bile duct (x1000) B. H& E/van Gieson for collagen, in serial section C. SMA immunohistochemistry (x100) D. H& E/Van Gieson- no fibrosis

Fakten zur Lebererkrankung bei CF - CFLD

Inzidenz und Prävalenz der Lebererkrankung ist variabel

Es gibt keinen sensitiven, spezifischen Marker für die frühe Diagnose (vor Leberzirrhose) und

keinen für die Progression der LebererkrankungDiskrepanz Transaminasen, Bildgebung

(Ultraschalluntersuchung) und Histologie• Bessere Diagnostik möglich: transiente Elastographie

(Fibroscan) + MRI (MR-Cholangiographie)

Diagnosekriterien einer CFLDzumindest 2 der folgenden Variablenklinische Untersuchung:

• Hepatomegalie und/oder SplenomegalieLeberfunktion:

• Erhöhte Transaminasen (AST, ALT) und gGT an 3 konsekutiven Zeitpunkten über einen Zeitraum von 12 Monaten, nach Ausschluß anderer Ursachen

Veränderung Ultraschalluntersuchung:• Erhöhte/heterogene Echogenität, irregulärer Leberrand • portale Hypertension, verdicktes Omentum, spleno-

renale Anastomosen, Aszites, GG-VeränderungenEvtl. Leberbiopsie

D. Debray et al. Best practice guidance for the diagnosis and management of CFLD J Cystic Fibros Volume 10 Suppl 2 (2011) 29–36

Steatose 25 - 60%CFLD 27 - 35%multilobulären Zirrhose 5-10% (erste Lebensdekade)

Verlauf der CFLDBeginn der hepatozelluläre Dysfunktion meist > 5. LJ. (3-

15 J)Hepatozelluläre Funktion oft über Jahrzehnte aufrechtZirrhose mit portaler Hypertensionnonzirrhotische portale Hypertension (NCPH) Verlauf bis zum Leberversagen selten Die meisten Patienten leiden an den Folgen der portalen

Hypertension; Symptome dekompensierende Leberzirrhose in der 2.-3. Lebensdekade

CFTR Funktion in den Cholangiozythen ist nicht der einzige Grund der zur schweren Lebererkrankung führt

HEPATOLOGY, Vol. 53, No. 3, 2011

Portale Hypertension vor Dekompensation der hepatozellulären Funktion

Modifier Gen für schwere Lebererkrankung (+ PH) SERPINA1 Protein Z Allele

OR of 5.04 for CFLD

Bartlett JR, Friedman KJ, Ling SC et al. Genetic modifiers of liver disease in cystic fibrosis. JAMA 2009:302: 1076.

Auswirkungen der CFLD

Hepatische Osteodystrophie

Insulin Resistenz reduzierte OA Fettmasse

+ Muskelmasse

Mangelernährung Organomegalie, Aszites

DiabetesIntrapulmonale Shunts

Reduzierte Lungenfunktion (FEV1%)Chronisch pulmonale Infektion

Zirrhose und portale HypertensionKatabolismus

Slieker M.G., Houwen R. H.J. et al J Ped 2006 Rowland M et al, Outcome in Cystic Fibrosis Liver Disease. Am J Gastroenterol 2011; 106:104–109

Follow-up und Therapie bei schwerer CFLD (Zirrhose, Splenomegalie)

Screening auf Ösophagusvarizen (ÖV)• Keine ÖV: Kontrolle in 2-3 Jahren• ÖV vorhanden: Banding ab Grad II; 6-12 monatliche

KontrollenHepatopulmonales Syndrom?Arterielle pulmonale Hypertension?HypersplenismusShunt-OPs: TIPS

Transjugulärer Intrahepatischer Porto-Systemischer Shunt (TIPS)

Follow-up und Therapie bei schwerer CFLD (Zirrhose, Splenomegalie)

Screening auf Ösophagusvarizen (ÖV)• Keine ÖV: Kontrolle in 2-3 Jahren• ÖV vorhanden: Banding ab Grad II;

6-12 monatliche KontrollenHepatopulmonales Syndrom? Arterielle pulmonale Hypertension?HypersplenismusShunt-OPs: TIPSLaborkontrollen (Syntheseparameter, Gerinnungs-

faktoren: Faktoren V, VII, X, II) mindestens 1x/JahrComorbiditäten bei CFLD: 11x häufiger CFRD

Minicucci L et al. Liver disease as risk factor for CFLD development. Acta Paediatrica 2007;96:736-9.

Indikation zur LeberTX differiert zu anderen Erkrankungen mit chronischem Leberversagen. Zu berücksichtigen ist:• Progressive Verschlechterung des Ernährungsstatus`• Verschlechterung der Lungenfunktion• Häufige pulmonale Infektionen

Unterschiede der Indikation bei Kindern und Erwachsenen• Erwachsene: wegen dekompensierter Lebererkrankung ±

portaler Hypertension• Kinder seltener wegen hepatozellulärer Dysfunktion

Lebertransplantation bei CFOptimale Indikation, optimaler Zeitpunkt

Kontroverse Zusammenhang mit Lungenfunktion

PRO durch LeTX Verbesserung der Lungenfunktion

• Präemptiv: mit Abfall der Lungenfunktion und der Muskelmasse ohne Störung der Synthesefunktion, um eine weitere Verschlechterung zu prolongieren

CONTRA durch LeTX Verschlechterung d Lungenfunktion

• Trotz günstiger Effekte der Lebertransplantation auf Ernährungsstatus und Lungenfunktion in den ersten Jahren nach TX könnte die LeTX das Fortschreiten des Lungenfunktionsabfalles vorantreibenNash et al. American Journal of Transplantation 2008; 8: 162–169.

Milkiewicz P , Skiba G , Kelly D et al. Transplantation for cystic fibrosis: outcome following early liver transplantation J Gastroenterol Hepatol 2002 ; 17 ( 2 ): 208 – 213

FEV1% vor und nach Lebertransplantation

Colombo et al. Transplant International 2005; 18: 246-255.

Pulmonary function before and 24 months following liver transplant (adults n 18)

Nash et al. Cystic Fibrosis Liver Disease: To Transplant or Not to Transplant? Am J Transplant 2008; 8: 162–169.

Entscheidung zur Lebertransplantation

Früh und elektivIrreversible Lebererkrankung; Synthese-

störung/-Dysfunktion*Medikamentös austherapierte PH**Aszites**, Mangelernährung**Rascher Abfall LungenfunktionswerteEingeschränkte Lebensqualität

„Optimaler“ ZEITPUNKT:Balance zwischenLungenfunktion/LeberfunktionSchweregrad der portalen HypertensionLebensqualität

MELD* < 15; (eMELD)

FEV1% >50 LeTX alleine

FEV1% <40 Komb.Lu/LeTX

Karpen S Ped Pulm Suppl 33,2010Debray D et al. J Cyst Fibros Vol 10 Suppl 2 (2011) S29–S36

UNOS: Posttransplant 5 -Jahresüberleben Kinder (n 148) u. Erwachsene (n 55) mit CFLD

Mendizabal M et al, Liver Transpl 2011; 17:243-250

Auswirkungen der Lebertransplantation auf die LungenfunktionNeue Daten

Change in FEV1% in adults for first 4 years posttransplant (single center, n 16, isolated liver tx)

0.74%

Dowman J. K. et al, Am J Transplant. 2012 Jan 6. doi: 10.1111/j.1600-6143.2011.03904.x.

48,4 FEV1 %

Lungenfunktion vor u. nach Lebertransplantation 168 LeTX vs 840 non-TX Pat, CFF Patient Registry Data 1989-2007

6-12 yMatched: age, gender, pancreas status, bact. infection

Miller M et al Liver Transpl 2012 Jan 23. doi: 10.1002/lt.23389

Niedere Ausgangs FEV1Stabile FEV1 3 Jahre vor TX, deutlicher Anstieg 1 Jahr vor TX;3 Jahre post, mäßiger Abfall und der Non-LTX Gruppe ähnlich

Lungenfunktion vor u. nach Lebertransplantation 168 LeTX vs 840 non-TX Pat, CFF Patient Registry Data 1989-2007.

>18 y

Miller M et al Liver Transpl 2012 Jan 23. doi: 10.1002/lt.23389

Stabile FEV1 3 Jahre nach TX - was eine Verbesserung gegenüber der Non-LTX Gruppe mit kont. Abfall bedeutet

Zusammenhang Lebertransplantation und Lungenfunktion

Deutliche und anhaltende Verbesserung der Lungenfunktion im Kindesalter (abhängig von der Ausgangs -FEV1)

Deutlich geringerer Abfall der FEV1 in den ersten 4 Jahren bei Erwachsenen als bei Nicht TX -CFLD Patienten

Kinder und Erwachsene deutlich weniger PE/Jahrdurch Lebertransplantation Stabilisierung der

Lungenfunktion möglichBei schlechtem preTX-BMI nur geringe Verbesserung

post TX (adjustiert nach Aszites und Ödemen)!Dowman J. K. et al, Am J Transplant. 2012 Jan 6. doi: 10.1111/j.1600-6143.2011.03904.x.

Miller M et al Liver Transpl 2012 Jan 23. doi: 10.1002/lt.23389

CFLD und Einfluß auf LungenTX OutcomeFEV1% pred. 5 Jahre Post- Lungentransplantation

Nash EF, Volling C, Gutierrez CA, Tullis E, Coonar A, McRae K, Keshavjee S, Singer LG, Durie PR, Chaparro C.Clin Transplant 2012: 26: 34–41 DOI: 10.1111/j.1399-0012.2010.01395.x

Pat. mit stabiler CFLD- Zirrhose können lungentransplantiert werden, wenn keine dekompensierte hepatozelluläre Dysfunktion vorhanden.

n 6 CFLD, n 18 non-CFLDMELD > 24

single center matched: age, year of tx

Eigene Daten CF LeTX11 Organe1 verstorben (8 J post)

Alter bei TX FEV1

1 9,9 int Ps.ae 60%2 24,7 int.Ps.ae 71%3 17,7 Achrom.,Ps.ae. 56%4 6,6 int.Ps.ae 63%5 8,7 chron.Ps.ae 100%6 16,2 chron.Ps.ae 87,5%7 0,9 int.St.aureus8 24,11 Steno.malt. 92%9 9,11 chron.St.aureus 56,2

Lebererkrankung, Lebertransplantation bei CFCFLD ist Marker für schwere Verlaufsform der CF

Jährliches Screening und Monitoring Abklärungsbeginn bei allen in der ersten DekadeOptimierung der pulmonalen BehandlungDifferenziertes Vorgehen bei Kindern und ErwachsenenBehandlung des katabolen Status‘, der portalen

Hypertension Lebertransplantation ist eine effektive Behandlungsform bei

dekompensierter CFLD (Hepatozelluäre Dysfunktion) LeberTX verändert nicht den Lauf der LungenfunktionCFLD ist keine (!) Kontraindikation für LungentransplantationAbklärung der Leberfunktion vor Lungen-TX

Danke für Ihre Aufmerksamkeit !

Therapieoptionen

Optimierung der Ernährung (150% RDA)• Hohes Risiko für Fettmalabsorption, EFA Defizit durch

geringen Gallefluß, Docosahexaensäure (DHA) ? • MCT und PUFA, 3g/kg/d Protein

Medikamentöse Behandlung• Ursodeoxycholsäure (UDCA) – einzige zu Verfügung

stehende med. Therapie: zytoprotektive, anti-apoptotische, immunmodulatorische Eigenschaften, keine Langzeit-NW; mindestens 20mg/kg/d in mehreren Dosen

• Optimierung der Pankreasenzymsubstitutionstherapie

Wird dzt. sehr kontroversiell diskutiert

da nicht sicher unbedenklich,

klinischer Benefit unsicher

Therapieoptionen II

•Vitamine (A,D,E; K mit Spiegelkontrolle) - AquADEKs®

•Impfungen: Hepatitis A/BEndoskopische Therapie

•Gastroskopie mit Banding ab Grad IIChirurgische Therapie

•(Partielle Splenektomie)Komplikation: akzelerierte Lungenverschlechterung, Blutungen•portosystemische Shunts: TIPS, mesocaval, portocaval, distal splenorenal, REXpotentielle Komplikation: hepatische Encephalopathie