Akute Abstoßung 8. Winterschool „Mukoviszidose beim Erwachsenen“

Lungentransplantation

Konstantin MayerMedizinische Klinik II

Pneumologie und IntensivmedizinUKGM

Inzidenz der akuten Abstoßung

Martinu T et al., Proc Am Thorac Soc 6:54–65, 2009

Nankivell BJ, Alexander SI. N Engl J Med 2010;363:1451-1462

Entstehung der akuten Abstoßung

Entstehung der akuten Abstoßung

Rosen HR et al., GASTROENTEROLOGY 2008;134:1789–1801

Entstehung der akuten Abstoßung

Caballaro et al., Transpl Imunol 2006; 17: 3

Entstehung der akuten Abstoßung

Rosen HR et al., GASTROENTEROLOGY 2008;134:1789–1801

Risiko für akute Abstoßung

• Virale Infektionen (CMV, RSV …)• Vorausgegangene Abstoßungen• HLA-mismatch• PRA • Junger Donor

Mangi A et al., Ann Thorac Surg 2011;91:1754–62

Respiratorische virale Infekte und Abstoßung

Kumar d et al.,Transplantation 2010;89: 1028–1033

Akute Abstoßung und HLA-mismatch

• 1994 - 2004 OPTN database: n = 9,791• improved survival with fewer total HLA (p < 0.001) and Class I

MM (p < 0.005) mismatch• AR: Class II MM (p < 0.005).

Peltz, M et al.,J Heart Lung Transplant 2011;30:426–34

Akute Abstoßung: Klinik

• Dyspnoe• Fieber• Schmerz, pleuritisch• Pleuraerguß• Abfall paO2

• Abfall FEV1

Akute Abstoßung: Radiologie

Air trapping,Pleuraerguss

Verbreiterung InterlobarseptenDichteanhebung, Bronchusdilatation

Herber S et al., Fortschr Röntgenstr 2001; 173: 822

Akute Abstoßung: Radiologie

Herber S et al., Fortschr Röntgenstr 2001; 173: 822

Akute Abstoßung: Histologie

• Alte Definition 1996, abgelöst durch 2006 ISHLT Definition

• Akute Abstoßung: A• Revidierte Klassifikation B(R) Bronchiolitis• Chronische Abstoßung: C (Bronchiolitis

obliterans)• Chronische Abstoßung: D (Vaskuläre

Abstoßung)

Stewart S et al., J Heart Lung Transplant 2007;26:1229–42

Akute Abstoßung: Histologie

• Perivaskuläre und intersitielle mononukleäre Infiltrate– A0 (keine Abstoßung), – A1 (minimal), – A2 (mild), – A3 (moderate), – A4 (schwer)

Stewart S et al., J Heart Lung Transplant 2007;26:1229–42

Akute Abstoßung: Histologie

Stewart S et al., J Heart Lung Transplant 2007;26:1229–42

A1 A2

Perivaskuläre mononukleäre Infiltrate + Perivaskuläre mononukleäre Infiltrate +++

Akute Abstoßung: Histologie

Stewart S et al., J Heart Lung Transplant 2007;26:1229–42

A3 A4

Deutliche interstitielle Infiltrate + Alveolen mit Fibrin, hyaline MembranenPMN Invasion

Akute Abstoßung: Histologie

• Revidierte Klassifikation BR– Entzündung der kleinen Atemwege (lymphozytäre

Bronchiolitis)– B0 (keine B.), – B1R (niedrig), – B2R (hoch), – BX (nicht kategorisiert)

Stewart S et al., J Heart Lung Transplant 2007;26:1229–42

Akute Abstoßung: Histologie

Stewart S et al., J Heart Lung Transplant 2007;26:1229–42

B1R B2R

Infiltrate in Submukosa + epithelialer Schaden

Varianz der Beurteilung?

• 1566 biopsies from 845 subjects in the Lung Allograft Rejection Gene Expression Observational (LARGO) study

• Center vs. expert panel• 268 x A1 – 21.2% A1 – 18.7% upgraded to ≥ A2 – 35.8% downgraded to A0 – 24.3% AX

• Similar result B-gradesArcasoya SM et al.;American Journal of Transplantation 2011; 11: 320–328

Suboptimal sampling is common and a high degree of variability exists in the pathologic interpretation of acute rejection in transbronchial biopsies

Korrelation BAL mit Histologie?

• 339 LTx recipients from 2001 to 2008

• Higher A grade increase in BAL lymphocytosis and neutrophilia (p 0.0001)

• Higher B grade BAL neutrophilia (p 0.0001).

Vos R et al., J Heart Lung Transplant 2010;29:1259–69

Routinebiopsien? „Surveillance“

• Einzig sicherer Beweis• Diagnostik– BAL– Viren– Pilze

• Subklinische Abstoßung• „BOS-Prävention“

• Kosten• Komplikationen– Hypoxie– Pneumothorax …

• Fokale Läsionen Detektion?

Routinebiopsien: „Surveillance“

• Risiko / Nutzen-Abwägung• Zeitpunkte: 1, 3, 6, 9, 12 Mo; jhrl. weiter• Zusätzlich: nach Bedarf• Gefordert: 5 Biopsien mit > 100 Alveolen ws. 10

Biopsien• Multilokulär• Follow-up nach Abstoßung ca. 4-6 Wo

• BAL + Bakteriologie + Virologie

Behandlung akuter (zellulärer) Abstoßung

• A2 und mehr• Persistierende Abstoßung• ?? A1 + B1/2

1. Steroid Stoß x 3 d2. ATG3. Weitere Optionen …– Alemtuzumab (Anti-CD52) – Extracorporale Photopherese– Anti-IL2-Rezeptor Antagonisten

Akute Abstoßung: Antikörper?!

Nankivell BJ, Alexander SI. N Engl J Med 2010;363:1451-1462

Wichtig für Niere, Herz ….??? Lunge

Antibody-mediated rejection in lung transplantation: Myth or reality?

Glanville AR, J Heart Lung Transplant 2010;29:395–400

Antikörper … ???

• PRA• Entwicklung Donor-spezifischer Antiköper +

Komplement Deposition an den Kapillaren• Demaskierung autologer Antigene

Antikörper (Kollagen, Endothelzellen)

Antikörper-induzierte Abstoßung

• (Methylprednisolon)• Plasmapherese• Intravenöse Immunglobuline• Anti-CD 20 (Rituximab)

Danke für Ihre Aufmerksamkeit!