9. Winterschool Obergurgl, 10. bis 14. März 2013CF und andere seltene Lungenerkrankungen

a1 – Proteaseinhibitormangelalpha - 1 - Antitrypsinmangel

Wolfgang GleiberMedizinische Klinik 1

Schwerpunkt Pneumologie/AllergologieJohann Wolfgang Goethe-Universität

Frankfurt am Main

Einführung

• Der Alpha-1-Antitrypsinmangel beruht auf einer genetisch bedingten Störung, die sich klinisch als chronische Bronchitis, Lungenemphysem, Leber- und sehr selten als Hauterkrankung manifestiert.

• Das gleichzeitige Auftreten von Lungen- und Leberschäden im selben Individuum kommt nur sehr selten vor.

• Panlobulär – Diffuser Befall, im Lobulus werden alle Alveolen zerstört. Vorzugsweise sind die basalen Lungenabschnitte betroffen.

• Zentrilobulär – von den Bronchioli respiratorii ausgehend, vorzugsweise in den apikalen Abschnitten

Häufigkeit

• Anfang der 60er Jahre Erstbeschreibung • 1:1500 – 1:5000• Ca. 8.000 bis 12.000 homozygote Merkmalsträger in

Deutschland• Hauptsächlich weiße Bevölkerung europäischer

Abstammung• Diagnosestellung im Schnitt 5,7 Jahre nach Beginn der

pulmonalen Symptomatik• Durchschnittsalter bei Diagnose 41 Jahre• Mittlere Lebenserwartung von homozygoten

Mangelträgern bei Rauchern ca. 50 Jahre• Mittlere Lebenserwartung von homozygoten

Mangelträgern bei Nichtrauchern ca. 65 Jahre

Alpha-1-Antitrypsin-Mangelautosomal rezessiv

• Das Alpha-1 Antitrypsin-Gen befindet sich auf Chromosom 14 am Gen-Ort q32.1

• Mutationen im genetischen Code bewirken eine verminderte oder fehlerhafte Synthese und Freisetzung von Alpha-1 Antitrypsin

• Signifikant verminderte Serumkonzentration wenn beide Allele (von beiden Elternteilen) abnormale Sequenzen aufweisen, also ein homozygoter Mangel vorliegt.

• Normalerweise beträgt die tägliche Syntheserate circa 34 mg/kg und führt zu einer Serumkonzentration von 150–300 mg/dL.

Alpha-1-Antitrypsin-Mangelautosomal rezessiv

• 1 = M – PIMMder gesunde Phänotyp

• 2 = Z - PIZZ häufigste mit vermindertem AAT einhergehende Genvariante

• Ca. 100 Genvarianten identifiziert

• PIZZ - 95% der homozygoten Patienten mit Alpha-1 Antitrypsin-Mangel

• PI ZZ meist nur 20 bis 50 mg/dL AAT

ILe356Pro357

Pro361

ILe360

Met358

Ser359

Ser173His41

Asp88

Asn95

Asn144Asn46

Asn83

Asn247

Alpha1-Antitrypsin

Neutrophile Elastase

ILe356Pro357

Pro361

ILe360

Met358

Ser359

Ser173His41

Asp88

Asn95

Asn144Asn46

Asn83

Asn247

Alpha1-Antitrypsin

Neutrophile Elastase

Aufgrund der großen Kontaktfläche der Lunge mit der Atmungsluft findet in diesem Organ ständig eine Vielzahl von zellulären Abwehrvorgängen statt. Vor allem aus neutrophilen Granulozyten werden dabei hochaktive Proteasen in das umgebende Lungengewebe freigesetzt.

Warum ist die Lunge betroffen?

NeutrophileElastase

Antielastase-Schutz

NeutrophileElastase-Last

Antielastase-Schutz unzureichend

normal Alpha-1 Antitrypsin-Mangel

=Alpha-1 Antitrypsin

Warum ist die Lunge betroffen?

• Alveolen und Lungengerüst gehören zu den vulnerabelsten Geweben des menschlichen Körpers

• Durch Proteasen leicht zerstörbar

• In der Lunge besonders hohe Dichte an Neutrophilen und damit große Belastung durch freisetzbare Proteasen

• Der antiproteolytische Schutz durch Alpha-1 Antitrypsin ist leicht durch Oxidantien zerstörbar

Leber

• Hepatozyten als wesentlicher Syntheseort des Alpha-1-Antitrypsin

• AAT vom Typ PIZ wird zwar in normaler Menge synthetisiert

• Es werden nur 15% aus den Hepatozyten sezerniert. (85% bleiben blockiert)

• Die Akkumulation führt zur Zellschädigung und letztendlich zur Zirrhose.

Rote (PAS-positive) globuläre Einschlusskörper in den Hepatozyten = Akkumulationen von Alpha-1 Antitrypsin

HistopathologieLeber

Substitutions-Therapie

• Prolastin 60 mg/kg KG/Wo, iv.Gabe• FEV1 35 bis 60%• PI ZZ, SZ, Z(Null) oder Null/Null• Protektive Schwelle – Serumkonzentration

von > 0,8 g/l

• Die Zahl der in Deutschland substituierten Patienten liegt schätzungsweise zwischen 800 und 900.

Survival and FEV1 Decline in Individuals with Severe Deficiency of α1 Antitrypsin Am. J. Respir. Crit. Care Med.July1,1998 vol.158 no.1,49-59

Wencker M, Fuhrmann B, Banik N, et al. Longitudinal follow-up of patients with alpha(1)-protease inhibitor deficiency before and during therapy with IV alpha(1)-protease inhibitor.Chest 2001;119:737–44.

Wolfgang Gleiber

Lungenemphysem

Exploring the role of CT densitometry: a randomised study of augmentation therapy in a1-antitrypsin deficiency (EXACTLE) Dirksen et al., Eur Resp J 2009

„Alpha-1-kit“

Am Deutschen Alpha-1-Antitrypsin-Zentrum an der Philipps-Universität Marburg besteht die Möglichkeit, durch Einsendung eines so genannten „Alpha-1-kit“ den Phänotyp beziehungsweise den Genotyp im Rahmen eines Pilotprojekts kostenlos bestimmen zu lassen. Alpha-1-kits sind spezielle Filterpapierstreifen, auf die wenige Bluttropfen eines Probanden aufgebracht werden. Ähnlich wie beim Neugeborenen-Screening kann daraus die genannte Diagnostik erfolgen.

• Inclusion

• Patient with record of congenital AAT deficiency of phenotype PiZZ (homozygote) or other rare phenotypes related to AAT deficiency and with AAT

serum level ≤ 11 micromole.

International Study Evaluating the Safety and Efficacy of Inhaled, Human, Alpha-1 Antitrypsin (AAT) in Alpha-1

Antitrypsin Deficient Patients With EmphysemaKamada-Protokoll

Endoskopische Lungenvolumenreduktion

bei alpha1-Antitrypsinmangel • Schwergradiges Lungenemphysem FEV1 < 45 % , RV > 150 % ,

TLC > 100 % • maximal medikamentöse Therapie gemäß GOLD • AAT-Mangel AAT-Spiegel < 80 mg/dl, Genotyp: PiSZ, PiZZ, Pi(0/0)• Blutgase pO2 > 60 mmHg unter 4 l O2 • pCO2 < 50 mmHg nativ in Ruhe • Heterogenität Heterogenes Lungenemphysem, welches bereits

vor Studieneinschluss durch eine HCRT des Thorax und eine Perfusionsszintigraphie nachgewiesen wurde

• Bestätigung der Heterogenität durch computergestützte Emphysemquantifizierung (YACTA®)

• Patientenalter > 30 Jahre • Stabile COPD • Nicht- bzw. Exraucher

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !

Wolfgang GleiberMedizinische Klinik 1

Schwerpunkt Pneumologie/AllergologieJohann Wolfgang Goethe-Universität

Frankfurt am Main