Mukolytische Therapie

CF Winterschool 1.-3. März 2010

R. Suchy

Klinik Donaustauf

Sputumproduktion

– Kennzeichen von chronisch entzündlichen Atemwegserkrankungen

– unterschiedlich in • makromolekularer Zusammensetzung• biophysikalischen Eigenschaften

abhängig von der Grunderkrankung

– gemeinsam• Versagen der mukoziliären Clearance• obstruktive Atemwegserkrankung• lokales Versagen der Immunabwehr

Mucus

• Eigenschaften– antioxidativ– Inhibition von Proteasen– antimikrobiell

• Hauptbestandteil: Mucin (Glycoproteine)

• Mukoziliäre Clearance: adaequates Verhältnis von Volumen, Mucuszusam-mensetzung, Flüssigkeit, ziliärer Schlagfrequenz

Mucus bei CF

• Biopolymere dominieren– DNA– filamentöses Aktin, Proteoglykane– Biofilm

kaum intaktes Mucin aufgrund Proteolyse die mukoziliäre Clearance wird

überfordert

Normaler Mucus vs CF Sputum

low volume Hypothese

N-Acetylcystein (NAC)

• Hypothese:– durch Aufbrechen der Disulfidbrücken wird die

Mucusviskosität herabgesetzt und die Clearance gebessert

• Empfehlung der Cystic Fibrosis Foundation (CFF):

keine Evidenz für (oder gegen) die orale oder inhalative Anwendung von NAC bei CF ≥ 6 Jahre, um die Lufu zu bessern oder die Exazerbationsrate zu reduzieren

Hypertones NaCl (3 – 7%)• Wirkung:

– Besserung der Hydrierung der flüssigen Oberfläche (periciliary liquid layer PCL) des Atemwegsepithels

– Stimulierung von Husten

• Empfehlung der CFF: dauerhafte Anwendung, um die Lufu zu bessern und die Exazerbationhäufigkeit zu reduzieren bei CF ≥ 6 Jahre

DNAse (Dornase alpha)

• Wirkung:– Aufspaltung hochvisköser, polymerisierter

DNA-Ketten Besserung der viskoelastischen Eigenschaften des Sekrets

– weiterer möglicher Effekt:je mehr polymerisierte DNA freigesetzt wird, desto besser ist bei P.a. die Biofilmbildung Depolymerisation der DNA mittels DNAse reduziert Biofilmbildung und verbessert die Wirkung von Antibiotika

DNAse (Dornase alpha)

• Anwendung (bei leichter bis mittelgradiger CF Erkrankung)– mindestens 30 Minuten vor der Atemphysiotherapie– egal, ob nach dem Aufstehen oder vor dem

Zubettgehen– Inhalation mittels Jet Vernebler, z. B. PARI LC PLUS

mit PARI PRONEB (nicht mit Ultraschallvernebler)– kein Mischen mit anderen Medikamenten zur

Inhalation

• Nw.: Husten, Heiserkeit, Hämoptysen

DNAse (Dornase alpha)

• DNAse bei leichter CF-Erkrankung:– nur 3 randomisierte, kontrollierte Studien,

davon eine (Quan et al.) mit n = 474; 96 Wochen mitFEV1-Anstieg um 3,2%

Minderung der Exazerbationen um 34%

DNAse (Dornase alpha)

• DNAse bei leichter CF-Erkrankung:– Empfehlung der CFF:

dauerhafte Anwendung, um die Lufu zu bessern und die Exazerbationhäufigkeit zu reduzieren bei CF ≥ 6 Jahre

DNAse (Dornase alpha)

• DNAse bei mittelgradiger bis schwerer CF Erkrankung:– Studien über 6 bis 14 Tage:

FEV1-Anstieg um 11,2 - 15,4%, was in 2 Studien bei klinisch stabilen Pat. nicht nachgewiesen werden konnte

– Studien über 24 Wochen:FEV1-Anstieg um 5,8% gegenüber Placebo (Fuchs et. al); Exazerbationen reduziert, weniger KH-Tage, geringerer Antibiotikaverbrauch

DNAse (Dornase alpha)

• DNAse bei mittelgradiger bis schwerer CF Erkrankung:– dringende Empfehlung der CFF:

dauerhafte Anwendung, um die Lufu zu bessern und Exazerbationen zu reduzieren bei CF ≥ 6 Jahre

Mannitol

• osmotisch wirksam; keine rasche Absorption Zunahme des Wassergehalts des PCL Besserung der mukociliären Clearance

Lung defence (normal)Lung defence (normal)

MucusMucus

ASL (mucus +PCL) ASL (mucus +PCL)

Submucosal glandsSubmucosal glands

CiliaCilia

Mannitol Mannitol – Wirkung– Wirkung 11

Goblet Cell

Ciliated Cell

60 m/s

Courtesey of Dr. Brett Charlton

Lung defence (compromised)Lung defence (compromised)

Ciliated Cell

Goblet Cell

Mucus properties changedMucus properties changedIncreased viscosity/adherenceIncreased viscosity/adherence..

PCL depleted PCL depleted (thin/viscous)(thin/viscous)

Cilia Cilia function function impairedimpaired

Mannitol Mannitol – Wirkung– Wirkung 22

H2O H2O H2O

1

3

2

0 m/s

Courtesey of Dr. Brett Charlton

Lung defence (after Mannitol)Lung defence (after Mannitol)

Mucus surface Mucus surface properties properties changedchanged

Airway Surface Airway Surface Liquid Liquid reconstitutedreconstituted

Cilia Cilia function function improvedimproved

Mannitol Mannitol – Wirkung– Wirkung 33

H2OH2O H2O H2O

H2O

Goblet Cell

Ciliated Cell

1

3

2

4 CoughCough60 m/s

Courtsey of Dr. Brett Charlton

Mannitol

• Mannitol 420 mg 2 x tgl. inhalativ (Pulver)• negativer Provokationstest• Besserung FEV1 um 121 ml (7%),

hohe individuelle Variabilität; Effekte vergleichbar mit DNAse

• keine ernsthafte Nebenwirkungen (Husten, Erbrechen, Schwindel, Brustschmerz)

• Cave: Mannitol ist ggf. Substrat für P.a. und B. cepacia

Andrew Bush

Denufosol

• P2Y2 Rezeptor Agonist, welcher den alternativen Chloridkanal stimuliert Zunahme des Wassergehalts des PCL

• Phase 3 Studie (TIGER-1)60 mg Denufosol inhalativ FEV1-Besserung

Nw.: Husten• momentan TIGER-2: über 48 Wochen,

randomisiert, doppelblind, 450 Pat. mit milder CF (FEV1 >75%), Ergebnisse 2011

Vielen Dankfür die Aufmerksamkeit