Diagnose und Beratung bei Brustkrebspatientinnen · 23. Onkologisches Symposium Dr. med. Richard Häusler 20. Januar 2017 Techniken und Wertigkeit Mammographie –Reduktion Mortalität

Diagnose und Beratung bei Brustkrebspatientinnen

23. Onkologisches Symposium


Dr. med. Richard Häusler20.Januar 2017


Dr. med. Richard Häusler20. Januar 2017

Themen

•Screening

•Beratung zu Therapieentscheidung

•Beratung zu erblichem Brustkrebs



Screening - Krebsfrüherkennung



Aktuelle Screeningstrategien

• Selbstuntersuchung

• Mammasonographie

• Mammographie

• MRT der Brustdrüse

• Histologische Sicherung durch Stanzbiopsie/offene Biopsie



Diagnostik nach Richtlinien der Krebsfrüherkennung

• Palpation der Brustdrüse und Anleitung zur Selbstuntersuchung ab dem 30.Lebensjahr

• Mammographiescreening zweijährig zwischen dem 50. und 69. Lebensjahr

• Ergänzende Diagnostik bei auffälligem Befund



• Nach Beschluss des Bundestages 2005:

„nationales Mammographie-Screeningprogramm“

• 50-69 LJ -> über Einwohnermelderegister kontaktiert, alle 2 a

• Aufwendiges Qualitätsmanagement- mindestens zwei speziell geschulten FÄs

- Begutachtung unabhängig voneinander

- Min. 5.000 Frauen / Jahr

- Regelmäßiger Überprüfung Qualifikation / Rezertifizierung

http://www.mammo-programm.de/

http://www.mammo-programm.de/

Datenlage?



Techniken und Wertigkeit Selbstuntersuchung

• Wenig Daten

• Shanghai, 266.064 Teilnehmer

Selbstuntersuchung nach teaching vs. Kontrolle

keine Reduktion Mortalität MammaCAThomas et al, Randomized trial of breast self-examination in Shanghai: final results, J Natl Cancer Inst. 2002;94(19):1445

• Metaanalyse Baxter et al, 2001:

kein Vorteil hinsichtlich Tumorstadium oder Mortalität

mehr Biopsien bei benignen BefundenBaxter et a l, Preventive health care, 2001 update: should women be routinely taught breast self-examination to screen for breast cancer?, CMAJ. 2001;164(13):1837.

• Case control-Studie:

nicht korrekt durchgeführte Selbstuntersuchung: höheres Risiko für Tod oder Metastasierung OR 2,2 (1,30-3,71)Harvey et a l , Effect of breast self-examination techniques on the risk of death from breast cancer, CMAJ. 1997;157(9):1205

http://i.onmeda.de/relaunch/brust_selbstuntersuchung-870x435.jpg



Techniken und WertigkeitKlinische Untersuchung - Palpation

• „Canadian National Breast Screening Study”

Palpation + Mammographie vs Palpation allein

13 Jahre follow up, knapp 40.000 Patientinnen (50-59), 5a:

Entdeckte Karzinome: 267 vs 148

BrustCA-Mortalität: 107 vs 105 HR 1.02 (0.78-1.33)

25 Jahre follow up, knapp 90.000 Patientinnen (40-59), 5a

Entdeckte Karzinome: 3250 vs 3133

BrustCA-Mortalität: 500 vs 505 HR 0.99 (0.88-1.12)

Mil ler et al, Canadian National Breast Screening Study-2: 13-year results of a randomized trial in women aged 50-59 years., J Natl Cancer Inst. 2000;92(18):1490.

Mi l ler et al, Twenty five year follow-up for breast cancer incidence and mortality of the Canadian National Breast Screening Study: randomised screening trial., BMJ. 2014;348:g366.

Sensitivität stark Abhängig von Qualität:

Sensitivität 36,1% Spezifität 96,2%

Aber ggf +5% CAs, die MGr neg!Bobo et al, Findings from 752,081 clinical breast examinations reported to a national screening program from 1995 through 1998, J Natl Cancer Inst. 2000;92(12):971.https://www.cdc.gov/cancer/nbccedp/



Techniken und WertigkeitMammographie

• Multipelste Studien bez. statistische Kennzahlen

z.B. USA 1,8 Mio Mammogramme; 18->80, 2004-2008

Sensitivität 84,4% - Spezifität 90,8% - PPV 4,3%Breast Cancer Surveillance Consortium - http://breastscreening.cancer.gov

• Effektivität?

•Reduktion Mortalität Brustkrebs!

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/f/f1/Blausen_0628_Mammogram.png



Techniken und WertigkeitMammographie – Reduktion Mortalität

• Independent UK Panel on Breast Cancer Screening, The benefits and harms of

breast cancer screening: an independent review. Lancet. 2012 Nov 17;380(9855):1778-86.

•Metaanalyse Brustkrebsmortalität in 9 Screening trials nach13 Jahren follow up:

Altersabhängigkeit:

39-49LJ: 0,85 (0,75-0,96)50-59LJ: 0,86 (0,75-0,99)60-69LJ: 0,68 (0,54-0,87)Nelson at al, Screening for breast cancer: an update for the U.S. Preventive Services Task Force., Ann Intern Med.

2009;151(10):727.

https ://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/f/f1/Blausen_0628_Mammogram.png



Techniken und WertigkeitMammographie – Reduktion Mortalität

• Independent UK Panel on Breast Cancer Screening, The benefits and harms of

breast cancer screening: an independent review. Lancet. 2012 Nov 17;380(9855):1778-86.

•Metaanalyse Brustkrebsmortalität in 9 Screening trials nach13 Jahren follow up:

https ://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/f/f1/Blausen_0628_Mammogram.png



Techniken und WertigkeitMRT-Mammographie

• Keine prospektive Studie für Benefit MRT-Screening in Routinebevölkerung

• Warner E et al, 2008: Metaanalyse Hochrisikobevölkerung(>2% Prävalenz, Median 40-47LJ)

Sensitivität MRT vs Mammographie: 0.77 vs 0.39

Spezifität MRT vs Mammographie: 0.86 vs 0.95

Sensitivität MRT+Mammographie 0,94

Spezifität MRT+ Mammographie 0,77

• Kleine Studien zu Mortalitätreduktion vorhanden:

z.B. Kriege et al, NEJM, 2004; Rijnsburger et al, JCO, 2010

http://www2.medizin.uni-greifswald.de/diagrad/uploads/pics/mammadiagnostik14.jpg

Warner et al, Systematic review: using magnetic resonance imaging to screen women at high ri sk for breast cancer, Ann Intern Med. 2008;148(9):671

Kriege et al , Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic predisposition, N Engl J Med. 2004;351(5):427Ri jnsburger et al, BRCA1-associated breast cancers present differently from BRCA2-associated and familial cases: long-term follow-up of the Dutch MRISC Screening Study., J Cl in Oncol. 2010;28(36):5265



Techniken und Wertigkeit

• Ultraschall:

keine randomisierte Studie zu Screening

• Thermographie:

keine Studie mit Hinweisen auf Effektivität im Screening

• Tomosynthese:

keine Untersuchung zu Mortalitätsreduktion

https://www.netzwerk-frauengesundheit.com/wp-content/uploads/2014/03/bild2aus.jpg

https://www.radiologie-koblenz.de/index.php?rex_resize=700w__tomosynthese-5-2012.jpg



Beratung hinsichtlich Therapieentscheidungen



Hintergrund

• Brustkrebs: extrem heterogene Erkrankungsgruppe

• Lange bekannt: unterschiedliche klinische, pathologische und prognostische Subgruppen

• high throughput-Technologien: hohe molekulare Komplexität

• nur unzureichend durch bisherige therapeutische Ansätze reflektiert

-> Not für individualisierte Medizin

Sabatier R et al., Personalized medicine: Present and future of breast cancer management, Critical Reviews in Oncology/Hematology 91 (2014) 223-233

„Raffael 045 detail“ von Raffael_045.jpg: File Upload Bot (Eloquence)derivative work: Hic et nunc (talk) -

Raffael_045.jpg. Lizenziert unter Gemeinfrei über Wikimedia Commons -

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Raffael_045_detail.jpg#/media/File:Raffael_045_detail.jpg



Beratung zu Therapie und Risiken



Wöckel et al.; Breast 2010; Oncology 2010

Leitlinienkonformität assoziiert mit signifikant besseren Gesamtüberleben

GesamtüberlebenGesamtüberlebenRezidivfreies ÜberlebenRezidivfreies Überleben




Kerngedanken

• Ziel bei Fehlen von Metastasen: Heilung

• Entsprechend individueller Therapieansatz

• Einteilung in niedriges – mittleres – hohes Risiko für spätere Metastasierung

• Bei unklarer Situation ergänzende molekularbiologische Test



Molekulare Diagnostik als Entscheidungshilfe(Auswahl)

• Oncotype Dx:

Paraffin - zentral - 21 Gene - 21-Gene-Recurrence Score:

Rezidivwahrscheinlichkeit bei HR-pos Pat; v.a. nodalnegativ;

prädiktive und prognostische Daten, aktuell am besten validiert

• Endopredict®:

Paraffin - dezentral- 11 Gene

Rezidivzidivwahrscheinlichkeit unter endokriner Therapie

Kombination mit klinischen Parametern: EP-Clin

Bislang kein Vergleich mit anderen prognostischen Tests

• Mammaprint®:

initial Frischgewebe - zentral – 70 Gene

Rezidivwahrscheinlichkeit bei HR-pos. Patientinnen bis 55 Lj

Achtung: MINDACT hatte nicht die statistische power für Ausschluss Benefit Chemo

• Prosigna®/PAM50:

Paraffin – dezentral – 50 Gene

Prädiktion auf Ansprechen Tamoxifen und Antrazyklin




• Bei Vorhandensein von Fern-Metastasen Heilungsansatz nicht möglich

• Ziel: möglichst Rückbildung der Metastasen und Erreichen einer Komplettremission, wenigstens partielle Remission oder stabiler Zustand und Symptomreduktion

• Verlängerung des progressions- und symptomfreien Lebens



Aktuelle „Umgebungsdiagnostik“

• Staginguntersuchungen

• Röntgen / CT Thorax

• Sonographie / CT Abdomen

• Knochenszintigraphie

• Labor - Tumormarker ?

• Erneute Probengewinnung bei Metastasierung?

KEINE ÜBERLEBENSVERBESSERUNG DURCH FRÜHERES ERKENNEN METASTASIERUNG!!!

d.h. regelmäßige Bildgebung mit z.B. CT/Skelettszintigraphie/PET nicht sinnvoll

Erkennen lokales Rezidiv sinnvoll, kurativer

Ansatz möglich

KEINE ÜBERLEBENSVERBESSERUNG DURCH FRÜHERES ERKENNEN METASTASIERUNG!!!

d.h. regelmäßige Bildgebung mit z.B. CT/Skelettszintigraphie/PET nicht sinnvoll

Erkennen lokales Rezidiv sinnvoll, kurativer

Ansatz möglich



„Klassische“ fünf Schritte der Metastasierung

Aus: Faltas, Cornering metastases: therapeutic targeting of circulating tumor cells and stem cells, Front. Oncol., 03 July 2012



Alternative: „parallel progression“

• Genomische Instabilität im Tumor, multipelste Mutationen

• Fördert Selektion auf Charakteristika, die Invasion und Kolonisation für spezifische Zielorgane erleichtern

• U.U. schon sehr früh in Tumorentstehung

• ! Möglicherweise kein Bezug genomischeAusstattung Metastase auf Primarius!

Aus: Klein Ch, Parallel progression of primary tumours and metastases. Nat Rev Cancer. 2009 Apr;9(4):302-12



„Klassiker“ der molekularen Metastasendiagnostik bei MBC:Hormonrezeptoren und Her2neu

Amir et al, Cancer Treat Rev, 2012:

gepoolte Analyse zweier prospektiver Studien mit 289 Pat:

Divergenz zwischen Metastase und Primarius:

ER: 12,6% p<0,001

PgR: 31,2% p<0,001

Her2: 5,5% p<0,001

resultierende Behandlungsänderung: 14,2% p< 0,0001

Liedtke et al, Ann Oncol 2009:

789 Patientinnen mit MaCA-Rezidiv

Diskordant vs. triple-receptor concordant:-> post-recurrence survival 15,6 vs 43,0 Monate (p=0,0002)

Amir et al, Tissue confirmation of disease recurrence in breast cancer patients: pooled analysis of multi-centre, multi-disciplinary prospective studies., Cancer Treat Rev. 2012 Oct;38(6):708-14.



Beratung zu erblichem Brustkrebs



Hereditäre Mammakarzinome

• Ca. 25% familiär gehäuft auftretende Mammakarzinome

• Bei 5% aller Brust-/Ovarialkarzinome erbliche monogene Belastung

• 50% davon: BRCA Mutation

• BRCA: Funktion Beteiligung an DNA-Reparaturvorgängen, Tumorsupressorgen

• Viele weitere assoziierte Karzinome

• Oft bestimmte Histologie (G3, triple negativ, …)

• BRCA1 bis 80 LJ: 80% Mammakarzinom, 60% Ovarialkarzinom

• BRCA2 bis 80 LJ: 80% Mammakarzinom, 27% Ovarialkarzinom

• Intensiviertes Vorsorgeprogramm



Familienrisiko – humangenetische Untersuchungen

Deutsches Konsortium

Familiärer Brust- und Eierstockskrebs

Integrierte Versorgung durch Zusammenarbeit Humangenetik –Gynäkologie – Psychologie Pathologie - Radiologie

https://www.konsortium-familiaerer-brustkrebs.de/



Familienrisiko – Untersuchungen durch Humangenetik

Ziele:

• Etablierung einer interdisziplinärer Beratung

• Qualitätsgesicherte molekulargenetische Analyse der Brustkrebsgene(„TruRisk® Gen-Analyse“)

• Strukturierte Prävention des fam. Brust- und Eierstockskrebses

• Wissenschaftliche Projekte zur Verbesserung der Betreuung betroffener Familien

• Zentrale Datenerfassung-Referenzradiologie u.-pathologie



Kriterien für Testung von Familien

• Mind. 3 an BrCa erkrankte Frauen altersunabh

• Mind. 2 an BrCa erkrankte Frauen, mind.1 < 51 Lj

• Mind. 2 an OvCa erkrankte Frauen aus einer Linie

• Mind. 1 an BrCa und 1 an OvCa erkrankte Frau

• Mind. 1 Frau mit BrCa und OvCa

• Mind. 1 Frau mit bds BrCa , einmal BrCa<51 Lj

• Mind. 1 Frau mit BrCa <36Lj

• Mind. 1 Mann mit BrCa und 1 Frau mit Brca oder OvCa

• Im Konsortium evaluiert:

- TNBC vor 51LJ

- OvCA vor 80



Familienrisiko – Untersuchungen durch Humangenetik

• Beratungstellen in Bayern: München – Würzburg – Regensburg

• Primär Untersuchung der Indexpatientin

• Falls nicht möglich, Berechnung des stat. Risikos für die Erkrankung und Untersuchung von Hochrisikoverwandten 1. Grades (Lebensrisiko ab 30%)

• Problematik bei positvem Befund auch Risiko für zahlreiche extragenitale Krebserkrankungen erhöht



Erbliche Tumorsyndrome mit BrCa/OvCa

Familiärer Brust- und Eierstockskrebs

Erbfaktor BRCA1 : daneben u.a. Risiko für Colon und Prostata

Erbfaktor BRCA2: daneben u.a. männliches Mamma-Ca, Pankreas, Prostata, Oropharyx




Li-Fraumeni-Syndrom

TP 53

Sarkome – MammaCa

Daneben ZNS Tumoren, Leukämie

Cowden-Syndrom

PTEN

Mamma-Ca – SchilddrüsenCa

Daneben intestinale Hamartome




HNPCC

MSH2, MSH3, MSH6, MLH1, PMS1, PMS2

Kolorectale Ca

Daneben Endometrium, Ovar, Hepatobiliär, Urogenital,Glioblastome

CHEK2

CHEK 2

MammaCa – Sarkome

Daneben ZNS Tumoren

Ataxia teleangiectasia

Erbfaktor ATM: Lymphome – MammaCa




• Entsprechend intensivierte Vorsorge

• Alters-/Mutationsabhängig

Sonographie/Mammographie/MRT

• Prophylaktische Operationen (Adnexektomien, Ablationes/Wiederaufbau)

http://www.brca-regensburg.de/frueherkennungsprogramm.php



Vielen Dank

Documents

Diagnose und Beratung bei Brustkrebspatientinnen · 23. Onkologisches Symposium Dr. med. Richard Häusler 20. Januar 2017 Techniken und Wertigkeit Mammographie –Reduktion Mortalität