Die körperliche Stressreaktion – Ein Überblick · Biopsychologie Vertiefung SS 2007 Gliederung 1. Die physiologische Stressreaktion 1. Die Nebennieren 2. Sympathomedulläres System

Biopsychologie Vertiefung SS 2007

Die körperliche Stressreaktion –Ein Überblick

Seminar Biopsychologie SoSe 2008

Sommersemester 2008


Rekurs: Was ist eigentlich Stress?

Stressor

Person x Umwelt

„Stress“ Stressreaktion Stressfolgen

körperlich psychisch



Gliederung

1. Die physiologische Stressreaktion1. Die Nebennieren2. Sympathomedulläres System3. Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrindenachse (HHNA)

2. Im Fokus: HHNA1. Messung der HHNA-(Re-)Aktivität2. Interindividuelle Variabilität von HHNA-(Re-)Aktivität

1. Habituation2. Soziale Unterstützung3. Sozialer Rang4. Geschlecht, orale Kontrazeptiva, Nikotin, genetische

Faktoren...



1. Die Physiologische Stressreaktion

Überblick



Wozu ist die Stressreaktion eigentlich da?



Die akute Stressreaktion: Anpassung an Bedrohung

- Wachsamkeit- Vigilanz- Gerichtete Aufmerksamkeit- Emotion- Gedächtnis

gehemmt: - Nahrungsaufnahme- Reproduktion- Schlaf- Schmerzen- Wachstum

- Energiehaushalt:erhöhte Verfügbarkeit von Glucose(Gluconeogenese, Lipolyse)

- Herz-Kreislauf-System:erhöhte Verfügbarkeit von Sauerstoff(� Atmung, Blutdruck, Herzrate)

ZNS

Peripherie



Die akute Stressreaktion: 2 Hauptsysteme

GehirnHypo-

thalamus

HypophyseSympathischesNervensystem

AdrenalinCortisol

LocusCoeruleus

Nebenniere

Rinde

Mark




1.1. Die Nebennieren



Die Nebennieren

Neben-nieren



Die Nebennieren

Nebenniere

Niere

„Rinde“

Mark

u.a. Glukokortikoide:Cortisol

Katecholamine:Adrenalin / Noradrenalin



Die Nebenniere

Mark

Rinde

Mineralokortikoide:Aldosteron

Glukokortikoide:Cortisol

Sexualhormone:Androgene

Catecholamine:Adrenalin (80%)

Noradrenalin (20%)




1.2. Das Sympathomedulläre System



Übersicht

GehirnHypo-

thalamus


AdrenalinCortisol

LocusCoeruleus

Nebenniere

Rinde

Mark



Locus Coeruleus (im Hirnstamm)

Locus coeruleus – Noradrenalin System (LC-NA)

Aktivierung des Sympathischen Nervensystems

Neurotransmitter:Noradrenalin

- Wachsamkeit- Erregung- „Arbeitszustand“



Was ist nochmal das Sympathische NS?



Das Sympathische NS



Motilität und Sekretion ↓Magen-Darm Trakt

Freie Fettsäuren ↑Fettgewebe

Milchsäure ↑Muskel

Blutzucker ↑Leber

O2 Versorgung ↑Bronchien

Zentrale Durchblutung und Blutdruck ↑Blutgefäße

Herzminutenvolumen, Puls ↑Herz

SymptomeZielorgane

Katecholaminwirkung

Sauerstofftransport zu Muskel, Herz und Gehirn erhöht

Erhöhung von Glucose und freien Fettsäuren zu Muskel, Herz und Gehirn

Wirkungen von Adrenalin und Noradrenalin



Wirkungen von Adrenalin und Noradrenalin



Sympatho-medulläres System

• Der Ursprung des Systems liegt im Locus coeruleus im Hirnstamm

• Eine Aktivierung des LC führt zu einer Freisetzung von Noradrenalin aus einem extrem dichten Neuronennetzwerk, verteilt über das gesamteGehirn– erhöhte Vigilanz– Erregung– erhöhte Angst– Aktivierung des Sympathikus

• In der Körperperiphie vermittelt das sympathische Nervensystem seine Effekte bei der Anpassung an Stressoren über seine Effektoren, nämlich die sympathischen Nerven und das Nebennierenmark (Ausschüttung von Adrenalin / Noradrenalin)

• (Auch eine Hemmung des Parasympathikus resultiert in den entsprechenden physiologischen Veränderungen)

(synonym: Sympathikoadrenales System / LC-NA System)




1.3. Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse



Übersicht

Gehirn

Hypo-thalamus


AdrenalinCortisol

LocusCoeruleus

Nebenniere

Rinde

Mark



Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrindenachse

Hypothalamus

Hypophyse

Nebennieren-rinde

Cortisol

CRH

ACTH

Corticotropin-Releasing-Hormon

AdrenoCorticoTrophes Hormon

Hippokampus



Regulation der HHNA: Negatives Feedback

Hypothalamus

Hypophyse

Nebennieren-rinde

Cortisol

CRH

ACTH --

Hippokampus



Hypothalamus und Hypophyse



Hypothalamus und Hypophyse

Neurohypophyse /Hypophysenhinterlappen

Adenohypophyse /Hypophysenvorderlappen

Neurosekretorisches Neuron (im PVN)

Arterieller Blutfluß

Venöser Blutfluss

Hypothalamisch-hypophysäresPortalsystem

Releasing-Hormone Hormone der Adenohypophyse



Synthese Cortisol



Cortisolausschüttung auf Stress



• Für die Entfaltung ihrer Wirkung müssen Hormone an ihre Rezeptoren binden (Schlüssel-Schloss Prinzip)

• Cortisol ist ein Steroidhormon und ist fettlöslich. Daher kann es die fettpartikelhaltige Zellmembran jeder Körperzelle durchqueren. Im Innern der Zelle bindet Cortisol an seine Rezeptoren (Glukokortikoid-Rezeptor und Mineralocorticoid-Rezeptor)

• Entscheidend für die Entfaltung der Cortisolwirkung ist die Sensitivität einer Zelle für Cortisol

Diese wird bestimmt durch die Charakteristika des Cortisolrezeptors:

- Anzahl /Expressionsrate („wieviele Rezeptoren gibt es?“)

- Hormonbindungsaffinität („wie gut bindet der Rezeptor das Hormon?“)

- (...weitere Schritte in der Kaskade vom ungebundenen Rezeptor zu transkriptionaler Aktivierung oder Repression)

Der Cortisol-Rezeptor



GlucocorticoideZellmembran

GR

HSPGR

HSP

Kernmembran

„An- und Abschalten“ der Gentranskription

Der aktivierte GR verändert die Ablesung der DNA



Metabolische Wirkung:

Summe aller metabolischen Wirkungen resultiert in einer Erhöhung des Blutzuckerspiegels

• Gluconeogenese: Aminosäuren � Glucose

• Reduktion von Glucoseverbrauch im Gewebe

• Drosselung des Verbrauchs von Aminosäuren zur Proteinsynthese

• Mobilisierung von freien Fettsäuren aus den Fettdepots � Unterstützung der Gluconeogenese

Vaskuläre Effekte:

• Katecholamine bewirken Kontraktion von Haut- und Darmgefäßen / Dilatation von Gefäßen in der Skelettmuskulatur

� Umverteilung von sauerstoff- und nährstoffhaltigen Blut für eventuelle Muskelanstrengungen im Falle von Kampf oder Flucht

• Diese Wirkung der Katecholamine wird nur im Beisein von Cortisol ausgeübt (permissiver Effekt von Cortisol)

Immunsuppressive Effekte:

• Veränderungen der Leukocytenfunktion

• Verminderung der Produktion von Cytokinen und Entzündungsmediatoren

• Inhibition der Wirkung der Cytokine auf Zielgewebe (im Detail: siehe Psychoimmunologie)

Wirkungen von Cortisol



Circadiane Rhythmik der HHNA

Höchstwert am Morgen

Niedrigster Wert nachts



Circadiane Rhythmik der HHNA

• Nach dem Erwachen kommt es außerdem zum sogenannten „Cortisol Awakening Rise“

• Anstieg der Cortisolspiegel um ca. 75% innerhalb von 30-45 Minuten

• Dieser Anstieg nach dem Erwachen ist sozusagen auf den durch die circadiane Rhythmik bedingten Anstieg „aufgesattelt“



„Cortisol Awakening Rise“

Time

Ser

um C

ortis

ol (

µg/

dl)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

23: 00 02 : 00 06 : 00 08 : 00 04 : 00

ERWACHEN

Licht aus

N=16 junge gesunde MännerHohe Standardisierung durch Laborsituation (Aufwach zeit, Licht, Aktivität, usw.)

(Wilhelm et al., in Vorb.)

Licht aus

Erwachen



Symp.medulläres System � HHNA

• Sympathomedulläres System: schnell• HHNA: verzögert

- Cortisol verstärkt teils Katecholaminwirkung („permissiver“ Effekt)

Zeitverzögerung bis Wirkung auf Zielgewebe



Übersicht

Gehirn

Hypo-thalamus


AdrenalinCortisol

LocusCoeruleus

Nebenniere

Rinde

Mark



Thalamus

PVN

HypophyseHirnstamm

LC/NA

BNST / AP / peri-PVH

Cortisol

SNS

NACRH

CRH

Amygdala

NeocortexStress

NNR

Symp.medulläres System � HHNA

A / NA

Die HHNA und das sympathomedulläre System stehen über eine Vielzahl ihrer Komponenten in enger Interaktion: Die zentrale Aktivierung des einen Systems zieht eine Aktivierung des anderen nach sich


Gliederung

1. Die physiologische Stressreaktion1. Die Nebennieren2. Sympathomedulläres System3. Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrindenachse (HHNA)

2. Im Fokus: HHNA1. Messung der HHNA-(Re-)Aktivität2. Interindividuelle Variabilität von HHNA-(Re-)Aktivität

1. Habituation2. Soziale Unterstützung3. Sozialer Rang4. Geschlecht, orale Kontrazeptiva, Nikotin, genetische

Faktoren...



Wie kann ich die HHNA-Aktivität messen?



Regulation der HHNA: Negatives Feedback

Hypothalamus

Hypophyse

Nebennieren-rinde

Cortisol

CRH

ACTH --

Hippokampus



Von Interesse sind prinzipiell alle Hormone, die in der Kaskade der HHNA Aktivierung eine Rolle spielen

• CRH: Bestimmung nur möglich aus Zerebrospinalflüssigkeit�inpraktikabel

• ACTH: Bestimmung aus Blut

• Cortisol: Bestimmung aus

- Blut (Gesamtcortisol)

- Urin (Cortisolabbauprodukte)

- Speichel (ungebundener Anteil)

Messung der HHNA-Aktivität



Von Interesse sind prinzipiell alle Hormone, die in der Kaskade der HHNA Aktivierung eine Rolle spielen

• CRH: Bestimmung nur möglich aus Zerebrospinalflüssigkeit�inpraktikabel

• ACTH: Bestimmung aus Blut

• Cortisol: Bestimmung aus

- Blut (Gesamtcortisol)

- Urin (Cortisolabbauprodukte)

- Speichel (ungebundener Anteil)

Messung der HHNA-Aktivität



Unter welchen Bedingungen?

• „normale“ Aktivität der HHNA: Circadiane Rhythmik

• Stimulierte Aktivität:

- pharmakologisch: Gabe einer Substanz, die die HHNA-Aktivität anregt

- psychologisch: Erzeugung einer Stress-Situation



Stimulationstests

• Insulin-Toleranztest (physiologischer Stressor)

• Naloxon-Test (Zentral-opioiderg)

• Fenfluramin-Test (Zentral-serotonerg)

• CRH-Test (Hypophysär)

• ACTH Stimulationstest (Adrenal)

• Metyrapon-Test (Adrenal, Feedbacktest)

Suppressionstest

• Dexamethason Suppressionstest (Hypophysär, Feedbacktest)

Heim, C. & Ehlert, U. (1998). Pharmakologische Provokationstests zur Einschätzung der neuroendokrinen Funktion. In C. Kirschbaum & D. H. Hellhammer (Hrsg.), Enzyklopädie der Psychologie: Psychoendokrinologie und Psychoimmunologie (pp. 307-360). Göttingen: Hogrefe.

Pharmakologische Stimulation



Dexamethasonsuppressionstest

Hypothalamus

Hypophyse

Nebennieren-rinde

Cortisol

CRH

ACTH --

Hippokampus



Dexamethasonsuppressionstest

Hypothalamus

Hypophyse

Nebennieren-rinde

Cortisol

CRH

ACTH --

Hippokampus

DexamethasonSeminar Biopsychologie SoSe 2008


1. Versuch, unter Laborbedingungen Situationen nachzubilden, die Stress erzeugen und zuverlässig eine Aktivierung der stresssensitiven Systeme nach sich ziehen.

Unterschiedliche „Stressprotokolle“:

• Kopfrechenaufgabe unter Zeitdruck

• Betrachten von belastenden Bildern / Filmen

• Freie Rede vor Publikum

2. Messung von HHNA Aktivität „im Feld“

• Fallschirmspringen (1.Sprung)

• akademische Prüfungen

• öffentliche Vorträge

• Notfallübungen auf See

• …

Psychologische Stress-Situation



• Untersuchung der HHNA Reaktion auf den ersten Fallschirmsprung

• Cortisolkonzentrationen vor dem ersten Absprung lagen um das zehnfache höher als normale Tagesspiegel

• im Verlauf der beiden nächsten Sprünge verringerten sich die Cortisolkonzentrationen, es zeigten sich jedoch immer noch höchst signifikante Anstiege

Deintzer et al., 1991

nicht alltäglich...




Psychosozialer Stress geht mit einer deutlichen Aktivitätssteigerung der HHNA einher

Muster einer HHNA-Reaktion auf psychische Belastung

Bei ca. 75% der untersuchten Probanden führt eine psychosoziale Belastungssituation zu einem raschen und deutlichen Anstieg von ACTH und Cortisol

• ACTH Spiegel: Gipfel direkt nach Belastung

• Cortisolspiegel: Gipfel nach ca. 20 Minuten

• Konzentrationen beider Hormone erreichen nach 60-90 Minuten wieder den Ausgangswert




Psychosozialer Stress geht außerdem mit einem Anstieg der Herzrate und des Blutdrucks einher

Sitzen

StressSitzen

Stehen Stehen

Herzrate

(b/m

in)

Zeit (Minuten)




Das Ausmaß der Stressreaktion kann durchaus das Niveau intensiver physischer oder pharmakologischer Stimulation erreichen oder gar überschreiten.

Siehe Mason ´68: „Psychological influences are among the most potent natural stimuli known to affect pituitary-adrenal cortical activity“

Welche subjektiven Faktoren und Charakteristika der auslösenden Situation müssen vorhanden sein, um die beobachtete HHNA-Reaktion auszulösen?

• Neuheit der Situation

• Geringe Kontrollierbarkeit / Vorhersehbarkeit

• Wahrnehmung von Bedrohung

• Involviertheit

• Anstrengung



Welche Faktoren führen bei psychosozialen Stresssituationen zur erhöhten Aktivität der HHNA?

• Neuheit der Situation

• Geringe Kontrollierbarkeit / Vorhersehbarkeit

• Wahrnehmung von Bedrohung

• Involviertheit

• Anstrengung

Stressparadigmen, die in humanexperimentellen Untersuchungen zum Einsatz kommen, stellen (im Vergleich zur Tierforschung) eher milde Belastungsformen dar

� Trotzdem können in Laborexperimenten sehr deutliche HHNA-Reaktionen ausgelöst werden

Die öffentliche „Zur-Schaustellung“ der eigenen Fähigkeiten bedroht scheinbar ein zentrales Motiv der meisten Menschen, so dass der Organismus darauf mit einer starken Aktivierung der HHNA antwortet.



Ein konsistentes Merkmal dieser Achse, welches bereits 1968 (Mason, 1968) beschrieben wurde, ist die große interindividuelle Variabilität sowohl basaler als auch stimulierter HHNA-Aktivität.

Zu den bisher identifizierten Quellen dieser Varianz zählen u.a. Faktoren wie

• Persönlichkeitsfaktoren

• Soziale Unterstützung

• Sozialer Rang

• Depressivität

• Geschlecht

• Orale Kontrazeptiva

• chronischer Stress

• pränatale Faktoren

• lebensgeschichtlich frühe Stresserfahrungen

• Nikotingenuss

• genetische Faktoren



Wiederholte Exposition mit dem selben Stressor – Habituation und der Einflußvon Persönlichkeitsmerkmalen

Kirschbaum et al. 1995a:

Protokoll:

• Probanden (N=20) wurden an fünf aufeinanderfolgenden Tagen mit dem selben psychosozialen Stressor konfrontiert

• Einschätzung der HHNA Reaktivität: Messung von Cortisol im Speichel vor und nach Stresstest

• Psychologische Variablen:

- Eysenck Persönlichkeits Inventar

- Giessen Test

- Fragebogen zu Kompetenz- und Kontrollüberzeugungen (FKK)

- Beschwerdeliste

Kirschbaum et al. (1995) Persistent High Cortisol Responses to Repeated Psychosocial Stress in a Subpopulation of Healthy Men. Psychosomatic Medicine 57: 468-474

Persönlichkeitsfaktoren




Ergebnisse:

• Gesamtgruppe: An allen Tagen kam es zum erwarteten Anstieg der Cortisolwerte

Der Anstieg am ersten Tag war signifikant höher als an den vier weiteren Tagen � Habituation

• Subgruppen: Clusteranalyse ergab zwei Subgruppen, die sich signifikant in ihrer Cortisolreaktion unterschieden

• High Responder: höhere Ausgangswerte als Low Responder, keine signifikanten Unterschiede über die fünf Expositionen � keine Habituation

• Low Responder: relativ erniedrigte Ausgangsreaktion, kein signifikanter Anstieg der Cortisolreaktion an Tagen 2-4 � deutliche Habituation


Seminar Biopsychologie SoSe 2008Seminar Biopsychologie SoSe 2008



Ergebnisse:

Psychologische Variablen:sechs von dreizehn Variablen diskriminieren signifikant zwischen den Responder Gruppen (d.h. anhand der Werte der Fragebögen war eine 100% korrekte Zuordnung der Probanden zu den beiden Gruppen möglich)

High Responder (Selbsteinschätzung)

• Weniger attraktiv

• Weniger Selbstvertrauen

• Öfter in depressiver Stimmung

• Mehr Symptome auf Gesundheitsfragebogen

• Niedriger Werte bei Extraversion

� Hinweise auf einen signifikanten Zusammenhang zwischen Persönlichkeitseigenschaften und stressinduzierter HHNA Reaktion




Kirschbaum et al. (1995) Sex-Specific Effects of Social Support on Cortisol and Subjective Responses to AcutePsychosocial Stress. Psychosomatic Medicine 57: 23-31

Kirschbaum et al. 1995b:

Protokoll:

• Probanden (N=66, 32 ♂ 34 ♀) erhielten unterschiedliches Ausmaß an sozialer Unterstützung während der Antizipationsphase vor einem psychosozialem Stressor

- keine Unterstützung

- Unterstützung durch einen Fremden

- Unterstützung durch den Partner

• soziale Unterstützung: emotional / aufgabenbezogen (instrumentell); 10 Minuten vor Stresstest

• Einschätzung der HHNA Reaktivität: Messung von Cortisol im Speichel vor und nach Stresstest

Soziale Unterstützung



Kirschbaum et al. 1995b:

Ergebnisse:

• Klare Geschlechtseffekte:

♂: Männer zeigten in den Bedingungen „keine bzw. Fremdunterstützung“signifikant höhere Cortisolwerte als FrauenIn der „Fremd bzw. Partner-unterstützung“ Bedingung zeigten Männer niedrigere Werte als Männer in der „keine Unterstützung“ Bedingungen

♀: Die Werte der Frauen unterschieden sich nicht zwischen den Bedingungen „keine bzw. Fremdunterstützung“Wurden allerdings Frauen von ihrem Partner unterstützt, so zeigten sie signifikant erhöhte Cortisolwerte

Es zeigten sich keine Unterschiede in der subjektiven Einschätzung der „Stressigkeit“zwischen den Bedingungen 2

3

4

5

6

7

PerceivedSupport Effectiveness

Stranger Partner

Women

Men

Soziale Unterstützung



Hellhammer et al. 1997:

Protokoll:

• Rekruten der Bundeswehr (N=63) wurden während sechs Wochen ihrer Grundausbildung untersucht

• Durchführung eines Stresstests zu Beginn und zu Ende der sechswöchigen Periode; Einschätzung der HHNA Reaktivität: Messung von Cortisol im Speichel

• Wöchentlich wurde ein Soziogramm der eigenen Stube erstellt (Einschätzung der sozialen Hierarchie)

• Fragebögen zur Einschätzung von Persönlichkeitseigenschaften

Hellhammer et al. (1997) Social Hierarchy and Adrenocortical Stress Reactivity in Men. Psychoneuroendocrinology 22(8): 643-650

Sozialer Rang



Ergebnisse 1:

• Sozialer Rang war über die 6 Wochen stabil

• Fragebogendaten erlaubten keine Vorhersage in Bezug auf sozialen Rang

Sozialer Rang

Untergeordnet MW Rest Dominant

Soldaten - Subgruppen



Ergebnisse 2:

• Dominante Rekruten: deutliche HHNA- Aktivierung nach dem Stresstest

• Untergeordnete Männer: keinerlei Veränderung der Cortisolspiegel nach Stresstest

Stress Stress

Sozialer Rang

UntergeordnetDominantMW Rest



Depressivität

Pruessner et al. 2003, Psychosom MedSeminar Biopsychologie SoSe 2008


Zusammenfassung

• Die Aktivität der HHNA wird i.d.R. über die Messung der Hormone ACTH und Cortisol (Blut bzw. Blut / Speichel) bestimmt

• Neben der basalen HHNA-Aktivität (circadianer Rhythmus) wird die Reaktion der Achse auf pharmakologische und psychosoziale Stimuli gemessen.

• Interindividuelle Unterschiede in der HHNA-Aktivität können durch viele Faktoren zustande kommen, z.B. durch Unterschiede in der Persönlichkeit, in der sozialen Unterstützung oder im sozialen Rang



Seminarplan

Datum ThemaDozentin

7.- 9 April 1 Einführungsveranstaltung PP / SB

17. April 2 Stress – Eine schwierige Begriffsbestimmung SB

24. April 3 Die körperliche Stressreaktion – ein Überblick TS

1. Mai - Maifeiertag - /

8. Mai 4 Störungen der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse

PP

15. Mai - Pfingstferien - /

22. Mai - Christi Himmelfahrt - /

29. Mai 5 Prä- & postnatale Programmierung der Stressreaktion TS

5. Juni 6 Endokrinologische Labormethoden AG

12. Juni 7 Immunologische Labormethoden AG

19. Juni 8 Psychoneuroimmunologie: Allergien AG

26. Juni 9 Der Trier Sozialstress Test PP

3. Juli 10 Verhaltensgenetik AM

10. Juli - Klausur - PP / AM



Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!


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